CN111377846B - 一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用 - Google Patents
一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药化学领域，具体涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，用于预防和治疗抑郁中应用；
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯甲酰胺类衍生物及其应用。
背景技术
sigma-1受体(σ-1 Receptor)，特别是sigma-1受体亚型的作用已被确定为神经精神疾病病理生理学的重要靶点，用于治疗神经精神疾病，如抑郁和焦虑的药物([J].HumanPsychopharmacology:Clinical and Experimental,2010,25(3):193-200)。脑源性神经营养因子(BDNF)是抑郁症研究中研究最广泛的神经营养因子。一般而言，BDNF水平的降低与抑郁症的病理生理学相关，而其上调是抗抑郁治疗的特征，sigma-1受体参与BDNF表达的上调和BDNF激活的PLCγ/IP3/Ca2+信号传导途径的增强，因而具有治疗抑郁症的潜力([J].Pharmacology&therapeutics,2010,127(3):271-282)。
WO2005089747A公开了一类氮杂双环衍生物，其化学结构如下所示，该类化合物主要作用于组胺H3受体，用于大脑老化相关的神经疾病，
对sigma-1受体的具有药理活性的化合物中，如丙咪嗪(Imipramine)和氟伏沙明(fluvoxamine)，虽然二者对于抑郁症的治疗具有一定的疗效，但不良反应包括消化道不良反应、口干、嗜睡、低血压、心率加快、尿潴留、心电图改变、增加自杀风险等。因此筛选具有高活性，同时能够降低严重不良反应的可成药的sigma-1受体激动剂仍然是当前医药领域，尤其是抑郁症研究的热点。
发明内容：
本发明为了解决现有技术存在的问题，提供一种具有通式(I)结构的苯甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
X为C或N；
Z为取代或未取代的-O(CH2)n-，n为2～4的整数，所述取代基为羟基或甲基，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子；
R1，R2，R3，或R4为氢、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、其中所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种；
R为式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII所示的基团：
中R5、R7为氢、取代或未取代的C1-5烷基，羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种，且R5、R7不能同时为氢；
其中R6为氢，取代或未取代的C1-5烷基，羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种。
在上述式I化合物中，所述的R1，R2，R3，或R4为氢、甲基；所述的卤素为氟、氯、溴、碘；所述未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自卤素取代的C1-5烷基，所述卤素为氟、氯、溴、碘。
当R为式II时，R5、R7为氢、氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种，且R5、R7不能同时为氢。
当X为C时，R为式III化合物。
通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
一种药物组合物，其含有所述的式I化合物或药学上可接受的盐类，以及一种或多种药用载体或赋形剂。
本发明中任一项所述的化合物、对映异构体或其可药用的盐或所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。所述的精神类疾病为抑郁症。
本发明还包括式(I)结构化合物及上述各具体化合物的盐，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐：如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本类化合物的通用合成方法是先通过一个碳链和八氢环戊烷[c]吡咯链接合成苯甲酸母体，再与含氮类结构缩合而成。
本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料(如载体和/或赋形剂等)，该药物组合物是含有足以产生抗抑郁活性的化合物。
本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
通式(I)的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式(I)化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。
此外，本发明提供的化合物以及由化合物组成的药物组合物可应用于治疗和预防抑郁。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对σ1受体具有较高的亲和力，而与σ2的亲和力低。对σ1受体具有选择性的拮抗，表明具有抗抑郁活性潜力。
另外，动物试验结果也显示，这类化合物既能明显改善小鼠的强迫游泳和悬尾。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与σ1受体介导的神经系统调控的反应，特别是抑郁密切相关，因此本发明涉及的化合物具有治疗抑郁的潜力。
本发明的有益技术效果：
本发明提供的化合物对σ-1受体具有较强的亲和力，对σ-2受体亲和力较小，因此对σ-1受体显示高亲和性；小鼠悬尾不动实验模型显示，本发明提供的化合物与阳性药物S-38093、对照化合物1、氟西汀和文拉法辛相比，具有更强的抗抑郁活性，同时安全性良好。
具体实施方式
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
A、合成方面的实施例
实施例1、(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物1)
反应式1
1)取4-羟基苯苯甲酸甲酯4.6g，1,3-二溴丙烷9.0g，碳酸钾12.4g，加入丙酮50ml，加热回流反应6小时。TLC检测，反应完毕，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，用洗脱剂石油醚：乙酸乙酯5:1，柱层析得白色固体7.3g，熔点126-128℃，收率89.0％。
2)取第一步产物5.4g，无水碳酸钾8.2g，乙腈50ml，八氢环戊烷[c]吡咯2.7g，加热回流反应6小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，用洗脱剂石油醚：乙酸乙酯1:1过柱得浅黄色油状物4.8g，收率79.2％。
3)取第二步产物4.5g溶解于75ml甲醇中，向其中缓慢滴加1mol/l的氢氧化钠溶液30ml，滴加完毕后，将其置于室温中反应4h，减压蒸除体系中的甲醇，用2mol/l的盐酸溶液调节水相PH至5-6，室温中搅动1h，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥得到白色固体3.8g，收率88.4％。
4)取第三步产物1.4g，加入2,3-二氯苯基哌嗪1.4g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)1.9g和二氯甲烷30ml，室温反应8小时，用1mol/ml碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液得有机相，用二氯甲烷萃取水相2次(50ml/次)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到黄色油状物，用洗脱剂二氯甲烷：甲醇30:1过柱得到浅黄色油状物1.8g，收率72.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.73(m,2H),7.17-7.06(m,2H),7.05-6.86(m,2H),6.56-6.53(m,1H),4.05(t,J＝12.1Hz,2H),3.60(t,J＝8.2Hz,4H),3.33(t,J＝8.2Hz,4H),3.11-2.65(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.18-2.02(m,2H),1.98-1.56(m,8H),1.54-1.31(m,2H).MS(ESI)m/z 502.2([M+H]+).
实施例2、(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物3)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成4-氯苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-7.67(m,2H),7.31-6.94(m,4H),6.94-6.37(m,2H),4.08(t,J＝12.3Hz,2H),3.59(t,J＝8.3Hz,2H),3.16(t,J＝8.3Hz,2H),3.00-2.67(m,2H),2.42(t,J＝12.2Hz,2H),2.21-1.99(m,2H),1.97-1.56(m,8H),1.54-1.25(m,2H).MS(ESI)m/z 468.2([M+H]+).
实施例3、(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物4)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成3-氯苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.75(m,2H),7.11-6.94(m,2H),6.82-6.77(m,2H),6.66-6.61(m,2H),4.04(t,J＝15.1Hz,1H),3.59(t,J＝10.3Hz,4H),3.16(t,J＝10.2Hz,4H),2.99-2.66(m,2H),2.42(t,J＝15.3,2H),2.22-2.00(m,2H),1.99-1.12(m,10H).MS(ESI)m/z 468.2([M+H]+).
实施例4、(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物5)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成2-氯苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-7.73(m,2H),7.35(dd,J＝14.9,3.1Hz,1H),7.17-6.93(m,3H),6.86-6.56(m,2H),4.05(t,J＝15.2Hz,2H),3.63-3.30(m,8H),3.06-2.64(m,2H),2.62-2.21(m,2H),2.21-2.00(m,2H),2.02-1.02(m,10H).MS(ESI)m/z 468.2([M+H]+).
实施例5、(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物6)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成3,4-二氯苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-7.63(m,2H),7.35-7.01(m,3H),6.91(d,J＝3.1Hz,1H),6.60(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),4.05(t,J＝15.2Hz,2H),3.60(t,J＝10.2Hz,4H),3.17(t,J＝10.3Hz,4H),3.03-2.71(m,2H),2.43(td,J＝15.4,0.8Hz,2H),2.20-2.01(m,2H),2.01-1.27(m,10H).MS(ESI)m/z 502.2([M+H]+).
实施例6、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(4-(p-甲苯基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物7)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成4-甲基苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-7.58(m,2H),7.25-6.82(m,4H),6.75-6.31(m,2H),4.05(t,J＝15.0Hz,2H),3.60(t,J＝10.3Hz,4H),3.17(t,J＝10.3Hz,4H),3.01-2.74(m,2H),2.43(t,J＝11.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.17-1.99(m,2H),1.99-1.27(m,10H).MS(ESI)m/z 448.3([M+H]+).
实施例7、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(4-(m-甲苯基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物8)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成3-甲基苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-7.72(m,2H),7.32-6.89(m,4H),6.80(t,J＝3.0Hz,1H),6.47(dt,J＝14.8,3.1Hz,1H),4.05(t,J＝15.2Hz,2H),3.60(t,J＝10.2Hz,4H),3.17(t,J＝10.2Hz,4H),3.05-2.71(m,2H),2.54-2.34(m,2H),2.27(s,3H),2.14-2.02(m,2H),2.01-1.24(m,10H).MS(ESI)m/z 448.3([M+H]+).
实施例8、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(4-(o-甲苯基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物9)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成2-甲基苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-7.59(m,2H),7.35-6.87(m,4H),6.75-6.14(m,2H),4.04(t,J＝15.1Hz,2H),3.73-3.44(m,4H),3.31(dd,J＝15.6,5.4Hz,4H),3.00-2.67(m,2H),2.43(td,J＝15.4,0.8Hz,2H),2.21-2.01(m,5H),2.00-1.26(m,10H).MS(ESI)m/z448.3([M+H]+).
实施例9、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物10)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成4-甲氧基苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-7.56(m,2H),7.25-6.94(m,3H),6.91-6.39(m,4H),4.05(t,J＝15.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.60(t,J＝10.2Hz,4H),3.17(t,J＝10.2Hz,4H),2.99-2.64(m,2H),2.43(td,J＝15.4,0.7Hz,2H),2.20-2.01(m,2H),2.01–1.26(m,10H).MS(ESI)m/z 464.3([M+H]+).
实施例10、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物11)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成3-甲氧基苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-7.64(m,2H),7.43-6.94(m,3H),6.62(dt,J＝14.9,2.9Hz,1H),6.38(t,J＝3.0Hz,1H),6.17(dt,J＝14.9,3.0Hz,1H),4.05(t,J＝15.2Hz,2H),3.74(s,3H),3.60(t,J＝10.3Hz,4H),3.17(t,J＝10.3Hz,4H),2.98-2.72(m,2H),2.43(td,J＝15.4,0.8Hz,2H),2.21-2.01(m,2H),2.01-1.27(m,10H).MS(ESI)m/z 464.3([M+H]+).
实施例11、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物12)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成2-甲氧基苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-7.65(m,2H),7.21-6.99(m,2H),6.94-6.38(m,4H),4.05(t,J＝15.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.70-3.49(m,4H),3.41-3.19(m,4H),3.04-2.69(m,2H),2.43(td,J＝15.4,0.7Hz,2H),2.22-2.01(m,2H),2.00-1.27(m,10H).MS(ESI)m/z464.3([M+H]+).
实施例12、(4-(2,3-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物13)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成2,3-二甲氧基苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.66(m,2H),7.28-6.97(m,2H),6.75(t,J＝14.9Hz,1H),6.43-6.26(m,1H),4.05(t,J＝15.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.83(s,3H),3.60(td,J＝10.2,0.6Hz,4H),3.48-3.20(m,4H),3.01-2.69(m,2H),2.43(td,J＝15.3,0.6Hz,2H),2.22-2.00(m,2H),2.00-1.25(m,10H).MS(ESI)m/z 494.3([M+H]+).
实施例13、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物14)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成4-三氟甲基苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.64(m,2H),7.52-27.10(m,2H),7.14-26.94(m,2H),6.88-6.37(m,2H),4.05(t,J＝12.2Hz,2H),3.60(t,J＝8.2Hz,4H),3.17(t,J＝8.2Hz,4H),3.05-2.66(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.97-1.57(m,8H),1.55-1.31(m,2H).MS(ESI)m/z 502.3([M+H]+).
实施例14、(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物15)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成4-氟苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.49(m,2H),7.19-6.99(m,2H),6.96-6.80(m,2H),6.74-6.55(m,2H),4.03(t,J＝15.1Hz,2H),3.59(t,J＝10.3Hz,4H),3.16(t,J＝10.2Hz,4H),3.00-2.71(m,2H),2.42(td,J＝15.3,0.7Hz,2H),2.20-2.01(m,2H),2.00-1.23(m,10H).MS(ESI)m/z 452.3([M+H]+).
实施例15、(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物16)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成3-氟苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-7.51(m,2H),7.20-6.94(m,3H),6.83-6.51(m,2H),6.46-6.36(m,2H),4.03(t,J＝15.1Hz,2H),3.58(t,J＝10.3Hz,4H),3.15(t,J＝10.2Hz,4H),3.03-2.62(m,2H),2.42(td,J＝15.3,0.7Hz,2H),2.21-2.00(m,2H),2.00-1.26(m,10H).MS(ESI)m/z 452.3([M+H]+).
实施例16、(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物17)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成2-氟苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.56(m,2H),7.22-7.05(m,1H),6.99-6.82(m,2H),6.79-6.61(m,2H),6.59-6.37(m,2H),4.05(t,J＝15.2Hz,2H),3.72-3.46(m,4H),3.44-3.18(m,4H),2.99-2.71(m,2H),2.43(td,J＝15.3,0.7Hz,2H),2.21-2.01(m,2H),2.00-1.26(m,10H).MS(ESI)m/z 452.3([M+H]+).
实施例17、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物19)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成4-(嘧啶-2-基)哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝12.0Hz,2H),8.21-7.79(m,2H),7.19-6.98(m,2H),6.86(t,J＝12.0Hz,1H),4.05(t,J＝12.2Hz,2H),3.80-3.41(m,8H),3.07-2.65(m,2H),2.43(t,J＝12.2Hz,2H),2.20-2.00(m,2H),1.97-1.55(m,8H),1.54-1.31(m,2H).MS(ESI)m/z 436.3([M+H]+).
实施例18、(4-(6-氟苯并[d]异恶唑呤-3-基)哌啶基-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物20)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑盐酸盐，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.79(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.17-7.01(m,3H),4.05(t,J＝12.1Hz,2H),3.64-3.44(m,4H),3.04-2.72(m,3H),2.43(t,J＝12.3Hz,2H),2.21-1.99(m,2H),1.98-1.56(m,12H),1.54-1.26(m,2H).MS(ESI)m/z492.3([M+H]+).
实施例19、(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物21)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.40(m,1H),8.13-8.07(m,1H),7.97-7.84(m,3H),7.77-7.71(m,1H),7.36-7.03(m,2H),4.33-3.89(m,6H),3.60(m,4H),3.01-2.70(m,2H),2.43(t,J＝12.3Hz,2H),2.20-2.00(m,2H),1.99-1.56(m,8H),1.55-1.29(m,2H).MS(ESI)m/z 491.2([M+H]+).
实施例20、(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)甲酮(化合物22)
将2,3-二氯苯基哌嗪换成1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-7.69(m,2H),7.44-7.30(m,2H),7.24-7.05(m,2H),6.60-6.56(m,1H),4.05(t,J＝12.1Hz,2H),3.60-3.55(m,4H),3.33(t,J＝8.2Hz,2H),3.02-2.64(m,2H),2.43(t,J＝12.3Hz,1H),2.20-2.00(m,2H),1.99-1.56(m,8H),1.56-1.28(m,2H).MS(ESI)m/z 490.2([M+H]+).
实施例21、(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)(4-(4-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丁氧基)苯基)甲酮(化合物23)
将1,3-二溴丙烷换成1,4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.69(m,2H),7.22-06.80(m,4H),6.55(dd,J＝14.4,3.6Hz,1H),4.11(t,J＝14.9Hz,2H),3.61(dd,J＝15.4,5.5Hz,4H),3.48-3.13(m,4H),3.00-2.62(m,2H),2.43(t,J＝15.1Hz,2H),2.19-2.02(m,2H),2.01-1.17(m,12H).MS(ESI)m/z 516.2([M+H]+).
实施例22、(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)(4-(2-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)乙氧基)苯基)甲酮(化合物24)
将1,3-二溴丙烷换成1,2-二溴乙烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-7.68(m,2H),7.35-6.83(m,4H),6.55(dd,J＝14.5,3.5Hz,1H),4.06(t,J＝14.4Hz,2H),3.82-3.51(m,4H),3.44-3.18(m,4H),3.10-2.62(m,4H),2.29-2.03(m,2H),2.04-1.24(m,8H).MS(ESI)m/z 488.2([M+H]+).
测试实施例
对照化合物S-38093：参照专利CN100577160C说明书实施例1和22所述方法制备：
对照化合物、(4-(3-(六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)丙氧基)苯基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮
将2,3-二氯苯基哌嗪换成苯基哌嗪，按实施例1的方法制备上述对照化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.56(m,2H),7.26-7.14(m,2H),7.14-7.03(m,2H),7.00-6.87(m,2H),6.86-6.68(m,2H),4.04(t,J＝12.1Hz,2H),3.59(t,J＝8.2Hz,4H),3.16(t,J＝8.3Hz,4H),2.99-2.72(m,2H),2.43(t,J＝12.3Hz,2H),2.21-1.99(m,2H),1.99-1.56(m,8H),1.55-1.27(m,2H).MS(ESI)m/z 434.3([M+H]+).
表1、实施例制备的优选化合物编号及其结构式
B、药理方面的实施例
实施例23、σ1受体膜的制备及配体亲和性的测定(Ki值)
(1)σ1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，于4档匀浆3～4s，匀浆4次，然后加入0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为10mL/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000R离心10min；取上层液加0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为2mL/g，1000R，4℃离心10min；取上清液，11500R，4℃离心25min；取沉淀加0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为3mL/g，25℃孵育15min，11500R，4℃离心25min，将沉淀于-80℃储存备用。
(2)受体结合实验材料
同位素配基[3H]-(+)-pentazocine(250μCi,NET-1056250UC)，购自PerkinElmer公司；氟哌啶醇，购自Sigma-Aldrich公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液；MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，购自PerkinElmer公司。
(3)实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、匀浆液配制
A：0.01M的Tris-HCl缓冲液，含0.32M蔗糖溶液，pH 7.4。
B：0.01M的Tris-HCl缓冲液，pH 7.4。
3、受体饱和结合实验。
(1)将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液成50mL膜的混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入同位素配基[3H]-(+)-pentazocine 10μL，其终浓度依次为32.00、16.00、8.00、4.00、2.00、1.00、0.50、0.25nM；
(5)将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
4、σ1受体竞争性结合实验
(1)先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液成50mL膜的混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-pentazocine 10μL(终浓度4nM)；
(5)将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸提前2h使用0.25％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
5、数据统计处理
TB：总结和常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
抑制率(I％)＝(TB-SB)÷(TB-NB)×100％；
logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后得出所测定化合物的Ki值：
Ki＝IC50÷(1+C/Kd)。
实施例24、本发明化合物对σ2受体活性的测定
(1)σ2受体膜的制备豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，于4档匀浆3～4s，匀浆4次，然后加入0.01MTris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为10mL/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000R离心10min；取上层液加0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液，调整为2mL/g，1000R，4℃离心10min；取上清液，11000R，4℃离心25min；取沉淀加0.01M Tris HCl溶液以及0.32M的蔗糖溶液混悬30s，调整为3mL/g，25℃孵育15min，11000g离心30min取上清，-20℃储存12h以上，使用时用50mM的Tris溶液孵育。
(2)受体结合实验材料
同位素配基[3H]-DTG([3H]-DTG,250μCi,NET-986250UC)，购自PerkinElmer公司；DTG，购自Sigma-Aldrich公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液；MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，购自PerkinElmer公司。
(3)实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、sigma-2受体竞争性结合实验。
(1)将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液成50mL膜的混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，匀浆液100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入5μM DTG100μL(终浓度0.5*10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)以及100nM(+)-NANM用于屏蔽sigma-1受体；
(4)各反应管分别加入同位素配基[3H]-DTG(终浓度5nM，各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)；
(5)将各反应管25℃温孵120min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，whatman试纸用0.5％PEI浸泡，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2mL闪烁杯中，加入1mL的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
5、数据统计处理
TB：总结和常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
抑制率(I％)＝(TB-SB)÷(TB-NB)×100％；
logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后得出所测定化合物的Ki值：
Ki＝IC50÷(1+C/Kd)。
试验结果：实施例24、25结果表明，该类化合物对σ1受体有较好的亲和力，同时对σ2受体亲和力较低，表明本发明化合物对σ1受体特异性较好，可用于改善中枢神经系统疾病，如精神分裂症、躁狂症、焦虑症或抑郁症等，具体结果见表2。
实施例25、急性毒性研究
序贯法之限度实验
取ICR小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2-5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。)
半数致死量法预试验
取ICR小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
实验结果：化合物1、7和11的小鼠单次灌服的LD50大于2000mg/kg，具有较小的急性毒性。结果见表3。
实施例26小鼠悬尾实验
实验动物：健康ICR小鼠，雄性，22～40g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂：S-38093，对比例1化合物，对比例2化合物，氟西汀(市售)，文拉法辛(市售)。
实验仪器：秒表，自制杠杆以及观察玻璃装置。
实验前几天筛选出体重合格的小鼠并分组。实验时分两天进行，第一天，将小鼠放到杠杆上6min，记录后4min的不动时间，筛选出不动时间在60s～180s的小鼠并设立60s～90s、90s～120s、120s～180s四个层次然后把各个层次小鼠进行随机分组，每组10只，设立空白对照组、阳性对照组和受试药给药组。第二天，小鼠灌胃给药(剂量为2.5，5，10，20，40，80，100，160mg/kg)，给药1h后，将小鼠尾部悬放到杠杆上6min，记录后4min的不动时间。不动标准是指小鼠在杠杆上停止挣扎或呈现荡秋千状态。求出各组小鼠不动时间的平均值，结果用“均值±标准差”表示，将给药组的结果与对照组进行t检验以评价受试药物是否存在抗抑郁性，以P<0.05为有显著性差异。
试验结果：结果表明，化合物1，7，11能明显缩短因绝望而停止不动的时间，不动时间越短，抗抑郁作用越强，在同等剂量下目标化合物的抗抑郁作用明显强于阳性药，说明本发明所提供化合物在抗抑郁治疗上更具潜力，具体结果见表4。
数据统计处理
实验数据均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析；ED50计算用概率单位回归法。ED50数值见表2。
表2、化合物对σ1受体和σ2受体的亲和力(Ki值)
表3、优选化合物体内动物模型实验结果
表4灌胃给药对小鼠悬尾不动时间的影响
＊＊P<0.01与空白对照组相比。
C、组合物实施例
实施例27、片剂
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
Claims (10)
1.一种具有通式(I)结构的苯甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
X为CH或N；
Z为取代或未取代的-O(CH2)n-，n为2～4的整数，所述取代基为羟基或甲基，或者Z中的碳链上的碳被氧原子取代；
R1，R2，R3，或R4为氢、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、其中所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种；
R为式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII所示的基团：
其中R5、R7为氢、取代或未取代的C1-5烷基，羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种，且R5、R7不能同时为氢；
其中R6为氢，取代或未取代的C1-5烷基，羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2，R3，或R4为氢、甲基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自卤素取代的C1-5烷基，所述卤素为氟、氯、溴、碘。
5.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R为式II时，R5、R7为氢、氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种，且R5、R7不能同时为氢。
6.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当X为CH时，R为式III化合物。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
8.一种药物组合物，其含有权利要求1-7中任一所述的式I化合物或药学上可接受的盐类，以及一种或多种药用载体或赋形剂。
9.如权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用的盐或如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的精神类疾病为抑郁症。
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| CN111377846A (zh) | 2020-07-07 |
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