JPH05507081A - 新規のスルホニル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のスルホニル化合物 本　明の利用分野 本発明は、新規スルホニル化合物、その製法、その使用及びこれを含有する医薬 品に間する１本発明による化合物は、医薬品製造のために製薬工業で使用される 。

公知技術の背景 西独特許（ＤＥ−Ｏ３）第２１２３３２８号及び米国特許第３８９９４９４号明 細書中に５きわたった血小板凝固阻害により優れている置換ベンゾナフチリジン が記載されている。この特許に包含される、提案されたＩＮＮベナフェントリン （Ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎ）を有スル化合物の気管支拡張剤としての及び炎症性 気道疾患の治療のための使用が、欧州特許出願第２４７９７１号明細書中に記載 されている。

一五！」しλ【１゜ 特に、アミノ基でのアセチル置換の代わりのスルホニル置換により化合物ベナフ ニントリンとは異なる、後に詳説する化合物が、意想外でかつ特に有利な特性を 有することが判明した。

従って本発明の目的は、第一の観点では、式Ｉ：［Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルキル を表し、Ｒ２は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを 表し、Ｒ３は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表 し、Ｒ４は、水素（Ｈ）、メチル又はメトキシを表し、Ｒ５は、水ＩＡ　（Ｈ） 又は１−４０−アルキルを表し、かつＲ６は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル又 は群１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから の同じか又は異なる置換基１個又は２個で置換されたフェニルを表す］の化合物 及びその塩である。

１〜４Ｃ−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基 を表す０例えばブチル−、イソ−ブチル−１Ｓ−ブチル−１ｔ−ブチル−、プロ とルー、イソプロとルー、エチル−及び特にメチル基が挙げられる。

１〜４Ｃ−アルコキシ基は、酸素と共に前記１〜４Ｃ−アルキル基を含有する。

有利には、メトキシ基である。

本発明の意味におけるハロゲンは、臭素、塩素及びフッ素である。

実例の置換フェニル基Ｒ６として、基＝４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフ ェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオルフェニル、４−クロルフェニル、 ２．５−ジクロルフェニル及び４−ヒドロキシフェニルが挙げられる。

式Ｉの化合物に関し、塩として、有利に全ての酸付加塩がこれに該当する。特に 、ガレヌス製剤に通常使用される無機友び有機の酸の薬理学上認容性の塩が挙げ られる。例えば本発明による化合物の製造の際に、工業的規模で工程生成物とし て最初に生じつる薬理学上非認容性の塩は、当業者に公知の方法により、薬理学 上認容性の塩に変えることができる。例えば水溶性及び水不溶性酸付加塩、例え ば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩 、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ハイベンゼート、フェンジゾエート 、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フ マル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、アムソネート、エムボネート、 メチンボネート、ステアリン酸塩、トシレート、３−ヒドロキシ−２−ナフトニ ート又はメシレートがそれに適する。

式中、Ｒ１が１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシを表し、 Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ４が水素又はメチルを表し、Ｒ５が水素 又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ６が、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル又は群 、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ及びハロゲンからの置換基で置換 されたフェニルを表す式Ｉの化合物及びその塩が有利である。

特に有利なのは、Ｒ１がメチルを表し、Ｒ２がメトキシを表し、Ｒ３がメトキシ を表し、Ｒ４が水素又はメチルを表し、基−Ｎ　（Ｒ５）Ｓｏ、Ｒ６が、ベンゾ ナフチリジン環の６位に結合されたフェニル基の４位にあり、Ｒ５が、水素、メ チル又はエチルを表し、Ｒ６が、メチル、４−メチルフェニル、４−メトキシフ ェニル又は４−フルオルフェニルを表す式Ｉの化合物及びその塩である。

ベンゾナフチリジン環は、（４ａ及び１０ｂの位置に）キラル中心２個を有する 。従って本発明は、全ての考えられるかぎりのエナンチオマー及びジアステレオ マー並びにラセミ体及びその混合物を包含する。水素原子が４ａ及びｌｏｂの位 置でシスー位である式１の化合物が有利である。

直線偏光を（−）−もしくは（−）一方向に旋回させるエナンチオマーである、 純粋の相互に鏡像異性体であるシス−化合物、口（−）−エナンチオマー及び（ −）−エナンチオマー］が有利である。トランス−化合物の（それのジアステレ オマーである）シス−化合物からの分離は（（−）−及び（−）−エナンチオマ ーの分離と同様に）、例えば欧州特許１！ＩＩ第２４７９７１号明細書中に記載 されるような当業者に慣用の方法で行う。

これに関して、式■１の化合物から誘導され、旋光度を有する化合物（−）−シ ス−６−（４−アミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ 。

１０ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−ベンゾ［Ｃ］［１，６］−ナフチリジンと 同じ絶対配置を有する式Ｉの化合物が特に有利である。

本発明のもう一つの対象物は、本発明による式■の化合物及びその塩の製法であ る。その方法は、ａ）弐目二 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記のものを表す］の化合物と式 ＩＩＩ ［式中、Ｒ６は、前記のものを表し、Ｘは、好適な離脱基を表す］のスルホニル 化合物とを反応させるか、又は ｂ）Ｒ５が１〜４Ｃ−アルキルを表す化合物Ｉの製造のために、Ｒ５が水素を表 す式Ｉの化合物を式ＩＶＹ−Ｒ５（ＩＶ） ［式中、Ｒ５は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｙは離脱基を表すコのアルキル化剤 でアルキル化するか、又はＣ）式Ｖ 口式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記のものを表す］の化合 物を縮合環イｂさせ、所望の特表平５−５０７０８１　（、ａ） 場合には引き続いてａ）、ｂ）又はＣ）により得られた化合物工をその塩に変換 するか、又は所望の場合には、引き続いて、得られた化合物■の塩から化合物Ｉ を遊離することよりなる。

化合物ＩＩと化合物Ｉ１１との反応は、不活性溶剤中で、当業者にスルホンアミ ドの製造のために公知であるような方法で行う。離脱基Ｘは、有利にハロゲン原 子、特に塩素原子である。反応を有利に助塩基、例えば有機アミン、例えばトリ エチルアミン又はピリジン、又は例えば炭酸塩、例えば炭酸カリウム又は炭酸ナ トリウムの存在下に行う。

変法ｂ）によるＮ−アルキル化は、当業者に慣用の方法で、場合により相関移動 −条件下で、有利に好適な塩基の存在下に、又はＲ５−水素を有する化合物Ｉの 予めの脱プロトン化の後に実施する。

脱プロトン化剤としては、窒素の所のプロトンの酸性度が、アニオン形成を達成 するために十分大きい試薬が、特にこれに該当する。有機金属化合物、例えばブ チルリチウムの他に、例えば金属水素化物、特に水素化ナトリウム、又はアルカ リアルコレート、例えばナトリウムメチレート又はカリウム−ｔ−ブチレート、 又はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、又は アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムが挙げられる。

化合物ＩＶの離脱基Ｙは、Ｙ−Ｒ５と脱プロトン化された■との反応の際に容易 に脱離される基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素、又はアル キルスルフェート基である。

脱プロトン化及び引き続くＮ−アルキル化は、強い脱プロトン化剤を用いる作業 に適するような不活性無水′ａ刑中で行うか又は相間移動条件下での作業の際に 使用されるような水−溶剤混合物中で行う。例えば開鎖又は環状エーテル、例え ばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、又は溶剤、例えばＤ ＭＦ又はＤＭＳＯが挙げられる。水／溶剤混合物として、例えば水とクロロホル ム、ジクロルメタン又はベンゼンとの混合物が挙げられる。反応は、有利に穏や かな反応条件下で、０℃以下の温度で行われる。

変法Ｃ）による縮合環化は、自体当業者に公知の方法で、ビシュラーーナビエラ ルスキー（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ＞により、好適な縮合剤 、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又は有利にオキシ三酸化リンの存 在下に、好適な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で、 又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン、又は他の不活性溶剤、例えば アセトニトリル中で、又は他の溶剤無しで過剰の縮合剤を使用して、有利に高温 で、特に使用溶剤もしくは縮合剤の沸点で行う。

Ｒ５−水素である式Ｉ＋の化合物は、西独特許（ＤＥ−Ｏ３）第２１２３３２８ 号、米国特許第３８９９４９４号又は欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２４７９７１号明 細書から公知であるかもしくは前記文献に記載されたのと類似の方法で製造する ことができる。Ｒ５＝１〜４Ｃ−アルキルを有する化合物ＴＩは、Ｒ５−水素を 有する化合物ＩＩから、当業者に慣用の方法で、アルキル化により製造すること ができる。

式Ｖの化合物は、自体公知の方法で、次の反応式＝（Ｖｌ）　（ＶｔＩ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記のものを表し、Ｙは、 好適な離脱基、例えば塩素原子を表す］により化合物ＶＩ及びＶｔＩから得られ る。

化合物Ｖｌは、例えば西独特許（ＤＥ−Ｏ８）第２１２３３２８号又は欧州特許 （ＥＰ−Ａ）第２４７９７１号明細書から公知であるか又は類似の方法で製造す ることができる。

化合物Ｖｌｌは、同様に公知であるか又は当業者に公知である方法で製造するこ とがでとる。

エナンチオマーである純粋化合物Ｉの製造のために、シス−化合物からのトラン ス化合物の分離並びに（−）−瓦び（−）−エナンチオマーの分離を、有利に、 欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２４７９７１号明細書から公知であるかもしくはそこに 記載のようにして製造され、分離することのできる化合物１１の段階で行う。

次の例により本発明を詳説するが、本発明は、これらに限られるものではない０ 例中に名前が記載された一般式Ｉの化合物並びに化合物の塩は、有利に本発明の 対象物である。Ｓｃｈｍｐ、は、融点であり、時間は略語ｈ、及び分は略語側ｎ 、を使用する。Ｚｅｒ、は、分解を表す、「エーテル」とはジエチルエーテルの ことである。

４　４ａ　１０ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（４−メチルスルホンアミ ドフェニル）−ベンゾ　Ｃ１，６ナフチリジン 無水ピリジン２０ｍ１中のｒａＣ−シス−６−（４−アミノフェニル）−８，９ −ジメトキシ−１，２゜３．４，４ａ、１０ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ベ ンゾｃｃ］　Ｃ１，６］ナフチリジン２．１ｇの溶液に無水ジオキサン３ｍｌ中 のメタンスルホン酸クロリド０．６ｍｌの溶液を漬加し、引き続きこの混合物を ６０℃で更に３ｈ撹拌する。冷却後、バッチを氷／水混合物１００　ｍ　ｌ上に 注ぎ、布筒性ソーダ溶液でアルカリ性にし、ｎ−ブタノールで抽出する。ｎ−ブ タノ持表平５−５０７０８１　（５） −ルの留去後、残留残分をジクロルメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、引き続き蒸発濃縮させる。残分として表題化合物２．４ｇが得られ 、これは、エーテル性ＨＣＩを用いてジヒドロクロリドに変換し、非乾燥メタノ ールから再結晶させる。収量：ジヒドロクロリドーヒドレートとしての表題化合 物２゜３　ｇ　、　Ｓｃｈｍｐ、　２３９〜２４０℃（分解）。

２、ユａｃ二ニョムー８，９ニニ２ノエトヱ盛二二エユーＬエニＬ−４４ａ、１ ．Ｏｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−４−（−トルエンスルホンアミド）− フェニル−ベンゾ　ｃ　１，６　ナフチリジン メタンスルホン酸クロリドの代わりにｐ−トルエンスルホン酸クロリドを使用す る場合、例１と同様にして表題化合物が得られる。　Ｓｃｂ＋＊ｐ、　２１９〜 ２２１℃（ジヒドログロリドーヒドレート）。

３、ｒａｃ−二こニー１９二二乏ノエトヱコニ二１ニー鼾工３−」ニー土」よ− ±］Ｌ虱：ごΣ曳ｊコ≦上四し二λコニムｊコＬ二」Ｌ二４−メチル−３−（− トルエンスルホンアミド）−フェニル　−ベンゾ　Ｃｌ、６　ナフチリジンｒ　 ａ、　ｃ−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）〜１−メチル−４−［４ −メチル−３−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−ベンズアミド］−ピペリジン ３゜９ｇをオキシ三塩化リン５０ｍ１中で還流下に３ｈ加熱沸騰させる。過剰の オキシ三塩化リンの留去後に、残分をジクロルメタンと２Ｎ苛性ソーダ溶液の間 に分配し、水で有機相を洗車し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ジクロルメタ ンの留去後に、残分をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。分離された 主生成物フラクションを蒸発濃縮させ、固体残分を酢酸エチルエステル、石油エ ーテル中で再結晶させる。Ｓｃｈｍｐ、２０６〜２１０℃（Ｚｅｒｓ、　）の黄 色がかった結晶としての表題化合物２．６ｇが得られる。

出発化合物ｒａＣ−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル− ４−口４−メチル−３−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−ベンズアミド］−ピ ペリジンは、４−メチル−３−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−安息香酸クロ リド４．６ｇとｒａｃ−シス−４−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル ）−１−メチルピペリジン３．０ｇ及びトリエチルアミン４ｍｌとを無水ジクロ ルメタン５０ｍ１中で反応させることにより得られる。　Ｎ　ａ　ＨＣ０３’ａ ｌｌで振出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発濃縮後、残分をメタ ノール中で′再結晶させる。収量＝４、　２　ｇ、　Ｓｃｈｍｐ、　１４２〜１ ４６℃。

４、−Ｌ土工：長−に二１−」ニニ２ム上２二仁二Ｌ−ユーニし一一虹−４ａ、 ｌ虹玉二二」２しＬ二三二」ニー仁り乞二亙ニー「２−（−トルエンスルホン　 ミド）−フェニル−ベンゾ　０　１６］ナフチリジン 例３と同様にして表題化合物をｒａｃ−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−１−メチル−４−口２−（ｐ−トルエンスルホンアミド〕−ベンズアミド ］−ピペリジン４．５ｇ及びオキシ三塩化リン３０ｍ１から得る。収量：褐色が かった結晶３．３ｇ。

例３と同様にして、２−（ｐ−トルエンスルホンアミド）安患誉酸クロリド及び 相応するピペリジンから、出発化合物ｒａｃ−シス−３−（３，４−ジメトキシ フェニル）−１−メチル−４−［２−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−ベンズ アミトコ−ピペリジンが得られる。収率ニア０％。

５、ｒａｃ−シス−８９−ジメトキシ−１，２３−ミニ４ａ工」二匹互二：Σま 」コＬ旦ｊコニｌ二二（±」！＝６−４−（−メトキシフェニルスルホンアミド ）−フェニル　−ベンゾ　ｃ　ｌ　６　ナフチリジンｐ−メトキシフェニルスル ホン酸クロリドを使用して、例１と同様にして表題化合物が得られる。収率：６ ６％、Ｓｃｈｍｐ、　２１０〜２１７℃（メタノールから炭酸塩水和物として結 晶化）。

ｒａｃ−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−Ｃ（４ −ｐ−メトキシフェニルスルホンアミド）−ベンズアミトコ−ピペリジンを縮合 環化させても、例３と同様にして表題化合物が得られる。この出発化合物は、例 ３と同様にして、４−（ｐ−メトキシフェニルスルホンアミド）−安息香酸クロ リドを使用して得られる。

６、二ａ（％二とぶニ」−一り−２ｘｈ＊と二ニー」二一り一４　４ａ　１０ｂ −へキサヒドロ−２−メチル−６−４−（−フルオルフェニルスルホンアミド） −フェニル　−ベンゾ　Ｃ１，６ナフチリジン例３と同様にして表題化合物が、 ｒａＣ−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−［（ｐ −フルオルフェニルスルホンアミド）−ベンズアミドゴーピペリジンから得られ る。収率：６９％、Ｓｃｈｍｐ、　１６３〜１６５℃。

出発化合物は、例３と同様にして、４−（ｐ−フルオルフェニルスルホンアミド ）−安息香酸クロリドから得られる。収率コロ０％、Ｓｃｈｍｐ、　１０８〜１ １３℃。

７、工１エニ２ノー８　９−≦Ｌ仁ＬＬと二辷−Ｌ−１−ニー１ユーユ」」：： 己ｊコヨシし二虹二ＬＬＬ−１二４−（−トルエンスルホン−Ｎ−メチルアミド ）−フェニル　−ベンゾ　Ｃ１６ナフチリジン例３と同様にして表題化合物が、 ｒａｃ−シス−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−［（ｐ −トルエンスルホン−Ｎ−メチルアミド）−ベンズアミドゴーピペリジンから得 られる；収率　５３％、５（：ｈａｐ、　１５７〜１５８℃（メタノール／エー テルから）。

出発化合物は、例３と同様にして、４−（ｐ−トルエンスルホン−Ｎ−メチルア ミド）−安息書酸クロリドから得られる。

特表千５−５０７０８１（５） ８、工ａｃ二２ノＬ二ｌ工」し＝乏ｊ」Σと２二二り一１エニし１４４ａｌＯｂ −ヘキサヒドロ−２−メチル−６−４−（＝トルエンスルホンーＮ−エチルアミ ド）−フェニル　−ベンゾ　ｃ　１．６　ナフチリジンＮ−メチル−の代わりに 相応するＮ−エチル−化合物を使用して、前記例と同様にして、表題化合物が得 られる。収率ニア１％、Ｓｃｈｍｐ、　１６０〜１６６℃（炭酸塩）。

９、」二ヨー二２ノ仁二見よ」し−２ノ」≦と之：二Ｌ２遣−じＬ１４４ａ、１ ０ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−４−−トルエンスルホンアミド）−フェ ニル−ベンゾ　Ｃ１６ナフチリジン （−）−シス−６−（４−アミノフェニル）−８゜９−ジメトキシ−１，２，３ ，４，４ａ、１０ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ベンゾ［：ｃ］　ロｌ、６］ ナフチリジン ［α　コ＝う、Ｈｇ−−２１３°　（ｃ　＝　ｌ　、　ＣＨＣＬ　ｓ　）　を　 ｐ−トルエンスルホン酸クロリドと反応させると、例１と同様にして表題化合物 が得られる。収率：８２％、Ｓｃｈｍｐ、　１７８〜１８３℃（酢酸エチルエス テル／メタノールからの黄色がかった結晶）。

１０、コニ上二乏１：」ユ」臼≦ム仁トＬとコニ二互＝１−４．４ａ、１０翌二 二ヱヱ上」」ニョし二り一り二６−４−（＝トルエンスルホンアミド）−フェニ ル　−ベンゾｒｃ　１，６　ナフチリジン（−）−シス−６−（４−アミノフェ ニル）−８゜９−ジメトキシ−Ｌ、２，３，４，４ａ、１０ｂ−へキサヒドロ− ２−メチル−ベンゾ［Ｃ］　［１，６］す用して１例９と同様にして衰運化合物 が得られる。収率：８１％、Ｓｃｈｍｐ、　１８０〜１８１°　（酢酸エチルエ ステル／メタノールからの黄色がかった結晶）：出発化合物（−）−シス−及び （−）−シス−６−（４−アミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−１゜２．３ ，４，４ａ、１ｏｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ベンゾ［ｃ’ｌ　［１，６］ ナフチリジンは、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２４７９７１号明細書から公知である 。

産業上の使用可能性 本発明によるスルホニル化合物は、産業上でこれらを使用可能にさせる重要な薬 凰学上の特性を有する。

これらは、特に、種々の起源の気道疾患の治療【二好適にさせるそのような特性 により優れて（する。特に、炎症性及びアレルギー誘発性の気管支疾病を、本発 明による化合物の抗炎症性及び気管支緩和作用に基づき治療することができる。

その際、本発明による化合物は、非常に僅かの毒性、大きな治療幅、長期持続性 の作用及び実質的な副作用の欠如により優れている。本発明によるスルホニル化 合物は、その他に血圧降下特性を有する。

本発明によるスルホニル化合物の気管支緩和及び抗炎症性作用は、人体−及び獣 医学でのその使用を可能にし、その際、これらは、気管支の疾患に基づく疾病の 治療及び予防のために使用される。例えばヒト及び動物で、種々の起源による急 性及び慢性の閉塞性気道疾患（気管支カタル、アレルギー性気管支カタル、気管 支喘息）を治療することができる０本発明による化合物は、血圧降下作用に基づ ぎ種々の起源による高血圧疾患及びそれに関連する随伴疾患の治療にも使用する ことができる。

従って本発明のもう一つの対象物は、前記疾病にかかっているヒトを含む哺乳動 物の治療のための方法である。その方法は、本発明による化合物１種以上を治療 に有効で、薬理学的に認容性である量で病気の哺乳動物に適用することを特徴と する。

本発明のもう一つの対象物は、本発明による化合物を前記疾病の治療及び／又は 予防の際に使用することである。

同様に本発明は、前記疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬品の製 造に、本発明による化合物を使用することに関する。

更に、本発明による化合物及び／又はその薬理学的認容性の塩１種以上を含有す る、前記疾病の治療展び／又は予防のための医薬品が、本発明の対象物である。

本発明による医薬品は、自体公知の方法により製造され、その際、調合、配量、 投薬形等に関しては、例えば欧州特許第１６３９６５号明細書中の記載が参照さ れる。これに関して、気管支疾患の治療の際には、本発明による化合物がその作 用特性に基づき著しく好適に思える吸入投薬が特に重要である。

特表千５−５０７０８１　（７） ＩＬ笠 本発明による化合物の気管支痙牽鎮静作用を糧々の試験管内及び生体内モデルで 確認することができる。

次の表中では、検査物質に番号をつけており、これは、例中の物質の番号に相当 する。

麻酔をかけたモルモットのモデルへの胸腔内点滴による気管支痙牽鎮静作用 本発明による化合物を、麻酔をかけたモルモットのモデルに胸腔内点滴すること により、その気管支痙章鎮静作用に関して次のように詳細に検査した：動物： 雄のモルモット、ダンキン−ハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔ　Ｉｅｙ）、 チャールスーリバー・ビガ（Ｃｈｒｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ　Ｗｉｇａ）体重３００ 〜４５０ｇ、実験群当たりの動物　Ｎ＝６゜ 方法： ウレタン−麻酔：静脈内ヒスタミン適用のための頚静脈の標本作製；流れの測定 及び検査物質の胸腔内適用のために、Ｙ−形気管カテーテルの押入：胸膜圧の測 定のための先の丸い短い胸膜カテーテルの拝入；プクスコー肺機能分析機（Ｂｕ ｘｃｏ−Ｌｕｎｇｅｎｆｕｎｋｔ　１ｏｎｓａｎａｌｙｓａｔｏｒ）を用いての 肺機能パラメータ　コンプライアンス（Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）及びコンダクタ ンス（（：ｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ）　（＝１抵抗）の測定；測定値のＰＣ−サポ ート（ＰＣ−ｇｅｓｔｕｅｔｚｔｅ）読み数す。

物質適用前２０及び１０分並びに後２、ｌ０１３０及び６０分でのヒスタミンで 誘発させた気管支度章の発現；コンプライアンス及びコンダクタンスに関して、 各々の気管支痙零の基準値及び気管支痙牽の間のデルタ−変化をＰＣ−プログラ ムを用いて読み取る（Ｔ＝４秒）：これらのデータは、後の評価の基礎を形成す る。

誘発溶液：静脈内に、０．９％Ｎ　ａ　Ｃｌ溶液中に溶かされたヒスタミン４も しくは５μｇ／ｋｇ（＝２２もしくは２７ｎモル／　ｋ　ｇ　）　、適用容量１ 　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇ、ポーラス注射液（Ｂｏｌｕｓｉｎｊｅｋｔｉａｎ）　； 包含基準、コンプライアンス−減少７０〜９０％。検査物質を、水溶性でないな らば、湿式粉砕し、３μモル／ｋｇの容量で、適用量０．１ｍｌ／ｋｇで胸腔内 に投薬する。適用形にされた懸濁液に１％トウイーン（Ｔｗｅｅｎ）　８０を添 加する。ブラセポ溶液として同じ適用法及び同じ適用容量で１％トウィーン８０ を有する、物質不合１０％スクシニルゼラチン／蒸習水−溶液を使用する。

結果： 次の第１表中に、３μモル／　ｋ　ｇ物質の胸腔内添加によるヒスタミン−誘発 気管支狭窄の抑制率をプラセボ群と比較して記載する。適用後６０分間にわたる ％での平均気管支痙牽鎮静作用（Ｗｉｒｋｇ、　Ｏ〜６０）、％による最大気管 支痙牽鎮静作用（Ｗｉｒｋｇ、ｍａｘ）及び％による適用後６０分の時点での気 管支痙拳鎮静作用（Ｗｉｒｋｇ、　６０　）が、各々相応するプラセポと比較し て算出された。

第１表 物質３μモル／　ｋ　ｇの胸腔内投与による、ヒスタミン−誘発気管支狭窄のブ ラセボ群と比べての抑制率物質　コンダグタンス　コンプライアンスＮｏ、Ｗｉ ｒｋｇ、Ｗｉｒｋｇ、Ｗｉｒｋｇ、　Ｗｉｒｋｇ、　Ｗｉｒｋｇ、Ｗｉｒｋｇ。

０−６０　ｍａｘ　６０　０−６０　ｗａｘ　６０１　５５χ　６１％　５１％ 　３４％　３７％　３５％２　６１％　８４％　６０％　４７％　７２％　４０ ％９　５７％　７１％　５１％　５６χ　７０％　４５％要　約　書 式（Ｉ）： ［式中、置換基は、明細書に記載のものを表すコの化合物は、新規の有効な気管 支拡張剤である。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式１： ▲数式、化学式、表等があります▼　（Ｉ）［Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルキルを表 し、Ｒ２は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し 、Ｒ３は、水素（Ｈ）、１〜４Ｃ−アルキル又は１〜４Ｃ−アルコキシを表し、 Ｒ４は、水素（Ｈ）、メチル又はメトキシを表し、Ｒ５は、水素（Ｈ）又は１〜 ４Ｃ−アルキルを表し、かつＲ６は、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル又は群１〜 ４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンからの同じか 又は異なる置換基１個又は２個で置換されたフェニルを表す］の化合物及びその 塩。
2. ２．式中、Ｒ１が１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ２が１〜４Ｃ−アルコキシを表 し、Ｒ３が１〜４Ｃ−アルコキシを表し、Ｒ４が水素又はメチルを表し、Ｒ５が 水素又は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｒ６が、１〜４Ｃ−アルキル、フェニル又 は群、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ及びハロゲンからの置換基で 置換されたフェニルを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩。
3. ３．式中、Ｒ１がメチルを表し、Ｒ２がメトキシを表し、Ｒ３がメトキシを表し 、Ｒ４が水素又はメチルを表し、基−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６が、ベンゾナフチリ ジン環の６位に結合されたフェニル基の４位にあり、Ｒ５が、水素、メチル又は エチルを表し、Ｒ６が、メチル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル又 は４−フルオルフェニルを表す、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩。
4. ４．ｒａｃ−シス−８，１９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ、１０ｂ−ヘ キサヒドロ−６−（４−メチルスルホンアミドフェニル）−２−メチルベンゾ［ ｃ］［１，６］ナフチリジン及びその塩。
5. ５．ｒａｃ−シス−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキ サヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−フェニル ］−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン及びその塩。
6. ６．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキ サヒドロ−２−メチル−６−［４−（ｐ−トルエンスルホンアミド）−フェニル ］−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン及びその塩。
7. ７．請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩を製造する際に、 ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼　（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ 及びＲ５は、請求項１に記載のものを表す］の化合物と式ＩＩＩ▲数式、化学式 、表等があります▼　（ＩＩＩ）［式中、Ｒ６は、請求項１に記載のものを表し 、Ｘは、好適な離脱基を表す］のスルホニル化合物とを反応させるか又は ｂ）Ｒ５が１〜４Ｃ−アルキルを表す化合物Ｉの製造のために、Ｒ５が水素を表 す式Ｉの化合物を式ＩＶＹ−Ｒ５　（ＩＶ） ［式中、Ｒ５は１〜４Ｃ−アルキルを表し、Ｙは離脱基を表す］のアルキル化剤 でアルキル化するか、又はｃ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ ５及びＲ６は、前記のものを表す］の化合物を縮合環化させ、所望の場合には引 き続いてａ）、ｂ）又はｃ）により得られた化合物Ｉをその塩に変換するか、又 は所望の場合には、引き続いて、得られた化合物Ｉの塩から化合物Ｉを遊離する ことを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその塩の製法。
8. ８．請求項１、２、３、４、５又は６による化合物及び／又は薬理学上認容性の 塩１種以上を含有する医薬品。
9. ９．気管支疾患の治療及び／又は予防の際に使用するための請求項１、２、３． ４、５又は６による化合物及び／又は薬理学上認容性の塩。
10. １０．毛細気管支の疾病の治療及び／又は予防のための医薬品を製造するための 請求項１、２、３、４、５又は６による化合物及び／又は薬理学上認容性の塩の 使用。