JPH0193578A

JPH0193578A - Ｎ‐置換‐５，６‐ジメトキシ‐１，２‐ベンゾイソオキサゾール‐３‐プロパンアミンおよび関連化合物

Info

Publication number: JPH0193578A
Application number: JP63172009A
Authority: JP
Inventors: Larry Davis; ラリー・デイビス
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-07-13
Filing date: 1988-07-12
Publication date: 1989-04-12
Also published as: PT87968A; DK388588D0; DK388588A; US4980365A; EP0299349A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は鎮痛剤および血圧降下剤として有用である下記
の式Ｉ〔ただし式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであｌ）
、Ｒ２は低級アルキル、アリール低級アルキル、ジアリ
ール低級７にキル、または−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｒ
５（ただし式中、Ｒ５はアリールである）であるか、・
　または−ＮＲ１Ｒ２は一体にして（ただし式中、Ｒ６は了り−ル、アリール低級アルキル
、ジアリール低級アルキル、である）を表わし、そしてＲ３およびＲ４はそれぞれ独
立してメトキシまたはヒドロキシである〕を有する化合
物、かかる化合物の有効量を含有する薬学的組成物、か
かる化合物の有効量を投与することから成る疼痛を軽減
する方法およびかかる化合物の有効量を投与することか
ら成る血圧を低下させる方法に関する。

本明細書および添付された請求範囲の全体を通して、与
えられた化学式または名称は異性体が存在する場合には
すべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体を含
むものとし、そしてまたその薬学的に許容しうる酸付加
塩およびその溶媒和物たとえば水和物を含むものとする
。

以下の用語に関する一般的規則は本明細書および添付さ
れた請求範囲の全体に適用されるものとする。

特に記載しない限シ低級アルキルという用語は１〜６個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を
表わす、上記の低級アルキルの例としてはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、第２ブチル、第３ブチルおよび直鎖状および分枝
鎖状ペンチルおよびヘキシルがあげられる。

特に記載しない限〕低級アルコキシという用語は１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ
基を表わす、低級アルコキシの例としてはメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシおよび
直鎖状および分枝鎖状ペントキシおよびヘキソキシがあ
げられる。

特に記載しない限プハロゲンという用語は弗素、塩素、
臭素または沃素を意味する。

特に記載しない限ジアリールという用語は、それぞれ独
立してヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである０、１
．２または３個の置換基を有するフェニル基を意味する
ものとする。

式■の化合物は下記の反応工程の１個または数個を使用
することにより製造される。

合成工程て関する記載の全体にわたって特に記載し危い
限り、Ｒ１−Ｒ６の定義は上記に与えられたとお夛であ
る。

工程Ａ式…のクロロ化合物を式■のアミンと反応させると式１
ａの化合物が得られる。

（ＩＩ）　　　　　　　　（Ｉｌｌ）（Ｉａ）この反応は典型的には粉砕した炭酸カリウム（酸捕捉剤
）および沃化カリウム（触媒）ならびに適当な溶媒（極
性溶媒を含む）たとえば無水ジメチルホルムアミドの存
在下で行われ、そしてその反応混合物を約５０〜１００
℃の温度で攪拌する。

上記の反応工程におｈて基Ｒ１が低級アルキルである場
合には、式■のアミンは当業者に知られている常套的方
法にょシ第２アミンＲ２−ＮＨ２および低級アルキルク
ロリドＲ１−Ｃ１から製造される。

工程Ｂ式Ｉ（ただし式中、ジおよびＲ４の一方または両方はヒ
ドロキシである）の化合物は当業者に知られている常套
的方法によシ化合物１ａをピリジン塩Ｗ！煤と反応させ
ることにょシ製造される。

工程Ｃ置換基−ＣＨ２ＣＨＯＨＣ：Ｈ２ＯＲ５をアミノの窒素
に導入するためにはつぎの方法が使用される。

第１に当業者に知られている常套的方法で化合物■を式
■の化合物に変換する（　Ｇａｂｒｉｅ１合成）（ＩＶ）第２に化合物■を当業者に知られている常套的方法で式
Ｖのエポキシ化合物と反応させると式■の化合物が得ら
れる。

上記の方法とは別に、化合物■を当業者に知られている
常套的方法でクロ党メチルオキシランと反応させると式
■の化合物が得られ、そして後者の化合物を当業者に知
られている常套的方法で式■のアリールオキシアニオン
と反応させると化合物■を得ることがで色る。

（■）工程り化合物■の第２アミンの水素は当業者に知られている常
套的方法により、低級アルキル基Ｒ１で置換することが
でき式反の化合物が得られる。

（ＩＸ）工程Ｅ化合物■におけるメトキシ基の一方または両方は実質的
に工程Ｂに記載されたのと同様の方法でとドロキシ基に
変換することができる。

（ただし、ＲｓまたはＲ４−または両方はヒトミキシで
ある）工種Ｆ基−ＮＲＩＲ２が式を有する場合には、式Ｘの化合物を得るためにピペラジ
ンを化合物■と１：２の化学量論比で反応させるのが好
都合である。

式Ｉを有する本発明の化合物はそれらが哺乳動物におい
て疼痛を薯滅する効力を有するために鎮痛剤として有用
である。それらの化合物の活性は鎮痛作用に対する標章
的検定法である、マウスにおいて２−フェニル−１，４
−ベンゾキノンにより誘発された身もだえ試験によシ証
明される〔プロスソスイクスプトルパイオールメ）１（
Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍ
ｅｄ、　）第１５巻第７２９頁（１９５７年）を参照〕
。表１には数種の本発明の化合物に対する試験結果が示
される。

表１　鎮痛活性（フェニルキノンによる身もだえ）化　　合　　物　　　　　　　　ＲＤｓｏＷｖｋｇ、ｓ
、ｃ。

ゾール−３−プロパンアミンサシ−ルー３−プロパンアミンジメトキシー１，２−ペンゾイソオキサゾールペンタゾ
シン（参照化合物）１．３本発明の化合物はまたそれらが哺乳動物において血圧を
低下させる効力を有するために抗高血圧剤としても有用
である。抗高血圧活性はシュパルツ氏（３ｃｈｖｒａｒ
ｔｚ　）編「薬理学における方法（Ｍｐｔｈｏｄｓ　ｉ
ｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）　Ｊ第１巻（アブレ
トンーセンチュリークロフッ社、ニューヨーク、１９７
１年発行）第１３５頁だ記載された間接的な尾部加圧帯
法（ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ　ｍｅｔｈｏｄ　）　Ｋ　Ｌ　
ｌ）自然発症高血圧ラツ）ＩＣおいて測定される。この
方法においては５匹から成る動物の１群を試験化合物で
３日間経口的に処理し、同数から成る対照群と比較する
。投与後３８目に血圧の低下を測定する。平均動脈血圧
（ｍＨｇ）の低下として表わされた数種の化合物の抗高
血圧活性は表２忙示される。

表　　　　２抗高血圧活性３−プロノぐンアミンジメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾールジルチア
ゼム（参照化合物）３９本発明の化合物の抗高血圧活性はまたペルートカ氏らの
方法（Ｐｅｒｏｕｔｋａ氏ら「神経薬理学（Ｎｅｕｒｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）　Ｊ第１６巻第５４９頁
（１９７７年））によシ測定されるように、α１−アＰ
レナリン作用剤受容体に対する拮抗活性に関して確かめ
ることもできる。本発明において使用される方法は以下
に記載される。

ラット脳における（ＡＨ）−ＷＢ　４１０１のα１−ア
ドレナリン作用剤受容体への結合この試験管内における（ＡＨ）−ＷＢ４１０１　　の受
容体への結合試験によシ、Ｃ１−受容体遮断剤による初
期の血圧低下作用が数量化される。ＷＢ−４１０１〔す
なわち、２−Ｃ２，６−ゾメトキシフエノキシエチル〕
アミノエチル−１，４−ベンゾジオキサン〕はラットの
脳、心臓、血管の平滑筋および胃腸管の平滑筋において
試験管内で示される特異的で強力なＣ１−アドレナリン
受容体拮抗剤である。ペルートカ氏（Ｐｅｒｏｕｔｋａ
　）ら（１９７７年）は脳の細胞膜標本における”Ｈ−
ＷＢ　４１０１の結合阻害とノルエピネフリンの末梢血
管作用の遮断との間に良好な相関関係があることを証明
した。ＷＢ４１０１はＣ１−アドレナリン受容体の拮抗
剤結合部位を機織する。なぜならばそれは拮抗剤によシ
優先的に置き換えられるが、α−ノルアドレナリン作用
剤は優先的に５Ｈ−作用剤を置き換えるからである。

方法この試験法は上記のベルートカ氏の論文を適用するもの
である。

Ａ、試薬１、　α５Ｍ）リス緩衝液、ｐＨ７，７ａ、　　）リス
塩酸塩５Ｚ２？、トリス塩基１６．２ＰＫ蒸留水を適量
加えて１！にする（　ＣＬ５Ｍ　）リス緩衝液、２５℃
でｐｆ（７，７）ｂ・　蒸留水を用いて１：１０希釈液を作る（α０５Ｍ
トリス緩衝液、ｐＨ７，７）２−　　（）ｚ／＊シー？
１−３Ｈ（Ｎ）、１−ｗＢｌｏｌすなりチ、２−　（２
，６−シメトキシフエノキシエチル）アミノメチル−１
，４−ベンゾジオキサン（２０〜２５　ｃｉ／ｍｍｏｔ
）は二、ｚ−イングランド＝ｗ−クレア（Ｎａｗ　Ｅｎ
ｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　）社から得られる。

ＩＣ５ｏを測定するためには３Ｈ−ＷＢ　４１０１を２
０ｎＭの濃度に調製し、そして各試験管に５０マイクロ
リツトルを加える（検体２ゴ中にＱ、５ＨＭを含む最終
濃度が得られる）。

＆　Ｌ−ノルエピネフリンニ酒石酸塩はシグマケミカル
社から得られる。

ノルエピネフリンの１０ｍＭ保存溶液をα０１Ｎ塩酸中
で製造し、そして非特異的結合を測定するために３本の
試験管に２０マイクロリツトルを加える。これによりそ
の検体において１００マイクロリツトルの最終濃度が得
られる。

４、　試験化合物大部分の検体に対しては適当な溶媒を用いて１ｍＭ保存
溶液を調製し、検体における最終濃度が１０−５〜１０
−８　Ｍの範囲になるよ５に連続的に希釈する。通常そ
れぞれの検体く対して７種の濃度が使用される。薬物の
活性によりさらに高いかまたはさら忙低い濃度を使用す
ることができる。

Ｂ１組織標本ウィスター系雄性ラット（１００〜１５０Ｆ）を断頭に
よシ殺し、そして素早く脳を数カ出す。テクマーホモジ
エナイザーを使用して小脳を除く全脳を５０倍（容量）
の氷冷した５０ｍＭ　）リス緩衝液（２５℃でｐＨ７，
７）中で均質化する。ホモジネートをａｃｔ、ｏｏｏ　
ｔで遠心分離し、上澄み液を捨て、新たＫ　５０ｍＭ　
トＩＪス緩衝液にペレットを再び懸濁し、そして４０，
０００ｔで再度遠心分離する。最後に得られたペレット
を初めの容量の新しい５ＱｍＭ）ＩＪス級衝液（−７，
７）に再び懸濁する。この試験における最終的な組織濃
度は１０■／成である。特異的な結合は加えられた全配
位子（リガンド）の約９％であシ、結合した全配位子の
約８０俤である。

Ｃ０検定試験１００マイクロリツトル　０．０５Ｍ）リス緩衝液、ｐ
Ｈ７，７８３０マイクロリツトル　水２０マイクロリツトル　賦形剤（全結合に対して）また
は１０　ｍＭ　Ｌ−ＮＥ　（非特異的結合に対して）ｔ
たは適当な薬物濃度５０マイクロリツトル　　３Ｈ−ＷＢ　４１０１の保存
溶液１０００マイクロリツトル　組織懸濁物添加するた
めに試験管を氷上に保ち、つぎに渦動させ、そして１５
℃で１５分間インキエペートする。ホワットマンＧＦ／
Ｂ　フィルターを用いて迅速に真空濾過することにより
結合を終結させ、ついで氷冷したα０５Ｍトリス緩衝液
５１すつで３回洗浄する。液体シンチレーションカクテ
ル１０１中でフィルターをカウントする。特異的ＷＥ　
４１０１結合は全体の結合および１００マイク四モルの
邪の存在下で結合したそれとの差として定義されるｓ　
　ＩＣ５ｏの計算はコンピュータを導入した対数プロビ
ット分析を使用して行われる。

本発明の数種の化合物に対する試験結果は表３に示され
る。

表　　３Ｃ１−アドレナリン作用剤受容体に対する拮抗物質の活性（ＩＣｓｏ）サシ−ルー３−プロパンアミンパンアミンフェノキシベンズアミン　　　　　　　１．２Ｘ１０−
８Ｍ（参照化合物）プラゾシン（参照化合物）　　　　　　ａＯＸｌｏ　　
Ｍ有効量の本発明の化合物は種々の方法のいずれかＫよ
シ、たとえばカプセル剤または錠剤として経口的に、滅
菌された溶液または懸濁物の形態で非経口的に、そしで
ある場合には滅菌された溶液の形態で静脈内的に患者に
投与することができる。最終生成物である遊離塩基はそ
れ自体有効であるが、安定性、結晶化の便利さ、溶解度
の増大などのためにそれらの薬学的に許容しうる酸付加
塩の形態で処方し、そして投与することができる。

本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために
有用な酸には、無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機酸たとえば
酒石酸、くえん酸、酢酸、こはく酸、マレイン酸、７マ
ール酸および蓚酸が含まれる。

本発明の活性化合物はたとえば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与することができるか、それらはゼ
ラチンカプセルに封入することができるか、または圧縮
して錠剤にすることができる。治療上経口投与するため
には本発明の活性化合物を賦形剤と混合し、そして錠剤
、トローチ、カプセル剤、エリキシール剤、懸濁物、シ
ロップ剤、ウェハー、チューインガムなどの形態で使用
することができる。これらの製剤は少なくとも０．５％
の活性化合物を含有すべきであるが、特定の形態によシ
変えることができ、そして単位の４〜約７０重量％であ
るのが便利である。かかる組成物における活性化合物の
量は適当な投与量が得られるような量である。

本発明による好ましい組成物および製剤は、経目的投与
単位形態が活性化合物１．０〜３００■を含有するよう
に製造される。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどはまたつぎの成
分を含有することができる。結合剤たとえば微晶性セル
ロース、トラガカントまたはゼラチン、賦形剤たとえば
澱粉または乳糖、崩壊剤たとえばアルギン酸、プリモゲ
ル、とうもろこし澱粉など、潤滑剤たとえばステアリン
酸マグネシウムまたはステロテックス、滑沢剤たとえば
コロイド状二酸化ケイ素、および甘味剤たとえば蔗糖ま
たはサッカリンを加えることかでｉ、また香味剤たとえ
ば薄荷、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味を加え
ることもできる。投与単位形態がカプセル剤である場合
には、それは上記の型の物質に加えて液状担体たとえば
脂肪油を含有することができる。他の投与単位形態は投
与単位の物理的形態を変更するよ５な他の種々の物質た
とえばコーティングを含むことができる。従って、錠剤
または丸剤は糖、シェラツクまたは他の腸溶コーティン
グ剤で被覆することができる。シロップ剤は活性化合物
に加えて甘味剤としての蔗糖、およびある種や防腐剤、
染料、着色剤および香味斉１を含有することができる。

これらの種々の組成物を製造する際に使用される物質は
薬学的に純粋であシ、そして使用される量において無毒
であるべきである。

治療上非経口的に投与するためには、本発明の活性化合
物を混合して溶液または懸濁物にすることができる。こ
れらの製剤は少なくとも活性化合物α１チを含有すべき
であるが、α５〜約３０重量係の間で変更することがで
きる。かかる組成物中の活性化合物の量は適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物および製剤は非経口的投与単位が活性化合物０．５〜
１００■を含有するように製造される。

溶液または懸濁物はまたつぎの成分を含有することもで
きる。すなわち滅菌された希釈剤、たとえば注射用水、
食塩溶液、脂肪油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒、抗菌剤
たとえばベンジルアルコ−、ルまたはメチル／セラペン
、酸化防止剤たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナ
トリウム、キレート剤たとえばエチレンジアミン四酢酸
、緩衝剤たとえば酢酸塩、くえん酸塩または燐酸塩およ
び浸透圧を調節するための薬剤たとえば塩化ナトリウム
またはデキストｐ−スを含有することができる。非経口
的製剤は使い捨ての注射器またはガラスまたはプラスチ
ック製の多数回投与用バイアルに封入することができる
。

本発明の化合物の例としては以下の化合物があげられる
。

Ｎ−（フェニルメチル）　−５，６−ジメトキシ＋　１
．２−４ンソイソオキサゾール−３−プロノぞンアミン
、Ｎ−（（２，４−ジメトキシ）フェニルメチルクー５．
６−シメトキシー１．２−ベンゾインオキサゾール−３
−プロノぐンアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）　−５，６−シメ
トキシー１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−プロパ
ンアミン、Ｎ−（２−フェニルエチル）　−５，６−シメトキシー
１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−プロパンアミン
、Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）エチルツー５，６
−シメトキシー１．２−ペンゾイソオキサゾール−３−
プロパンアミン、Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−５，６−
シメトキシー１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−プ
ロノぞンアミン、Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）　
−５，６−シメトキシー１，２−ベンゾイソオキサソー
ル−３−プロパンアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）　−５，６−
シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−プ
ロパンアミン、Ｎ−（２−（３，、ｉ−ジメトキシフェニル）エチル）
−Ｎ−メチル−５，６−シメトキシー１，２−ヘンジイ
ソオキサゾール−６−プロノぞンアミン、Ｎ−（２−（
５，４−ジメトキシフェニル）エチルクーＮ−メチル−
６−ヒドロキシ−５−メ）キシ−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール−３−プロパンアミン、Ｎ−（３−（ジフェニル）プロピル）−Ｎ−メチル−５
，６−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサソール−
３−’フロノぐンアミン、Ｎ−（（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシ）プｏ　ヒル〕−５ａ６−シメトキシー１
，２−ペンジイソオキサゾール−３−プロパン７　ミｙ
、３−（３−（４−（２−オキソベンゾイミダゾール−
１−イル）−１−ピペリジニル〕フロビル〕−５，６−
シメトキシー１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕、プロピル）　−５，６−シメトキシー１，
２−ベンゾイソオキサゾール、３−（３−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）プロピル）　−５，６
−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾール１３−［３−［４−（２，３，４−）ジメトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕プロピル）　−５，６−ジメト
キシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール、３−（３−（
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチルツー１−ピ
ペラジニル〕プロピル）　−５，６−シメトキシー１．
２−ベンゾイソオキサゾール、３−１ｊ−（１−（（４
−クロロフェニル）フェニルメチル）−ｉ−ピペラジニ
ル〕フロビル〕−５，６−シメトキシー１．２−ベンゾ
イソオキサゾール、３−（３−［４−（４−（ビス（４−フルオロフェニル
）メチル））−１−ピペラジニル］プロピル〕−５，６
−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾール、３−（３−（４−（３−（６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソオキサゾール−３−イル〕プロピル〕−１−ピペ
ラジニル〕プロピル）　−５，６−シメトキシー１，２
−ベンゾイソオキサゾール、およ３−（！１−（４−（
３−（５，６−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサ
ゾール−３−イル〕プロピル〕−１−ピペラジニル〕プ
ロピル）　−５，６−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール。

本発明を以下に実施例をあげて説明する。

実施例　１Ｎ−（フェニルメチル）　−５，６−シメトキシー１．
２−ベンゾイソオキサゾール−３−プロパンアミン塩酸
塩無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　７５　ｍＡに３
−（３−クロロプロピル）　−５，６−シメトキシー１
．２−ベンゾイソオキサゾール（ｓ、ｏ　ｒ　）、ベン
ジルアミン（４，ｓｍｘ）、粉砕した炭酸カリウム（１
０ｔ）および沃化カリウム（０，０１ｆ）を加える。

８０℃で５時間攪拌したのち、その混合物を水５００′
ＩＬｔに注ぎ、５分間攪拌し、つぎに酢酸エチルで抽出
する。有機層を水で（２回）洗浄し、その後乾燥する（
飽和塩化ナトリウム、無水硫酸マグネシウム）。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的１０２が残留
し、シリカゲルカラムを使用してその油状物を高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付して５チメタノー
ル／ゾクロロメタン（ＤＣＭ）で溶出する。所望の両分
を合し、そして濃縮すると油状物的４２が得られる。

この油状物をエーテルに溶解し、エーテル性塩酸で−を
１に調節し、そして生成する沈澱を集取し、乾燥する、
＆２ｆ（分解点２４０℃）。

この物質をインプロパツール／エーテル（１：１０）か
ら再結晶すると結晶２．５　？　（分解点２４０℃）が
得られる。

元素分析：Ｃチ　　　　Ｈ係　　　Ｎ係Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２０・ＨＣ１ＶＣ対する計算値：６２．
８９　　６，３９　　７．７２実測値：　　　　　　　
　　　６２．７５　６．５６　７．６３実施例　２Ｎ−（（２，４−ジメトキシ）フェニルメチル〕−５，
６−シメトキシー１，２−ベンゾイソオキサゾール−３
−プロパンアミン塩酸塩無水ジメチルホルムアミド９０ｇ＋７に３−（３−クロ
ロプロピル）　−５，６−シメトキシー１．２−ベンゾ
イソオキサゾール（ｓ、ｉｐ）、２，４−ジメトキシベ
ンジルアミン塩酸塩１１Ｆ）、粉砕した炭酸カリウム（
２Ｏｆ）および沃化カリウム（α０１ｆ）を加える。

９０℃で６時間攪拌したのちこの混合物を水５００１に
注ぎ、５分間攪拌し、そしてつぎに酢酸エチル／エーテ
ルで抽出する。有機層を水（２Ｘ１００ｄ）で、そして
飽和塩化ナトリウム溶液（ＩＸｌｏｏｌｌＥＪ）で洗浄
し、つぎに無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的１０２が残留
し、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し５
チメタノール／ジクロロメタンで溶出する。所望の画分
を合し、濃縮すると油状物４ｔが得られ、それをエーテ
ルに溶解し、そしてつぎにエーテル性塩酸を用いてｐＨ
１１で酸性にする。生成する沈澱を集取し、そして乾燥
すると五ｏｒ（分解点２１０℃）が得られる。

この物質をメタノール／エーテル（１：５）から再結晶
すると固体分２．５　ｔ　（分解点２１４℃）が得られ
る。

元素分析：Ｃ饅　　Ｈ係　　Ｎ憾Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０５・Ｈｃｔに対する計算値：ｓ９’
、４ｓ　　　＆４４　６．６５実測値：　　　　　　　
　　　５９．５３　６．５７　　＆５４実施例　３Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）　−５，６−ジメ
トキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−プロノ
ンアミン蓚酸塩無水ジメチルホルムアミド７５Ｎに３−（３−クロロプ
ロピル’）　−５，６−シメトキシー１．２−ペンゾイ
ソオキサゾール（５，１？）、Ｎ−ベンジルメチルアミ
ン（２，４ｍ）、粉砕した炭酸カリウム（１０？）およ
び沃化カリウム（０，０１Ｆ）を加える。

９０℃で７時間攪拌したのちこの混合物を水２００１１
ＬＪＫ注ぎ、５分間攪拌し、そしてつぎにエーテル／酢
酸エチルで抽出する。有機層を水で（２回）、そして飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、つぎに無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的１０２が残留
し、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し５
チメタノール／ジクロロメタンで溶出する。所望の両分
を合し、濃縮すると油状物的５２が得られ、それをエー
テルに溶解し、つぎにエーテル性蓚酸でｐＨ１まで酸性
にする。

生成する沈澱を集取し、乾燥させると固体分２．６ｆ（
分解点１１０℃）が得られる。この物質をイソプロパツ
ールから再結晶すると結晶２．３２（分解点１３２℃）
が得られる。

元素分析：Ｃ俤　　Ｈ係　ＮｔｓＣ２ｏＨ２４Ｎ２０３・Ｃ２Ｈ２０４に対する計算値：
６１．３８　６．０９　６．５１実測値：　　　　　　
　　　　６１．４９　６．１８　６．４７実施例　４Ｎ−（２−フェニルエチル）　−５，６−シメトキシー
１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−ゾロノ臂ンアミ
／塩酸塩無水ツメチルホルムアミド１００ｄに３−（３−クロロ
プロピル）　−５，６−シメトキシー１，２−ベンゾイ
ンオキサゾール（＆４　ｆ　）、２−（フェニル）エチ
ルアミン（α０５ｆ）、粉砕Ｌ？：、炭酸カリウム（２
Ｏｆ）および沃化カリウム（α０１ｆ）を加える。

９０℃で６時間攪拌したのちこの混合物を水５００ゴに
注ぎ、５分間攪拌し、そしてつぎにエーテル／酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水（２ｘ１ｏｏｍｔ）および飽
和塩化ナトリウム（ＩＸｌｏｏｍｊ）で洗浄し、そして
つぎに無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的１２２が残留
し、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し５
％メタノール／ジクロロメタンで溶出する。所望の両分
を合し、そして濃縮すると油状物４．６２が得られる。

この油状物をエーテルに溶解し、エーテル性塩酸を用い
てその溶液の−をＩＫ調節し、生成する沈澱を集取し、
そして乾燥すると１４？（分解点２２０℃）が得られる
。この物質をメタノール／エーテル（１：１）から再結
晶すると結晶五〇？（分解点２２７℃）が得られる。

元素分析：Ｃチ　　Ｈチ　ＮｅＩＪＣ２ｏＨ２４Ｎ２０３　・ＨＣｌに対する計算値：６五
７３　６，６９　７．４３実測値：　　　　　　　　　
　６３．５５　４７８　７．３４実施例　５Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−５，６
−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−
プロパンアミン塩酸塩無水ジメチルホルムアミド１００−に２−（４−フルオ
ロフェニル）エチルアミン塩酸塩（１０ｆ）および粉砕
した炭酸カリウム（２（１）を加える。５分間攪拌した
のち３−（３−クロロプロピル）　−５，６−シメトキ
シー１，２−ベンゾイソオキサゾール（６，４ｆ）およ
び沃化カリウム（α０１ｔ）を加える。

９０℃で１４時間攪拌したのちこの混合物を濾過し、そ
してＦ液を濃縮すると暗色油状物が得られ、水とともに
攪拌し、つぎにエーテルで抽出する。エーテル溶液を水
で（２回）洗浄し、そしてつぎに乾燥する（飽和塩化す
）　ＩＪウム、無水硫酸マグネシウム）。

炉遇したのち溶媒を蒸発させると油状物的１１２が残留
し、それをシリカゲルのカラムを用いて５係メタノール
／ジクロロメタンで溶出する。

所望の画分を合体し、そして濃縮すると油状物１８１が
得られ、それをエーテルに溶解し、その−をエーテル性
塩酸で１に調節し、生成する沈澱を集取し、そして乾燥
すると１５ｆｃ分解点２１０℃）が得られる。この物質
をメタノール／エーテル（１：２）から２回再結晶する
と結晶２．５ｆ（分解点２２８℃）が得られる。

元素分析：Ｃ憾　　Ｈ％　　Ｎ係Ｃ２ｏＨ２３ＦＮ２０３・ＨＣｔに対する計算値：５１
８３　　　＆１３　　７．１０実測値：　　　　　　　
　　　６ａ、ｙｑ　　６．４４　７．００実施例　６Ｎ−（２−（、Ｉｔ−二トロフェニル）エチル：］　−
］５．６−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾー
ル５−−ｊロノぐンアミン塩酸塩無水ジメチルホルムアミド１００１！ｌに３−（３−ク
ロロプロピル）　−５，６−シメトキシー１．２−ベン
ゾイソオキサゾール（４４２）、（４−二トロフェニル
）エチルアミン！酸塩（１０？）、粉砕した炭酸カリウ
ム（２Ｃ１）および沃化カリウム（α０１ｔ）を加える
。

９０℃で１２時間攪拌したのちこの混合物を水５００ゴ
に注ぎ、つぎに酢酸エチルで抽出する。有機層を水で（
２回）洗浄し、そしてつぎに乾燥する（飽和塩化す）　
ＩＪウム、無水硫酸マグネシウム）。

一過したのち溶媒を蒸発させると油状物的１６２が残留
し、それをシリカゲルカラムを用いるＨＰＬＣＫ付して
４チメタノール／ジクロロメタンで溶出する。所望の画
分を合し、そして濃縮すると油状物五〇ｆが得られ、そ
れは放置すると固化する（　ｍ、ｐ、　９６℃）。

この物質をエーテルに溶解し、エーテル性塩酸で−をＩ
Ｋｉ！Ｉｆ節し、そして生成する沈澱を集取し乾燥する
と２．５ｔ（分解点１７５℃）が得られる。これをメタ
ノール／エーテル（１：２）から再結晶すると固体分２
０１＜分解点１８８℃）が得られる。

元素分析：Ｃ係　　　Ｈ４Ｎ俤Ｃ２ｏＨ２３Ｎ３０５・ＨＣｔに対する計算値：５＆９
４　　５．７３　　９．９６実測値：　　　　　　　　
　　５４９０　５．ｔＳｌ　　１α０１実施例　７Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルツー
５．６−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾール
−６−プロパンアミン蓚酸塩無水ジメチルホルムアミｒ１００ＭＫ３−（３−クロロ
プロピル）　−５，６−シメトキシー１．２−ペンゾイ
ソオキサゾール（ａｌｆ）、２−（５，４−ジメトキシ
フェニル）エチルアミン（７，２Ｆ　）、粉砕した炭酸
カリウム（２Ｏｆ）および沃化カリウム（１０１Ｆ）を
加える。

８０℃で６時間攪拌したのちこの混合物を水５００１に
注ぎ５分間攪拌し、そしてつぎに酢酸エチル／エーテル
で抽出する。有機層を水（２Ｘ１００１Ｍ）および飽和
塩化ナトリウム（１Ｘ１００ｍ１ｊ）で水洗し、つぎに
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

炉遇したのち溶媒を蒸発させると油状物８ｆが残留し、
それをシリカゲルカラムを使用してＩ（ＰＬＣに付し８
憾メタノール／ジクロロメタンで溶出する。所望の画分
を合し、そして濃縮すると油状物３ｆが得られ、それを
エーテル／酢酸エチルに溶解し、そしてエーテル性蓚酸
で一１ｔで酸性にする。生成する沈澱を集取し、そして
乾燥するとＳ、Ｏｔ＜分解点１９２℃）が得られる。こ
の物質をメタノールから再結晶するとＺ、Ｂｔ＜分解点
１９６〜７℃）が得られる。

元素分析：Ｃ憾　　Ｈ％　Ｎ係０２２Ｈ２８Ｎ２０５・Ｃ２Ｈ２０４に対する計算値：
　５ａ７６　　＆１７　　ａ７１実測値：　　　　　　
　　　　　５ａ７７　　＆１８　５．６５実施例　８Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）　−５，６−
シメトキシー１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−プ
ロパンアミン蓚酸塩ジメチルホルムアミ）’７５ｍｊＫ３−（３−クロロプ
ロピル）　−５，６−シメトキシー１，２−ベンゾイソ
オキサゾール（４，Ｃ１）、Ｎ−メチルフェニルエチル
アミン（２，Ｏｆ）、粉砕した炭酸カリシＡ　（５，Ｃ
１）　オよび沃化カリシＡ（０，０１Ｆ）を加える。

９０℃で６時間そして周囲温度で２０時間攪拌したのち
、この混合物を水３００１４に注ぎ、５分間攪拌し、つ
ぎに酢酸エチル／エーテルで抽出する。有機層を水で（
２回）洗浄し、っぎに乾燥する（飽和塩化ナトリウム、
無水硫酸マグネシウム）。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的５ｔが残留し
、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し酢酸
エチルで溶出する。所望の画分を合し、そして濃縮する
と油状物２．６１が得られる。この油状物をエーテルに
溶解し、そしてエーテル性蓚酸を用いてｐＨ１１で酸性
にする。

生成する沈澱を集取し、そして乾燥すると２．．８ｔ（
分解点１５７℃）が得られる。この物質をイソプセノ七
ノール／エーテル（１：１０）から再結晶すると固体分
Ｚ２２（分解点１５７℃）が得られる。

元素分析：０％　　′Ｈ％　ＮｑｂＣ２１Ｈ２６Ｎ２０５・（Ｃ０２Ｈ）２に対する計算値
：６２．１Ｓ　　　＆３５　　　＆３０実測値：　　　
　　　　　　　６２．４０　６．４０　６．３２実施例
　９Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルツー
Ｎ−メチル−５，６−シメトキシー１．２−ベンゾイソ
オキサゾール−３−プロパンアミン蓚酸塩ジメチルホル
ムアミド５０−に３−（３−クロロ−５，６−シメトキ
シー１．２−ベンゾイソオキサゾール（ａｏｆ）、Ｎ−
（２−（！１．４−ジメトキシフェネチル））−Ｎ−メ
チルアミン（ｉ４ｆ）、粉砕した炭酸カリウム（４，Ｏ
ｒ）および沃化カリウム（１０１Ｆ）を加える。

８０℃で５時間攪拌したのちこの混合物を水５００−に
注ぎ、５分間攪拌し、つぎに酢酸エチルで抽出する。

有機層を集取し、水で（２回）洗浄し、そして乾燥する
（飽和塩化ナトリウム、無水硫酸マグネシウム）。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物８ｆが残留し、
それを溶出溶媒として３チメタノール／ジクロロメタン
を使用してシリカゲルのＨＰＬＣによシ精製する。所望
の両分を集取し、そして濃縮すると油状物５ｆが得られ
る。この油状物をエーテルに溶解し、エーテル性蓚酸を
用いてその−をＩＫ調節し、生成する沈澱を集取し、そ
して乾燥すると４．Ｏｆ（分解点１４６℃）が得られる
。この物質をジクロロメタン／エーテル（１：１）から
再結晶すると結晶（分解点１４６℃）が得られる。

元素分析：Ｃ係　　Ｈ％　ＮチＣ２５Ｈ３ＯＮ２０５（ＣＯ２Ｈ）２Ｖｃｔｆｆる計算
値：５９．５１　　４３９　　　ａ５５実測値：　　　
　　　　　　　５９．３３　　＆２８　５．５５実施例
　１ＯＮ−（２−（５，Ａ−ジメトキシフェニル）エチル〕−
Ｎ−メチルー６−ヒＰロキシー５−メトキシ””　Ｃ２
−ヘンジイソオキサゾール−３−プロノぐンアミン無水ジメチルホルムアミＹ７０ｍｇに！ｌ−（３−クロ
ロプロピル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２
−ベンゾイソオキサゾール（４，４？）、Ｎ−（２−（
３，４−ジメトキシフェネチル）〕−メチルアミン（Ａ
（１）　、炭酸水素ナトリウム（１０？）および沃化カ
リウム（０，０１？）を加える。

９０℃で４時間攪拌したのちその混合物を水２００Ｍに
注ぎ、５分間攪拌し、つぎに酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を水（２Ｘ１　ｏ。

―）および飽和塩化ナトリウム（ＩＸｌｏｏｌＪ）で洗
浄し、つぎに無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

一過したのち溶媒を蒸発させると油状物的８７が残留し
、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し１０
憾メタノール／ジクロロメタンで溶出する。所望の両分
を濃縮すると褐色油状物が得られ、それは固化して固体
分４　ｆ　（ｍ−ｐ−９８〜１００℃）を与える。この
物質をインプロピルエーテル／メタノール（１０：１）
から２回再結晶すると固体分２．５　ｆ　（ｍ、ｐ、　
１１２〜３℃）が得られる。

元素分析：Ｃ憾　　Ｈ壬　　Ｎ係Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２０５に対する計算値　：　　　６５．
９Ｂ　　　７．０５　　７．［］Ｏ実測値：　　　　　
　　　　　６５．５６　７．０６　６．Ｂ６６実施　１
１Ｎ−（３−（ジフェニル）プロピルクーＮ−メチル−５
，６−シメトキシー１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−プロ／センアミン蓚酸塩無水ジメチルホルムアミド
１００ＷＬＩＫ３−（３−クロロプロピル）　−５，６
−シメトキシー１，２−ベンゾインオキサゾール１ｃｌ
）、Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン（
５，５Ｐ）、粉砕した炭酸カリウム（ＩＣ１）および沃
化カリウム（０，０１１を加える。

９０℃で７時間攪拌したのちこの混合物を水５００１ｊ
Ｋ注ぎ、５分間攪拌し、つぎにエーテル／酢酸エチルで
抽出する。有機層を水で（２回）洗浄し、そして乾燥す
る（飽和塩化ナトリウム、無水硫酸マグネシウム）。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的１１ｔが残留
し、それをシリカゲルカラムを使用してＨＰＬＣに付し
て酢酸エチルで溶出する。所望の画分を濃縮すると油状
物的４ｆが得られ、それをエーテルに溶解し、エーテル
性蓚酸を用いて−１まで酸性にする。生成する沈澱を集
取し、エーテルで洗浄し、つぎに乾燥させると１８ｔ（
分解点６５℃）が得られる。この物質をイソプロノ々ノ
ール／エーテル（１：５）、から再結晶すると結晶五ｏ
ｒ（分解点１３７℃）が得られる。

元素分析値：Ｃチ　　　　Ｈ係　　　ＮチＣ２８Ｈ！１２Ｎ２０３・Ｃ２Ｈ２０４ｉｃ対する計算
値：６５．８６　６．７１　５．４９実測値：　　　　
　　　　　　　６５．９７　　＆５９　５．０２実施例
　１２Ｎ−（（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ）プロピル）
　−５，６−シメトキシー１，２−ベンゾインオキサゾ
ール−３−プロノセンアミン蓚酸塩無水ジメチルホルム
アミド７５ゴに３−（３−クロロプロピル）　−５，６
−ジメトキシ−１，２−ペンゾイソオキサゾール０８５
’）、２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミン
（５，Ｏｔ　）、粉砕した炭酸カリウム（１０Ｆ）およ
び沃化カリウム（α０１ｔ）を加える。

９０℃で７時間攪拌したのちその混合物を水２００−に
注ぎ、５分間攪拌し、つぎに酢酸エチルで抽出する。有
機層を水（２回）および飽和塩化す）　ＩＪウムで洗浄
し、つぎに無水・硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的７ｔが残留し
、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付して８
憾メタノール／ジクロロメタンで溶出する。所望の画分
を合し、そして濃縮すると油状物的３２が得られ、それ
をエーテルに溶解し、つぎにエーテル性蓚酸を用いてｐ
ｈｉまで酸性にする。生成する沈澱を集取し、そして乾
燥するとｈｏｔ＜分解点１６５℃）が得られる。この物
質をイソプロ／ぐノール／メタノール（１：１）から２
回再結晶すると固体分２．５２（分解点１８０℃）が得
られる。

元素分析：Ｃ俤　　Ｈ嗟　Ｎ４Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０５・Ｃ２Ｈ２０４に対する計算値：
　５７．９７　５．９２　５．８８実測値：　　　　　
　　　　　　５＆３５　　Ｃ９３４００実施例　１３３−（３−Ｅｌ−［２−オキソベンゾイミダゾール−３
１ル）　−１−ヒヘ＋）ジニル〕フロビル〕−５，６−
シメトキシー１，２−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩無水ジメチルホルムアミド８０１１４に３−（３−クロ
ロプロピル）　−５，６−シメトキシー１，２−ベンゾ
イソオキサゾール（５，ｏｒ）、４−（２−オキソ−１
−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン（４１）
、粉砕した炭酸カリウム（１０ｆ）および沃化カリウム
（Ｑ、０１？）を加える。

８５℃で４時間攪拌したのちその混合物を水２００１に
注ぎ、５分間攪拌し、つぎに酢酸エチルで抽出する。有
機層を水で（２回）洗浄し、そして乾燥する（飽和塩化
ナトリウム、無水硫酸マグネシウム）。

Ｆ遇したのち溶媒を蒸発させると固体分１０ｔが残留し
、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し５チ
メタノール／ジクロロメタンで溶出する。所望の画分を
合し、そして濃縮すると固体分５ｔが得られ、それを温
イソプ田パノールに溶解し、そしてエーテル性塩酸を用
いてｐＨ１１で酸性圧する。この混合物を冷却し、エー
テルで希釈すると固体分が沈澱する。それを集取し、そ
して乾燥させると＆Ｏｆ　（ｍ−ｐ−〜２５５℃）が得
られる。

元素分析：Ｃチ　　Ｈヂ　　ＮチＣ２４Ｈ２８Ｎ４０４・Ｈｃｚに対する計算値＝６α９
４　　　Ｃ１８１１，８５実測値：　　　　　　　　　
　６Ｉ１６１＆２１　１１．７４実施例　１４３−（３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル）　−５，６−シメトキシー１．２
−ベンゾイソオキサゾール無水ツメチルホルムアミド８０１１１７に３−（３−ク
ロロプロピル）　−５，６−シメトキシー１，２−ペン
ゾイソオキサゾール（６，４ｔ）、４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン（１３ｆ）、粉砕した炭酸カリウ
ム（１（１）および沃化カリウム（α１Ｆ）を加える。

８５℃で６時間攪拌したのちその混合物を水２００１に
注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。

有機層を水（２回）で洗浄し、そして乾燥する（飽和塩
化ナトリウム、無水硫酸マグネシウム）。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的８２が残留し
、それをシリカゲルカラムを使用してＨＰＬＣＫ付し３
チメタノール／ジク四ロメタンで溶出する。所望の両分
を合し、そして濃縮すると油状物が得られ、それをエー
テルに溶解し、エーテル性塩酸で−を１に調節し、生成
する沈澱を集取し、そして乾燥させると２．７ｆＣ分解
点２２０℃）が得られる。

元素分析：ＣｔｓＨ優　Ｎ慢Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３０４・ＨＣ’ｔＫ対する計算値：６１
．６７　　Ｃ７５９，５８実測値：　　　　　　　　　
　６１．４９　６．６１　９．２４実施例　１５３−（３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）プ冒ピル）　−５，６−シメトキシー１．２−ベンゾ
イソオキサゾール無水ジメチルホルムアミド７５ｍに３−（５−クロロプ
ロピル）　−５，６−シメトキシー１．２−ベンゾイソ
オキサゾール（Ａ５ｆ）、１−　（ジフェニルメチル）
−ピペラジン（３５？）、粉砕シた炭酸カリウム（１（
１）および沃化カリウム（α０１ｔ）を加える。

９０℃で６時間攪拌したのちその混合物を水５００−に
注ぎ、５分間攪拌し、つぎに酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を水（２回）で洗浄し、そして乾燥する（飽
和塩化す）　ＩＪウム、無水硫酸マグネシウム）。

一過したのち溶媒を蒸発させると油状物的７ｆが残留し
、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣＫ付し酢酸
エチルで溶出する。所望の両分を濃縮すると油状物的４
２が得られ、それをエチルエーテルに溶解し、エーテル
性蓚酸を用いてその−をＩＫ調節する。生成する沈澱を
集取し、そして乾燥させると４．　Ｏｆ　（分解点１１
５℃）が得られる。この物質をイソプロパツール／メタ
ノール（１：１）から２回再結晶するとＺ７ｔ　Ｃ−分
解点２２８℃）が得られる。

元素分析：Ｃ憾　　Ｈ％　ＮチＣ２９Ｈ３！１Ｎ３０３　・Ｃ２Ｈ２０４ＶＣ対する計
算値：６４２９　４２８　７．４８実測値：　　　　　
　　　　　６６．１５　４４３　　ス４０実施例　１６３−（３−（４−（２，３，４−）リメトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕フロビル）　−５，６−シメト
キシー１．２−ベンゾイソオキサゾール蓚酸塩無水ジメ
チルホルムアミ）’７５１１４に３−（５−クロロブｎ
ピル）　−５，６−シメトキシー１，２−ベンゾイソオ
キサゾール（五５ｆ）、Ｎ　−（２，５，４−トリメト
キシベンジル）ピペラジン（ｌＦ）、粉砕した炭酸カリ
ウム（１０Ｆ）および沃化カリウム（（ＬＯｌｔ）を加
える。

９０℃で７時間攪拌したのちその混合物を水５０　Ｑ、
ｗＪｉ（注ぎ、５分間攪拌し、りぎに酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を水（２回）で洗浄し、そして乾燥
する（飽和塩化す）　リウム、無水ａｍマグネシクム）
。

炉遇したのち溶媒を蒸発させると油状物的＆５ｔが残留
し、そしてシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し１
ｑＩｊメタノール／酢改エチルで溶出する。所望の画分
を濃縮すると油状物５．Ｏｆが得られ、それをエチルエ
ーテルに溶解し、七〜の溶液をエーテル性蓚酸でｐＨ１
まで酸性にする。

生成する沈澱を集取し、そして乾燥すると＆１ｔ（分解
点２３７℃）が得られる。この物質をイソプロパツール
／メタノール（１：１）から２回再結晶すると結晶１５
９（分解点２３７℃）が得られる。

元素分析：Ｃチ　　Ｈ係　Ｎ係Ｃ２６Ｎ５５Ｎ５０６・２Ｃ２Ｈ２０４に対する計算値
：５４．１３　　Ｃ９１＆３１実測値＝　　　　　　　
　　　５五８５　　Ｃ１２＆２１２１実施１７３−（５−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ルツー１−ピペラジニル〕プロピル）−５，６−シメト
キシー１．２−ベンゾイソオキサゾール無水ジメチルホ
ルムアミド７５−に３−（３−クロロプロピル）　−５
，６−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール（
ａ、１ｒ）、１−　（ビス（４−フルオロフェニル）メ
チルコピペラジン（４，３ｆ　）、粉砕した炭酸カリウ
ム（１（１）および沃化カリウム（α０１ｔ）を加える
。

９０℃で６時間攪拌したのちその混合物を水３００成に
注ぎ、５分間攪拌し、そしてっぎにエーテル／酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗しく２回）、そして乾燥す
る（飽和塩化ナトリウム、無水硫酸！グネシウム）。

炉遇したのち溶媒を蒸発させると油状物的９２が残留し
、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し酢酸
エチルで溶出する。所望の両分を濃縮すると固体分１８
　ｆ　（１，ｐ、　１６３〜８℃）が得られる。この物
質をイソプロピルエーテル／メタノール（３：１）から
２回再結晶すると２．１ｔ　（ｍ、ｐ、　１７３〜５℃
）が得られる。

元素分析：０％　　Ｈ％　Ｎ係Ｃ２ｐＨ３１Ｆ２ＮｓＯｓ　Ｋ対する計算値　：　　６
＆２６　　６．１６　　　＆２８実測値：６ａ９５６゜
１３　　＆５３実施例　１Ｂ３−（３−（４−（（４−クロロフェニル）フェニルメ
ｆｊｋ　）　−１−ヒヘラジニル〕プロピル）　−５，
６−シメトキシー１，２−ベンゾイソオキサゾール蓚酸
塩無水ジメチルホルムアミＰ７５−に３−（３−クロロプ
ロピル）　−５，６−シメトキシー１，２−ペンゾイソ
オキサゾール（５，１２？）、１−（（４−クロロフェ
ニル）クエニルメチル〕−ピペ２ジン（５，Ｏｒ）、粉
砕した炭酸カリウム（１０Ｆ）および沃化カリウム（（
ＬＯＩＰ）を加える。

９０℃で６時間攪拌したのちその混合物を水５０ＯＮＫ
注ぎ、５分間攪拌し、つぎに酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を水洗しく２回χそして乾燥する（飽和塩化
ナトＩＪウム、無水硫酸マグネシウム）。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的８２が残留し
、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し酢酸
エチルで溶出する。所望の両分を集取し、濃縮すると油
状物４５ｆが得られ、つぎにエーテルに溶解し、エーテ
ル性蓚酸を用いてその溶液の−を１に調節し、生成する
沈澱を集取し、そして乾燥させると４．５　ｔ　（分鱗
点１１５℃）が得られる。

元素分析：Ｃチ　　Ｈチ　ＮチＣ２ｑＨ３２Ｃ１Ｎｓ０２−Ｃ２Ｈ２０４に対する計算
値：６２．４６　　５，７５　　７．０５実測値：　　
　　　　　　　　　６２．３５　５，７８　７．１３実
施例　１９３−（３−（４−［４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブ？ル））−１−ｔＪペラジニル〕プロピル）　−５，
６−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾール二蓚
酸塩無水ジメチルホルムアミドｙｓｍに３−（５−クロロプ
ロピル）　−５，６−シメトキシー１．２−ベンゾイソ
オキサゾール（４，１？）、１−　（Ａ、４−ビス−（
４−フルオロフェニル）ブチルコピペラジン（４０ｔ）
、粉砕した炭酸カリウム（１０ｆ）および沃化カリウム
（α０１Ｆ）を加える。

９０℃で４時間攪拌したのち、その混合物を水ｇｏｏｍ
ｚ＜注ぎ、５分間攪拌し、っぎに酢酸エチル（３Ｘ１０
０Ｍ）で抽出する。有機層を水（２Ｘ　１−００１Ｌｔ
）および飽和塩化す）　ＩＪウム溶液（Ｉ　Ｘｌ　００
１１Ｌｔ）で洗浄し、つぎに無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。

一過したのち溶媒を蒸発させると油状物的９ｆが残留し
、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し酢酸
エチルで溶出する。所望の両分を合し、濃縮すると油状
物的３．８Ｆが得られ、それをエーテルに溶解し、つぎ
にエーテル性蓚酸でＰＨ１まで酸性にする。生成する沈
澱を集取し、そして乾燥させると１７ｆｃ分解点２２５
℃）が得られる。この物質をメタノール／水／エーテル
（５０：１：５）から再結晶すると結晶＆Ｏｆ（分解点
２２８℃）が得られる。

元素分析：Ｃ係　Ｈ嗟　Ｎ憾Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎｓ０３・２Ｃ２Ｈ２０４に対する計
算値：５９，２５　５．６６　５．７６実測値：　　　
　　　　　　　　　５９．１！１５．７２　ａ６９実施
例　２０！１−（３−（４−［３−（６−フルオロ−１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール−３−イル〕プロピル〕−１−ピ
ペラジニル〕プロピル）　−５，６−ジメト＊シー１．
２−ペンゾイソオキサゾールニ蓚酸塩無水ジメチルホル
ムアミド１００１に３−（３−クロロプロピル）　−５
，６−シメトキシー１，２−ペンゾイソオキサゾールＣ
６，４？）、６−７にオロー３−（５−（１−ピペラジ
ニル）プロピルツー１．２−ベンゾイソオキサゾール（
５，５Ｍ）、粉砕した炭酸カリウム（１（１）および沃
化カリウム（α０１ｔ）を加える。

９０℃で２時間攪拌したのちその混合物を水３００ゴに
注ぎ、５分間攪拌し、つぎにエーテル／酢酸エチル（２
Ｘ１５ＯＮ）で抽出する。有機層を水（２Ｘ１００Ｈ１
）および飽和塩化ナトリウム（ＩＸｌｏｏｄ）で洗浄し
、つぎに無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的１２２が残留
し、それをシリカゲルカラムを用いて５％メタノール／
ジクロロメタンで溶出する。

所望の両分を合し、そして濃縮すると固体分３ｔが得ら
れ、それをエーテルに再度溶解し、エーテル性蓚酸でそ
の−を１に調節し、生成する沈澱を集取し、そして乾燥
させると２．５ｔＣ分解点２１４℃）が得られる。この
物質をメタノール／水／エーテル（５０：１：５）から
再結晶すると固体分２．１Ｆ（分解点２２１℃）が得ら
れる。

元素分析：Ｃ係　Ｈ％　　ＮチＣ２６Ｈ５１ＦＮａＯａ　・２Ｃ２Ｈ２０４Ｋ対する計
算値：５４，３８　５．５２　　ａ４．６実測値：　　
　　　　　　　　　５４．９２　ｓ、３７ａｓ１実施例
　２１３−（３−（Ａ−（３−（５，６−シメトキシー１．２
−ベンゾイソオキサゾール−３−イル〕プロピル〕−１
．−ピペラジニル〕プロピル）　−５，６−シメトキシ
ー１，２−ベンゾイソオキサゾール無水ジメチルホルム
アミＦ″８０−に３−（５−クロロプロピル）　−５，
６−シメトキシー１．２−ベンゾイソオキサゾール（ａ
９ｔ）、ピペラジ７（１，３Ｆ）、粉砕した炭酸カリウ
ム（１ｏ、ｏｒ）および沃化カリウム（α０１ｆ）を加
える。

９５℃で７時間攪拌したのちその混合物を水５０　Ｑｔ
ＪＪｌｃ注ぎ、５分間攪拌し、つぎに酢酸エチルで抽出
する。有機層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、つぎに無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

濾過したのち溶媒を蒸発させると油状物的１０２が残留
し、それをシリカゲルカラムを用いてＨＰＬＣに付し５
優メタノール／ジクロロメタンで溶出することによシ精
製する。所望の画分を集取して合し、そして濃縮すると
固体分４．７ｆ（ｍ、ｐ、１６４〜１６５℃）が得られ
る。この物質をイソプロピルエーテル／メタノール（１
：１）から再結晶すると固体分１０　ｔ　（ｍ−ｐ・１
６６〜７℃）が得られる。

元素分析：Ｃ俤　　Ｈチ　　ＮチＣ２ａＨ３６ＮａＯ６に対する計算値　：６４．１０　
　　＆９２　　１α６８実測値”　　　　　　　　　６
４．５４　７．００　１Ｑ、７５特許出願人　　へキス
トールセル・ファーマシュウテイカルズ・インコーポレ
イテッド外２名

Claims

【特許請求の範囲】１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔ただし式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり
、Ｒ＿２は低級アルキル、アリール低級アルキル、ジア
リール低級アルキルまたは −ＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＲ＿５（ただし式中、Ｒ
＿５はアリールである）であるか、または−ＮＲ＿１Ｒ
＿２は一体にして ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＿６はアリール、アリール低級アルキ
ル、ジアリール低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ である）であり、そしてＲ＿３およびＲ＿４はそれぞれ
独立してメトキシまたはヒドロキシである〕を有する化
合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。２）Ｒ＿３およびＲ＿４が両方ともメトキシである請求
項１記載の化合物。３）Ｒ＿１が水素またはメチルである請求項２記載の化
合物。４）−ＮＲ＿１Ｒ＿２は一体にして基▲数式、化学式、
表等があります▼（ただし式中、Ｒ＿６はアリールであ
る）である、請求項２記載の化合物。５）Ｎ−（２−フエニルエチル）−５，６−ジメトキシ
−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−プロパンアミ
ンである請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許
容しうる酸付加塩。６）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フエニルエチル）−５，６
−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−
プロパンアミンである請求項１記載の化合物、またはそ
の薬学的に許容しうる酸付加塩。７）Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕−５
，６−ジメトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−プロパンアミンである請求項１記載の化合物、また
はその薬学的に許容しうる酸付加塩。８）３−｛３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル｝−５，６−ジメトキシ−１，
２−ベンゾイソオキサゾールである請求項１記載の化合
物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩。９）活性成分として請求項１記載の化合物を適当な担体
とともに含む薬学的組成物。１０）鎮痛活性および／または抗高血圧活性を有する医
薬品製造のための、請求項１記載の化合物の使用。１１）請求項１記載の化合物を製造するにあたり、ａ）
式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（ただし式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記に定義された
とおりである）の化合物を式III ＨＮＲ＿１Ｒ＿２（III）（ただし式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は上記に定義された
とおりである）の化合物と反応させて式 I の化合物を
得、ｂ）場合により式 I （ただし式中、Ｒ＿３およびＲ＿
４は両方ともメトキシである）の化合物をピリジン塩酸
塩と反応させて式 I （ただし式中、Ｒ＿３およびＲ＿
４の一方または両方がヒドロキシである）の化合物を得
、ｃ）場合により式 I （ただし式中、Ｒ＿１およびＲ＿
２は両方とも水素である）の化合物を式Ｖ▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｖ）（ただし式中、Ｒ＿５は定義されたとおりである）の化
合物と反応させて式 I （ただし式中、Ｒ＿１は水素で
あり、そしてＲ＿２は基−ＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２Ｏ
Ｒ＿５である）の化合物を得るか、またはｄ）式 I （ただし式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は両方と
も水素である）の化合物を式Ｖａ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ）のクロロメチルオキシランと反応させて式VII▲数式、
化学式、表等があります▼（VII）の化合物を得、そし
て得られた化合物を式VIIIＲ＿５−Ｏ＾−（Ｎａ＾＋）
（VIII）のアリールオキシアニオンと反応させて式 I （ただし
式中、Ｒ＿１は水素であり、そしてＲ＿２は基−ＣＨ＿
２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＲ＿５である）の化合物を得、ｅ
）場合により式 I 〔ただし式中、Ｒ＿１は水素であり
、そしてＲ＿２は基−ＣＨ＿２ＣＨＯＨＣＨ＿２ＯＲ＿
５（ただし式中、Ｒ＿５は定義されたとおりである）で
ある〕の化合物を式Ｒ＿１−Ｃｌの低級アルキルクロリ
ドと反応させて式 I （ただし式中、Ｒ＿２は上記に定
義されたとおりであり、そしてＲ＿１は低級アルキルで
ある）の化合物を得、ｆ）場合により式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）の化合物をピペラジンと２：１の化学量論比で反応させ
て式 I 〔ただし式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は両方とも
メトキシであり、そして−ＮＲ＿１Ｒ＿２は−緒になつ
て基▲数式、化学式、表等があります▼（ただし式中、
Ｒ＿６は基▲数式、化学式、表等があります▼である）
を表わす〕の化合物を得、そしてｇ）場合によりその薬学的に許容しうる酸付加塩を製造
することから成る、請求項１記載の化合物の製造法。