FI91871B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91871B FI91871B FI893570A FI893570A FI91871B FI 91871 B FI91871 B FI 91871B FI 893570 A FI893570 A FI 893570A FI 893570 A FI893570 A FI 893570A FI 91871 B FI91871 B FI 91871B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- pyrazole
- imidazo
- hydrogen
- thienyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- -1 phenylsulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HIGHWDMFFSTQBW-UHFFFAOYSA-N C1=CSC(C2=C3NC=CN3N=C2)=C1 Chemical compound C1=CSC(C2=C3NC=CN3N=C2)=C1 HIGHWDMFFSTQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPMVOOSTCPEXEO-UHFFFAOYSA-N N1C=CN2N=CC=C21 Chemical class N1C=CN2N=CC=C21 SPMVOOSTCPEXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNQIGJUEHBRFIM-UHFFFAOYSA-N C1=CSC(C2=NN3C=CNC3=C2)=C1 Chemical compound C1=CSC(C2=NN3C=CNC3=C2)=C1 SNQIGJUEHBRFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWQDRNQWENBACC-UHFFFAOYSA-N CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CWQDRNQWENBACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORHPRTYFFSOUAR-UHFFFAOYSA-N CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=CC=C1 ORHPRTYFFSOUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWNORQZNWYHWKO-UHFFFAOYSA-N CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=CS1 Chemical compound CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=CS1 GWNORQZNWYHWKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNKUAHVXCESR-UHFFFAOYSA-N N=1N2C=CNC2=C(C)C=1C1=CC=CS1 Chemical compound N=1N2C=CNC2=C(C)C=1C1=CC=CS1 XUJNKUAHVXCESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- NLYRPESMFJTOLW-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-5h-imidazo[1,2-b]pyrazole Chemical compound C=1C2=NC=CN2NC=1C1=CC=CC=C1 NLYRPESMFJTOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000208680 Hamamelis mollis Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 3
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940118846 witch hazel Drugs 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPXVFRMBWSDPLV-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethylhydrazine Chemical compound CCOC(CNN)OCC VPXVFRMBWSDPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFGQIJCMHXZHHP-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[1,2-b]pyrazole Chemical compound N1C=CC2=NC=CN21 MFGQIJCMHXZHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHDOJQIWRYZRJJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=CC=C1C1=C2NC=CN2N=C1 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C2NC=CN2N=C1 FHDOJQIWRYZRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMQOUSUARGOQDF-UHFFFAOYSA-N C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN2C=CNC2=C1 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NN2C=CNC2=C1 LMQOUSUARGOQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- CYCBAKHQLAYYHQ-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]pyrazole Chemical class N1=NC2=NC=NC2=C1 CYCBAKHQLAYYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBZZHVJNYBAXQO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-b]pyrazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2N(CC)C=CN2N=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FBZZHVJNYBAXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOBZXAXOJNMMN-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylimidazole Chemical compound C1=CSC(N2C=NC=C2)=C1 DOOBZXAXOJNMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHLMYCSOTYWKS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethyl)-5-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(N)N(CC(OC)OC)N=C1C1=CC=C(F)C=C1 NOHLMYCSOTYWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFMMOLZDBBEHML-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethyl)-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(N)N(CC(OC)OC)N=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PFMMOLZDBBEHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWANUDFLOXOCB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-3-oxobutanenitrile Chemical compound CC(=O)C(C#N)C1=CC=C(C)C=C1 QWWANUDFLOXOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGYDVGGUTZAAA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-phenylimidazo[1,2-b]pyrazol-1-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCn1ccn2nc(cc12)-c1ccccc1 LEGYDVGGUTZAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- PJNHMZXAVFWBIL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-phenyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C PJNHMZXAVFWBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNJRKFJFJHKCLE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-thiophen-2-yl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=NNC(C=2SC=CC=2)=C1C QNJRKFJFJHKCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHKQNYBBLCFIJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC1=NNC=C1C1=CC=CC=C1 QEHKQNYBBLCFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QYEHDCXFXONDPV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 QYEHDCXFXONDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNZHICOWTVWOX-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=CO1 XJNZHICOWTVWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMESUTALZUKOKV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RMESUTALZUKOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSOLYKLZBJHFF-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-2-yl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=CS1 TXSOLYKLZBJHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRJHKBNYUYERR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5h-imidazo[1,2-b]pyrazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC2=NC=CN2N1 ZWRJHKBNYUYERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEGYQWOUHBPDF-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-5h-imidazo[1,2-b]pyrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2NN3C=CN=C3C=2)=C1 BJEGYQWOUHBPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPAPAFMVGDYFE-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-5h-imidazo[1,2-b]pyrazole Chemical compound C=1C2=NC=CN2NC=1CC1=CC=CC=C1 RZPAPAFMVGDYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEBEISJZGSQTO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazo[1,2-b]pyrazole Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)N1C=CN2N=C(C=C21)C)(F)F GPEBEISJZGSQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKKGMMTJLTPON-UHFFFAOYSA-N 7-butyl-6-phenyl-5h-imidazo[1,2-b]pyrazole Chemical compound N1N2C=CN=C2C(CCCC)=C1C1=CC=CC=C1 XDKKGMMTJLTPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYGNEWNEOYVMY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C2N(N=C1C1=CC=CC=C1)C=CN2 Chemical compound C(C)(C)C1=C2N(N=C1C1=CC=CC=C1)C=CN2 PDYGNEWNEOYVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOVPDEOBWGCFIR-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C2N(N=C1C=1SC=CC=1)C=CN2 Chemical compound C(C)C1=C2N(N=C1C=1SC=CC=1)C=CN2 GOVPDEOBWGCFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZWYVPOTPKAPT-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)CCN1C=CN2N=CC=C21 Chemical compound C(C)OC(=O)CCN1C=CN2N=CC=C21 LJZWYVPOTPKAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBYLOUTDAWFQL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(N=C1C1=CC=CC=C1)C=CN2 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C2N(N=C1C1=CC=CC=C1)C=CN2 XNBYLOUTDAWFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCSMFMWBTTYMQ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=C2N(N=C1C1=CC=CC=C1)C=CN2 Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=C2N(N=C1C1=CC=CC=C1)C=CN2 NTCSMFMWBTTYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LABZYXLNOQPIFK-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=C2N(N=C1C=1SC=CC=1)C=CN2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C2N(N=C1C=1SC=CC=1)C=CN2 LABZYXLNOQPIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEKFZMSGERAAPE-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=C2N(N=C1CCCC)C=CN2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C2N(N=C1CCCC)C=CN2 KEKFZMSGERAAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAADUXTDAKHKJ-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1=C2N(N=C1)C=CN2 Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C1=C2N(N=C1)C=CN2 XCAADUXTDAKHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAYRFYWLBMKBD-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=NN2C=CNC2=C1 Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=NN2C=CNC2=C1 BLAYRFYWLBMKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRXJOFKBZRITG-UHFFFAOYSA-N C=12NC=CN2N=CC=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=12NC=CN2N=CC=1C1=CC=CC=C1 QTRXJOFKBZRITG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- YEIXLSNXBPVTFR-UHFFFAOYSA-N CC1=C2N(N=C1C1=C(C=CC=C1)O)C=CN2 Chemical compound CC1=C2N(N=C1C1=C(C=CC=C1)O)C=CN2 YEIXLSNXBPVTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCQFQLGUYVJKH-UHFFFAOYSA-N CC1=C2N(N=C1C1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)C=CN2CC2=CC=CC=C2 Chemical compound CC1=C2N(N=C1C1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)C=CN2CC2=CC=CC=C2 XWCQFQLGUYVJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCAKCWNFABGJQX-UHFFFAOYSA-N CC1=C2N(N=C1C1=CC(=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)C=CN2 Chemical compound CC1=C2N(N=C1C1=CC(=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)C=CN2 LCAKCWNFABGJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJRRGGIUAPXUEY-UHFFFAOYSA-N CC1=C2N(N=C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C=CN2 Chemical compound CC1=C2N(N=C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C=CN2 VJRRGGIUAPXUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOWSUIQXJPHSBL-UHFFFAOYSA-N CC1=C2NC(CC(=O)OCC)=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=C2NC(CC(=O)OCC)=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 LOWSUIQXJPHSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSQTHOBOTZGCA-UHFFFAOYSA-N CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound CC1=NN2C=CNC2=C1C1=CC=C(C)C=C1 SRSQTHOBOTZGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- CNKOLFFPOMWNDK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 CNKOLFFPOMWNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYXJAVORDFGVBB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1)C=CN2 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1)C=CN2 OYXJAVORDFGVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OASKAAKFRQYDPD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 OASKAAKFRQYDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQJURLXPWTSDK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C=1C=C2N(N=1)C=CN2 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C=1C=C2N(N=1)C=CN2 NIQJURLXPWTSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFDLONLQUAEBR-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC1)N1C=CN2N=C(C=C21)C Chemical compound COC=1C=C(C=CC1)N1C=CN2N=C(C=C21)C RAFDLONLQUAEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCLLKIFXIIPLH-UHFFFAOYSA-N Cl.BrC1=CC=C(C=C1)C=1C=C2N(N1)C=CN2 Chemical compound Cl.BrC1=CC=C(C=C1)C=1C=C2N(N1)C=CN2 WFCLLKIFXIIPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIAVVMKCYIBXFW-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)C=1C=C2N(N1)C=CN2 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C=1C=C2N(N1)C=CN2 KIAVVMKCYIBXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQHVYSGNQJJCAV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 RQHVYSGNQJJCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFZAICWIZKGLGX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1)C=CN2 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1)C=CN2 AFZAICWIZKGLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCITOLBXTUEKU-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)N1C=CN2N=C(C=C21)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C=CN2N=C(C=C21)C RXCITOLBXTUEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAECZCGGIDLHFU-UHFFFAOYSA-N FC(C1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1)C=CN2)(F)F Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1)C=CN2)(F)F JAECZCGGIDLHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGSIXXFZWRTJJ-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NN3C=CNC3=C2)=C1 Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NN3C=CNC3=C2)=C1 UKGSIXXFZWRTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHENVFGBSDEZIP-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 VHENVFGBSDEZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KDPDQVWBUHEAHO-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)C=1C=C2N(N1)C=CN2 Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C=1C=C2N(N1)C=CN2 KDPDQVWBUHEAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGXYHMUEUDCMGJ-UHFFFAOYSA-N N=1N2C=CNC2=C(C)C=1C1=CC=CC=C1 Chemical compound N=1N2C=CNC2=C(C)C=1C1=CC=CC=C1 AGXYHMUEUDCMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- JYTSMVWRMPLJDJ-UHFFFAOYSA-N S1C(=CC=C1)C1=C2N(N=C1CC)C=CN2 Chemical compound S1C(=CC=C1)C1=C2N(N=C1CC)C=CN2 JYTSMVWRMPLJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDMGIIKOBODAP-UHFFFAOYSA-N S1C=C(C=C1)C1=C2N(N=C1)C=CN2 Chemical compound S1C=C(C=C1)C1=C2N(N=C1)C=CN2 IBDMGIIKOBODAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHPXEXNLYIMMP-UHFFFAOYSA-N S1C=C(C=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 Chemical compound S1C=C(C=C1)C1=C2N(N=C1C)C=CN2 YNHPXEXNLYIMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RRERUPAJNMGXDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-phenylimidazo[1,2-b]pyrazol-1-yl)acetate Chemical compound C1=C2N(CC(=O)OCC)C=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 RRERUPAJNMGXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ODXNYKBYGSVLQB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(1-cyano-2-oxopropyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(=O)C(C#N)C1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ODXNYKBYGSVLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B17/00—Connecting constructional elements or machine parts by a part of or on one member entering a hole in the other and involving plastic deformation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
91 871
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten lH-imidatso[l,2-b]-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara derivat av lH-imidazo[1,2-b]pyrazol 5
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten 1H-imidatso[1,2-b]pyratsolin johdannaisten valmistamisek-10 si:
Rl R3
I I
15 R2 C N R4 \ / W / \ / C C C (I) il i li
N_N_C
R5 20 jossa: R1 on vetyatomi; C1-C9 alkyyliryhmä; trifluorietyyliryhmä; CZ-CA al-25 kenyyliryhmä; fenyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää halo-geeniatomit, C^-Cj alkyyliryhmät, C1-C2 alkoksiryhmät, trifluorimetyyli-ryhmä ja aminoryhmät; bentsyyliryhmä, tienyyliryhmä tai naftyyliryhmä; 30 R2 on vetyatomi; C1-C4 alkyyliryhmä; fenyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryh-* mästä, joka käsittää halogeeniatomit, Cx-C2 alkoksiryhmät, trifluorime- tyyliryhmä, hydroksiryhmät ja bentsyylioksiryhmät; bentsyyliryhmä, tienyyliryhmä, furyyliryhmä tai pyridyyliryhmä; 35 R3 on vetyatomi; Cj-Cj alkyyliryhmä; etoksikarbonyyli- tai syano-C1-C3 alkyyliryhmä; tai bentsyyliryhmä; 2 91871 R* on vetyatomi tai etoksikarbonyyli-Cx-C4 alkyyliryhmä; ja R5 on vetyatomi tai fenyyliryhmä; 5 SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ, ETTÄ (i) R1 ei ole vetyatomi tai substituoimaton alkyyliryhmä, kun R2 on vetyatomi, substituoimaton alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä; 10 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön tausta 15 Esillä oleva keksintö liittyy erään imidatsopyratsolin johdannaisten ryhmän käyttöön kipulääkkeinä ja tulehduksen vastaisina aineina, kuten myös lukuisiin muihin odottamattomiin ja arvokkaisiin terapeuttisiin tarkoituksiin, varsinkin haavaa parantavina ja 5-lipoksigenaasia inhiboivina aineina. Keksinnön aiheena on myös uudet koostumukset, joihin 20 kuuluu useita uusia yhdisteitä, jotka kuuluvat tähän ryhmään ja menetelmiä näiden yhdistelmien valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erilaisia terapeuttisia vaikutuksia, mukaanlukien kipua lieventävä ja tulehduksen vastainen . 25 vaikutus. Tunnetaan lukuisia yhdisteitä, joilla on tämän tyyppinen vai kutus, aspiriinin ollessa ehkä tunnetuin näistä. Näillä yhdisteillä, joilla on tämän tyyppinen vaikutus, on kuitenkin, kuten aspiriinilla, yksi päähaitta: niillä on taipumus aiheuttaa ongelmia mahalaukun alueella ja voivat pahimmillaan aiheuttaa vatsahaavoja. Yllättävimmin 30 olemme havainneet, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eivät millään tavalla aiheuta haavoja, vaan niillä on todellakin niin suuri haavan vastainen vaikutus, että niillä saattaa olla itseisarvoa haavan vastaisina aineinakin.
35 Yhdisteitä, joilla on samantapainen rakenne kuin tässä keksinnössä tunnetaan US-patenteista 4 500 630 ja 4 788 134 ja artikkelista J.
il 3 91871
Heterocyclic Chem., 10, 411-413 (1973). Artikkelissa J. Heterocyclic Chem. ei ole esitetty mitään käyttöä ja US-patentit esittävät yhdisteet ainoastaan valokuvausaineiden kytkentäaineina ja valokuvausaineissa käytettävinä hopeasuoloina. Missään meidän tiedossamme olevassa teknii-S kan tasossa ei missään tapauksessa ehdoteta, että yhdisteillä, joilla on samantapainen rakenne kuin tässä keksinnössä käytetyillä yhdisteillä, olisi minkäänlaista terapeuttista vaikutusta siitä huolimatta, että niillä on erinomainen ja arvokas vaikutusalue, jonka me olemme odotta-mattomasti havainneet ja mikäli tiedämme, tämän tyyppisiä yhdisteitä ei 10 koskaan aikaisemmin ole ehdotettu terapeuttiseen käyttöön.
Lvhvt yhteenveto keksinnöstä
Erityisesti olemme havainneet, että tämän keksinnön mukaisilla yhdis-15 teillä on seuraavat vaikutukset: ne ovat kipua lieventäviä ja tulehduksia vastustavia; haavaa parantavia; ja niillä on 5-lipoksigenaasia inhiboiva vaikutus.
Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada ryhmä yhdisteitä, joilla 20 on kipua lieventäviä ja tulehduksen vastaisia vaikutuksia.
Keksinnön eräänä toisen kohteena on aikaansaada yhdisteitä, joilla on haavaa parantava vaikutus.
‘ 25 Vielä eräänä keksinnön kohteena on aikaansaada yhdisteitä, joilla on 5- lipoksigenaasia inhiboiva vaikutus.
Keksinnön avulla voidaan saada aikaan menetelmä sellaisen vamman tai sairauden hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, joka on valittu ryhmästä, johon 30 kuuluu kipu, tulehdus ja haavat, annostelemalla nisäkkäälle, joka kärsii mainitusta vammasta tai sairaudesta tehokas määrä vaikuttavaa yhdistettä, jossa mainittu vaikuttava yhdiste on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
35 4 91871
Keksinnön avulla voidaan saada aikaan menetelmä allergisten reaktioiden poistamiseksi tai lieventämiseksi annostelemalla nisäkkäälle, joka kärsii mainitusta allergisesta reaktiosta, tehokas määrä 5-lipoksi-genaasin inhibiittoria, jossa mainittu inhibiittori on valittu ryhmäs-5 tä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön avulla saadaan myös farmaseuttinen koostumus kivun, tulehduksen, haavojen tai allergisten reaktioiden käsittelyyn tai ennalta 10 ehkäisyyn, joka koostumus käsittää tehokkaan määrän vaikuttavaa yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimen-timen kanssa, jossa mainittu vaikuttava yhdiste on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
15 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät välttämättömiä emäsryhmiä ja voivat siksi muodostaa happoadditiosuoloja. Näiden suolojen laatu ja niiden happojen laatu, joita käytettiin niiden muodostamiseksi, ei ole kriittinen keksinnössä, sillä edellytyksellä, että kun yhdiste on tar-20 koitettu terapeuttiseen käyttöön, suola on farmaseuttisesti hyväksyttävä, mikä, kuten tiedetään, tarkoittaa sitä, että sen vaikutus ei ole pienempi (merkittävästi pienempi) tai että se ei ole paljon myrkylli-sempi (merkittävästi myrkyllisempi) kuin vapaa emäs. Kun yhdiste kuitenkin on tarkoitettu muihin käyttöihin, esim. välituotteeksi muiden . 25 yhdisteiden valmistamiseksi, edes tämä rajoitus ei päde.
Esimerkkejä hapoista, jotka voivat muodostaa näitä suoloja, ovat: epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo tai typpihappo; orgaaniset sulfonihapot, kuten 30 metanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai p-• tolueenisulfonihappo; ja orgaaniset karboksyyliset hapot, kuten oksaa lihappo, tartaarihappo, sitriinihappo, maleiinihappo, maloniinihappo, suksiinihappo, etikkahappo, bentsoehappo, mandeliinihappo, askorbiini-happo, laktiinihappo, glukoonihappo ja maliinihappo.
li 35 5 91871
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 1. 6-fenyyli-lH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 15. 6-(p-kloorifenyyli)-1H-imidatso [1,2-b] pyratsoli 5 18. 7-metyyli-6-fenyyli-lH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 41. 7-fenyyli-lH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 53. 6-(2-tienyyli)-1H-imidatso [1,2-b] pyratsoli 57. 7-metyyli-6-(2-tienyyli)-lH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 76. 6-metyyli-7-fenyyli-lH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 10 101. 6-metyyli-7-(p-kloorifenyyli)-1H-imidatso [1,2-b] pyratsoli 108. 7-(p-metyylifenyyli)-1H-imidatso [1,2-b] pyratsoli 140. 7-(2-tienyyli)-lH-imidatso [1,2-b] pyratsoli 141. 6-metyyli-7-(2-tienyyli)-1H-imidatso [1,2-b] pyratsoli 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että (i) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste hapon läsnäollessa: 20 R1 i R2 C NH? \ / ^ / C C Y (II) il i n : 25 NN C-R4 \ /
C
H R5 30 (jossa R1, R2, R4 ja R5 on määritelty kuten edellä, ja ryhmä >C-Y on karbonyyliryhmä tai asetaaliryhmä) ja sen jälkeen, vaadittaessa, annetaan tuotteen reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: R3'Z (III) 35 6 91871 (jossa: R3’ on joku niistä ryhmistä, jotka on määritelty ryhmälle R3 paitsi vetyatomi; ja Z on halogeeniatomi, C^-C* alkaanisulfonyylioksi-ryhmä tai fenyylisulfonyylioksiryhmä), ja 5 (ii) haluttaessa muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoaddi-tiosuola.
Kaavan (II) mukainen välituoteyhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (IV) mukaisen pyratsolijohdannaisen: 10 R1
- I
R2 C NH, \ // \ / C C (IV)
I II N_N
15 /
H
(jossa R1 ja R2 on määritelty kuten edellä) reagoida kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa: 20 r5-ch-c-y I (V) X ra 25 (jossa: >C«=Y, R4 ja R5 on määritelty kuten edellä; ja X on halogeeni -atomi, C^-C;, alkaanisulfonyylioksiryhmä tai aryylisulfonyylioksiryhmä).
Esimerkkejä substituenteista Z ja X kaavojen (III) ja (V) mukaisissa yhdisteissä ovat: halogeeniatomit, kuten kloori-, bromi- ja jodiatomit; 30 alemmat alkanisulfonyylioksiryhmät, kuten metaanisulfonyylioksi- ja etaanisulfonyylioksiryhmät; aryylisulfonyylioksiryhmät, kuten bent-seenisulfonyylioksi-, ja j>-tolueenisulfonyylioksiryhmät. Esimerkkejä asetaaliryhmästä, jota >C=Y voi edustaa, ovat di-(alempi alkyy-li)asetaaliryhmät, kuten dimetyyliasetaali- ja dietyyliasetaaliryhmät.
35 7 91871
Reaktio kaavan (IV) mukaisen pyratsolijohdannaisen ja kaavan (V) mukaisen karbonyyliyhdisteen tai asetaalin välillä suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisesti rajoiteta, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista 5 vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagentteihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halo-genisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; nitriilit, kuten asetnitriili; ja amidit, varsinkin rasvahappoamidit, 10 kuten dimetyyliformamidi.
Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, jonka laatu myöskään ei ole kriittinen. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat: hydridit, varsinkin alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi; ja orgaaniset emäkset, 15 kuten trietyyliamiini.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reak-tiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa noin 10°C - noin käytetyn liuottimen 20 kiehumapiste. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 1-10 tuntia tavallisesti kuitenkin riittää.
; 25
Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste: R1 -CH-C-R2 (VI) 30 CN 0 (jossa R1 ja R2 on määritelty kuten edellä) reagoida kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa: 35 H,N-NH-CH-C—Y (VII) I I R5 R* 8 91871 (jossa R*, R5 ja Y' on määritelty kuten edellä). Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimessa, jonka laatu ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimesta ovat: halogenisoidut hiilive-5 dyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi ja hiilitetrakloridi; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli; amidit, varsinkin rasvahappoamidit, kuten dimetyyliformamidi; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Reaktio tapahtuu 10 laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen valittu reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä me pidämme kuitenkin sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa noin 10°C - liuottimen kiehumispiste. Reaktiolle vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monesta tekijästä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien luon-15 ne. Kuitenkin useissa tapauksissa 1-20 tuntia normaalisti riittää.
Reaktion mentyä loppuun toivottu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktio-seoksesta tavanomaisin keinoin. Reaktioseos voidaan esim. kaataa veteen, uuttaa orgaanisella liuottimella ja tarpeen vaatiessa kuivata. Se 20 voidaan sitten vapauttaa liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Vaadittaessa se voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisilla tekniikoilla, esim. erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
25 Tuloksena saatu kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan sitten muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on vetyatomi renkaansulku-reaktiolla. Tämä voidaan suorittaa lisäämällä ainakin katalyyttinen määrä sopivaa happoa, esim. orgaanista sulfonihappoa (kuten j>-tolueeni-sulfonihappo) tai mineraalihappoa (kuten kloorivetyhappo tai rikkihap-30 po), edullisesti kloorivetyä dioksaanissa. Happokatalysaattorin määrä - voi vaihdella laajasti katalyyttisestä määrästä suureen ylimäärään, esim. noin 10 ekvivalenttia happoa per jokaista kaavan (II) mukaisen yhdisteen ekvivalenttia kohti, reaktion nopeuttamiseksi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti orgaanisessa liuottimessa, jonka 35 laatu ei ole kriittinen sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimesta ovat 9 91871 aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; eetterit, kuten dioksaani ja tetrahydrofuraani; ja alkoholit, kuten metanoli ja etanoli. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila, joka valitaan, ei ole kriittinen keksinnölle.
5 Yleensä pidämme edullisena suorittaa reaktio lämpötila-alueella huoneen lämpötila - noin käytetyn liuottimen kiehumapiste. Reaktioon vaadittu aika voi myöskin vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Monessa tapauksessa 5 min - 2 tuntia kuitenkin normaalisti riittää.
10
Reaktion mentyä loppuun, haluttu kaavan (Ia) mukainen yhdiste voidaan talteenottaa reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräs sopiva jälleenottotekniikka käsittää: reaktioseoksen kaatamisen jää-veteen; sen tekemisen emäksiseksi lisäämällä ammoniakkia tai natrium-15 bikarbonaattia; ja sitten seoksen uuttamisen orgaanisella liuoksella. Haluttu yhdiste voidaan sitten saada uutteesta tavanomaisilla tekniikoilla. Haluttaessa tuloksena saatu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuten jälleenkiteytys tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista mainittakoon kolonnikromato-20 grafia.
R1 H I I
R2 C N R* \ / W \ / C C C (Ia)
Il I II
25 N N C
(jossa R1, R2, R4 ja R5 on määritelty kuten edellä).
30 Kaavan (Ia) mukainen yhdiste voidaan myös saada kuumentamalla kaavan (II) mukainen välituoteyhdiste PPA:lla (polyfosforihapolla).
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on joku toinen ryhmä kuin vety-atomi, ts. kaavan (Ib) mukainen yhdiste: 35 ΙΟ 91 871 R1 R3'
I I
R2 C N R* \ / \ / C C C (lb)
II I II
N N_C
5 V
(jossa R1, R2, R3' , R4 ja R5 on määritelty kuten edellä) voidaan valmistaa antamalla kaavan (Ia) mukainen yhdiste reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 10 R3'Z (III) (jossa Z ja R3' on määritelty kuten edellä) emäksen läsnäollessa.
15 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriittinen sillä edellytyksellä, että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja hiilitetrakloridi; 20 aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; nitrii-lit, kuten asetnitriili; ja amidit, varsinkin rasvahappoamidit, kuten dimetyyliformamidi ja dimetyyliamidi. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen valittu reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötila-, 25 alueella 0°C - noin käytetyn liuottimen kiehumapiste. Reaktiolle vaa dittu aika voi samoin vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien laatu. Monessa tapauksessa kuitenkin 1-20 tuntia normaalisti riittää.
30 Emäksen laatua ei erityisesti rajoiteta sillä edellytyksellä, että k * sillä ei ole haitallista vaikutusta molekyylin muihin osiin. Esimerkke jä sopivista emäksistä ovat: alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhy-droksidi tai kaliumhydroksidi; alkalimetallihydridit, kuten natriumhy-dridi; ja orgaaniset emäkset, kuten pyridiini ja trietyyliamiini.
35 11 91871
Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktio seoksesta tavanomaisin keinoin ja tuloksena saatu yhdiste voidaan edelleen puhdistaa sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuin jälleen-kiteytys tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista mainittakoon 5 kolonnikromatografia.
Lähtöaineena käytetty kaavan (IV) mukainen yhdiste voidaan syntetisoida menetelmällä, joka on esitetty artikkelissa Takamizawa et ai. [ Yakuga-ku Zasshi 84, 1113 (1964) ].
10
Kuten seuraavassa osoitetaan biologisilla aktiivisuustiedoilla, kaavan (I) mukaiset imidatsopyratsolijohdannaiset ja niiden suolat osoittavat erinomaista analgeettista tulehduksenvastaista ja allergiavastaista vaikutusta ja niillä on myös haavaa parantava vaikutus. Niillä on myös 15 alhainen myrkyllisyys ja pienet sivuvaikutukset. Niiden uskotaan siksi olevan arvokkaita erilaisten sairauksien hoidossa, lieventämisessä ja ennaltaehkäisemisessä, esim. kroonisen verisuonireumatismin, noidannuolen, niska-hartia-käsivarsisyndrooman, jne käsittelemisessä. Niitä voidaan myös käyttää allergisten reaktioiden käsittelyyn ja ennalta-20 ehkäisyyn. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet annostellaan edullisesti farmaseuttisina koostumuksina yksinomaan tai seoksessa erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden, laimentimien tai täyteaineiden kanssa, valinnan liittyessä annostuksen haluttuun reittiin. Yhdisteet voidaan annostella suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulko-25 puolelta ja sopivia formulointeja ovat pulverit, rakeet, tabletit, kapselit, ruiskut, lääkepuikot, voiteet ja laastarit. Keksinnön mukaisten yhdisteiden annos vaihtelee, riippuen sairauden tai vamman moninaisuudesta ja luonteesta, kuten myös reitistä sekä siitä, kuinka usein ja kuinka kauan sitä otetaan. Sopiva annos aikuiselle ihmiselle on kuiten-30 kin alueella 0,025-0,3 g, joka voidaan annostella yhtenä ainoana annoksena tai jaettuina annoksina, esim. yhdestä kolmeen kertaan päivässä suun kautta.
35
Seuraavat testit suoritettiin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutuksen ja myrkyllisyyden määrittämiseksi. Lääkkeet annosteltiin 5 kaikki suun kautta.
12 91671
BIOLOGINEN VAIKUTUS
1. Tulehduksenvastainen vaikutus (Carrageenan turvotusmenetelmä) 10 Prosentuaalinen inhibiittio carrageenan bakteerin aiheuttamaa turvotusta vastaan määriteltiin Wistar-laadun rotilla, käyttämällä tavanomaista menetelmää, joka on kuvattu artikkelissa C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss [J. Pharmacol., Exp. Therap., 141. 369 (1963) ]. Jos ei muuta ilmoiteta, testiyhdisteen annos oli 50 mg/kg. Tulokset on osoitettu 15 taulukossa 9.
2. Tulehduksenvastainen vaikutus (Käänteinen passiivinen alusas reaktio) 20 Testieläimet olivat Spraque-Dawley-lajin rottia, jotka ensin olivat paastonneet 17 tuntia. Karvat leikattiin pois selkäpuolilta tukanleik-kaajan avulla ja 0,1 ml/kohta rotan vastaista IgG kaniseerumia ruiskutettiin ihonalaisesti leikatulle alueelle tulehduksen aiheuttamiseksi. Lukuunottamatta vertailueläimiä, joille ei annettu tulehduksenvastaista ; 25 lääkettä, testilääke annosteltiin suun kautta välittömästi ennen tuleh duksen aiheuttamista. Jos ei muuta ilmoiteta, testiyhdisteen annos oli 50 mg/kg. Kaksi tuntia tulehduksen aiheuttamisen jälkeen 1 t-% Evans blue -liuosta fysiologisessa suolassa ruiskutettiin suonen sisään jokaisen rotan häntään määrässä 1 ml per jokainen eläin. 30 minuuttia 30 tämän ruiskun jälkeen rotat tapettiin hiilidioksidilla ja niiden ihot kuorittiin pois sinitäplien kromogeenin uuttamiseksi. Yksityiskohtaisemmin, ihot leikattiin pieniin paloihin ja uutettiin 5 ml:11a uuteli-uosta huoneen lämpötilassa 2 päivän ajan. Sentrifugoinnilla saatu kelluva aine mitattiin sitten spektrofotometrisesti absorptioaallon pituu-35 della 605 nm. Tulehduksen inhibiittioprosentti siinä rottaryhmässä, 13 91871 jolle annosteltiin testiyhdistettä, määriteltiin suhteessa kontrolliryhmään. Tulokset on myös annettu talukossa 9.
3. Analgeettinen vaikutus 5 Nämä testit suoritettiin Randall-Selitto-menetelmän mukaisesti käyttämällä Wistar-lajin rottia [ L.O. Randall, J.J. Selitto: Arch. int. Pharmacodyn. 111. 409 (1957) ]. Jos ei muuta ilmoiteta, testiyhdisteen annos oli 50 mg/kg. Tulokset on myös annettu taulukossa 9.
10 4. Akuuttinen myrkyllisyys Käytetyt koe-eläimet olivat ddy-lajin uroshiiriä (ikä: 5 viikkoa).
Aineen 0,5 t-% suspensio karboksimetyyliselluloosaliuos annettiin suun 15 kautta ja eläimiä tarkkailtiin 7 päivää. Testiyhdisteen annos oli 300 mg/kg. Tulokset on myös annettu myös taulukossa 9.
14
Taulukko 9 91871
Yhd. Tulehduksen vas- Tulehduksen vas- Analgeesinen Myrkyl-
Esim. täinen vaikutus täinen vaikutus vaikutus lisyys 5 n:o (Carrageenan) (Käänteinen pas- (Randall- siivi alusas) Selitto) (Hiiri) 1 44,2 % - 4/5 0/3 2 54,0 % 69,6 % 3/5 0/3 10 3 65,1 % 88,0 % 5/5 0/5 4 64,9 % 60,5 % 5/5 0/5 5 53,7 % 67,6 % 5/5 0/3 8 76,5 % 74,7 % 5/5 0/3 10 51,3 % 56,3 % 5/5 0/3 15 20 89,3 % 79,6 % 5/5 0/3 21 53,4 % 78,1 %* 5/5 0/3 22 76,3 % - 4/5* 0/3 24 71,9 % - 4/5* 0/3 29 63,2 %* 72,2 %* 5/5 0/3 20 30 50,0 %* - 5/5* 0/3 32 54,7 %* 82,5 %* 5/5* 0/3 35 56,4 %* 69,9 %* 5/5* 0.3 25 * Annos oli 25 mg/kg.
Edellä olevien testien tulokset on myös annettu seuraavassa ID50-arvoi-na (tulehduksenvastaiset testit) tai ED50-arvoina (analgeettinen testi). Testit suoritettiin myös käyttämällä useita tekniikan tason yhdis-30 teitä ja nämä tulokset on annettu seuraavassa taulukossa 10. Käytetyt tekniikan tason yhdisteet olivat Benzydamine (Merck Index, 10th Edition, Monograph No. 1128) ja Mepirizole, jonka systemaattinen nimi on 3-metoksi-1-(4-metoksi-6-metyylipyrimidin-2-yyli)-5-metyylipyratsoli.
35 15
Taulukko 10 91871
Yhd. Tulehduksen Tulehduksen Analgeesinen
Esim. vastainen vastainen Randall- 5 n:o Carrageenan käänteinen pas- Selitto (mg/kg) siivi alussa (mg/kg) (mg/kg) 3 36,6 13,9 6,1 10 4 34,1 26,7 2,4 20 17,1 7,0 8,0 21 22,3 7,9 10,0 29 20,1 14,8 5,1 30 25,0 - 5,9 15 32 23,4 10,9 6,9
Benzydamine 193 - >200
Mepirizole 106 - 63,9 20 _ 5. 5-ljpoksigenaasia inhiboiva vaikutus
Monimuototumaisten leukosyyttien valmistus suoritettiin Sbarra et ai:n 25 menetelmällä [ Sbarra A.J. and Karnovsky, M.L.; J. Biol. Chem., 234.
1355-1362 (1959) ]. Erityisesti kaseiininen 2 % p/t vesiliuos annosteltiin vatsaontelon sisäisesti Hartley-lajin uros koekaniineille, joista jokainen painoi noin 400-500 g. Monimuototumaiset leukosyytit kerättiin vatsakalvon tulehdusnesteestä 14-16 tuntia annostuksen jälkeen. Entsyy-30 min valmistus suoritettiin menetelmällä Yoshimoto et ai [ Yoshimoto, • T., Furukawa, M., Yamamoto, S., Horie, T. and Watanabe-Kohno, S.;
Biochem. Biophys. commun., 116. 612-618 (1983) ]. Kerätyt monimuototumaiset leukosyytit suspensoitiin 50 mM fosfaattipuskuriliuokseen (pH = 7,4), joka sisälsi 10 % etyleeniglykolia ja 1 mM EDTA:ta tiheydellä 1 35 X 108 soluja/ml. Suspensioon kohdistettiin 20 kHz:n ultraääntä kaksi kertaa, 30 sekuntia molemmilla kerroilla ja sentrifugoitiin sitten 10 16 91871 minuuttia 10.000 G:ssä. Kelluva osuus eristettiin entsyymifraktiona, joka varastoitiin lämpötilassa -80°C. Entsyymianalyysi suoritettiin eräällä muunnetulla Ochirn menetelmällä [ Ochi, K., Yoshimoto, T., Yamamoto, S., Taniquchi, K. and Miyamoto, T.; J. Biol. Chem., 258.
5 5754-5758 (1983) ]. Erityisesti, 2 mM CaCp2> 1 mM glutatioonia, 2 mM
ATP:tä (adenosiini-5'- trifosfaattia), 16 μΜ [ lAC ]-arakidonihappoa (0,16 pCi, joka on liuotettu 5 μΐιββη etanolia), testiyhdistettä (joka oli liuotettu 4 μΙ'.Άβη DMSO) ja entsyymiliuosta (joka sisälsi 200 μ% proteiinia) laimennettiin lopputilavuuteen 200 μΐ 50 mM:ssa kaliumfos-10 faattipuskuriliuosta (pH - 7,4). Tekstiyhdiste ja entsyymi esi-inkuboi-tiin lämpötilassa 30°C, 5 minuutin ajan. Arakidonihapon lisäyksen jälkeen seos inkuboitiin lämpötilassa 30°C, 30 minuutin ajan. Reaktio pysäytettiin lisäämällä 50 μΐ 0,2 N sitriinihappoa. Reaktioseos uutettiin sitten etyyliasetaatilla ja uute väkevöitiin typen virrassa. Kon-15 sentraatti ajettiin ohutkerroskromatografiällä ja eluoitiin dietyyli-eetterin, petrolieetterin ja etikkahapon seoksella tilavuussuhteissa 85:15:0,1. Levyn 5-hydroksi-isosaattitetraenoiinihappoa (5-HITE) fraktio tunnistettiin radioaktiivisella seulalla ja radioaktiivisuus mitattiin. IC50-arvo μg/ml) laskettiin kontrolliryhmän 5-HITE:n tuotannon 20 inhibiittionopeuden funktiona, jolle testiyhdistettä ei oltu annosteltu. Tulokset on annettu taulukossa 11.
Taulukko 11 25 _
Testiyhdiste IC50
Yhd. esim. n:o 30 10 1,1 11 2,0 12 0,94 41 0,66 30 0,50 35 _ n 17 91871 Tämän testin tulokset osoittavat, että esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kyky inhiboida 5-lipoksigenaasin vaikutusta. 5-lipoksigenaasin inhiboinnilla ja allergisuuden vastaisella vaikutuksella on yhteys, jonka on osoittanut Yen, S.S. ja Kreutner, W. ; Agents and 5 Actions, 10. 274-278 (1980), sekä Nijkamp, F.P. ja Ramakers, A.G.M.; Europ. J. Pharmacol., 62, 121-122 (1980).
Kuten edellä olevien testien tuloksista nähdään, esillä olevilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tulehduksen vastaisia, analgeettisia 10 ja kuumetta alentavia vaikutuksia, ja niiden odotetaan siten olevan käyttökelpoisia terapeuttisina aineina kroonisen nivelreuman, noidannuolen, niska-hartia-käsivarsisyndrooman jne. parantamisessa ja hoidossa.
15 6, Haavaa parantava vaikutus
Vatsahappoeritteiden tukahduttamista testattiin rotilla Shay-menetel-mällä [ H. Shay; Gastroenterology, 5, 43 (1945) ]. Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa 12, jotka osoittavat, että tämän keksinnön mu-20 kaiset yhdisteet tukahduttavat vatsahapon eritettä voimakkuudella, joka on verrattavissa hyvin tunnettuun haavan parantavaan lääkkeeseen, sime-tidiini. Siksi esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä odotetaan olevan haavaa parantava vaikutus. Tämä on vieläkin yllättävämpää siksi, että yhdisteistä, joilla on analgeettinen ja tulehduksen vastainen 25 vaikutus, tiedetään, että ne yleensä aiheuttavat haavoja pikemmin kuin parantavat niitä.
Taulukko 12 18 91871
Yhd. Annos Pysäytysnopeus (%) 5 Esim. n:o (mg/kg - y.a.) 3 10 66 3 30 85 4 10 67 10 4 30 100 20 10 84 20 30 93 15 Simetidiini 10 62
Simetidiini 30 58
Kuten edellä olevien testien tuloksista voidaan nähdä, tämän keksinnön 20 mukaisilla yhdisteillä on tulehduksen vastainen, analgeettinen, kuumetta alentava ja haavaa parantava vaikutus ja niiden odotetaan siten olevan käyttökelpoisia terapeuttisina aineina kroonisen nivelreuman, noidannuolen, niska-hartia-käsivarsisyndrooman jne. parantamisessa ja hoidossa.
25 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan edelleen seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien 1-62 avulla.
ESIMERKKI 1 30 6-(4-trifluorimetvvlifenwli)-lH-imidatso f 1.2-b 1 pvratsoli 1,0 g 3-amino-5-(trifluorimetyylifenyyli)pyratsolia ja 5 ml dimetyyli-formamidia lisättiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen lämmössä, sa-35 maila sekoittaen, 0,15 g:aan 55 % p/p natriumhydridin suspension mineraaliöljyssä, joka itse suspensoitiin 15 ml:aan dimetyyliformamidia ja li 91871 19 tuloksena saatua seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan huoneen lämmössä, jonka jälkeen 1,06 g 2,2,-dimetoksietyylibromidia lisättiin huoneenlämmössä samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin sitten lämpötilassa 70-80°C 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos jaettiin etyy- 5 liasetaatti- ja vesiosaan. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 700 mg väliyhdistettä, 3-amino-2-dimetoksietyyli-5-(4-triluorimetyylifenyyli)pyratsolia, öljynä.
10
Seos, joka sisälsi 700 mg tätä väliyhdistettä ja 7,0 g polyfosforihap-poa sekoitettiin lämpötilassa 100°C 30 minuutin ajan, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja neutralisoitiin lisäämällä natriumbikarbonaattia. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivat-15 tiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste raaka-kiteinä. Tämä raakakide puhdistettiin silikageelikolonnikromatografiällä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä seosta tilavuussuhteissa 1:1 eluenttina ja tuote jälleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja 20 heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,3 g 6-(4-trifluorimetyylifenyy-li) - 1H- imidatso [ 1,2-b ] pyratsolia vaalean ruskeina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 134-135°C.
Alkuaineanalyysi: • 25 Laskettu kaavasta C12H8N3F3: C, 57,37 %; H, 3,21 %; N, 16,73 %; F, 22,69 %.
Löydetty: C, 58,80 %; H, 3,35 %; N, 16, 79 %; F, 22,14 %.
30 ESIMERKIT 2-5
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1.
35
Taulukko 2 20 91871
Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) 5 n: o n: o 2 6-(m-trifluorimetyylifenyyli)-1H- imidatso[1,2-b]pyratsoli 134-135 10 3 6-fenyyli-1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 187-189 4 7-metyyli-6-fenyyli-lH-imidatso[1,2-b]pyratsoli 198-200 5 6-(p-metoksifenyyli)-1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 201-204 15 ESIMERKKI 6 6-t^-fluorifenvvli)-lH-imidatso f 1.2-b 1 pyratsoli 2.0 g 3-amino-5-(4-fluorifenyyli)pyratsolia ja 10 ml dimetyyliformami-20 dia lisättiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen lämmössä samalla sekoittaen 0,3 g:aan natriumhydridin 55 % p/p suspensioon mineraaliöljyssä, joka itse suspensoitiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin vielä 1 tunnin ajan samassa lämpötilassa.
2.1 g 2,2-dimetoksietyylibromidia lisättiin sitten pisara kerrallaan . 25 huoneenlämmössä samalla sekoittaen. Kun lisäys oli täydellinen, seosta sekoitettiin lämpötilassa 80-90°C 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen reak- tioseos jaettiin etyyliasetaattiosaan ja vesiosaan ja etyyliasetaatti-kerros pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella. Se kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin 30 haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,2 g väli- tuoteyhdistettä 3-amino-2-dimetoksietyyli-5-(4-fluorifenyyli)pyratsolia öljynä.
Seos, joka sisälsi 1,2 g tätä välituoteyhdistettä, 10 ml 4N kloorivety-35 liuosta dioksaanissa ja 5 ml etanolia kuumennettiin palautuksessa 30 minuuttia, jonka jälkeen seoksen liuotinkomponentit poistettiin haih-
II
21 91871 duttamalla alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin etyyliasetaatti- ja natriumbikarbonaatin vesiliuososiin. Etyyliasetaattikerros pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa 5 paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste raakoina kiteinä. Raa'at kiteet puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla käyttämällä etyyliasetetaan ja heksaanin seosta tilavuussuhteissa 1:1 eluenttina ja tuote jälleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,5 g 6-(4-fluorifenyyli)-1H-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolia 10 vaalean violetteina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 225-227°C.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavasta CuH8N3F: 15 C, 65,67 %; H, 4,01 %; N, 20,88 %; F, 9,44 %.
Löydetty: C, 65,97 %; H, 4,25 %; N, 20, 99 %; F, 9,22 %.
ESTMERKTT 7-19 20 Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavalla kun on kuvattu esimerkissä 6.
22 91871
Taulukko 3
Esimerkki Yhdiste s.p. (°C) n: o n: o 7 6-(p-metyylifenyyli)- lH-imidatso[1,2-bjpyratsoli 197 - 200 8 6-(p-kloorifenyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 203 - 205 9 7-metyyli-6-(p-trifluorimetyyli- fenyyli)-1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 235-237 10 7-etyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 190-193 11 7-isopropyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 206-208 12 7-butyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 179-180 13 7-bentsyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 160-163 14 6-bentsyyli-1H-imidatso[1,2-b]- pyratsoli 147-149 15 7 -trifluorietyleeni- 6 -fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bJpyratsoli 206-208 16 7-allyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 163-165 17 6-(3,4-dikloorifenyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 169-172 18 6-fenyyli-1H-imidatso[1,2-bJ- pyratsolin hydrokloridi 242-245 . 19 6-(p-bromifenyyli)-1H-imidatso[1,2-b] pyratsolin hydrokloridi 225-227 6-(2-tienwli1 -lH-lmidatso Γ 1.2-b 1 pvratsoli 91571 ESIMERKKI 20 23 5 Liuos, joka sisälsi 1,0 g 5-(2-tienyyli)-3-aminopyratsolia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen lämmössä, samalla sekoittaen 0,26 g:aan 55 %:seen natriumhydridin p/p suspensioon mineraaliöljyssä, joka itse suspensoitiin 15 ml:aan dimetyyliformamidia. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 10 huoneen lämmössä, jonka jälkeen 1,3 g 2,2-dimetoksietyylibromidia lisättiin ja seoksen annettiin reagoida lämpötilassa 50-50°C 3 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos jaettiin etyyliasetaatti- ja vesiosaan. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa 15 paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnikromatografiällä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 0,9 g välituoteyhdistettä öljynä.
Seos joka sisälsi 0,9 g tätä väliaineyhdistettä, 5 ml 4N kloorivety-20 liuosta dioksaanissa ja 3 ml etanolia kuumennettiin palautuksessa 10 minuutin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä ammoniakin vesiliuosta. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin haihdut-• 25 tamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageeliko lonnikromatograf iällä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina. Tuote jälleenkiteytettiin sitten etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,35 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste 30 oli 199-203°C.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavasta C9H7N3S: C,57,12 %; H, 3,73 %; N, 22,21 %; F, 16,94 %.
35 Löydetty: C, 57,09 %; H, 3,69 %; N, 22,08 %; F, 17,05 %.
7-metvvli-6-(2-tienvvlil-lH-imidatso i 1.2-b 1 pvratsoli 24 ESIMERKKI 21 91871 5 Liuos, joka sisälsi 1,9 g 3-amino-4-metyyli-5-(2-tienyyli)pyratsolia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen lämmössä, samalla sekoittaen, 0,5 g:aan 55 %:sen natriumhydridin p/p suspensioon mineraaliöljyssä, joka itse suspendoitiin 10 ml.aan dimetyyliformamidia. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin sitten 1 tunnin 10 ajan huoneen lämmössä, jonka jälkeen 2,0 g 2,2-dimetoksietyylibromidia lisättiin ja seoksen annettiin reagoida lämpötilassa 60-70°C 4 tunnin ajan. Tämän jälkeen tuloksena saatu seos jaettiin etyyliasetaatti- ja vesiosiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin haihdutta-15 maila alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonni-kromatografiällä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin seosta tilavuussuhteissa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 0,4 g välituoteyhdistettä öljynä.
20 Seos, joka sisälsi 0,4 g tätä välituoteyhdistettä, 4 ml 4N kloorivety-liuosta dioksaanissa ja 1,5 ml etanolia kuumennettiin palautuksessa 10 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä ammoniakin vesiliuosta. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kui-. 25 vattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin haih duttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageeliko-lonnikromatografiällä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina ja tuote jälleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,14 g otsikko-30 yhdistettä vaaleanruskeina neulamaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 205-208°C.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavasta C10H9N3S: 35 C, 59,09 %; H, 4,46 %; N, 20,67 %; F, 15,77 %.
Löydetty: C, 59,12 %; H, 4,49 %; N, 20,52 %; F, 16,06 %.
e-^-furwlil-lH-imidatso f 1.2-b 1 pvratsoli ESIMERKKI 22 25 91871 5 Liuos, joka sisälsi 2,0 g 5-(2-furyyli)-3-aminopyratsolia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen lämmössä, samalla sekoittaen, 0,59 g:aan natriumhydridin 55 %:seen p/p suspensioon mineraaliöljyssä, joka itse suspensoitiin 15 ml:aan dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 10 huoneen lämmössä. 2,7 g 2,2-dimetoksietyylibromidia lisättiin sitten ja seoksen annettiin reagoida lämpötilassa 60-70°C 4 tunnin ajan. Tämän jälkeen tuloksena saatu seos jaettiin etyyliasetaatti- ja vesiosiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesium-sulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitteen haihduttamalla alennetus-15 sa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnikromatografiällä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 1,2 g välituoteyhdistettä öljynä.
Seos, joka sisälsi 1,2 tätä välituoteyhdistettä, 10 ml 4N kloorivedyn 20 dioksaaniliuosta ja 4 ml etanolia kuumennettiin palautuksessa 20 minuuttia, jonka jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä ammoniakin vesiliuosta. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin • 25 poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnikromatografiällä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina ja tuote jälleenki-teytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,44 g otsikkoyhdistettä vaaleanruiskeina neulamaisina kiteinä, joiden 30 sulamispiste oli 186-188°C.
Alkuaineanalyys i:
Laskettu kaavasta C9H7N30: C, 62,42 %; C, 4,07 %; N, 24,27 %.
35 Löydetty: C, 62,36 %; H, 4,23 %; N, 24,14 %.
ESIMERKIT 23-25 26 91871
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin samalla tavalla kun on kuvattu esimerkeissä 20-22.
5
Taulukko 3
Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) 10 n:o n:o 23 7-fenyyli-6-(2-tienyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 230-235 15 24 7-etyyli-6-(2-tienyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 167-169 25 6-(3-pyridyyli)-lH-imidatso- [l,2-b]pyratsoli 205-208 20 ESIMERKKI 26 25 l-etvvli-6-(3-trifluorimetvvlifenvvli)-1H-imidatso [ 1.2-b 1 -pvratso-likloorivetv 800 mg 6-(3-trifluorimetyylifenyyli)-lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolia 30 ja 5 ml dimetyyliformamidia lisättiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen lämmössä, samalla sekoittaen, 76 mg natriumhydridin 55 %:sen p/p suspensioon mineraaliöljyssä, joka itse suspensoitiin 10 ml dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneen lämmössä. 497 mg etyylibromidia lisättiin sitten pisara kerral-35 laan, samalla jäähdyttäen jäävedellä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 30 minuutin ajan. Reaktioseos jaettiin sitten etyyliasetaatti- ja vesiosiin. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella siinä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin haihduttamalla 40 alennetussa paineessa. Tuote puhdistettiin sitten silikageelikromato- 27 91871 grafiällä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljy-muodossa. Kloorivety muodostettiin tästä öljystä lisäämällä kloorivedyn 4N liuos dioksaanissa ja tämä jälleenkiteytettiin asetonin ja dietyyli-5 eetterin seoksesta, jolloin saatiin 750 mg l-etyyli-6-(3-trifluorime-tyylifenyyli)-1H-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolikloorivetyä vaaleanruskeina prismaattisinä kiteinä, joiden sulamispiste oli 135-141°C.
Alkuaineanalyysi: 10 Laskettu kaavasta CmH13N3C F3: C, 53,26 %; H, 4,15 %; N, 13,31 %; C , 11,23 %; F, 18,05 %. Löydetty: C, 53,18 %; H, 4,21 %; N, 13,32 %; C , 11,28 %; F, 18,00 %.
15 ESIMERKIT 27 ia 28
Taulukossa 5 esitetyt yhdisteet valmistettiin myös esimerkissä 26 kuvatulla menetelmällä.
20 Taulukko 5
Esim. nro Yhdiste n:o s.p. (°C) 25 27 7-metyyli-6-(a-hydroksifenyyli)- 1H-imidatso[1,2-b Jpyratsoli (kloorivety) 185-187 28 7-metyyli-6-(o-bentsyylioksi- fenyyli)-1-bentsyyli-lH- 30 imidatso[1,2-b]pyratsoli 125-127 ESIMERKKI 29 28 a) 7-fenwli-lH-imidatso Γ 1.2-b 1 pyratsoli (yhdiste n:o 41~) 91871 5 Liuos, joka sisälsi 2,0 g 3-amino-4-fenyylipyratsolia 10 ml:ssa dime-tyyliformamidia lisättiin hitaasti pisara kerrallaan samalla sekoittaen huoneenlämmössä, jolloin saatiin 0,55 g natriumhydridin 55 paino-%:sta suspensiota mineraaliöljyssä, joka itse suspensoitiin 20 ml:aan dime-tyyliformamidia. Seosta sekoitettiin sitten 1 tunnin ajan huoneen läm-10 mössä, jonka jälkeen lisättiin 1,8 ml 2,2-dimetoksietyylibromidia ja sitten koko seosta sekoitettiin lämpötilassa 60-70°C 4 tunnin ajan.
Tämän jäkeen reaktioseos jaettiin vesi- ja etyyliasetaattiosiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa 15 paineessa, jolloin jäi jäännös, joka puhdistettiin kolonnikromatogra-fiällä silikageelin läpi, eluoitiin etyyliasetatin ja heksaanin välisellä 1:1 tilavuusseoksella, jolloin saatiin 0,45 g välituoteyhdistettä öljynä.
20 Seos, joka sisälsi koko tämän öljyn, 5 ml 4N kloorivetyä dioksaanissa ja 2 ml etanolia, kuumennettiin palautuksessa 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä vesipitoista ammoniakkia. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettö-; 25 män magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin ensin silikageelikolonnikromatogra-fiällä käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina ja sitten jälleenkiteyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä seosta, jolloin saatiin 0,2 g otsikko-30 yhdistettä vedettömien neulojen muodossa, joiden sulamispiste oli 212-214°C.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavasta CnH9N3: 35 C, 72,11 %; H, 4,95 %; N, 22,94 %.
Löydetty: C, 71,86 %; H, 5,18 %; N, 22,83 %.
29 91871 b) Suorittamalla olennaisesti sama menettely kun se, joka kuvattiin kohdassa a, saatiin yhdisteen nro 110 HCl-suola, jonka sulamispiste oli 191-195°C.
c) Suorittamalla olennaisesti sama menettely kun se, joka kuvattiin kohdassa a, saatiin yhdisteen nro 110 HCl-suola, jonka sulamispiste oli 203-206°C.
ESIMERKIT 30-53
Suorittamalla olennaisesti sama menettely kun se, joka kuvattiin esimerkissä 29, saatiin seuraavat yhdisteet:
Taulukko 6
Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) n:o n:o 30 7-fenyyli-6-metyyli 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 164-166 31 7-fenyyli-6-butyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 164-166 32 7-(2-tienyyli)-lH-imidatso- [1,2-bJpyratsoli 181-182 33 7-(p-kloorifenyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli >230 34 7-(p-kloorifenyyli-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 220-224 • 35 7-(p-metyylifenyyli)-1H-imidatso- [1,2-b]pyratsoli 210-212 36 7-(g-metyylifenyyli)-6-metyyli- lH- imidatso [1,2-b]pyratsoli 231-233 37 7-(m-trifluorimetyylifenyyli-6- metyyli-1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 190-191 30 91871 38 7- (p-fluorifenyyli) -6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 185-187 39 7 -(p-metoksifenyyli)- 1H~ imidatso[1,2-b]pyratsoli 204-205 40 7-(p-metoksifenyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 178-180 41 7-naftyyli-6-fenyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 144-145 42 7-(p-trifluorimetyylifenyyli)- 1H'imidatso[1,2-b]pyratsoli >260 43 7-(in-trifluorimetyylifenyyli) - 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 205-207 44 7 -(m-kloorifenyyli)-6-metyyli- lH- imidatso [1,2-bjpyratsoli 214-216 45 7-(o-kloorifenyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 180-182 46 7-(m-metoksifenyyli-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 186-187 47 7-(o-metoksifenyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-b j pyratsoli 194-195 48 7-(3,4-dimetoksifenyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 193-196 49 7-(2-naftyyli)-1H-imidatso- [1,2-b]pyratsoli >250 50 7-(2-naftyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli >250 51 7-(2-tienyyli)-6-etyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 178-180 52 7-(3-tienyyli)-1H-imidatso- [1,2-b]pyratsoli 192-194 53 7-(3-tienyyli)-6-metyyli- 1H-imidatso[1,2-bjpyratsoli 176-178 ii 2-etoksikarbonwlimetwli-7-metwli-6-fenwli-1H-imidatso f 1.2-b 1- pvratsoll (yhdiste n:o 381 31 ESIMERKKI 54 91871 5 0,78 ml etyyli-4-kloorioasetasetaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,0 g 3-amino-4-metyyli-5-fenyyli-lH-pyratsolia 25 ml:ssa asetnit-riiliä ja sitten seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 4 päivän ajan. Tämän jälkeen kiteet, jotka erotettiin, suodatettiin pois ja emäliuos 10 väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös jaettiin etyyliasetaatti- ja vesiosiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 15 seosta tilavuussuhteessa 1:1 eluenttina, jolloin saatiin 80 mg otsikko-yhdistettä öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC p3) a ppm: 1,20 (3H, tripletti, J - 8,0 Hz); 20 2,15 (3H, singletti); 3,60 (2H, singletti); 4.15 (2H, kvartetti, J - 8,0 Hz); 7.15 (1H, singletti); 7,2-7,8 (5H, multipletti).
: 25 ESIMERKKI 55 l-etoksikarbonwlimetwli-6-fenvylimidatso f 1.2-b 1 pvratsoli (yhdiste n:o 1901 30
Lious, joka sisälsi 0,4 g 6-fenyyli-lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin hitaasti pisara kerrallaan samalla sekoittaen huoneen lämmössä, 96 mg 55 %:n natriumhydridin p/p suspensioon mineraaliöljyssä, joka itse suspensoitiin 10 ml:aan dimetyyliforma-35 midia ja sitten seosta sekoitettiin vielä 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen 0,24 ml etyylibromiasetaattia ja 10 ml dimetyyliformamidia lisättiin, 32 91871 ja sitten koko seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 3 tunnin ajan. Reaktioseos jaettiin sitten etyyliasetaatti- ja vesiosiin ja sitten orgaaninen faasi pestiin pois vedellä ja kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin avulla. Liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja 5 jäännös puhdistettiin ensin kolonnikromatografiällä silikageelin läpi, joka eluoitiin etyyliasetaatin ja heksaanin välisellä seoksella tilavuussuhteessa 1:1 ja sitten jälleenkiteyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 0,38 g otsikkoyhdistettä levyjen muodossa, joiden sulamispiste oli 85-87°C.
10
Alkuaineanalyysi:
Laskettu kaavasta C15H15N302: C, 66,90 %; H, 5,61 %; N, 15,60 %; 0, 11,89 %.
Löydetty: C, 66,61 %; H, 5,66 %; N, 15,70 %; O, 12,03 %.
15 ESIMERKIT 56 ia 57
Suorittamalla olennaisesti sama menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 55, saatiin seuraavat yhdisteet: 20
Taulukko 7 25 Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) n:o n:o 56 6-fenyyli-l-(2-etoksikarbonyylietyyli- 30 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 70-75 57 6-fenyyli-l-syanometyyli- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 117-119 35 li 33 ESIMERKKI 58 91871 7-(4-metwlifenwli')-6-metwli-lH-lmidatso f 1 2-b 1 pvratsoli (yhdiste n:o 109^ 5
Seos, joka sisälsi 1,7 g 2-(4-metyylifenyyli)-3-oksobutyronitriiliä, 20 ml etanolia ja 1,5 g 2,2-dietoksietyylihydratsiinia, kuumennettiin palautuksessa 7 tunnin ajan. Tämän jälkeen 30 ml 4N kloorivetyä dioksaa-nissa lisättiin ja sitten koko seosta kuumennettiin palautuksessa vielä 10 30 minuutin ajan. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty, dietyylieette- riä lisättiin ki-teiden saostamiseksi. Nämä kerättiin suodattamalla ja jaettiin etyyli-ase-taatti- ja laimeaan vesipitoiseen ammoniakkiosaan. Orgaaninen faasi ero-tettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liotin poistettiin sitten tislaamalla vähen-15 netyssä paineessa, jolloin jäi jäljelle jäännös, joka jälleenkiteytet-tiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,5 g ot-sikkoyhdistettä. Tämän yhdisteen fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet oli samat kuin ne, jotka valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 36.
20 ESIMERKIT 59-61
Seuraavat yhdisteet valmistettiin myös menetelmällä, joka on samantapainen kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 58.
25
Taulukko 8
Esimerkki Yhdiste s.p. (oC) n: o n: o 30 _ 59 7-metyyli-6-(o-hydroksifenyyli)- 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 232-235 60 7-metyyli-6-(o-bentsyylioksifenyyli)- 35 1H-imidatso[1,2-b]pyratsoli 208-210 61 7-metyyli-6-(m-bentsyylioksifenyyli)- lH-imidatso[l,2-b]pyratsoli 205-207 ESIMERKKI 62 34 91871 7-f4-«minofenwli1-6-metwli-lH-imidatso f 1.2-b 1 ovratsolikloorivetv 5 Seos, joka sisälsi 2,5 g 2-(4-t-butoksikarbonyyliaminofenyyli)-3-okso-butyronitriiliä, 20 ml etanolia ja 1,4 g 2,2-dietoksietyylihydratsiinia kuumennettiin jälleen palautuksessa 2 tunnin ajan. 20 ml 4N kloorivetyä dioksaanissa lisättiin ja sitten koko seosta kuumennettiin palautuksessa vielä 30 minuutin ajan. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty, etyy-10 liasetaattia lisättiin kiteiden saostamiseksi. Nämä kiteet kerättiin suodattamalla ja jälleenkiteyttämällä etanolista, jolloin saatiin 1,4 g otsikkoyhdistettä vaaleanruskeina levykkeinä, joiden sulamispiste oli 180-190°C.
15 t li
Claims (14)
- 91871 35
- 1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten lH-imidatso[l,2-b]pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi: 5 Rl R3 I I R2 C N R4
- 10 Xc/NV V (I) H I i N N C \ R5 15 jossa: R1 on vetyatomi; C^-Cg alkyyliryhmä; trifluorietyyliryhmä; C2-C4 al-kenyyliryhmä; fenyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka on substituoitu ainakin 20 yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää halo-geeniatomit, C1-C2 alkyyliryhmät, C1-C2 alkoksiryhmät, trifluorimetyyli-ryhmä ja aminoryhmät; bentsyyliryhmä, tienyyliryhmä tai naftyyliryhmä; R2 on vetyatomi; C1-C4 alkyyliryhmä; fenyyliryhmä; fenyyliryhmä, joka . 25 on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryh mästä, joka käsittää halogeeniatomit, Cx-C2 alkoksiryhmät, trifluorime-tyyliryhmä, hydroksiryhmät ja bentsyylioksiryhmät; bentsyyliryhmä, tienyyliryhmä, furyyliryhmä tai pyridyyliryhmä;
- 30 R3 on vetyatomi; C1-C3 alkyyliryhmä; etoksikarbonyyli- tai syano-Cx-C3 • alkyyliryhmä; tai bentsyyliryhmä; R4 on vetyatomi tai etoksikarbonyyli-Cx-C4 alkyyliryhmä; ja
- 35 R5 on vetyatomi tai fenyyliryhmä; 36 91871 SILLÄ EDELLYTYKSELLÄ, ETTÄ (i) R1 ei ole vetyatomi tai substituoimaton alkyyliryhmä, kun R1 on vetyatomi, substituoimaton alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä; 5 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (i) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste hapon läsnäollessa: 10 R1 R1 C NH, \ / \ / C C Y (II) I! I II
- 15 N_N C-R2 \ / C H R5 20 (jossa R1, R1, R2 ja R5 on määritelty kuten edellä, ja ryhmä >C-Y on karbonyyliryhmä tai asetaaliryhmä) ja sen jälkeen, vaadittaessa, annetaan tuotteen reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: R3’Z (III) 25 (jossa: R3’ on joku niistä ryhmistä, jotka on määritelty ryhmälle R3 paitsi vetyatomi; ja Z on halogeeniatomi, C^-C* alkaanisulfonyylioksi-ryhmä tai fenyylisulfonyylioksiryhmä), ja 30 (ii) haluttaessa muodostetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoad- ditiosuola. 11 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(p-kloorifenyyli)-1H- 2 35 suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagenssit ja 3 imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän 37 91871 reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, että R1, R3, R* ja R5 on vety ja Rz on p-kloorifenyyli.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-fenyyli-lH-imidatso 5 [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, että R1 on fenyyli ja R2, R3, R4 ja R5 on vety.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(2-tienyyli)-lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, että R1, R3, R4 ja R5 on vety ja R2 on 2-tienyyli. 15
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-metyyli-6-(2-tienyyli)-lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, että R1 on metyyli, R2 on 20 2-tienyyli ja R3, R4 ja R5 on vety.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-metyyli-7-fenyyli-lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagenssit ja : 25 reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, että R1 on fenyyli, R2 on metyyli ja R3, R4 ja R5 on vety.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-metyyli-7-(£-kloori-fenyyli)-lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti 30 hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, että R1 on 2-kloorifenyyli, R2 on metyyli ja R3, R4 ja R5 on vety.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-(£-metyylifenyyli)-1H-35 imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagenssit ja 38 91871 reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, että R1 on jj-metyylifenyyli ja R2, R3, R* ja R5 on vety.
- 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-(2-tienyyli)-lH-imidatso 5 [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunne ttu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, että R1 on 2-tienyyli ja R2, R3, RA ja R5 on vety.
- 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-metyyli-7-(2-tienyyli)- lH-imidatso [ 1,2-b ] pyratsolin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivasti niin, että R1 on 2-tienyyli, R2 on metyyli ja R3, R* ja R5 on vety. 15 II 39 91871
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI935937A FI102832B (fi) | 1988-07-26 | 1993-12-30 | Välituote lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso£1,2-b|pyratsolin j ohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18613288 | 1988-07-26 | ||
| JP18613288 | 1988-07-26 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893570A0 FI893570A0 (fi) | 1989-07-26 |
| FI893570A FI893570A (fi) | 1990-01-27 |
| FI91871B true FI91871B (fi) | 1994-05-13 |
| FI91871C FI91871C (fi) | 1994-08-25 |
Family
ID=16182931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893570A FI91871C (fi) | 1988-07-26 | 1989-07-26 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0353047B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0753730B2 (fi) |
| KR (1) | KR940009785B1 (fi) |
| CN (2) | CN1032207C (fi) |
| AT (1) | ATE112569T1 (fi) |
| CA (1) | CA1340444C (fi) |
| DE (1) | DE68918651T2 (fi) |
| DK (1) | DK369289A (fi) |
| ES (1) | ES2065992T3 (fi) |
| FI (1) | FI91871C (fi) |
| HK (1) | HK1005732A1 (fi) |
| IE (1) | IE68940B1 (fi) |
| NO (1) | NO171639C (fi) |
| ZA (1) | ZA895670B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356897A (en) * | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
| DE10019714A1 (de) * | 2000-04-20 | 2002-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen |
| ES2632220T3 (es) * | 2009-06-15 | 2017-09-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de moléculas pequeñas de tirosina cinasa del bazo (SYK) |
| CN101671336B (zh) * | 2009-09-23 | 2013-11-13 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
| WO2013110590A1 (de) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte phenylimidazopyrazole und ihre verwendung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2116971B (en) * | 1982-03-16 | 1985-03-27 | Erba Farmitalia | Substituted 1h-pyrazolo (1 5-a) pyrimidines and process for their preparation |
| JPH0231374B2 (ja) * | 1983-08-08 | 1990-07-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | Harogenkaginkaraakankozairyo |
| GB8426447D0 (en) * | 1984-10-19 | 1984-11-28 | Kodak Ltd | Photographic colour couplers |
| JPS6296940A (ja) * | 1985-10-24 | 1987-05-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | 熱現像感光材料 |
-
1989
- 1989-07-25 JP JP1191991A patent/JPH0753730B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-26 DK DK369289A patent/DK369289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-26 ZA ZA895670A patent/ZA895670B/xx unknown
- 1989-07-26 IE IE242889A patent/IE68940B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 KR KR1019890010576A patent/KR940009785B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 CA CA000606704A patent/CA1340444C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 FI FI893570A patent/FI91871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 DE DE68918651T patent/DE68918651T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 CN CN89107035A patent/CN1032207C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 AT AT89307596T patent/ATE112569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 EP EP89307596A patent/EP0353047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-26 ES ES89307596T patent/ES2065992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-26 NO NO893039A patent/NO171639C/no unknown
-
1993
- 1993-12-10 CN CN93120938A patent/CN1034333C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-03 HK HK98104833A patent/HK1005732A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO893039D0 (no) | 1989-07-26 |
| ATE112569T1 (de) | 1994-10-15 |
| HK1005732A1 (en) | 1999-01-22 |
| NO171639B (no) | 1993-01-04 |
| NO171639C (no) | 1993-04-14 |
| CA1340444C (en) | 1999-03-16 |
| ZA895670B (en) | 1991-03-27 |
| FI91871C (fi) | 1994-08-25 |
| DE68918651D1 (de) | 1994-11-10 |
| JPH02124889A (ja) | 1990-05-14 |
| DK369289D0 (da) | 1989-07-26 |
| NO893039L (no) | 1990-01-29 |
| FI893570A (fi) | 1990-01-27 |
| FI893570A0 (fi) | 1989-07-26 |
| ES2065992T3 (es) | 1995-03-01 |
| EP0353047A2 (en) | 1990-01-31 |
| CN1034333C (zh) | 1997-03-26 |
| JPH0753730B2 (ja) | 1995-06-07 |
| EP0353047B1 (en) | 1994-10-05 |
| CN1032207C (zh) | 1996-07-03 |
| IE892428L (en) | 1990-01-26 |
| KR900001701A (ko) | 1990-02-27 |
| CN1094049A (zh) | 1994-10-26 |
| IE68940B1 (en) | 1996-07-24 |
| DK369289A (da) | 1990-01-27 |
| DE68918651T2 (de) | 1995-05-24 |
| CN1040196A (zh) | 1990-03-07 |
| KR940009785B1 (ko) | 1994-10-17 |
| EP0353047A3 (en) | 1991-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5977118A (en) | 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
| EP0173520B1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| US4293549A (en) | Quinolinyl guanidines having antiinflammatory, analgesic or antipyretic activity | |
| US5723481A (en) | Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents | |
| US5232939A (en) | Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents | |
| FI91871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS61172861A (ja) | イソキノリントロンボキサンシンセターゼ阻害剤 | |
| JP2778921B2 (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US5665752A (en) | Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents | |
| JPS61254591A (ja) | 新規なチエノ（２、３−ｄ）イミダゾ−ル誘導体、その製法、製剤および使用法 | |
| EA003941B1 (ru) | 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| US4447607A (en) | Dibenzo diazacines | |
| CA2050875C (en) | 3-(1h-indazol-3-yl)-4-pyridinamines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US3819634A (en) | 4-phenyl-3-thioacrylaminoquinolines | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| JP2000063275A (ja) | 医薬組成物 | |
| US4259335A (en) | 1-Methyl-4-piperidinol esters of 4-quinolinylamino benzoates and antiinflammatory and analgesic compositions and methods employing them | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| JP2887522B2 (ja) | 新規なトリアゾール誘導体およびその塩 | |
| JPH02275882A (ja) | ピロロ〔３，２―ｅ〕ピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬 | |
| JPS63230670A (ja) | 置換ピリジル酢酸誘導体 | |
| US4608381A (en) | Antiinflammatory 2-(trifluoroethylsulfonyl)benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED |