PL190374B1 - Środek farmaceutyczny i zastosowanie olanzapiny - Google Patents
Środek farmaceutyczny i zastosowanie olanzapinyInfo
- Publication number
- PL190374B1 PL190374B1 PL97332481A PL33248197A PL190374B1 PL 190374 B1 PL190374 B1 PL 190374B1 PL 97332481 A PL97332481 A PL 97332481A PL 33248197 A PL33248197 A PL 33248197A PL 190374 B1 PL190374 B1 PL 190374B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluoxetine
- olanzapine
- treatment
- acid
- medicament
- Prior art date
Links
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title claims description 31
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 28
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 20
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 6
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 8
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUTUZEBQXNEVGY-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione;4-(dimethylamino)-1,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O.O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 OUTUZEBQXNEVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 description 1
- 208000036753 Schizophrenia, disorganised type Diseases 0.000 description 1
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011342 resin composition Substances 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny, znamienny tym, ze zawiera olanzapine jako pierwszy sklad- nik i fluoksetyne jako drugi skladnik. 5. Zastosowanie olanzapiny w polaczeniu z fluoksetyna do wytwarzania leku do lecze- nia psychoz, ostrego stanu pobudzenia maniakalnego, lagodnych stanów lekowych lub de- presji w polaczeniu z epizodami psychotycznymi. 10. Zastosowanie olanzapiny w polaczeniu z fluoksetyna do wytwarzania leku do lecze- nia zaburzen dwubiegunowych. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny i zastosowanie olanzapiny.
Psychozy są poważnymi chorobami umysłowymi charakteryzującymi się częściową lub całkowitą utratą kontaktu z rzeczywistością. Pacjenci psychotyczni mogą również cierpieć na skutek halucynacji i urojeń towarzyszących ich chorobie. Psychozy powodują ogromne obciążenia emocjonalne i ekonomiczne pacjentów, ich rodzin i społeczeństwa jako całości. Jakkolwiek mechanizmy leżące u podstaw tych rozmaitych stanów chorobowych są słabo poznane, to ostatnio odkryte terapie dają nadzieję na leczenie pacjentów psychotycznych. Postęp w leczeniu stanów psychotycznych osiąga się poprzez dostarczenie nowych, atypowych środków przeciwpsychotycznych. Jakkolwiek profil działania ubocznego tych atypowych środków przećiwpsychotycznych jest znacznie lepszy niż w przypadku środków tradycyjnych, to u pacjentów leczonych atypowymi środkami przeciwpsychotycznymi obserwuje się jako działanie uboczne przybranie na wadze.
Te nowe środki, niosące obietnicę niezmiernego polepszenia życia pacjentów psychotycznych, mogą nie być wystarczające do leczenia każdego pacjenta psychotycznego. Okazuje się, że stany psychotyczne mają złożoną etiologię, a zatem niektórzy schizofrenicy wykazujący epizody depresyjne podczas przebiegu ich choroby lub pacjenci z depresją mający także epizody psychotyczne, mogą nie doznać całkowitej ulgi po użyciu tylko atypowego środka przeciwpsychotycznego.
Olanzapina jest związkiem, który działa jako atypowy środek przeciwpsychotyczny. Do innych atypowych środków przeciwpsychotycznych należą, lecz nie wyłącznie, klozapina, rysperydon, sertyndol, kwetiapina i zyprazydon.
Zasadniczą cechą atypowego środka przeciwpsychotycznego jest mniej ostry objaw pozapiramidowy, zwłaszcza dystonie, związany z terapią, w porównaniu z typowym środkiem przeciwpsychotycznym, takim jak haloperidol.
Olanzapina, 2-metylo-4-(4-metylo-l-pipei-azynylo)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benz:odiazepina, jest znanym związkiem i opisano ją w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki
190 374 nr 5229382 jako użyteczną w leczeniu schizofrenii, zaburzenia o postaci schizofrenii, ostrego stanu pobudzenia maniakalnego, łagodnych stanów lękowych i psychoz.
Fuloksetyna jest związkiem działającym jako inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny. Do innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny należą, lecz nie wyłącznie, duloksetyna, wenlafaksyna, milnacypran, cytalopram, fluwoksamina, paroksetyna lub sertralina.
Mierzenie czynności związku o takim zastosowaniu stało się standardową próbą farmakologiczną (Wong i inni, Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993r.). Wiele związków, w tym te powyższe, ma taką czynność i bez wątpienia o wiele więcej takich związków będzie zidentyfikowanych w przyszłości.
Fluoksetyna, N-metylo-3-(p-trifluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloamina, jest sprzedawana w postaci chlorowodorku oraz jako mieszanina racemiczna jej dwóch enancjomerów. Ten związek po raz pierwszy ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4314081. Robertson i inni w J. Med. Chem. 31, 1412 (1988) opisują rozdzielanie enancjomerów R i S fluoksetyny i wykazują ich czynność jako inhibitorów wychwytu serotoniny oddzielnie dla każdego.
Zatem, wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego, którego cechą jest to, że zawiera olanzapinę jako pierwszy składnik i fluoksetynę jako drugi składnik.
Środek według wynalazku korzystnie zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 1 - 80 mg chlorowodorku fluoksetyny.
Środek według wynalazku korzystnie zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 10- 40 mg chlorowodorku fluoksetyny.
Środek według wynalazku korzystnie zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 20 - 80 mg chlorowodorku fluoksetyny.
Wynalazek dotyczy także zastosowania olanzapiny w połączeniu z fluoksetyną do wytwarzania leku do leczenia psychoz, ostrego stanu pobudzenia maniakalnego, łagodnych stanów lękowych lub depresji w połączeniu z epizodami psychotycznymi.
Korzystnie stosuje się fluoksetynę w postaci chlorowodorku.
Korzystnie związki podaje się doustnie.
Korzystnie, olanzapinę w połączeniu z fluoksetyną stosuje się do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii.
Korzystnie, olanzapinę w połączeniu z fluoksetyną stosuje się do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń schizoafektywnych.
Wynalazek dostarcza także zastosowania olanzapiny w połączeniu z fluoksetyną do wytwarzania , leku do leczenia zaburzeń dwubiegunowych.
Korzystnie zgodnie z wynalazkiem stosuje się fluoksetynę w postaci chlorowodorku.
O ile nie zaznaczono inaczej wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza, a ilości, udziały ilościowe i stężenia podano wagowo.
W tym opisie określenie „fluoksetyna” stosuje się w odniesieniu do dowolnej soli addycyjnej z kwasem lub wolnej zasady i obejmuje albo mieszaninę racemiczną, albo enancjomery R i S.
Jako olanzapinę korzystnie stosuje się polimorficzną Postać II olanzapiny o charakterystycznym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim, któremu odpowiadają poniższe odległości międzypłaszczyznowe:
d (x 1O'10 m): 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.
Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/Ii oznacza charakterystyczne natężnie względne:
d (x Κ^'Ό m) | I/Ii |
10,2689 | 100,00 |
8,577 | 7,96 |
7,4721 | 1,41 |
7,125 | 6,,0 |
6,1459 | 3,12 |
190 374
d (x 10'10 m) | ł/Ii |
6,071 | 5,12 |
5,4849 | 0,52 |
5,2181 | 6,8 |
5,1251 | 2,4 |
4,9874 | 7,41 |
4,7665 | 4,03 |
4,7158 | 6,8 |
4,4787 | 1472 |
4,3307 | %48 |
4,2294 | 23,19 |
4,141 | |
3,9873 | 9,00 |
3,7206 | 11,04 |
3,5645 | 2,27 |
3,5366 | 4^8 |
3,3828 | 3^4 |
3,2516 | 1,22 |
3,134 | 0,81 |
3,0848 | 0,44 |
3,0638 | L34 |
3,0111 | 3,51 |
2,8739 | 0,79 |
2,8102 | 1,44 |
2,7217 | 0022 |
2,6432 | 1,22 |
2,6007 | 0077 |
Dyfraktogramy rentgenowskie podane w opisie uzyskano z użyciem proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000 z miedzianym źródłem promieniowania Ka o długości fali X = 1,541 x 10'10 m.
Korzystnie polimorficzną Postać II olanzapiny podaje się jako zasadniczo czystą Postać II.
Stosowane tu określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do Postaci II o zawartości Postaci I poniżej około 5%, korzystnie o zawartości Postaci I poniżej około 2%, a korzystniej 0 zawartości Postaci I poniżej około 1%. Ponadto określenie „zasadniczo czysta” Postać II odnosi się do zawartości substancji pokrewnych poniżej 0,5%, przy czym określenie „substancje pokrewne” odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalnika czy wody. W szczególności „zasadniczo czysta” Postać II powinna zawierać acetonitryl w ilości mniejszej niż około 0,05%, a korzystniej w ilości mniejszej niż około 0,005%. Ponadto Postać II korzystnie zawiera mniej niż 0,5% zasocjowanej wody.
Polimorf wytworzony sposobem opisanym w patencie '382 jest nazywany Postacią I 1 ma on charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, uzyskany z użyciem rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000, zasadniczo jak poniżej, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową:
d (x 10' lOm): 9,9463, 8,5579, 8,2445, 6,8862, 6,3787, 6,2439, 5,5895, 5,3055, 4,9815, 4,8333, 4,7255, 4,6286, 4,533, 4,4624, 4,2915, 4,2346, 4,0855, 3,8254, 3,7489, 3,6983, 3,5817, 3,5064, 3,3392, 3,2806, 3,2138, 3,1118, 3,0507, 2,948, 2,8172, 2,7589, 2,6597, 2,6336, 2,5956.
Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci I, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I| oznacza charakterystyczną intensywność względną:
d (x 10’10m) I/I,
9,9463 100,00
8,5579 15,18
8,2445 1,96
190 374
d(x 10’l0m) | I/Ii |
6,8862 | 14,73 |
6,3787 | 4,25 |
6,2439 | 5,2! |
5,5895 | 1,10 |
5,3055 | 0,95 |
4,9815 | 6,14 |
4,8333 | 68,37 |
4,7255 | 21,88 |
4,6286 | 3,82 |
4,533 | 17,83 |
4,4624 | 5,02 |
4,2915 | 9,19 |
4,2346 | 18,88 |
4,0855 | 17,29 |
3,8254 | 6,49 |
3,7489 | 10,64 |
3,6983 | 14,65 |
3,5817 | 3,04 |
3,5064 | 9,23 |
3,3392 | 4,67 |
3,2806 | 1,96 |
3,2138 | 2,52 |
3,1118 | 4,81 |
3,0507 | 1,96 |
2,948 | 2,40 |
2,8172 | 2,89 |
2,7589 | 2,27 |
2,6597 | 1,86 |
2,6336 | 1,10 |
2,5956 | 1,73 |
Powyższe dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano przy użyciu miedzianego źródła promieniowania K o długości fali = 1,541 x IO’10 m. W kolumnach oznaczonych „I/Ii” podano charakterystyczne wartości intensywności względnej.
Jakkolwiek Postać II ołanzapiny jest korzystna, to jest zrozumiałe, że stosowane w opisie określenie „olanzapina” obejmuje wszystkie solwaty i postacie polimorficzne, o ile nie zaznaczono inaczej.
Przepis 1
Olanzapina techniczna
Związek wyjściowy 1
W odpowiedniej trójszyjnej kolbie umieszczono następujące składniki: Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy): 6 objętości Związek wyjściowy 1: 75 g
N-metylopiperazyna (reagent): 6 równoważników
Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Dla przykładu sposób wytwarzania związku wyjściowego 1 opisano w patencie nr '382.
190 374
Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję kontrolowano drogą analizy HPLC aż do pozostania < 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego. Gdy reakcja zaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego ochłodzenia do 20°C (około 2 godzin). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej okrągłodennej kolby i umieszczono na łaźni wodnej. Do tego roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Po tym czasie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0 - 5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odsączono a mokry placek filtracyjny przemyto ochłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę techniczną.
Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%.
Przepis 2 .
Polimorficzna Postać II olanzapiny
Próbkę technicznej 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-1 OH-tieno[2,3b] [ 1,5]benzodiazepiny (270 g) zawieszono w bezwodnym octanie etylu (2,7 litra). Mieszaninę ogrzano do temperatury 76°C i w tej temperaturze utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać II.
Wydajność: 197 g.
Powyższy sposób wytwarzania Postaci II dostarcza produkt farmaceutycznie estetyczny, 0 czystości > 97% i całkowitej zawartości związanych substancji < 0,5%, z wydajnością wyodrębnienia > 73%.
Jest zrozumiałe dla fachowców, że związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są zdolne do tworzenia soli i takie sole farmaceutyczne stosuje się powszechnie, ponieważ łatwiej można je przekrystalizować i oczyścić niż wolne zasady. We wszystkich przypadkach opis dotyczy zastosowania powyżej opisanych związków w postaci soli, które często są korzystnie.
Związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są aminami, zatem reagują one z wieloma nieorganicznymi i organicznymi kwasami z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Ponieważ niektóre spośród związków w postaci wolnych amin są zwykle olejami w temperaturze pokojowej, to korzystnie wolne aminy przeprowadza się w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami w celu łatwiejszej manipulacji i podawania, gdyż są one zwykle substancjami stałymi w temperaturze pokojowej. Kwasami zwykle stosowanymi do tworzenia takich soli są kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy, itp. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli są zatem siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, kapronian, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, butyno-l,4-dian, heksyno-l,6-dian, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, p-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan itp. Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są takie sole wytworzone z kwasem chlorowodorowym, kwasem szczawiowym oraz kwasem fumarowym.
Dawki leków stosowanych zgodnie z wynalazkiem powinien określić lekarz zajmujący się danym przypadkiem, z uwzględnieniem wiedzy na temat tego leku, właściwości kompozycji leków określonych w próbach klinicznych oraz cech pacjenta, w tym chorób innych niż te, które lekarz leczy u pacjenta. Ogólnie olanzapinę stosuje się w dawce około 0,25 - 50 mg raz dziennie, korzystnie 1 - 30 mg raz dziennie, a najkorzystniej 1 - 25 mg raz dziennie, a fluoksetynę
190 374 w dawce około 1 - 80 mg raz dziennie, korzystnie około 10-40 mg raz dziennie, a w przypadku bulimii i zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego korzystnie około 20 - 80 mg raz dziennie.
Terapię wspomagającą realizuje się podając pierwszy składnik razem z drugim składnikiem w dowolny sposób zapewniający skuteczny poziom związków w organizmie w tym samym czasie. Związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są przyswajalne po podaniu ich drogą doustną i na ogół podaje się je doustnie, a zatem takie podawanie doustne jest korzystne. Związki te można podawać razem w pojedynczej postaci dawkowanej lub można je podawać oddzielnie.
Jednak podawanie doustne nie stanowi jedynej drogi, czy nawet jedynej korzystnej drogi podawania. Przykładowo podawanie transdermalne może być bardzo pożądane u pacjentów, którzy zapominają o wzięciu leku doustnie lub są niechętni jego braniu. Jeden z leków można podawać jedną z dróg, np. doustnie, a drugi można podawać transdermalnie, przezskórnie, dożylnie, domięśniowo, donosowo lub doodbytniczo, stosownie do warunków danego przypadku. Drogę podawania można zmieniać z uwzględnieniem właściwości fizycznych leków oraz wygody pacjenta i nadzorującego lekarza.
Połączenie związków można podawać w postaci pojedynczego środka farmaceutycznego. Takie środki mogą mieć dowolną fizyczną postać farmaceutycznie dopuszczalną, lecz szczególnie korzystne są środki farmaceutyczne do podawania doustnego. Takie wspomagające środki farmaceutyczne zawierają skuteczną ilość każdego ze związków, która to skuteczna ilość odnosi się do dawki dziennej podawanego związku. Każda wspomagająca jednostka dawkowana może zawierać dawki dzienne obu związków lub może zawierać ułamek dawek dziennych, np. jedną trzecią dawek. Alternatywnie każda jednostka dawkowana może zawierać całość dawki jednego ze związków i ułamek dawki drugiego związku. W takim przypadku pacjent dziennie przyjąłby jedną połączoną jednostkę dawkowaną oraz jedną lub większą liczbę jednostek zawierających tylko jeden ze związków. Ilość każdego z leków zawarta w każdej jednostce dawkowanej zależy od danych leków wybranych dla terapii i innych czynników, takich jak wskazanie dla którego terapia wspomagająca jest przeznaczona.
Można użyć zwykłych sposobów formułowania znanych z praktyki farmaceutycznej. Można stosować wszystkie typowe środki, w tym w postaci tabletek, tabletek do żucia, kapsułek, roztworów, roztworów do użycia pozajelitowego, sprejów lub proszków do użycia donosowo, kołaczyków, czopków, transdermalnych plastrów i zawiesin. Zazwyczaj środki zawierają od około 0,5% do około 50% związków ogółem, w zależności od żądanych dawek i typu stosowanego środka. Ilość związków, przy czym lepszym określeniem jest skuteczna ilość, jest to ilość każdego związku zapewniająca pożądaną dawkę potrzebującemu takiego leczenia pacjentowi. Czynność takich wspomagających środków nie zależy od charakteru środka, toteż środki wybiera się i formułuje wyłącznie ze względu na wygodę i koszty. Każdą kompozycję można formułować w każdą żądaną postać środka. Poniżej zamieszczono omówienie różnych środków oraz niektórych typowych preparatów.
Kapsułki formułuje się mieszając związek z odpowiednim rozcieńczalnikiem i odpowiednią ilością mieszaniny napełnia się kapsułki. Do zwykłych rozcieńczalników należą obojętne sproszkowane substancje, takie jak różne rodzaje skrobi, sproszkowana celuloza, zwłaszcza celuloza krystaliczna i mikrokrystaliczna, cukry, takie jak fruktoza, mannitol i sacharoza, mączka zbożowa i podobne jadalne proszki.
Tabletki formułuje się drogą bezpośredniego sprasowywania, drogą granulowania na mokro lub na sucho. Preparaty zazwyczaj zawierają rozcieńczalniki, substancje wiążące, substancje smarne, substancje ułatwiające rozpad oraz związek. Typowymi rozcieńczalnikami są np. różne rodzaje skrobi, laktoza, mannitol, kaolin, fosforan wapnia lub siarczan wapnia, nieorganiczne sole, takie jak chlorek sodu i sproszkowany cukier. Także są użyteczne sproszkowane pochodne celulozy. Typowymi substancjami wiążącymi w tabletkach są substancje, takie jak skrobia, żelatyna i cukry, takie jak laktoza, fruktoza, glukoza itp. Dogodne są również naturalne i syntetyczne żywice, w tym guma arabska, alginiany, metyloceluloza, poliwinylopirolidon itp. Jako substancje wiążące mogą również służyć glikol polietylenowy, etyloceluloza i woski.
Substancja smarna jest konieczna w procesie formułowania tabletek w celu ochrony tabletki i stempli przed sklejeniem w matrycy. Substancję smarną wybiera się spośród stałych
190 374 substancji poślizgowych, takich jak talk, stearynian magnezu i wapnia, kwas stearynowy i uwodornione oleje roślinne.
Substancje ułatwiające rozpad tabletki są substancjami, które pęcznieją podczas zwilżenia i powodują rozpad tabletki i uwolnienie związku. Obejmują one skrobie, glinki, celulozy, alginy i żywice. Korzystnie można stosować np. skrobię kukurydzianą i ziemniaczaną, metylocelulozę, agar, bentonit, celulozę drzewną, sproszkowane naturalne gąbki, żywice kationitowe, kwas alginowy, żywicę guarową, pulpę cytrusową i karboksymetylocelulozę oraz laurylosiarczan sodu.
Środki z powłoczką jelitową często stosuje się w celu ochrony substancji czynnej przed silnie kwaśną treścią żołądka. Środki te formułuje się poprzez pokrycie stałej postaci dawkowanej powłoczką z polimeru nierozpuszczalnego w środowiskach kwaśnych, rozpuszczalnego zaś w środowiskach zasadowych. Przykładami powłoczek są powłoczki, które tworzą octano-ftalan celulozy, poliwinylooctano-ftalan, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy.
Tabletki często powleka się cukrem jako substancją smakowo-zapachową i uszczelniającą. Związki można również formułować w postać tabletek do żucia z użyciem w preparacie dużej ilości substancji nadających przyjemny smak, takich jak mannitol, znaną drogą. Obecnie często stosuje się także natychmiast rozpuszczające się tabletkopodobne środki w celu upewnienia się, że pacjent przyjął postać dawkowaną i w celu uniknięcia trudności związanych z połykaniem stałych obiektów, kłopotliwym dla niektórych pacjentów.
Gdy jest pożądane podawanie środka w postaci czopków, można stosować zwykłe podłoża. Tradycyjnym podłożem w czopkach jest masło kakaowe, które można modyfikować poprzez dodatek wosków w celu zwiększenia nieznacznie jego temperatury topnienia. Na szeroką skalę w czopkach stosuje się także podłoża mieszające się z wodą zawierające zwłaszcza poliglikole etylenowe o różnych masach cząsteczkowych.
Transdermalne plastry ostatnio stały się popularne. Na ogół zawierają one kompozycję żywicową, w której leki rozpuszczają się całkowicie lub częściowo, utrzymywaną w kontakcie ze skórą przez błonę zabezpieczającą kompozycję. Ostatnio pojawiło się wiele patentów dotyczących tej dziedziny. Stosuje się także inne, bardziej skomplikowane środki w postaci plastrów, zwłaszcza mające błonę z licznymi porami, przez które substancje czynne przedostają się na skutek działania osmotycznego.
Wynalazek jest odpowiedni do zastosowania w leczeniu stanów psychotycznych i łagodnych stanów lękowych z użyciem atypowych środków przeciwpsychotycznyeh bez towarzyszącego przybrania na wadze zazwyczaj obserwowanego w takim leczeniu, który zapewnia znaczące i nieoczekiwane korzyści dla pacjenta. Wynalazek zapewnia zwiększenie wzrostu stężenia norepinefryny będącego efektem podawania pierwszego składnika dzięki podaniu drugiego składnika:.
Wynalazek jest szczególnie odpowiedni do zastosowania w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, manii (stanu mieszanego), zaburzeń schizoafektywnych cechujących się występowaniem epizodu depresyjnego podczas okresu choroby oraz depresji z cechami psychotycznymi. Takie zaburzenia mogą być często oporne na leczenie samymi środkami przeciwpsychotycznymi.
Wynalazek jest także użyteczny w leczeniu zespołu przedmiesiączkowego (PMS) i jadłowstrętu psychicznego.
Ponadto wynalazek jest użyteczny w leczeniu agresji/przemocy, które mogą wiązać się z pewnymi zaburzeniami. Te zaburzenia obejmują, lecz nie wyłącznie, manię, schizofrenię, zaburzenia o postaci schizofrenii, nadużywanie substancji, urazy głowy i opóźnienie rozwoju umysłowego.
Stany psychotyczne leczone sposobem wspomagającej terapii zgodnie z wynalazkiem obejmują schizofrenię, zaburzenia o postaci schizofrenii, ostry stan pobudzenia maniakalnego, zaburzenia schizoafektywne i depresję z cechami psychotycznymi.
Nazwy tych stanów oznaczają liczne stany chorobowe. Poniższa lista ilustruje pewną liczbę tych stanów chorobowych, spośród których wiele sklasyfikowano w Diagnostycznym i Statystycznym Podręczniku Zaburzeń Psychicznych (Diagnostic and Statistical Manuał of Mental Disorders), edycja 4, opublikowanym przez Amerykańskie Stowarzyszenie Psychia190 374 tryczne (DSM). Numery kodowe DMS dla tych stanów chorobowych podano poniżej, gdyż są dostępne, dla wygody czytającego.
Schizofrenia typu paranoidalnego 295.30
Schizofrenia typu zdezorganizowanego 295.10
Schizofrenia typu katatonicznego 295.20
Schizofrenia typu niezróżnicowanego 295.90
Schizofrenia typu rezydualnego 295.60
Zaburzenie o postaci schizofrenii 295.40
Zaburzenie schizoafektywne 295.70
Zaburzenie schizoafektywne typu depresyjnego
Większa depresja z cechami psychotycznymi 296.24, 296.34.
Psychozy często są związane z innymi chorobami i stanami albo wywoływane przez takie inne stany. Przykładowo psychozy są związane ze stanami neurologicznymi, stanami wewnątrzwydzielniczymi, stanami metabolicznymi, zaburzeniem równowagi gospodarki płynami i elektrolitowej, chorobami wątroby i nerek oraz chorobami autoimmunologicznymi z udziałem ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia psychotyczne mogą być również związane z używaniem lub nadużywaniem pewnych substancji. Do takich substancji zalicza się, lecz nie wyłącznie, kokainę, metylofenidat, deksmetazon, amfetaminę i substancje pokrewne, alkaloidy konopii, substancje halucynogenne, środki do inhalacji, opioidy, fenylocyklidynę, środki uspokajające, substancje nasenne i substancje anksjotyczne. Zaburzenia psychotyczne mogą również występować w związku z wycofaniem pewnych substancji. Do takich substancji zalicza się, lecz nie wyłącznie, substancje uspokajające, substancje nasenne i substancje anksjotyczne. Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu stanów psychotycznych związanych z każdym z tych stanów.
Próby mikrodializy monoamin
Szczurom Sprague-Dawley (Harlan lub Charles River) ważącym 270 - 300 gramów chirurgicznie umieszczono sondy do mikroanalizy, pod narkozą z użyciem hydratu chloralu/pentobarbitalu (170 i 36 mg/kg, podawanie dootrzewnowe, w 30% glikolu propylenowym,, 14% etanolu) (Perry i Fuller, Effect of fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life. Sci., 50, 1683-90 (1992r.)). Zastosowano stereotaktyczny przyrząd Davida Kopfa w celu wprowadzenia sondy jednostronnie w podwzgórze we współrzędnych: głowowo -1/5 mm, bocznie -1,3 mm i brzusznie -9,0 mm (Paxinos i Watson, 1986r.). Po 48 godzinach rekonwalescencji szczury umieszczono w dużej plastikowej misie z zamontowanym cieczowym układem obrotowym (układ CMA/120 dla swobodnie poruszających się zwierząt, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN). Przesączony sztuczny płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) (150 nM NaCl, 3,0 mM KC1, 1,7 mM CaCL i 0,9 mM MgCL) perfundowano przez sondę z szybkością 1,0 ml/min. Wyjściową linię dializatu podłączono do dziesiecioportowego zaworu HPLC z pętlą o pojemności 20 jil. Pod koniec każdego okresu 30 minutowego pobierania próbek dializat zbierany w pętli wstrzykiwano do kolumny analitycznej (Spherisorb 3 μ ODS2, 2 x 150 mm, Keystone Scientific).
Sposób stosowany do mierzenia monoamin opisali Perry i Fuller (1992r.). W skrócie dializat zebrany w pętli o pojemności 20 |il analizowano na zawartość 5-HT, NE i DA. Dawkę 20 pl podawano na kolumnę z fazą ruchomą, która rozdzielała NE, DA i 5-HT; 75 mM octan potasu, 0,5 mM kwas etylenodiammotetraoctowy, 1,4 mM oktanosulfonian sodu i 8% matanol, pH 4,9. Fazę ruchomą dla kolumny aminowej dostarczała pompa z zaprogramowanym przepływem przy początkowej szybkości przepływu 0,2 ml/min, zwiększającej się do 0,3 ml/min, przy 5 min, a potem malejącej do 0,2 ml/min, w 26 minucie, z całkowitym czasem przebiegu 30 minut. Programowanie przepływu stosowano w celu wymycia 5-HT w czasie 25 min. Detektor elektrochemiczny (EG&G, Model 400) dla kolumny aminowej ustawiono na potencja! 400 mV i czułość 0,2 nA/V. Poziom podstawowy mierzono, na co najmniej 90 minut przed podaniem leku. Leki sporządzono w przesączonej zdejonizowanej wodzie (objętość 0,25 - 0,3 ml) w celu podawania żądanych dawek.
190 374
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami preparatów.
Przykład preparatu 1
Twarde żelatynowe kapsułki sporządza się z użyciem następujących składników: Ilość (mg/kapsulkę)
Olanzapina 25
Fluoksetyna, racemiczna (HCl) 20
Skrobia, wysuszona 500
Stearynian magnezu 10
Łącznie 2 0 0 mg
Przykład preparatu 2
Tabletki sporządza się z użyciem następujących składników:
Ilość (mg/tabletkę)
Olanzapina 10
Fluoksetyna, racemiczna (HCl) 10
Celuloza, mikroksystaliczna 275
Krzemionka koloidalna 10
Kwas stearynowy 5
Łącznie 310 mg
Składniki miesza się i sprasuje z wytworzeniem tabletek, o masie 465 mg.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 3,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera olanzapinę jako pierwszy składnik i fluoksetynę jako drugi składnik.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 1 - 80 mg chlorowodorku fluoksetyny.
- 3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 10 - 40 mg chlorowodorku fluoksetyny.
- 4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 20 - 80 mg chlorowodorku fluoksetyny.
- 5. Zastosowanie olanzapiny w połączeniu z fluoksetyną do wytwarzania leku do leczenia psychoz, ostrego stanu pobudzenia maniakalnego, łagodnych stanów lękowych lub depresji w połączeniu z epizodami psychotycznymi.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym fluoksetyna jest w postaci chlorowodorku.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym związki podaje się doustnie.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 5, do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 5, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń schizoafektywnych.
- 10. Zastosowanie olanzapiny w połączeniu z fluoksetyną do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń dwubiegunowych.
- 11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym fluoksetyna jest w postaci chlorowodorku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2688496P | 1996-09-23 | 1996-09-23 | |
PCT/US1997/015874 WO1998011897A1 (en) | 1996-09-23 | 1997-09-09 | Combination therapy for treatment of psychoses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL332481A1 PL332481A1 (en) | 1999-09-13 |
PL190374B1 true PL190374B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=21834363
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97332481A PL190374B1 (pl) | 1996-09-23 | 1997-09-09 | Środek farmaceutyczny i zastosowanie olanzapiny |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6147072A (pl) |
EP (1) | EP0830864B9 (pl) |
JP (1) | JP2001503031A (pl) |
KR (1) | KR100532901B1 (pl) |
CN (1) | CN1162156C (pl) |
AR (1) | AR008462A1 (pl) |
AT (1) | ATE231724T1 (pl) |
AU (1) | AU719033C (pl) |
BR (1) | BR9711530A (pl) |
CA (1) | CA2264941C (pl) |
CO (1) | CO4900058A1 (pl) |
CZ (1) | CZ301154B6 (pl) |
DE (1) | DE69718731T2 (pl) |
DK (1) | DK0830864T3 (pl) |
EA (1) | EA001317B1 (pl) |
EG (1) | EG24660A (pl) |
ES (1) | ES2191152T3 (pl) |
HK (1) | HK1009755A1 (pl) |
HU (1) | HU228178B1 (pl) |
IL (2) | IL128730A0 (pl) |
MY (1) | MY125564A (pl) |
NO (1) | NO319166B1 (pl) |
NZ (1) | NZ334168A (pl) |
PE (1) | PE110198A1 (pl) |
PL (1) | PL190374B1 (pl) |
RS (1) | RS49828B (pl) |
TW (1) | TW541178B (pl) |
UA (1) | UA62937C2 (pl) |
WO (1) | WO1998011897A1 (pl) |
ZA (1) | ZA977967B (pl) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2287971T3 (es) | 1997-08-11 | 2007-12-16 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
ES2292238T3 (es) * | 1998-04-24 | 2008-03-01 | Scarista Limited | Tratamiento de la depresion y preparaciones farmaceuticas para el mismo. |
PL344331A1 (en) * | 1998-05-22 | 2001-11-05 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of refractory depression |
US6960577B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-11-01 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of refractory depression |
SK17492000A3 (sk) * | 1998-05-29 | 2002-04-04 | Eli Lilly And Company | Liek na liečenie bipolárnych porúch a farmaceutický prostriedok |
AU1321900A (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-15 | Sepracor, Inc. | Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients |
CA2352611A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Sepracor Inc. | 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods |
EP1027885B1 (en) * | 1999-02-09 | 2008-07-09 | Pfizer Products Inc. | Basic drug compositions with enhanced bioavailability |
US6706283B1 (en) * | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
JP4854115B2 (ja) | 1999-03-12 | 2012-01-18 | エイシカ ファーマシューティカルス リミテッド | 無水パロキセチン用安定製剤形 |
CA2373855A1 (en) * | 1999-05-12 | 2000-11-23 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Method of treating psychotic disorders |
JP2003500353A (ja) * | 1999-05-19 | 2003-01-07 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 処置方法 |
AU4973800A (en) * | 1999-06-09 | 2000-12-28 | Eli Lilly And Company | Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist |
AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
EP1220658A1 (en) * | 1999-09-28 | 2002-07-10 | H. Lundbeck A/S | Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition |
WO2001043740A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antipsychotic heterocycle compounds |
AU784340B2 (en) | 1999-12-23 | 2006-03-16 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
US6572890B2 (en) | 2000-01-13 | 2003-06-03 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent |
CA2411386A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for treatment of psychoses |
US7666445B2 (en) * | 2000-10-20 | 2010-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use |
US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
CA2364211A1 (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-05 | Phillip Branch Chappell | Combination treatment for depression, anxiety and psychosis |
EP1353675A2 (en) * | 2001-01-02 | 2003-10-22 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents |
US7304047B2 (en) * | 2001-02-06 | 2007-12-04 | Astrazeneca Ab | Method of treating substance abuse with quetiapine |
US20020123490A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Pfizer Inc. | Combination treatment for anxiety, depression, obsessive compulsive disorder and psychosis |
KR20040030609A (ko) * | 2001-05-01 | 2004-04-09 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 경상이성체성 순수 에스시탈로프람의 용도 |
US7034059B2 (en) | 2001-07-02 | 2006-04-25 | Sepracor Inc. | Methods of using norfluoxetine |
CA2529857A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-05 | Peter Migaly | Combination therapy for depression, prevention of suicide, and varous medical and psychiatric conditions |
US20070077301A1 (en) * | 2002-12-23 | 2007-04-05 | Meyer Glenn A | Venlafaxine osmotic device formulation |
AR042806A1 (es) | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
WO2004060374A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and serotonin reuptake inhibitors for treatment of mood disorders |
EP1633361A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Anxiety treatments with ziprasidone |
JP2007502856A (ja) * | 2003-05-16 | 2007-02-15 | ファイザー・プロダクツ・インク | 精神病性障害および抑うつ性障害の治療 |
CA2525323A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Method for enhancing cognition using ziprasidone |
NZ527142A (en) * | 2003-07-23 | 2006-03-31 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | A stable suspension formulation |
US20050032781A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Elliot Ehrich | Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients |
EP1713486A4 (en) | 2003-12-02 | 2009-04-29 | Sheldon Leslie James | COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY |
US7884096B2 (en) | 2003-12-02 | 2011-02-08 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
PL1708790T3 (pl) | 2003-12-02 | 2010-10-29 | Pharmaneuroboost N V | Zastosowanie pipamperonu oraz antagonisty receptora D2 lub antagonisty receptora serotoniny/dopaminy do leczenia zaburzeń psychotycznych |
US7855195B2 (en) | 2003-12-02 | 2010-12-21 | Pharmaneuroboost N.V. | Method of treating mental disorders using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
EP1547650A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-29 | B & B Beheer NV | Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
JP2007516292A (ja) * | 2003-12-23 | 2007-06-21 | ダーファーマ,インコーポレイテッド | ドーパミン受容体結合化合物の共投与 |
WO2005070332A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-08-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Long-term delivery formulations and methods of use thereof |
US8221778B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
US20050171088A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-04 | Astrazeneca Ab | Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic |
US7829700B2 (en) | 2004-09-06 | 2010-11-09 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine |
US20080269306A1 (en) * | 2004-12-27 | 2008-10-30 | Alpha 2 Pharmaceutica Ab | Antidepressant Medicament Comprising Idazoxan and a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor |
CZ200563A3 (cs) * | 2005-02-02 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby |
UA97349C2 (uk) * | 2005-09-08 | 2012-02-10 | Х. Луннбэк А/С | Стійкі тверді склади сертиндолу |
US20070093471A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-04-26 | Alamo Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the administration clozapine formulations which modulate body weight |
PL2120878T3 (pl) * | 2007-02-09 | 2015-01-30 | Alphapharm Pty Ltd | Postać dawkowania zawierająca dwa czynne składniki farmaceutyczne o różnych postaciach fizycznych |
WO2008122019A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
US8198305B2 (en) * | 2007-04-13 | 2012-06-12 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds |
RU2508106C2 (ru) * | 2007-08-01 | 2014-02-27 | Сергей Олегович Бачурин | Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии |
RU2508096C2 (ru) * | 2007-08-01 | 2014-02-27 | Сергей Олегович Бачурин | Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии |
PL2185155T3 (pl) * | 2007-08-03 | 2018-03-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające ligandy receptora dopaminy i sposoby leczenia z zastosowaniem ligandów receptora dopaminy |
CN101939004A (zh) * | 2008-01-25 | 2011-01-05 | 阿尔法制药有限公司 | 度洛西汀的缓释药物组合物 |
WO2011018801A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Genepharm India Pvt Ltd | Solid oral dosage form of ziprasidone |
US8865937B2 (en) * | 2009-11-06 | 2014-10-21 | Mahendra G. Dedhiya | Crystalline forms of (1S,2R)-2-(amino methyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide |
JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
AU2014361813A1 (en) * | 2013-12-13 | 2016-07-28 | Ralph ANKENMAN | Compositions and methods for treating dysregulated systems |
CN113413385A (zh) * | 2014-02-07 | 2021-09-21 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 包含抗精神病药物和vmat2抑制剂的药物组合物及其用途 |
KR20180075591A (ko) | 2015-10-30 | 2018-07-04 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 발베나진 염 및 그의 다형체 |
HUE059065T2 (hu) | 2015-12-23 | 2022-10-28 | Neurocrine Biosciences Inc | Szintetikus eljárás (S)-(2R,3R,11BR)-3-izobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11B-hexahidro-1H-pirido [2,1-A]izokinolin-2-il-2-amino-3-metilbutanoát-di(4-metilbenzolszulfonát) elõállítására |
US10336679B2 (en) * | 2016-10-24 | 2019-07-02 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof |
CA3051832A1 (en) | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Neurocrine Bioscienes, Inc. | Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors |
TW201919622A (zh) | 2017-09-21 | 2019-06-01 | 美商紐羅克里生物科學有限公司 | 高劑量戊苯那嗪(valbenazine)調配物及組合物、方法以及相關套組 |
EA202090932A1 (ru) | 2017-10-10 | 2021-05-20 | Нейрокрин Байосайенсиз, Инк | Способы введения некоторых vmat2-ингибиторов |
US10993941B2 (en) | 2017-10-10 | 2021-05-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
JOP20200336A1 (ar) | 2018-08-15 | 2020-12-22 | Neurocrine Biosciences Inc | طرق إعطاء مثبطات vmat2 معينة |
CN108938635A (zh) * | 2018-08-24 | 2018-12-07 | 山西医科大学第医院 | 一种低剂量非典型抗精神病药物组合物 |
CN108938645A (zh) * | 2018-08-24 | 2018-12-07 | 山西医科大学第医院 | 一种抗精神病药物组合物 |
CN108926569A (zh) * | 2018-08-24 | 2018-12-04 | 山西医科大学第医院 | 一种非典型抗精神病药物组合物 |
US10940141B1 (en) | 2019-08-23 | 2021-03-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
CN111084778B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-06-24 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
US5114976A (en) * | 1989-01-06 | 1992-05-19 | Norden Michael J | Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms |
US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
US5605897A (en) * | 1991-04-23 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
BR9708254A (pt) * | 1996-03-25 | 1999-08-03 | Lilly Co Eli | Método para o tratamento da dor |
AU2587297A (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-17 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
US5846928A (en) * | 1996-08-01 | 1998-12-08 | Pasken Products Co., Ltd. | Method for treating cancer patients |
US5877198A (en) * | 1996-10-17 | 1999-03-02 | Milkhaus Laboratory, Inc. | Treatment of urinary incontinence |
-
1997
- 1997-09-04 ZA ZA977967A patent/ZA977967B/xx unknown
- 1997-09-09 KR KR10-1999-7002422A patent/KR100532901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 UA UA99031565A patent/UA62937C2/uk unknown
- 1997-09-09 IL IL12873097A patent/IL128730A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 JP JP10514717A patent/JP2001503031A/ja active Pending
- 1997-09-09 RS YUP-152/99A patent/RS49828B/sr unknown
- 1997-09-09 CN CNB971981132A patent/CN1162156C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 BR BR9711530A patent/BR9711530A/pt active Search and Examination
- 1997-09-09 NZ NZ334168A patent/NZ334168A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 CA CA002264941A patent/CA2264941C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-09 AU AU44112/97A patent/AU719033C/en not_active Expired
- 1997-09-09 IL IL16183397A patent/IL161833A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 EA EA199900324A patent/EA001317B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 PL PL97332481A patent/PL190374B1/pl unknown
- 1997-09-09 HU HU9903905A patent/HU228178B1/hu unknown
- 1997-09-09 CZ CZ0098799A patent/CZ301154B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-09 WO PCT/US1997/015874 patent/WO1998011897A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-12 TW TW086113280A patent/TW541178B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-09-16 MY MYPI97004299A patent/MY125564A/en unknown
- 1997-09-19 AR ARP970104324A patent/AR008462A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-19 CO CO97054849A patent/CO4900058A1/es unknown
- 1997-09-19 PE PE1997000840A patent/PE110198A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-22 ES ES97307375T patent/ES2191152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 DK DK97307375T patent/DK0830864T3/da active
- 1997-09-22 EP EP97307375A patent/EP0830864B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 DE DE69718731T patent/DE69718731T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 AT AT97307375T patent/ATE231724T1/de active
- 1997-09-23 US US08/935,872 patent/US6147072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 EG EG98197A patent/EG24660A/xx active
-
1998
- 1998-09-21 HK HK98110801A patent/HK1009755A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-22 NO NO19991381A patent/NO319166B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL190374B1 (pl) | Środek farmaceutyczny i zastosowanie olanzapiny | |
AU756468B2 (en) | Combination therapy for treatment of bipolar disorders | |
CA2332814C (en) | Combination therapy for treatment of refractory depression | |
US6960577B2 (en) | Combination therapy for treatment of refractory depression | |
US20030027817A1 (en) | Combination therapy for treatment of bipolar disorders | |
CN111377846B (zh) | 一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用 | |
Casy | Antagonists of H 1 receptors of histamine: recent developments | |
EP1256345A1 (en) | Combination therapy for treatment of psychoses | |
JP2000506858A (ja) | 過剰攻撃性の処置方法 | |
WO2000074784A1 (en) | Combination for treating weight gain associated with antipsychotic use comprising an atypical antipsychotic and an h2 antagonist | |
CN116535390A (zh) | pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
MXPA00011353A (es) | Uso de olanzapida en combinación con fluoxetina para terapia de la depresión refractaria | |
MXPA00011354A (en) | Combination therapy for treatment of bipolar disorders |