JPS61172861A - イソキノリントロンボキサンシンセターゼ阻害剤 - Google Patents
イソキノリントロンボキサンシンセターゼ阻害剤Info
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- JPS61172861A JPS61172861A JP61010336A JP1033686A JPS61172861A JP S61172861 A JPS61172861 A JP S61172861A JP 61010336 A JP61010336 A JP 61010336A JP 1033686 A JP1033686 A JP 1033686A JP S61172861 A JPS61172861 A JP S61172861A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
トロンボキサンシンセターゼ酵素の選択的阻害剤は、文
献中に以前に記載されている。非常に近い間係の化合物
が同じ選択的活性を示さないこともあるという点で特別
の構造が重要である。本発明は従ってそのような選択活
性を有し、次の一般式 ［式中Ｒは水素又は低級アルキルであり、Ｘは低級アル
キル又は低級アルコキシである］を有する化合物に間す
るものである。Ｘ置換基はイソキノリン構造のベンゼン
環上についている。上に述べた低級アルキル及び低級ア
ルコキシ基は４個までの炭素原子を含有し、メチル、エ
チル、ブチル、メトキシ、エトキシ、及びブトキシによ
って例示される。
献中に以前に記載されている。非常に近い間係の化合物
が同じ選択的活性を示さないこともあるという点で特別
の構造が重要である。本発明は従ってそのような選択活
性を有し、次の一般式 ［式中Ｒは水素又は低級アルキルであり、Ｘは低級アル
キル又は低級アルコキシである］を有する化合物に間す
るものである。Ｘ置換基はイソキノリン構造のベンゼン
環上についている。上に述べた低級アルキル及び低級ア
ルコキシ基は４個までの炭素原子を含有し、メチル、エ
チル、ブチル、メトキシ、エトキシ、及びブトキシによ
って例示される。
本発明の目的に均等なものとして製薬上認められる酸と
の上記化合物の塩がある。適当な酸の例は、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、酢酸及びトルエンスルホン酸である。こ
れらの式中Ｒが水素である化合物はカルボン酸であって
、従ってそのように特定して命名されないかもしれない
が内部塩の形で存在することが出来るということを注目
すべきである。ざらに内部塩形が存在できるけれども化
合物は上に述べたように別の酸と更に塩を形成し得るこ
とも出来る第二Ｑ塩基窒素基を含有している。
の上記化合物の塩がある。適当な酸の例は、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、酢酸及びトルエンスルホン酸である。こ
れらの式中Ｒが水素である化合物はカルボン酸であって
、従ってそのように特定して命名されないかもしれない
が内部塩の形で存在することが出来るということを注目
すべきである。ざらに内部塩形が存在できるけれども化
合物は上に述べたように別の酸と更に塩を形成し得るこ
とも出来る第二Ｑ塩基窒素基を含有している。
本発明の化合物は適当な４−イソキノリンカルボキシア
ルデヒドを４−アミノ安息香酸エステルと反応させるこ
とによってａｔ造される。反応は不活性溶媒、例えばト
ルエン中で触媒量の酸の存在下で加熱しながら実施され
る。この反応は水と共に出発物質に対応するシップ塩基
を与え、水は生成されるに従い反応混合物から除去され
る。シップ塩基を次に１元し、所望の本発明のエステル
を与える。水嚢化ホウ素ナトリウムはこの目的に好まし
い還元剤である。遊離カルボン酸を得るためにはエステ
ルは標準手順で鹸化される。このように例えば水性エタ
ノール中の水酸化ナトリウムは鹸化の為に使用すること
が出来る。
ルデヒドを４−アミノ安息香酸エステルと反応させるこ
とによってａｔ造される。反応は不活性溶媒、例えばト
ルエン中で触媒量の酸の存在下で加熱しながら実施され
る。この反応は水と共に出発物質に対応するシップ塩基
を与え、水は生成されるに従い反応混合物から除去され
る。シップ塩基を次に１元し、所望の本発明のエステル
を与える。水嚢化ホウ素ナトリウムはこの目的に好まし
い還元剤である。遊離カルボン酸を得るためにはエステ
ルは標準手順で鹸化される。このように例えば水性エタ
ノール中の水酸化ナトリウムは鹸化の為に使用すること
が出来る。
上の出発物質として使用されるカルボキシアルデヒドは
対応する４−ブロモイソキノリンから得られ、これは対
応する有機金属化合物に変換され、続いてジメチルホル
ムアミドと反応される。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中）は有機金属化合物の製造に試薬の例である。
対応する４−ブロモイソキノリンから得られ、これは対
応する有機金属化合物に変換され、続いてジメチルホル
ムアミドと反応される。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中）は有機金属化合物の製造に試薬の例である。
トロンボキサンＡ２は強力な血管収縮剤であり、これが
血小板の凝集を生じるという点で凝集前駆物質である。
血小板の凝集を生じるという点で凝集前駆物質である。
この＊＊の阻害は従って有用ではあるが、プロスタサイ
クリンシンセターゼ及びシクロオキシゲナーゼ酵素を、
有意義に阻害することなく、選択的に作用する場合のみ
有用である。特定の選択阻害活性ない場合は他の方法が
行われ所望の阻害をあいまいなものにするような効果し
か生じない。
クリンシンセターゼ及びシクロオキシゲナーゼ酵素を、
有意義に阻害することなく、選択的に作用する場合のみ
有用である。特定の選択阻害活性ない場合は他の方法が
行われ所望の阻害をあいまいなものにするような効果し
か生じない。
本発明の新規化合物は従ってトロンボキサンシンセター
ゼ酵素系の選択的阻害剤として活性である。従って新規
な化合物は人を含めた哨乳類にこの酵素系を阻害するこ
とが医療上望ましい時に投与する時に有用である。
ゼ酵素系の選択的阻害剤として活性である。従って新規
な化合物は人を含めた哨乳類にこの酵素系を阻害するこ
とが医療上望ましい時に投与する時に有用である。
この化合物は従って血小板凝集を阻止するのが望まれる
時に、血小板の粘着性を減少させることが望まれる時に
、そして人、兎、犬、及び鼠を含めた哺乳類中の血栓の
形成を除去又は防止することが望まれる時に有用である
。その結果これらの化合物は心筋梗塞の処置及び予彷、
手術後の血栓の処置及び予防、手術後の血管移植の開存
促進、及びアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪
血症のための血液凝固欠陥、及び他の根底の病源が脂質
インバランス又は高脂血症と関連している他の臨床症状
などの症状を治療するのに用途を見出している。これら
の目的には化合物は全身的、例えば静脈内、皮下、筋肉
内、及び長い作用の為の滅菌移植片の形で投与される。
時に、血小板の粘着性を減少させることが望まれる時に
、そして人、兎、犬、及び鼠を含めた哺乳類中の血栓の
形成を除去又は防止することが望まれる時に有用である
。その結果これらの化合物は心筋梗塞の処置及び予彷、
手術後の血栓の処置及び予防、手術後の血管移植の開存
促進、及びアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脂肪
血症のための血液凝固欠陥、及び他の根底の病源が脂質
インバランス又は高脂血症と関連している他の臨床症状
などの症状を治療するのに用途を見出している。これら
の目的には化合物は全身的、例えば静脈内、皮下、筋肉
内、及び長い作用の為の滅菌移植片の形で投与される。
迅速な応答、特に緊急状況に於ては、静脈経路の投与が
好ましい。
好ましい。
−日体重にｇ当り約０．００５〜約２０ｍｇの範囲の投
与量が使用され、厳密な投与量は患者又は動物の年齢、
体重及び症状及び投与の頻度及び経路に依存する。
与量が使用され、厳密な投与量は患者又は動物の年齢、
体重及び症状及び投与の頻度及び経路に依存する。
本発明の化合物は独立の治療剤として又は他の治療剤と
の混合物として投与することができる。
の混合物として投与することができる。
これらは単独で投与できるが、一般には製薬組成物、即
ち活性成分と適当な製薬担体又は希釈剤の混合物の形で
投与される。そのような組成物の例は錠剤、ロゼンジ、
カプセル、粉末、エルシルスプレー、水性又は油性懸濁
液、シロップ、エルキシル、及び注射用水溶液を含む。
ち活性成分と適当な製薬担体又は希釈剤の混合物の形で
投与される。そのような組成物の例は錠剤、ロゼンジ、
カプセル、粉末、エルシルスプレー、水性又は油性懸濁
液、シロップ、エルキシル、及び注射用水溶液を含む。
製薬組成物及び製薬担体又は希釈剤の性質は勿論型まれ
る投与経路、即ち径口、非径口又は吸引に依存する。径
口組成物は錠剤又はカプセルの形であり得、慣用の賦形
薬、例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピ
ロリドン）、充填剤（例えば孔筒、庶糖、トウモロコシ
澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）、
潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリ
エチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉
）又は湿潤剤（例えばナトリウムラウリルサルフェート
）を含有することが出来る。
る投与経路、即ち径口、非径口又は吸引に依存する。径
口組成物は錠剤又はカプセルの形であり得、慣用の賦形
薬、例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピ
ロリドン）、充填剤（例えば孔筒、庶糖、トウモロコシ
澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン）、
潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリ
エチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉
）又は湿潤剤（例えばナトリウムラウリルサルフェート
）を含有することが出来る。
径口液体製剤は水性又は油性懸濁液、溶液、エマルジョ
ン、シロップ、エルキシル等の形であり得るか、又は使
用の前に水又は他の適当な賦形薬で戻す為の乾燥製品と
して提供され得る。そのような液体製剤は慣用の添加剤
、例えば懸濁剤、香味剤、希釈剤、又は乳化剤などを含
有できる。非径口投与又は吸引の為には本発明の化合物
の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液を使用出来、例
えば吸引の為のエロゾルスプレーとして、静脈内注射用
の水溶液として、又は筋肉内注射用の油性懸濁液として
使用できる。化合物は又乾燥粉末の形で活性化合物を肺
と直接接触できるようにする吸引器又は他の装置によっ
て投与することが出来る。
ン、シロップ、エルキシル等の形であり得るか、又は使
用の前に水又は他の適当な賦形薬で戻す為の乾燥製品と
して提供され得る。そのような液体製剤は慣用の添加剤
、例えば懸濁剤、香味剤、希釈剤、又は乳化剤などを含
有できる。非径口投与又は吸引の為には本発明の化合物
の慣用の製薬賦形薬との溶液又は懸濁液を使用出来、例
えば吸引の為のエロゾルスプレーとして、静脈内注射用
の水溶液として、又は筋肉内注射用の油性懸濁液として
使用できる。化合物は又乾燥粉末の形で活性化合物を肺
と直接接触できるようにする吸引器又は他の装置によっ
て投与することが出来る。
上に述べた組成物の調製手順は標準のテキストに記載さ
れ、例えばレミントンズファーマスニティカルサイエン
シズ（マックパブリッシングカンパニー、ペンシルバニ
ア イーストン）に記載されている。
れ、例えばレミントンズファーマスニティカルサイエン
シズ（マックパブリッシングカンパニー、ペンシルバニ
ア イーストン）に記載されている。
本組成物の特定の阻害活性は次の手順によって決定でき
る。血小板凝集に対しては血液を正常な志願者から集め
、クエン酸ナトリウム（３，８２！ＩＥ／容量）９：ｌ
に入れる。示された志願者はアスピリン又は他の非ステ
ロイド抗炎症薬を少なくとも７日間摂取していないもの
である。血小板に富んだ血しょうを２００ Ｘ ｇｔ’
１５分間遠心することにより血液から準備する。この
血しょうを１００００ Ｘ ｇで２分間遠心し、血小板
の少ない血しょうブランクを得る。血小板に富んだ血し
ょうを３７℃で６０秒間賦形薬又は化合物の添加に先立
って培養する。血小板に富んだ血しょうを次に更に６０
秒間アラキドン酸又はＡＤＰの添加に先立フて培養する
。小区画（５０μｍ）をアラキドン酸の添加後３０及び
６０秒に除去し、１ＴＸＢ２の測定の為に取り出す。血
小板凝集をモデル３００クロノログアグロメレーター中
でホルン（Ｂ。
る。血小板凝集に対しては血液を正常な志願者から集め
、クエン酸ナトリウム（３，８２！ＩＥ／容量）９：ｌ
に入れる。示された志願者はアスピリン又は他の非ステ
ロイド抗炎症薬を少なくとも７日間摂取していないもの
である。血小板に富んだ血しょうを２００ Ｘ ｇｔ’
１５分間遠心することにより血液から準備する。この
血しょうを１００００ Ｘ ｇで２分間遠心し、血小板
の少ない血しょうブランクを得る。血小板に富んだ血し
ょうを３７℃で６０秒間賦形薬又は化合物の添加に先立
って培養する。血小板に富んだ血しょうを次に更に６０
秒間アラキドン酸又はＡＤＰの添加に先立フて培養する
。小区画（５０μｍ）をアラキドン酸の添加後３０及び
６０秒に除去し、１ＴＸＢ２の測定の為に取り出す。血
小板凝集をモデル３００クロノログアグロメレーター中
でホルン（Ｂ。
ｒｎ）の方法を用いてモニターする。本発明のイソキノ
リン（ここ及びその他で述べるイソキノリンとは４−［
（４−イソキノリニルメチル）アミノコ安息香酸をさす
）は１ｍＭ及び０．５ｍＭの濃度においてアラキドン酸
で誘導した血小板の凝集の速度を有意義に阻止する。１
ｍＭにおいて対照と比較してＡ［１２によって誘導した
血小板凝集に対する顕著な効果を有し、アラキドン酸に
よ）て誘導した血小板凝集の間において３０及び６０秒
において生じる１ＴＸ８２の量を有意義に減少した。イ
ソキノリン（１０００μＭ）は又６０秒においてＡＯＰ
凝集を３（Ｈだけ減少した。
リン（ここ及びその他で述べるイソキノリンとは４−［
（４−イソキノリニルメチル）アミノコ安息香酸をさす
）は１ｍＭ及び０．５ｍＭの濃度においてアラキドン酸
で誘導した血小板の凝集の速度を有意義に阻止する。１
ｍＭにおいて対照と比較してＡ［１２によって誘導した
血小板凝集に対する顕著な効果を有し、アラキドン酸に
よ）て誘導した血小板凝集の間において３０及び６０秒
において生じる１ＴＸ８２の量を有意義に減少した。イ
ソキノリン（１０００μＭ）は又６０秒においてＡＯＰ
凝集を３（Ｈだけ減少した。
＋４０−アラキドン酸代謝を含んでいる試験で上の阻止
の選択性を実証するために次の手順を使用した。上で調
製した洗浄した血小板（４００μｍ）をキュベツト中に
入れた。賦形薬（５０μｍ）、イソキノリン試験化合物
又はインドメタシンの何れかを次に加えた。５５秒間３
７℃で培養ののち、５０μｍの塩化カルシラふ（５ｍＭ
）を加え、６０秒の後５０μｍの１ＡＣ−アラキドン酸
（０，１μＣｉ、 ０．４ｍＭ）を加えた。４分後に８
０μＩのｌｏｚ蟻酸を加えて反応を止めた。内容物を次
に６．５１の水冷酢酸エチル中に注ぎキュベツトを更に
１１の酢酸エチルで２回濯いだ。試料を次に前に記載し
たように抽出した。乾燥した抽出物をクロロホルム：エ
タノール（２：１）中で戻し、ＴＬＣプレート上にスポ
ットした。 ＰＧＥ２、ＰＧＦ２ａ、ＴＸＢ２（各々２
０μｇ）を参照としてスポットした。プレートをクロロ
ホルム：メタノール：酢酸：水（９０：８：１：０．８
）溶液中で展開した。 Ｒｆｆｌｉは標準に対して前に
報告されているのと一致した。プレートをバッカ □
−ドモデル７２０１ラジオクロマトグラムスキャナーで
スキャンした。各プレートをヨウ素蒸気で可視化し、Ｒ
ｆを認め、次に１ｃｎ＋の区域をかきとてベックマンシ
ンチレーションスペクトロメタ−中で計数した。イソキ
ノリンはＴＸＢ２に変換されたアラキドン酸の％を減少
させたが、ＰＧＥ２に変換された％には影響を与えなか
った。シクロオキシゲナーゼ経路を経たアラキドン酸代
謝の全体量は賦形薬対照と差異はなかった。これと対照
的にインドメタシン（５０μＭ）は対照と比較して［３
１コ一アラキドン酸７８％の代謝を減少させた。
の選択性を実証するために次の手順を使用した。上で調
製した洗浄した血小板（４００μｍ）をキュベツト中に
入れた。賦形薬（５０μｍ）、イソキノリン試験化合物
又はインドメタシンの何れかを次に加えた。５５秒間３
７℃で培養ののち、５０μｍの塩化カルシラふ（５ｍＭ
）を加え、６０秒の後５０μｍの１ＡＣ−アラキドン酸
（０，１μＣｉ、 ０．４ｍＭ）を加えた。４分後に８
０μＩのｌｏｚ蟻酸を加えて反応を止めた。内容物を次
に６．５１の水冷酢酸エチル中に注ぎキュベツトを更に
１１の酢酸エチルで２回濯いだ。試料を次に前に記載し
たように抽出した。乾燥した抽出物をクロロホルム：エ
タノール（２：１）中で戻し、ＴＬＣプレート上にスポ
ットした。 ＰＧＥ２、ＰＧＦ２ａ、ＴＸＢ２（各々２
０μｇ）を参照としてスポットした。プレートをクロロ
ホルム：メタノール：酢酸：水（９０：８：１：０．８
）溶液中で展開した。 Ｒｆｆｌｉは標準に対して前に
報告されているのと一致した。プレートをバッカ □
−ドモデル７２０１ラジオクロマトグラムスキャナーで
スキャンした。各プレートをヨウ素蒸気で可視化し、Ｒ
ｆを認め、次に１ｃｎ＋の区域をかきとてベックマンシ
ンチレーションスペクトロメタ−中で計数した。イソキ
ノリンはＴＸＢ２に変換されたアラキドン酸の％を減少
させたが、ＰＧＥ２に変換された％には影響を与えなか
った。シクロオキシゲナーゼ経路を経たアラキドン酸代
謝の全体量は賦形薬対照と差異はなかった。これと対照
的にインドメタシン（５０μＭ）は対照と比較して［３
１コ一アラキドン酸７８％の代謝を減少させた。
次の手順を生体内活性の実証の為に使用した。
試験化合物の異なる投与量を雌のスブラーグドウレイａ
（体重２５０〜３００ｇの間）に血液を得る３０分前に
静脈内注射した。イソキノリン化合物で予備処理すると
全血によって１ＴＸＢ２生産における投与量に依存する
減少を生じた＊ １０ｍｇ／に３の投与量は１ＴＸＢ２
生産のおよそ５０％阻止を生じた。
（体重２５０〜３００ｇの間）に血液を得る３０分前に
静脈内注射した。イソキノリン化合物で予備処理すると
全血によって１ＴＸＢ２生産における投与量に依存する
減少を生じた＊ １０ｍｇ／に３の投与量は１ＴＸＢ２
生産のおよそ５０％阻止を生じた。
試験化合物が選択的なトロンボキサンシンセターゼ阻害
剤又は脂肪酸シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるかどう
かを確立するために、マクロファージによる内因性アラ
キドン酸代謝に対するイソキノリンの効果を評価した。
剤又は脂肪酸シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるかどう
かを確立するために、マクロファージによる内因性アラ
キドン酸代謝に対するイソキノリンの効果を評価した。
イソキノリンはマクロファージによる１ＴＸＢ２の基本
合成を１０μ門〜１０００μ門の濃度において有意義に
減少した。イソキノリンの殆どの濃度において１ＰＧＥ
水準は有意義に増加した。ｉ−６−ケ）−ＰＧＦ＋α水
準に対する効果は変１ヒした。５００μｍの濃度におい
てこれは１−６−ケドーＰＧＦＩα形成を阻止し、２５
０μ曙に於てこれはその生成を増加した。全ての他の濃
度においてこれは影響を有しなかった。従ってイソキノ
リンは選択的にトロンボキサンシンセターゼを阻害する
ように見える。
合成を１０μ門〜１０００μ門の濃度において有意義に
減少した。イソキノリンの殆どの濃度において１ＰＧＥ
水準は有意義に増加した。ｉ−６−ケ）−ＰＧＦ＋α水
準に対する効果は変１ヒした。５００μｍの濃度におい
てこれは１−６−ケドーＰＧＦＩα形成を阻止し、２５
０μ曙に於てこれはその生成を増加した。全ての他の濃
度においてこれは影響を有しなかった。従ってイソキノ
リンは選択的にトロンボキサンシンセターゼを阻害する
ように見える。
次の実施例は本発明を例示するために提示される。これ
らはどんな事があっても制限するものとは解釈されない
。
らはどんな事があっても制限するものとは解釈されない
。
実施例１
ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（９０＋＋Ｉ、
２．４ Ｍ）を室温において５００１の無水エーテル及
び５００１のテトラヒドロフランの混合物に窒素下で加
えた。
２．４ Ｍ）を室温において５００１の無水エーテル及
び５００１のテトラヒドロフランの混合物に窒素下で加
えた。
溶液を一６８℃に冷却し、２０．８ｇの４−ブロモイソ
キノリンを少量づつ３０分の期間をかけて温度を約−６
７℃に保ちながら加えた。添加が完了した時に暗褐色溶
液を一６８℃で３０分間攪拌した。次に１５０１のテト
ラヒドロフラン中の７３ｇのジメチルホルムアミドの溶
液を一６８℃で全部一度に加えた。温度が一５７℃に上
昇し、反応物はより明るい褐色に変った。
キノリンを少量づつ３０分の期間をかけて温度を約−６
７℃に保ちながら加えた。添加が完了した時に暗褐色溶
液を一６８℃で３０分間攪拌した。次に１５０１のテト
ラヒドロフラン中の７３ｇのジメチルホルムアミドの溶
液を一６８℃で全部一度に加えた。温度が一５７℃に上
昇し、反応物はより明るい褐色に変った。
混合物をドライアイス中で１５分間攪拌し、次に１００
１の冷却エタノールを５分間かけて加えた。これに続い
て１００１の飽和塩化アンモニウム溶液、次に１００１
の飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。
１の冷却エタノールを５分間かけて加えた。これに続い
て１００１の飽和塩化アンモニウム溶液、次に１００１
の飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。
溶液を次に室温に温め、層を分離させ一１水層をエーテ
ルで一度洗フた。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生じるオレンジ褐色の油
を次に乾燥させた。残留物をエタノールから再結晶させ
、４−イソキノリンカルボキシアルデヒド、融点的１０
４−１０５℃を与えた。
ルで一度洗フた。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生じるオレンジ褐色の油
を次に乾燥させた。残留物をエタノールから再結晶させ
、４−イソキノリンカルボキシアルデヒド、融点的１０
４−１０５℃を与えた。
実施例２
１００ｍ１中のトルエン中の８．０ｇの４−イソキノリ
ンカルボキシアルデヒド及び８．４ｇの４−アミノ安息
香酸エチルの混合物を触媒量の４−トルエンスルホン酸
の存在下で還流させた。生成する水をさらに生成しなく
なるまで集めた。トルエンを次に減圧下で除去し、生じ
る残留物を１００ｍ１のエタノール中に溶解させた。こ
の溶液に次°に２ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、
混合物を３０分間還流させ、次に室温で１６時間攪拌し
た。溶液を５０１容量に濃縮し、次に１リツトルの水に
注いだ。濃厚なペースト状の沈殿が生成した。水を傾斜
させ、沈殿を塩化メチレン中に溶解し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。暗い色の残留物をｌ
：１塩化メチレンｌヘキサンですり砕き、結晶が生成し
た。固体を次に濾過によって分離し、追加の溶媒で洗フ
てから更に乾燥した。５０１のエタノールから個体を再
結晶させると、次にエチル４−［：（４−イソキノリニ
ルメチル）アミノコベンゾエート、融点的１４０−１４
１．５℃を得た。
ンカルボキシアルデヒド及び８．４ｇの４−アミノ安息
香酸エチルの混合物を触媒量の４−トルエンスルホン酸
の存在下で還流させた。生成する水をさらに生成しなく
なるまで集めた。トルエンを次に減圧下で除去し、生じ
る残留物を１００ｍ１のエタノール中に溶解させた。こ
の溶液に次°に２ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、
混合物を３０分間還流させ、次に室温で１６時間攪拌し
た。溶液を５０１容量に濃縮し、次に１リツトルの水に
注いだ。濃厚なペースト状の沈殿が生成した。水を傾斜
させ、沈殿を塩化メチレン中に溶解し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。暗い色の残留物をｌ
：１塩化メチレンｌヘキサンですり砕き、結晶が生成し
た。固体を次に濾過によって分離し、追加の溶媒で洗フ
てから更に乾燥した。５０１のエタノールから個体を再
結晶させると、次にエチル４−［：（４−イソキノリニ
ルメチル）アミノコベンゾエート、融点的１４０−１４
１．５℃を得た。
実施例３
１００１の！Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び５０１のエ
タノール中の３．５ｇのエチル４−［（４−イソキノリ
ニルメチル）アミノコベンゾエートの混合物を透明な溶
液が形成されるまで還流させた。溶液を１リツトルの水
中に注ぎ、ｐＨ６に酸性にした。結晶性の固体が生成し
た。これを分離させ、乾燥し、次に２００１のアセトニ
トリル及び５０１の水の混合物から再結晶させ、４−［
（４−イソキノリニルメチル）アミノ］安息香酸、融点
的２３７−２４０℃を得た。
タノール中の３．５ｇのエチル４−［（４−イソキノリ
ニルメチル）アミノコベンゾエートの混合物を透明な溶
液が形成されるまで還流させた。溶液を１リツトルの水
中に注ぎ、ｐＨ６に酸性にした。結晶性の固体が生成し
た。これを分離させ、乾燥し、次に２００１のアセトニ
トリル及び５０１の水の混合物から再結晶させ、４−［
（４−イソキノリニルメチル）アミノ］安息香酸、融点
的２３７−２４０℃を得た。
出願人 メレル ダウ ファーマスーテイカルズインコ
ーボレーテッド
ーボレーテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素又は低級アルキルであり、Ｘは低級アル
キル又は低級アルコキシである］の化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは水素又は炭素原子１〜４個の低級アルキルで
ある］を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、４−［（４−イソキノリルメチル）アミノ］安息香
酸である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、４−［（４−イソキノリルメチル）アミノ］安息香
酸エチルである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/693,423 US4584379A (en) | 1985-01-22 | 1985-01-22 | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
| US693423 | 1985-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61172861A true JPS61172861A (ja) | 1986-08-04 |
Family
ID=24784594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61010336A Pending JPS61172861A (ja) | 1985-01-22 | 1986-01-22 | イソキノリントロンボキサンシンセターゼ阻害剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4584379A (ja) |
| EP (1) | EP0189818A1 (ja) |
| JP (1) | JPS61172861A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999047503A1 (fr) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Derives d'aminoisoquinoleine |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69331727D1 (de) * | 1992-06-30 | 2002-04-25 | Howard K Shapiro | Verwendung einer kombination bestehend aus einem aminderivat oder aminverwandten derivat der benzoesäure und einem amino-polysaccharide zur herstellung eines medikaments fuer die behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| FR2853649B1 (fr) * | 2003-04-09 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| BRPI0411055B1 (pt) | 2003-06-06 | 2018-08-21 | Fibrogen, Inc | Compostos de heteroarilas contendo nitrogênio. seus usos no aumento da eritropoietina endógena, composição farmacêutica que os compreende e método in vitro de inibição da atividade da enzima hidrolase |
| MX2008009581A (es) * | 2006-01-27 | 2009-01-07 | Fibrogen Inc | Compuestos de cianoisoquinolina que estabilizan el factor inducible hipoxia (fih). |
| JP5111491B2 (ja) * | 2006-04-04 | 2013-01-09 | フィブロジェン， インコーポレイテッド | ピロロ−およびピラゾロ−ピリミジン化合物、およびそれらの使用方法 |
| WO2008103615A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Kalypsys, Inc. | Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
| EP2370422B1 (en) | 2008-11-14 | 2019-06-05 | Fibrogen, Inc. | Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors |
| AU2013229922B2 (en) | 2012-03-09 | 2017-09-28 | Fibrogen, Inc. | 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as HIF hydroxylase inhibitors |
| RS57795B1 (sr) | 2012-07-16 | 2018-12-31 | Fibrogen Inc | Kristalni oblici inhibitora prolil hidroksilaze |
| US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| HUE034409T2 (en) | 2012-07-16 | 2018-02-28 | Fibrogen Inc | Process for the preparation of isoquinoline compounds |
| RU2666144C2 (ru) | 2013-01-24 | 2018-09-06 | Фиброген, Инк. | Кристаллические формы { [1-циано-5-(4-хлорофенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]-амино} -уксусной кислоты |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3707470A (en) * | 1970-06-22 | 1972-12-26 | Shionogi & Co | Process for removing phenolic hydroxyl group from phenolic compounds |
| FR2259102B1 (ja) * | 1974-01-29 | 1976-11-26 | Ugine Kuhlmann | |
| US4220647A (en) * | 1974-11-06 | 1980-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines and the preparation thereof |
| DE2735919A1 (de) * | 1977-08-10 | 1979-02-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 2-pyridyl- und 2-pyrimidylaminobenzoesaeuren |
| DE2818423A1 (de) * | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4232160A (en) * | 1978-10-18 | 1980-11-04 | Miles Laboratories, Inc. | Isoquinoline propionamides exhibiting analgesic properties |
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
| GB2065121A (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Pfizer Ltd | Isoquinoline Derivatives |
-
1985
- 1985-01-22 US US06/693,423 patent/US4584379A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-20 EP EP86100703A patent/EP0189818A1/en not_active Withdrawn
- 1986-01-22 JP JP61010336A patent/JPS61172861A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999047503A1 (fr) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Derives d'aminoisoquinoleine |
| US6825181B1 (en) | 1998-03-19 | 2004-11-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Aminoisoquinoline derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4584379A (en) | 1986-04-22 |
| EP0189818A1 (en) | 1986-08-06 |
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