JPH02142784A - シクロプロパベンゾチオピラノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は下記−船人（１）で表される新規シクロプロパ
ベンゾチオビラノン化合物及び該化合物からなる抗潰瘍
剤に関するものである。

（従来の技術） 胃潰瘍や十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は、種々の原因
により発生するが、主に胃酸等の攻撃因子と粘膜血流や
胃粘液分泌等の防御因子のバランスを喪失することによ
って発生すると考えられている。従って、消化性潰瘍の
治療には、これら攻撃因子の抑制薬と防御因子の増強策
がそれぞれ単独、あるいは併用して用いられているのが
現状である。攻撃因子を抑制する胃酸分泌抑制薬として
は、シメチジンに代表されるヒスタミン　Ｈ２受容体拮
抗作用薬または抗コリン作用によるピレンゼピン等ある
いは近年開発中の（Ｈ”／Ｋ”）ＡＴＰａｇｅ阻害薬オ
メ阻害薬オルプラゾール攻撃因子の抑制は、はぼ目的が
達成された感がある。しかしながら、これら強力な胃酸
抑制薬の出現によっても、薬物使用後のリバウンド現象
等、未だ満足できる治療効果が得られていない。つまり
、これらの問題を克服するためには、すぐれた胃粘膜保
護薬の開発も必要である。

一方、シクロプロパベンゾチオピラノン骨格を有する化
合物としては、一部Ｖ、Ｊ、Ｔｒａｙｎｅｒｉｓら、Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３８．２６２３　（１９７３）
およびＭ、０ｋｉｔｓｕら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ
、６．１８７７　（１９７７）に合成法の報告があるが
、薬理活性に関するものは存在しない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、すぐれた胃粘膜保護作用を有し、且つ低毒性
の抗潰瘍薬を提供することを目的とするものである。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、前記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、新規シクロプロパベンゾチオピラノン化合物の
中に、優れた胃粘膜保護作用を見出し、本発明を完成し
た。

本発明のシクロプロパベンゾチオピラノン化合物は、−
船人（１）： 即ち、Ｖ、Ｊ、Ｔｒａｙｎｅｌｉｓらの方法［Ｊ、Ｏｒ
ｇ、Ｃｈｅｍ、：し６．２７２８　　（１９６１）〕に
従い化合物（２）を得、これを、溶媒例えば１．２−ジ
クロルエタンに熔解させ、０°Ｃにて、触媒として塩化
アルミニウムを、続いて反応成分のアシルクロライドを
加えて、そのまま約１時間攪拌する。ここで得られる４
−（４−アシルフェニルチオ）酪酸アルキルエステルは
、精製することなく次の工程に使用でき、１０％程度の
水酸化ナトリウム水溶液中で室温下に攪拌するこ（式中
、Ｒは炭素数１〜５の直鎖あるいは分枝アルキル基、炭
素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数６〜１０
のアリール基を示す。）で表される。

本発明の化合物は、次の反応過程に従って、合成するこ
とが出来る。

（式中、Ａは低級アルキル基である） とによって、４−〔４−アシルフェニルチオ〕醋酸（３
）を得る。続いてこの化合物（３）を、脱水縮合剤とし
てのポリ燐酸中、約１２０℃で約１時間加熱攪拌して、
新規中間体７−アシル−３゜４−シバイドロー１−ベン
ゾチエビン−５（２Ｈ）−オン（４）を得ることができ
る。この化合物（４）は、四塩化炭素等の不活性溶媒中
で還流下、スルフリルクロライド（またはＮ−クロルス
クシニルイミド）を加え、そのまま引き続き２時間還流
する。溶媒を留去して得た残渣をクロロホルムに溶解さ
せた後、トリエチルアミン等の塩基を加え、室温下、数
時間攪拌することによって目的の５−アシルシクロプロ
パ（ｂ）（，１）ベンゾチオビラン−７−オン（１）を
得る。

以上のようにして合成された本発明の化合物（１）は、
再結晶、クロマトグラフィー等の慣用手段により、単離
、精製可能である。

本発明化合物は、それ自体単独で投与してもよいが、必
要または所望により他の通常の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と混合して所望の剤形とし、経口的
に投与することができる。

本発明の消化性潰瘍治療剤の有効投与量は、種々の要因
、例えば、治療すべき患者の症状、年令、投与経路、剤
形、投与回数などにより適宜に変更できるが、通常成人
１日当たり、１０〜２０００■、好ましくは１００〜５
００ｍｇの範囲を例示することができる。

以下に実施例および合成例に基づいて本発明を説明する
が、本発明の化合物は、実施例のみに限定されるもので
はない。

（合成例） 本発明の化合物の合成中間体を次のようにして合成した
。

留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製した後、クロロホルム：ｎヘキサンから再
結晶し、標記化合物を無色プリズム品として２．６８ｇ
得る。

合成例２−４の中間体も同様にして合成した。

ハイ　ロー１−ベンゾチエピン−５ Ｈ オ ン １−ベンゾチエピン−５ Ｈ オン 合成例で得られた中間体の物性を第１表に示す。

４−（４−アセチルフェニルチオ）醋酸５．００　ｇ　
（２０，９８ｍｍｏｌ）を１２０″Ｃのポリ燐酸２５０
ｇに加え、１時間攪拌する。反応液を氷水中に注ぎクロ
ロホルムで抽出する。抽出液を水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒をｔＪＩｌｌ　　７−アセ
チルシクロプロパ　ｂ１実施例４ ベンゾイルシクロプロパ 四塩化炭素８０ｍ１に、合成例１の７−アセチル３．４
−シバイドロー１−ベンゾチエピン−５（２Ｈ）−オン
２．０ｇ（９，０８１１１１０１）を溶解させる。これ
にスルフリルクロライド１．３４ｇ（９，９９＋ｍｍｏ
＋）を加え、直ちに加熱還流する。

２時間後溶媒を留去して得た残渣に、塩化メチレン２０
ｍＲ，さらにトリエチルアミン３ｍｌを加え、室温にて
５時間攪拌する。反応液の溶媒を留去して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、さらに
クロロホルム二ｎ−ヘキサンから再結晶して標記化合物
を無色プリズム晶として１．４７ｇ得る。

実施例２−４の化合物も、相当する合成例の中間体から
、実施例１と同様にして合成された。

実施例で得られた本発明の化合物の物性を第２表に示す
。

（薬理試験例） エ　ノール　　に　する 体重２００−２４０ｇのスブラーグドウリイ（Ｓｐｒａ
ｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラットを２４時時間量し
て使用した。このラットに１５０ミリモルの塩酸を含む
６０％エタノール溶液を０．５ｍ１７１００　ｇ体重の
用量で経口投与し、１時間後にエーテル麻酔下、胃を摘
出した。胃内に１０ｍｆの２％ホルマリン溶液を注入し
、さらに２％ホルマリン溶液中に約１５分間浸し、胃内
外壁を固定した。人情に沿って切開し、１０倍の実体顕
微鏡下、腺胃部に発生している損傷の長さを計測し、１
匹当たりの胃粘膜損傷の長さの合計を潰瘍係数（Ｉｅｓ
ｉｏｎ　　ｉｎｄｅｘ）（ｍｍ）として対照群と比較し
、下式によって抑制率を算出した。被験薬はいずれも０
．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液と生
理食塩液で懸濁し、０．　５ｍｆ／　１００　ｇ体重の
用量で、塩酸エタノール溶液投与３０分前に経口投与し
た。

この試験において、抑制作用を示す薬剤は消化に示され
たとおり極めて安全である。

（発明の効果） 以上説明したとおり、本発明の化合物は、消化性潰瘍に
対する防御因子の増強をもたらすことができ、従って、
単独でもしくは胃酸等の攻撃因子の抑制薬と併用するこ
とにより、消化性潰瘍を治療するために有用である。

特許出願人　サントリー株式会社 性潰瘍に対する防御因子の増強をもたらすと考えられる
。

第３表 実施例１ 実施例２ 対照＊ ＞３０００ 峠マウスに対する急性毒性

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素数１〜５の直鎖あるいは分枝アルキル
   基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、または炭素数６
   〜１０のアリール基を示す。）で表されるシクロプロパ
   ベンゾチオピラノン化合物。 ２、請求項１記載の化合物を有効成分としてなる抗潰瘍
   剤。