JP3238397B2 - 新規のスルホニル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の利用分野 本発明は、新規スルホニル化合物、その製法、その使
用及びこれを含有する医薬品に関する。本発明による化
合物は、医薬品製造のために製薬工業で使用される。

公知技術の背景 西独技術の背景 西独特許（DE−OS）第2123328号及び米国特許第38994
94号明細書中に、きわだった血小板凝固阻害により優れ
ている置換ベンゾナフチリジンが記載されている。この
特許に包含される、提案されたINNベナフェントリン（B
enafentrin）を有する化合物の気管支拡張剤としての及
び炎症性気道疾患の治療のための使用が、欧州特許出願
第247971号明細書中に記載されている。

本発明の記述 特に、アミノ基でのアセチル置換の代わりのスルホニ
ル置換により化合物ベナフェントリンとは異なる、後に
詳説する化合物が、意想外でかつ特に有利な特性を有す
ることが判明した。

従って本発明の目的は、第一の観点では、式I: ［R1は、１〜4C−アルキルを表し、R2は、水素（Ｈ）、
１〜4C−アルキル又は１〜4C−アルコキシを表し、R3
は、水素（Ｈ）、１〜4C−アルキル又は１〜4C−アルコ
キシを表し、R4は、水素（Ｈ）、メチル又はメトキシを
表し、R5は、水素（Ｈ）又は１〜4C−アルキルを表し、
かつR6は、１〜4C−アルキル、フェニル又は群１〜4C−
アルキル、１〜4C−アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲ
ンからの同じか又は異なる置換基１個又は２個で置換さ
れたフェニルを表す］の化合物及びその塩である。

１〜4C−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖
又は分枝鎖のアルキル基を表す。例えばブチル−、イソ
−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル−、プロピル
−、イソプロピル−、エチル−及び特にメチル基が挙げ
られる。

１〜4C−アルコキシ基は、酸素と共に前記１〜4C−ア
ルキル基を含有する。有利には、メトキシ基である。

本発明の意味におけるハロゲンは、臭素、塩素及びフ
ッ素である。

実例の置換フェニル基R6として、基:4−メチルフェニ
ル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メトキシフェニル、
４−フルオルフェニル、４−クロルフェニル、2,5−ジ
クロルフェニル及び４−ヒドロキシフェニルが挙げられ
る。

式Ｉの化合物に関し、塩として、有利に全ての酸付加
塩がこれに該当する。特に、ガレヌス製剤に通常使用さ
れる無機及び有機の酸の薬理学上認容性の塩が挙げられ
る。例えば本発明による化合物の製造の際に、工業的規
模で工程生成物として最初に生じうる薬理学上非認容性
の塩は、当業者に公知の方法により、薬理学上認容性の
塩に変えることができる。例えば水溶性及び水不溶性酸
付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
グルコン酸塩、安息香酸塩、ハイベンゼート、フェンジ
ゾエート、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸
塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、アムソネート、エムボネー
ト、メテンボネート、ステアリン酸塩、トシレート、３
−ヒドロキシ−２−ナフトエート又はメシレートがそれ
に適する。

式中、R1が１〜4C−アルキルを表し、R2が１〜4C−ア
ルコキシを表し、R3が１〜4C−アルコキシを表し、R4が
水素又はメチルを表し、R5が水素又は１〜4C−アルキル
を表し、R6が、１〜4C−アルキル、フェニル又は群、１
〜4C−アルキル、１〜4C−アルコキシ及びハロゲンから
の置換基で置換されたフェニルを表す式Ｉの化合物及び
その塩が有利である。

特に有利なのは、R1がメチルを表し、R2がメトキシを
表し、R3がメトキシを表し、R4が水素又はメチルを表
し、基−Ｎ（R5）SO₂R6が、ベンゾナフチリジン環の６
位に結合されたフェニル基の４位にあり、R5が、水素、
メチル又はエチルを表し、R6が、メチル、４−メチルフ
ェニル、４−メトキシフェニル又は４−フルオルフェニ
ルを表す式Ｉの化合物及びその塩である。

ベンゾナフチリジン環は、（4a及び10bの位置に）キ
ラル中心２個を有する。従って本発明は、全ての考えら
れるかぎりのエナンチオマー及びジアステレオマー並び
にラセミ体及びその混合物を包含する。水素原子が4a及
び10bの位置でシス−位である式Ｉの化合物が有利であ
る。

直線偏光を（＋）−もしくは（−）−方向に旋回させ
るエナンチオマーである、純粋の相互に鏡像異性体であ
るシス−化合物、［（＋）−エナンチオマー及び（−）
−エナンチオマー］が有利である。トランス−化合物の
（それのジアステレオマーである）シス−化合物からの
分離は（（＋）−及び（−）−エナンチオマーの分離と
同様に）、例えば欧州特許出願第247971号明細書中に記
載されるような当業者に慣用の方法で行う。

これに関して、式IIの化合物から誘導され、旋光度 ▲［α］²² _578Hg▼＝−213゜（ｃ＝１、クロロホルム） を有する化合物（−）−シス−６−（４−アミノフェニ
ル）−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒド
ロ−２−メチル−ベンゾ［ｃ］［1,6］−ナフチリジン
と同じ絶対配置を有する式Ｉの化合物が特に有利であ
る。

本発明のもう一つの対象物は、本発明による式Ｉの化
合物及びその塩の製法である。その方法は、 ａ）式II: ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記のものを表す］
の化合物と式III ［式中、R6は、前記のものを表し、Ｘは、好適な離脱基
を表す］のスルホニル化合物とを反応させるか、又は ｂ）R5が１〜4C−アルキルを表す化合物Ｉの製造のため
に、R5が水素を表す式Ｉの化合物を式IV Ｙ−R5 （IV） ［式中、R5は１〜4C−アルキルを表し、Ｙは離脱基を表
す］のアルキル化剤でアルキル化するか、又は ｃ）式Ｖ ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記のものを表
す］の化合物を縮合環化させ、所望の場合には引き続い
てａ）、ｂ）又はｃ）により得られた化合物Ｉをその塩
に変換するか、又は所望の場合には、引き続いて、得ら
れた化合物Ｉの塩から化合物Ｉを遊離することよりな
る。

化合物IIと化合物IIIとの反応は、不活性溶剤中で、
当業者にスルホンアミドの製造のために公知であるよう
な方法で行う。離脱基Ｘは、有利にハロゲン原子、特に
塩素原子である。反応を有利に助塩基、例えば有機アミ
ン、例えばトリエチルアミン又はピリジン、又は例えば
炭酸塩、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムの存
在下に行う。

変法ｂ）によるＮ−アルキル化は、当業者に慣用の方
法で、場合により相間移動−条件下で、有利に好適な塩
基の存在下に、又はR5＝水素を有する化合物Ｉの予めの
脱プロトン化の後に実施する。

脱プロトン化剤としては、窒素の所のプロトンの酸性
度が、アニオン形成を達成するために十分大きい試薬
が、特にこれに該当する。有機金属化合物、例えばブチ
ルリチウムの他に、例えば金属水素化物、特に水素化ナ
トリウム、又はアルカリアルコレート、例えばナトリウ
ムメチレート又はカリウム−ｔ−ブチレート、又はアル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウム、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウムが挙げられる。

化合物IVの離脱基Ｙは、Ｙ−R5と脱プロトン化された
Ｉとの反応の際に容易に脱離される基、例えばハロゲン
原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素、又はアルキルスル
フェート基である。

脱プロトン化及び引き続くＮ−アルキル化は、強い脱
プロトン化剤を用いる作業に適するような不活性無水溶
剤中で行うか又は相間移動条件下での作業の際に使用さ
れるような水−溶剤混合物中で行う。例えば開鎖又は環
状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン又は
テトラヒドロフラン、又は溶剤、例えばDMF又はDMSOが
挙げられる。水／溶剤混合物として、例えば水とクロロ
ホルム、ジクロルメタン又はベンゼンとの混合物が挙げ
られる。反応は、有利に穏やかな反応条件下で、０℃以
下の温度で行われる。

変法ｃ）による縮合環化は、自体当業者に公知の方法
で、ビシュラー−ナピエラルスキー（Bischler−Napier
alski）により、好適な縮合剤、例えばポリリン酸、五
塩化リン、五酸化リン又は有利にオキシ三酸化リンの存
在下に、好適な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例
えばクロロホルム中で、又は環状炭化水素、例えばトル
エン又はキシレン、又は他の不活性溶剤、例えばアセト
ニトリル中で、又は他の溶剤無しで過剰の縮合剤を使用
して、有利に高温で、特に使用溶剤もしくは縮合剤の沸
点で行う。

R5＝水素である式IIの化合物は、西独特許（DE−OS）
第2123328号、米国特許第3899494号又は欧州特許（EP−
Ａ）第247971号明細書から公知であるかもしくは前記文
献に記載されたのと類似の方法で製造することができ
る。R5＝１〜4C−アルキルを有する化合物IIは、R5＝水
素を有する化合物IIから、当業者に慣用の方法で、アル
キル化により製造することができる。

式Ｖの化合物は、自体公知の方法で、次の反応式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記のものを表
し、Ｙは、好適な離脱基、例えば塩素原子を表す］によ
り化合物VI及びVIIから得られる。

化合物VIは、例えば西独特許（DE−OS）第2123328号
又は欧州特許（EP−Ａ）第247971号明細書から公知であ
るか又は類似の方法で製造することができる。

化合物VIIは、同様に公知であるか与は当業者に公知
である方法で製造することができる。

エナンチオマーである純粋化合物Ｉの製造のために、
シス−化合物からのトランス化合物の分離並びに（−）
−及び（−）−エナンチオマーの分離を、有利に、欧州
特許（EP−Ａ）第247971号明細書から公知であるかもし
くはそこに記載のようにして製造され、分離することの
できる化合物IIの段階で行う。

次の例により本発明を詳説するが、本発明は、これら
に限られるものではない。例中に名前が記載された一般
式Ｉの化合物並びに化合物の塩は、有利に本発明の対象
物である。Schmp.は、融点であり、時間は略語ｈ、及び
分は略語Min.を使用する。Zer.は、分解を表す。「エー
テル」とはジエチルエーテルのことである。

例 1.rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−６−（４−メチルスルホンアミ
ドフェニル）−ベンゾ［ｃ］［1,6］ナフチリジン 無水ピリジン20ml中のrac−シス−６−（４−アミノ
フェニル）−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−ベンゾ［ｃ］［1,6］ナフチリ
ジン2.1gの溶液に無水ジオキサン3ml中のメタンスルホ
ン酸クロリド0.6mlの溶液を滴加し、引き続きこの混合
物を60℃で更に3h撹拌する。冷却後、バッチを氷／水混
合物100ml上に注ぎ、希苛性ソーダ溶液でアルカリ性に
し、ｎ−ブタノールで抽出する。ｎ−ブタノールの留去
後、残留残分をジクロルメタンで抽出し、有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、引き続き蒸発濃縮させる。残
分として表題化合物2.4gが得られ、これは、エーテル性
HClを用いてジヒドロクロリドに変換し、非乾燥メタノ
ールから再結晶させる。収量：ジヒドロクロリド−ヒド
レートとしての表題化合物2.3g。Schmp.239〜240℃（分
解）。

2.rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−トルエンスル
ホンアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］［1,6］ナフ
チリジン メタンスルホン酸クロリドの代わりにｐ−トルエンス
ルホン酸クロリドを使用する場合、例１と同様にして表
題化合物が得られる。Schmp.219〜221℃（ジヒドロクロ
リド−ヒドレート）。

3.rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−６−［４−メチル−３−（ｐ−
トルエンスルホンアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］
［1,6］ナフチリジン rac−シス−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−１−
メチル−４−［４−メチル−３−（ｐ−トルエンスルホ
ンアミド）−ベンズアミド］−ピペリジン3.9gをオキシ
三塩化リン50ml中で還流下に3h加熱沸騰させる。過剰の
オキシ三塩化リンの留去後に、残分をジクロルメタンと
2N苛性ソーダ溶液の間に分配し、水で有機相を洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ジクロルメタンの留去
後に、残分をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製す
る。分離された主生成物フラクションを蒸発濃縮させ、
固体残分を酢酸エチルエステル、石油エーテル中で再結
晶させる。Schmp.206〜210℃（Zers.）の黄色がかった
結晶としての表題化合物2.6gが得られる。

出発化合物rac−シス−３−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−メチル−４−［４−メチル−３−（ｐ−トル
エンスルホンアミド）−ベンズアミド］−ピペリジン
は、４−メチル−３−（ｐ−トルエンスルホンアミド）
−安息香酸クロリド4.6gとrac−シス−４−アミノ−３
−（3,4−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジ
ン3.0g及びトリエチルアミン4mlとを無水ジクロルメタ
ン50ml中で反応させることにより得られる。NaHCO₃−溶
液で振出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸
発濃縮後、残分をメタノール中で再結晶させる。収量:
4.2g。Schmp.142〜146℃。

4.rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−６−［２−（ｐ−トルエンスル
ホンアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］［1,6］ナフ
チリジン 例３と同様にして表題化合物をrac−シス−３−（3,4
−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−［２−（ｐ
−トルエンスルホンアミド）−ベンズアミド］−ピペリ
ジン4.5g及びオキシ三塩化リン30mlから得る。収量：褐
色がかった結晶3.3g。

例３と同様にして、２−（ｐ−トルエンスルホンアミ
ド）安息香酸クロリド及び相応するピペリジンから、出
発化合物rac−シス−３−（3,4−ジメトキシフェニル）
−１−メチル−４−［２−（ｐ−トルエンスルホンアミ
ド）−ベンズアミド］−ピペリジンが得られる。収率:7
0％。

5.rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−メトキシフェ
ニルスルホンアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］［1,
6］ナフチリジン ｐ−メトキシフェニルスルホン酸クロリドを使用し
て、例１と同様にして表題化合物が得られる。収率:66
％、Schmp.210〜217℃（メタノールから炭酸塩水和物と
して結晶化）。

rac−シス−３−（3,4−ジメトキシフェニル）−１−
メチル−４−［（４−ｐ−メトキシフェニルスルホンア
ミド）−ベンズアミド］−ピペリジンを縮合環化させて
も、例３と同様にして表題化合物が得られる。この出発
化合物は、例３と同様にして、４−（ｐ−メトキシフェ
ニルスルホンアミド）−安息香酸クロリドを使用して得
られる。

6.rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−フルオルフェ
ニルスルホンアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］［1,
6］ナフチリジン 例３と同様にして表題化合物が、rac−シス−３−
（3,4−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−
［（ｐ−フルオルフェニルスルホンアミド）−ベンズア
ミド］−ピペリジンから得られる。収率:69％、Schmp.1
63〜165℃。

出発化合物は、例３と同様にして、４−（ｐ−フルオ
ルフェニルスルホンアミド）−安息香酸クロリドから得
られる。収率:60％、Schmp.108〜113℃。

7.rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−トルエンスル
ホン−Ｎ−メチルアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］
［1,6］ナフチリジン 例３と同様にして表題化合物が、rac−シス−３−
（3,4−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−
［（ｐ−トルエンスルホン−Ｎ−メチルアミド）−ベン
ズアミド］−ピペリジンから得られる；収率:53％、Sch
mp.157〜158℃（メタノール／エーテルから）。

出発化合物は、例３と同様にして、４−（ｐ−トルエ
ンスルホン−Ｎ−メチルアミド）−安息香酸クロリドか
ら得られる。

8.rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−トルエンスル
ホン−Ｎ−エチルアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］
［1,6］ナフチリジン Ｎ−メチル−の代わりに相応するＮ−エチル−化合物
を使用して、前記例と同様にして、表題化合物が得られ
る。収率:71％、Schmp.160〜166℃（炭酸塩）。

9.（−）−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−
ヘキサヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−トルエン
スルホンアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］［1,6］
ナフチリジン （−）−シス−６−（４−アミノフェニル）−8,9−
ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−２−メチ
ル−ベンゾ［ｃ］［1,6］ナフチリジン ▲［α］²² _578Hg▼＝−213゜（ｃ＝1,CHCl₃）をｐ−ト
ルエンスルホン酸クロリドと反応させると、例１と同様
にして表題化合物が得られる。収率:82％、Schmp.178〜
183℃（酢酸エチルエステル／メタノールからの黄色が
かった結晶）； ▲［α］²² _D▼＝−81.6゜、 ▲［α］²² _578Hg▼＝−81.1゜、 （各々ｃ＝１、メタノール）。

10.（−）−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4a,10b−
ヘキサヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−トルエン
スルホンアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］［1,6］
ナフチリジン （−）−シス−６−（４−アミノフェニル）−8,9−ジ
メトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−２−メチル
−ベンゾ［ｃ］［1,6］ナフチリジン ▲［α］²² _578Hg▼＝＋210゜（ｃ＝1,CHCl₃）を使用し
て、例９と同様にして表題化合物が得られる。収率:81
％、Schmp.180〜181゜（酢酸エチルエステル／メタノー
ルからの黄色がかった結晶）； ▲［α］²² _D▼＝＋84.2゜（ｃ＝１、メタノール）。

出発化合物（＋）−シス−及び（−）−シス−６−
（４−アミノフェニル）−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4
a,10b−ヘキサヒドロ−２−メチル−ベンゾ［ｃ］［1,
6］ナフチリジンは、欧州特許（EP−Ａ）第247971号明
細書から公知である。

産業上の使用可能性 本発明によるスルホニル化合物は、産業上でこれらを
使用可能にさせる重要な薬理学上の特性を有する。これ
らは、特に、種々の起源の気道疾患の治療に好適にさせ
るそのような特性により優れている。特に、炎症性及び
アレルギー誘発性の気管支疾病を、本発明による化合物
の抗炎症性及び気管支緩和作用に基づき治療することが
できる。その際、本発明による化合物は、非常に僅かの
毒性、大きな治療幅、長期持続性の作用及び実質的な副
作用の欠如により優れている。本発明によるスルホニル
化合物は、その他に血圧降下特性を有する。

本発明によるスルホニル化合物の気管支緩和及び抗炎
症性作用は、人体−及び獣医学でのその使用を可能に
し、その際、これらは、気管支の疾患に基づく疾病の治
療及び予防のために使用される。例えばヒト及び動物
で、種々の起源による急性及び慢性の閉塞性気道疾患
（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息）を治
療することができる。本発明による化合物は、血圧降下
作用に基づき種々の起源による高血圧疾患及びそれに関
連する随伴疾患の治療にも使用することができる。

従って本発明のもう一つの対象物は、前記疾病にかか
っているヒトを含む哺乳動物の治療のための方法であ
る。その方法は、本発明による化合物１種以上を治療に
有効で、薬理学的に認容性である量で病気の哺乳動物に
適用することを特徴とする。

本発明のもう一つの対象物は、本発明による化合物を
前記疾病の治療及び／又は予防の際に使用することであ
る。

同様に本発明は、前記疾病の治療及び／又は予防のた
めに使用される医薬品の製造に、本発明による化合物を
使用することに関する。

更に、本発明による化合物及び／又はその薬理学的認
容性の塩１種以上を含有する、前記疾病の治療及び／又
は予防のための医薬品が、本発明の対象物である。

本発明による医薬品は、自体公知の方法により製造さ
れ、その際、調合、配量、投薬形等に関しては、例えば
欧州特許第163965号明細書中の記載が参照される。これ
に関して、気管支疾患の治療の際には、本発明による化
合物がその作用特性に基づき著しく好適に思える吸入投
薬が特に重要である。

薬物学 本発明による化合物の気管支痙攣鎮静作用を種々の試
験管内及び生体内モデルで確認することができる。次の
表中では、検査物質に番号をつけており、これは、例中
の物質の番号に相当する。

麻酔をかけたモルモットのモデルへの胸腔内点滴によ
る気管支痙攣鎮静作用 本発明による化合物を、麻酔をかけたモルモットのモ
デルに胸腔内点滴することにより、その気管支痙攣鎮静
作用に関して次のように詳細に検査した： 動物： 雄のモルモット、ダンキン−ハートレイ（Dunkin−Ha
rtley）、チャールス−リバー・ビガ（Chrles−River W
iga）体重300〜450g、実験群当たりの動物 Ｎ＝６。

方法： ウレタン−麻酔；静脈内ヒスタミン適用のための頚静
脈の標本作製；流れの測定及び検査物質の胸腔内適用の
ために、Ｙ−形気管カテーテルの挿入：胸膜圧の測定の
ための先の丸い短い胸膜カテーテルの挿入；ブクスコ−
肺機能分析機（Buxco−Lungenfunktionsanalysator）を
用いての肺機能パラメータ コンプライアンス（Compli
ance）及びコンダクタンス（Conductance）（＝１抵
抗）の測定；測定値のPC−サポート（PC−gestuetzte）
読み取り。

物質適用前20及び10分並びに後２、10、30及び60分で
のヒスタミンで誘発させた気管支痙攣の発現；コンプラ
イアンス及びコンダクタンスに関して、各々の気管支痙
攣の基準値及び気管支痙攣の間のデルター変化をPC−プ
ログラムを用いて読み取る（Ｔ＝４秒）；これらのデー
タは、後の評価の基礎を形成する。

誘発溶液：静脈内に、0.9％NaCl溶液中に溶かされた
ヒスタミン４もしくは５μg/kg（＝22もしくは27nモル/
kg）、適用容量1ml/kg、ボーラス注射液（Bolusinjekti
on）；包含基準：コンプライアンス−減少70〜90％。検
査物質を、水溶性でないならば、湿式粉砕し、３μモル
/kgの容量で、適用量0.1ml/kgで胸腔内に投薬する。適
用形にされた懸濁液に１％トゥイーン（Tween）80を添
加する。プラセボ溶液として同じ適用法及び同じ適用容
量で１％トゥイーン80を有する、物質不含10％スクシニ
ルゼラチン／蒸留水−溶液を使用する。

結果： 次の第１表中に、３μモル/kg物質の胸腔内添加によ
るヒスタミン−誘発気管支狭窄の抑制率をプラセボ群と
比較して記載する。適用後60分間にわたる％での平均気
管支痙攣鎮静作用（Wirkg.0〜60）、％による最大気管
支痙攣鎮静作用（Wirkg.max）及び％による適用後60分
の時点での気管支痙攣鎮静作用（Wirkg.60）が、各々相
応するプラセボと比較して算出された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/08 Ａ６１Ｐ 11/08 (72)発明者 アムシュラー，ヘルマン ドイツ連邦共和国 Ｄ―7760 ラードル フツェル ホーエンヘーヴェンシュトラ ーセ 19 (72)発明者 フィガラ，フォルカー ドイツ連邦共和国 Ｄ―7753 アレンス バッハ ４ アム ホッホフュルスト ２ (72)発明者 クレム，クルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―7753 アレンス バッハイム ヴァインベルク ２ (72)発明者 ボイメ，ロルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ―7750 コンスタ ンツ 18 ボールシュトラーセ 13 (72)発明者 ヘフナー，ディートリッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ―7750 コンスタ ンツ ベートーベンシュトラーセ ５ (72)発明者 ハナウアー，グイド ドイツ連邦共和国 Ｄ―7752 ライヒェ ナウ ハーゼンホーフ ７ (72)発明者 エルツェ，マンフリート ドイツ連邦共和国 Ｄ―7750 コンスタ ンツ シュッツェンシュトラーセ 20 (72)発明者 シュット，クリスティアン ドイツ連邦共和国 Ｄ―7750 コンスタ ンツ ホーエネグシュトラーセ 102 (72)発明者 キリアン，ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ―7750 ライヒェ ナウ ２ アム ダッハスベルク 18 (56)参考文献 特開 昭62−294614（ＪＰ，Ａ) 特開 昭46−6729（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−76900（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−108297（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 112 A61K 31/4745 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［R1は、１〜4C−アルキルを表し、R2は、１〜4C−アル
   コキシを表し、R3は、１〜4C−アルコキシを表し、R4
   は、水素（Ｈ）、メチル又はメトキシを表し、R5は、水
   素（Ｈ）又は１〜4Cアルキルを表し、かつR6は、１〜4C
   −アルキル、フェニル又は群１〜4C−アルキル、１〜4C
   −アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンからの同じか又
   は異なる置換基１個又は２個で置換されたフェニルを表
   す］のシス体の化合物及びその塩。
2. 【請求項２】式中、R1が１〜4C−アルキルを表し、R2が
   １〜4C−アルコキシを表し、R3が１〜4C−アルコキシを
   表し、R4が水素又はメチルを表し、R5が水素又は１〜4C
   −アルキルを表し、R6が、１〜4C−アルキル、フェニル
   又は群１〜4C−アルキル、１〜4C−アルコキシ及びハロ
   ゲンからの置換基で置換されたフェニルを表す、請求項
   １記載の式Ｉの化合物及びその塩。
3. 【請求項３】式中、R1がメチルを表し、R2がメトキシを
   表し、R3がメトキシを表し、R4が水素又はメチルを表
   し、基−Ｎ（R5）SO₂R6が、ベンゾナフチリジン環の６
   位に結合されたフェニル基の４位にあり、R5が、水素、
   メチル又はエチルを表し、R6が、メチル、４−メチルフ
   ェニル、４−メトキシフェニル又は４−フルオルフェニ
   ルを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩。
4. 【請求項４】rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4
   a,10b−ヘキサヒドロ−６−（４−メチルスルホンアミ
   ドフェニル）−２−メチルベンゾ［ｃ］［1,6］ナフチ
   リジン及びその塩。
5. 【請求項５】rac−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,4,4
   a,10b−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−
   トルエンスルホンアミド）−フェニル］−ベンゾ［ｃ］
   ［1,6］ナフチリジン及びその塩。
6. 【請求項６】（−）−シス−8,9−ジメトキシ−1,2,3,
   4,4a,10b−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ
   −トルエンスルホンアミド）−フェニル］−ベンゾ
   ［ｃ］［1,6］ナフチリジン及びその塩。
7. 【請求項７】請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩を
   製造する方法において、 式II: ［式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、請求項１に記載のも
   のを表す］の化合物と式III: ［式中、R6は、請求項１に記載のものを表し、Ｘは、好
   適な離脱基を表す］のスルホニル化合物とを反応させ、
   所望の場合には引き続いて得られた化合物Ｉをその塩に
   変換するか、又は所望の場合には、引き続いて得られた
   化合物Ｉの塩から化合物Ｉを遊離させることを特徴とす
   る、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩の製法。
8. 【請求項８】請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩を
   製造する方法において、R5が１〜4C−アルキルを表す式
   Ｉの化合物を製造するために、R5が水素を表す式Ｉの化
   合物を式IV: Ｙ−R5 （IV） ［式中、R5は１〜4C−アルキルを表し、Ｙは離脱基を表
   す］のアルキル化剤でアルキル化し、所望の場合には引
   き続いて得られた化合物Ｉをその塩に変換するか、又は
   所望の場合には、引き続いて、得られた化合物Ｉの塩か
   ら化合物Ｉを遊離させることを特徴とする、請求項１記
   載の式Ｉの化合物及びその塩の製法。
9. 【請求項９】請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩を
   製造する方法において、 式V: ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記のものを表
   す］の化合物を縮合環化させ、所望の場合には得られた
   化合物Ｉをその塩に変換するか、又は所望の場合には、
   引き続いて、得られた化合物Ｉの塩から化合物Ｉを遊離
   させることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物
   及びその塩の製法。
10. 【請求項１０】請求項１、２、３、４、５又は６による
    化合物及び／又は薬理学上認容性の塩１種以上を含有す
    ることを特徴とする、気管支疾患の治療及び／又は予防
    のための医薬品。