PL190374B1

PL190374B1 - Środek farmaceutyczny i zastosowanie olanzapiny

Info

Publication number: PL190374B1
Application number: PL97332481A
Authority: PL
Inventors: Franklin Porter Bymaster; Kenneth Wayne Perry; Gary Dennis Tollefson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 2005-12-30
Also published as: CN1162156C; KR20000048518A; HUP9903905A2; CZ98799A3; BR9711530A; IL161833A0; EP0830864B9; PL332481A1; CZ301154B6; CN1230886A; US6147072A; AU4411297A; WO1998011897A1; EP0830864B1; JP2001503031A; PE110198A1; CO4900058A1; NZ334168A; EG24660A; EA199900324A1

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny, znamienny tym, ze zawiera olanzapine jako pierwszy sklad- nik i fluoksetyne jako drugi skladnik. 5. Zastosowanie olanzapiny w polaczeniu z fluoksetyna do wytwarzania leku do lecze- nia psychoz, ostrego stanu pobudzenia maniakalnego, lagodnych stanów lekowych lub de- presji w polaczeniu z epizodami psychotycznymi. 10. Zastosowanie olanzapiny w polaczeniu z fluoksetyna do wytwarzania leku do lecze- nia zaburzen dwubiegunowych. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny i zastosowanie olanzapiny.

Psychozy są poważnymi chorobami umysłowymi charakteryzującymi się częściową lub całkowitą utratą kontaktu z rzeczywistością. Pacjenci psychotyczni mogą również cierpieć na skutek halucynacji i urojeń towarzyszących ich chorobie. Psychozy powodują ogromne obciążenia emocjonalne i ekonomiczne pacjentów, ich rodzin i społeczeństwa jako całości. Jakkolwiek mechanizmy leżące u podstaw tych rozmaitych stanów chorobowych są słabo poznane, to ostatnio odkryte terapie dają nadzieję na leczenie pacjentów psychotycznych. Postęp w leczeniu stanów psychotycznych osiąga się poprzez dostarczenie nowych, atypowych środków przeciwpsychotycznych. Jakkolwiek profil działania ubocznego tych atypowych środków przećiwpsychotycznych jest znacznie lepszy niż w przypadku środków tradycyjnych, to u pacjentów leczonych atypowymi środkami przeciwpsychotycznymi obserwuje się jako działanie uboczne przybranie na wadze.

Te nowe środki, niosące obietnicę niezmiernego polepszenia życia pacjentów psychotycznych, mogą nie być wystarczające do leczenia każdego pacjenta psychotycznego. Okazuje się, że stany psychotyczne mają złożoną etiologię, a zatem niektórzy schizofrenicy wykazujący epizody depresyjne podczas przebiegu ich choroby lub pacjenci z depresją mający także epizody psychotyczne, mogą nie doznać całkowitej ulgi po użyciu tylko atypowego środka przeciwpsychotycznego.

Olanzapina jest związkiem, który działa jako atypowy środek przeciwpsychotyczny. Do innych atypowych środków przeciwpsychotycznych należą, lecz nie wyłącznie, klozapina, rysperydon, sertyndol, kwetiapina i zyprazydon.

Zasadniczą cechą atypowego środka przeciwpsychotycznego jest mniej ostry objaw pozapiramidowy, zwłaszcza dystonie, związany z terapią, w porównaniu z typowym środkiem przeciwpsychotycznym, takim jak haloperidol.

Olanzapina, 2-metylo-4-(4-metylo-l-pipei-azynylo)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benz:odiazepina, jest znanym związkiem i opisano ją w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki

190 374 nr 5229382 jako użyteczną w leczeniu schizofrenii, zaburzenia o postaci schizofrenii, ostrego stanu pobudzenia maniakalnego, łagodnych stanów lękowych i psychoz.

Fuloksetyna jest związkiem działającym jako inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny. Do innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny należą, lecz nie wyłącznie, duloksetyna, wenlafaksyna, milnacypran, cytalopram, fluwoksamina, paroksetyna lub sertralina.

Mierzenie czynności związku o takim zastosowaniu stało się standardową próbą farmakologiczną (Wong i inni, Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993r.). Wiele związków, w tym te powyższe, ma taką czynność i bez wątpienia o wiele więcej takich związków będzie zidentyfikowanych w przyszłości.

Fluoksetyna, N-metylo-3-(p-trifluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloamina, jest sprzedawana w postaci chlorowodorku oraz jako mieszanina racemiczna jej dwóch enancjomerów. Ten związek po raz pierwszy ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4314081. Robertson i inni w J. Med. Chem. 31, 1412 (1988) opisują rozdzielanie enancjomerów R i S fluoksetyny i wykazują ich czynność jako inhibitorów wychwytu serotoniny oddzielnie dla każdego.

Zatem, wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego, którego cechą jest to, że zawiera olanzapinę jako pierwszy składnik i fluoksetynę jako drugi składnik.

Środek według wynalazku korzystnie zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 1 - 80 mg chlorowodorku fluoksetyny.

Środek według wynalazku korzystnie zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 10- 40 mg chlorowodorku fluoksetyny.

Środek według wynalazku korzystnie zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 20 - 80 mg chlorowodorku fluoksetyny.

Wynalazek dotyczy także zastosowania olanzapiny w połączeniu z fluoksetyną do wytwarzania leku do leczenia psychoz, ostrego stanu pobudzenia maniakalnego, łagodnych stanów lękowych lub depresji w połączeniu z epizodami psychotycznymi.

Korzystnie stosuje się fluoksetynę w postaci chlorowodorku.

Korzystnie związki podaje się doustnie.

Korzystnie, olanzapinę w połączeniu z fluoksetyną stosuje się do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii.

Korzystnie, olanzapinę w połączeniu z fluoksetyną stosuje się do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń schizoafektywnych.

Wynalazek dostarcza także zastosowania olanzapiny w połączeniu z fluoksetyną do wytwarzania , leku do leczenia zaburzeń dwubiegunowych.

Korzystnie zgodnie z wynalazkiem stosuje się fluoksetynę w postaci chlorowodorku.

O ile nie zaznaczono inaczej wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza, a ilości, udziały ilościowe i stężenia podano wagowo.

W tym opisie określenie „fluoksetyna” stosuje się w odniesieniu do dowolnej soli addycyjnej z kwasem lub wolnej zasady i obejmuje albo mieszaninę racemiczną, albo enancjomery R i S.

Jako olanzapinę korzystnie stosuje się polimorficzną Postać II olanzapiny o charakterystycznym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim, któremu odpowiadają poniższe odległości międzypłaszczyznowe:

d (x 1O'¹⁰ m): 10,2689, 8,577, 7,4721, 7,125, 6,1459, 6,071, 5,4849, 5,2181, 5,1251, 4,9874, 4,7665, 4,7158, 4,4787, 4,3307, 4,2294, 4,141, 3,9873, 3,7206, 3,5645, 3,5366, 3,3828, 3,2516, 3,134, 3,0848, 3,0638, 3,0111, 2,8739, 2,8102, 2,7217, 2,6432, 2,6007.

Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci II, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/Ii oznacza charakterystyczne natężnie względne:

d (x Κ^'Ό m)	I/Ii
10,2689	100,00
8,577	7,96
7,4721	1,41
7,125	6,,0
6,1459	3,12

190 374

d (x 10'10 m)	ł/Ii
6,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	6,8
5,1251	2,4
4,9874	7,41
4,7665	4,03
4,7158	6,8
4,4787	1472
4,3307	%48
4,2294	23,19
4,141
3,9873	9,00
3,7206	11,04
3,5645	2,27
3,5366	4^8
3,3828	3^4
3,2516	1,22
3,134	0,81
3,0848	0,44
3,0638	L34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,44
2,7217	0022
2,6432	1,22
2,6007	0077

Dyfraktogramy rentgenowskie podane w opisie uzyskano z użyciem proszkowego dyfraktometru rentgenowskiego Siemens D5000 z miedzianym źródłem promieniowania K_ao długości fali X = 1,541 x 10'¹⁰ m.

Korzystnie polimorficzną Postać II olanzapiny podaje się jako zasadniczo czystą Postać II.

Stosowane tu określenie „zasadniczo czysta” odnosi się do Postaci II o zawartości Postaci I poniżej około 5%, korzystnie o zawartości Postaci I poniżej około 2%, a korzystniej 0 zawartości Postaci I poniżej około 1%. Ponadto określenie „zasadniczo czysta” Postać II odnosi się do zawartości substancji pokrewnych poniżej 0,5%, przy czym określenie „substancje pokrewne” odnosi się do niepożądanych zanieczyszczeń chemicznych lub śladowych ilości rozpuszczalnika czy wody. W szczególności „zasadniczo czysta” Postać II powinna zawierać acetonitryl w ilości mniejszej niż około 0,05%, a korzystniej w ilości mniejszej niż około 0,005%. Ponadto Postać II korzystnie zawiera mniej niż 0,5% zasocjowanej wody.

Polimorf wytworzony sposobem opisanym w patencie '382 jest nazywany Postacią I 1 ma on charakterystyczny proszkowy dyfraktogram rentgenowski, uzyskany z użyciem rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego Siemens D5000, zasadniczo jak poniżej, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową:

d (x 10' ^lOm): 9,9463, 8,5579, 8,2445, 6,8862, 6,3787, 6,2439, 5,5895, 5,3055, 4,9815, 4,8333, 4,7255, 4,6286, 4,533, 4,4624, 4,2915, 4,2346, 4,0855, 3,8254, 3,7489, 3,6983, 3,5817, 3,5064, 3,3392, 3,2806, 3,2138, 3,1118, 3,0507, 2,948, 2,8172, 2,7589, 2,6597, 2,6336, 2,5956.

Poniżej przedstawiono typowy przykład dyfraktogramu rentgenowskiego dla Postaci I, przy czym d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/I| oznacza charakterystyczną intensywność względną:

d (x 10’¹⁰m) I/I,

9,9463 100,00

8,5579 15,18

8,2445 1,96

190 374

d(x 10’^l0m)	I/Ii
6,8862	14,73
6,3787	4,25
6,2439	5,2!
5,5895	1,10
5,3055	0,95
4,9815	6,14
4,8333	68,37
4,7255	21,88
4,6286	3,82
4,533	17,83
4,4624	5,02
4,2915	9,19
4,2346	18,88
4,0855	17,29
3,8254	6,49
3,7489	10,64
3,6983	14,65
3,5817	3,04
3,5064	9,23
3,3392	4,67
3,2806	1,96
3,2138	2,52
3,1118	4,81
3,0507	1,96
2,948	2,40
2,8172	2,89
2,7589	2,27
2,6597	1,86
2,6336	1,10
2,5956	1,73

Powyższe dyfraktogramy rentgenowskie uzyskano przy użyciu miedzianego źródła promieniowania K o długości fali = 1,541 x IO’¹⁰ m. W kolumnach oznaczonych „I/Ii” podano charakterystyczne wartości intensywności względnej.

Jakkolwiek Postać II ołanzapiny jest korzystna, to jest zrozumiałe, że stosowane w opisie określenie „olanzapina” obejmuje wszystkie solwaty i postacie polimorficzne, o ile nie zaznaczono inaczej.

Przepis 1

Olanzapina techniczna

Związek wyjściowy 1

W odpowiedniej trójszyjnej kolbie umieszczono następujące składniki: Dimetylosulfotlenek (czysty do analizy): 6 objętości Związek wyjściowy 1: 75 g

N-metylopiperazyna (reagent): 6 równoważników

Związek wyjściowy 1 można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom. Dla przykładu sposób wytwarzania związku wyjściowego 1 opisano w patencie nr '382.

190 374

Aby usunąć amoniak powstający podczas reakcji zastosowano podpowierzchniowy barbotaż azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 120°C i utrzymywano w tej temperaturze przez czas trwania reakcji. Reakcję kontrolowano drogą analizy HPLC aż do pozostania < 5% nieprzereagowanego związku wyjściowego. Gdy reakcja zaszła do końca, mieszaninę odstawiono do powolnego ochłodzenia do 20°C (około 2 godzin). Mieszaninę reakcyjną przeniesiono następnie do odpowiedniej trójszyjnej okrągłodennej kolby i umieszczono na łaźni wodnej. Do tego roztworu dodano w trakcie mieszania 10 objętości metanolu (czystości odczynnikowej) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 20°C. Po tym czasie dodano powoli trzy objętości wody w ciągu 30 minut. Zawiesinę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0 - 5°C i mieszano przez 30 minut. Produkt odsączono a mokry placek filtracyjny przemyto ochłodzonym metanolem. Mokry placek filtracyjny wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C przez noc. Produkt zidentyfikowano jako olanzapinę techniczną.

Wydajność: 76,7%; czystość: 98,1%.

Przepis 2 .

Polimorficzna Postać II olanzapiny

Próbkę technicznej 2-metylo-4-(4-metylo-1 -piperazynylo)-1 OH-tieno[2,3b] [ 1,5]benzodiazepiny (270 g) zawieszono w bezwodnym octanie etylu (2,7 litra). Mieszaninę ogrzano do temperatury 76°C i w tej temperaturze utrzymywano przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do 25°C. Powstały produkt wyodrębniono drogą filtracji próżniowej. Przy użyciu rentgenowskiej analizy proszkowej produkt zidentyfikowano jako Postać II.

Wydajność: 197 g.

Powyższy sposób wytwarzania Postaci II dostarcza produkt farmaceutycznie estetyczny, 0 czystości > 97% i całkowitej zawartości związanych substancji < 0,5%, z wydajnością wyodrębnienia > 73%.

Jest zrozumiałe dla fachowców, że związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są zdolne do tworzenia soli i takie sole farmaceutyczne stosuje się powszechnie, ponieważ łatwiej można je przekrystalizować i oczyścić niż wolne zasady. We wszystkich przypadkach opis dotyczy zastosowania powyżej opisanych związków w postaci soli, które często są korzystnie.

Związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są aminami, zatem reagują one z wieloma nieorganicznymi i organicznymi kwasami z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Ponieważ niektóre spośród związków w postaci wolnych amin są zwykle olejami w temperaturze pokojowej, to korzystnie wolne aminy przeprowadza się w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami w celu łatwiejszej manipulacji i podawania, gdyż są one zwykle substancjami stałymi w temperaturze pokojowej. Kwasami zwykle stosowanymi do tworzenia takich soli są kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, itp., oraz kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy, itp. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli są zatem siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, kapronian, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, butyno-l,4-dian, heksyno-l,6-dian, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, p-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan itp. Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są takie sole wytworzone z kwasem chlorowodorowym, kwasem szczawiowym oraz kwasem fumarowym.

Dawki leków stosowanych zgodnie z wynalazkiem powinien określić lekarz zajmujący się danym przypadkiem, z uwzględnieniem wiedzy na temat tego leku, właściwości kompozycji leków określonych w próbach klinicznych oraz cech pacjenta, w tym chorób innych niż te, które lekarz leczy u pacjenta. Ogólnie olanzapinę stosuje się w dawce około 0,25 - 50 mg raz dziennie, korzystnie 1 - 30 mg raz dziennie, a najkorzystniej 1 - 25 mg raz dziennie, a fluoksetynę

190 374 w dawce około 1 - 80 mg raz dziennie, korzystnie około 10-40 mg raz dziennie, a w przypadku bulimii i zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego korzystnie około 20 - 80 mg raz dziennie.

Terapię wspomagającą realizuje się podając pierwszy składnik razem z drugim składnikiem w dowolny sposób zapewniający skuteczny poziom związków w organizmie w tym samym czasie. Związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są przyswajalne po podaniu ich drogą doustną i na ogół podaje się je doustnie, a zatem takie podawanie doustne jest korzystne. Związki te można podawać razem w pojedynczej postaci dawkowanej lub można je podawać oddzielnie.

Jednak podawanie doustne nie stanowi jedynej drogi, czy nawet jedynej korzystnej drogi podawania. Przykładowo podawanie transdermalne może być bardzo pożądane u pacjentów, którzy zapominają o wzięciu leku doustnie lub są niechętni jego braniu. Jeden z leków można podawać jedną z dróg, np. doustnie, a drugi można podawać transdermalnie, przezskórnie, dożylnie, domięśniowo, donosowo lub doodbytniczo, stosownie do warunków danego przypadku. Drogę podawania można zmieniać z uwzględnieniem właściwości fizycznych leków oraz wygody pacjenta i nadzorującego lekarza.

Połączenie związków można podawać w postaci pojedynczego środka farmaceutycznego. Takie środki mogą mieć dowolną fizyczną postać farmaceutycznie dopuszczalną, lecz szczególnie korzystne są środki farmaceutyczne do podawania doustnego. Takie wspomagające środki farmaceutyczne zawierają skuteczną ilość każdego ze związków, która to skuteczna ilość odnosi się do dawki dziennej podawanego związku. Każda wspomagająca jednostka dawkowana może zawierać dawki dzienne obu związków lub może zawierać ułamek dawek dziennych, np. jedną trzecią dawek. Alternatywnie każda jednostka dawkowana może zawierać całość dawki jednego ze związków i ułamek dawki drugiego związku. W takim przypadku pacjent dziennie przyjąłby jedną połączoną jednostkę dawkowaną oraz jedną lub większą liczbę jednostek zawierających tylko jeden ze związków. Ilość każdego z leków zawarta w każdej jednostce dawkowanej zależy od danych leków wybranych dla terapii i innych czynników, takich jak wskazanie dla którego terapia wspomagająca jest przeznaczona.

Można użyć zwykłych sposobów formułowania znanych z praktyki farmaceutycznej. Można stosować wszystkie typowe środki, w tym w postaci tabletek, tabletek do żucia, kapsułek, roztworów, roztworów do użycia pozajelitowego, sprejów lub proszków do użycia donosowo, kołaczyków, czopków, transdermalnych plastrów i zawiesin. Zazwyczaj środki zawierają od około 0,5% do około 50% związków ogółem, w zależności od żądanych dawek i typu stosowanego środka. Ilość związków, przy czym lepszym określeniem jest skuteczna ilość, jest to ilość każdego związku zapewniająca pożądaną dawkę potrzebującemu takiego leczenia pacjentowi. Czynność takich wspomagających środków nie zależy od charakteru środka, toteż środki wybiera się i formułuje wyłącznie ze względu na wygodę i koszty. Każdą kompozycję można formułować w każdą żądaną postać środka. Poniżej zamieszczono omówienie różnych środków oraz niektórych typowych preparatów.

Kapsułki formułuje się mieszając związek z odpowiednim rozcieńczalnikiem i odpowiednią ilością mieszaniny napełnia się kapsułki. Do zwykłych rozcieńczalników należą obojętne sproszkowane substancje, takie jak różne rodzaje skrobi, sproszkowana celuloza, zwłaszcza celuloza krystaliczna i mikrokrystaliczna, cukry, takie jak fruktoza, mannitol i sacharoza, mączka zbożowa i podobne jadalne proszki.

Tabletki formułuje się drogą bezpośredniego sprasowywania, drogą granulowania na mokro lub na sucho. Preparaty zazwyczaj zawierają rozcieńczalniki, substancje wiążące, substancje smarne, substancje ułatwiające rozpad oraz związek. Typowymi rozcieńczalnikami są np. różne rodzaje skrobi, laktoza, mannitol, kaolin, fosforan wapnia lub siarczan wapnia, nieorganiczne sole, takie jak chlorek sodu i sproszkowany cukier. Także są użyteczne sproszkowane pochodne celulozy. Typowymi substancjami wiążącymi w tabletkach są substancje, takie jak skrobia, żelatyna i cukry, takie jak laktoza, fruktoza, glukoza itp. Dogodne są również naturalne i syntetyczne żywice, w tym guma arabska, alginiany, metyloceluloza, poliwinylopirolidon itp. Jako substancje wiążące mogą również służyć glikol polietylenowy, etyloceluloza i woski.

Substancja smarna jest konieczna w procesie formułowania tabletek w celu ochrony tabletki i stempli przed sklejeniem w matrycy. Substancję smarną wybiera się spośród stałych

190 374 substancji poślizgowych, takich jak talk, stearynian magnezu i wapnia, kwas stearynowy i uwodornione oleje roślinne.

Substancje ułatwiające rozpad tabletki są substancjami, które pęcznieją podczas zwilżenia i powodują rozpad tabletki i uwolnienie związku. Obejmują one skrobie, glinki, celulozy, alginy i żywice. Korzystnie można stosować np. skrobię kukurydzianą i ziemniaczaną, metylocelulozę, agar, bentonit, celulozę drzewną, sproszkowane naturalne gąbki, żywice kationitowe, kwas alginowy, żywicę guarową, pulpę cytrusową i karboksymetylocelulozę oraz laurylosiarczan sodu.

Środki z powłoczką jelitową często stosuje się w celu ochrony substancji czynnej przed silnie kwaśną treścią żołądka. Środki te formułuje się poprzez pokrycie stałej postaci dawkowanej powłoczką z polimeru nierozpuszczalnego w środowiskach kwaśnych, rozpuszczalnego zaś w środowiskach zasadowych. Przykładami powłoczek są powłoczki, które tworzą octano-ftalan celulozy, poliwinylooctano-ftalan, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i octano-bursztynian hydroksypropylometylocelulozy.

Tabletki często powleka się cukrem jako substancją smakowo-zapachową i uszczelniającą. Związki można również formułować w postać tabletek do żucia z użyciem w preparacie dużej ilości substancji nadających przyjemny smak, takich jak mannitol, znaną drogą. Obecnie często stosuje się także natychmiast rozpuszczające się tabletkopodobne środki w celu upewnienia się, że pacjent przyjął postać dawkowaną i w celu uniknięcia trudności związanych z połykaniem stałych obiektów, kłopotliwym dla niektórych pacjentów.

Gdy jest pożądane podawanie środka w postaci czopków, można stosować zwykłe podłoża. Tradycyjnym podłożem w czopkach jest masło kakaowe, które można modyfikować poprzez dodatek wosków w celu zwiększenia nieznacznie jego temperatury topnienia. Na szeroką skalę w czopkach stosuje się także podłoża mieszające się z wodą zawierające zwłaszcza poliglikole etylenowe o różnych masach cząsteczkowych.

Transdermalne plastry ostatnio stały się popularne. Na ogół zawierają one kompozycję żywicową, w której leki rozpuszczają się całkowicie lub częściowo, utrzymywaną w kontakcie ze skórą przez błonę zabezpieczającą kompozycję. Ostatnio pojawiło się wiele patentów dotyczących tej dziedziny. Stosuje się także inne, bardziej skomplikowane środki w postaci plastrów, zwłaszcza mające błonę z licznymi porami, przez które substancje czynne przedostają się na skutek działania osmotycznego.

Wynalazek jest odpowiedni do zastosowania w leczeniu stanów psychotycznych i łagodnych stanów lękowych z użyciem atypowych środków przeciwpsychotycznyeh bez towarzyszącego przybrania na wadze zazwyczaj obserwowanego w takim leczeniu, który zapewnia znaczące i nieoczekiwane korzyści dla pacjenta. Wynalazek zapewnia zwiększenie wzrostu stężenia norepinefryny będącego efektem podawania pierwszego składnika dzięki podaniu drugiego składnika:.

Wynalazek jest szczególnie odpowiedni do zastosowania w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, manii (stanu mieszanego), zaburzeń schizoafektywnych cechujących się występowaniem epizodu depresyjnego podczas okresu choroby oraz depresji z cechami psychotycznymi. Takie zaburzenia mogą być często oporne na leczenie samymi środkami przeciwpsychotycznymi.

Wynalazek jest także użyteczny w leczeniu zespołu przedmiesiączkowego (PMS) i jadłowstrętu psychicznego.

Ponadto wynalazek jest użyteczny w leczeniu agresji/przemocy, które mogą wiązać się z pewnymi zaburzeniami. Te zaburzenia obejmują, lecz nie wyłącznie, manię, schizofrenię, zaburzenia o postaci schizofrenii, nadużywanie substancji, urazy głowy i opóźnienie rozwoju umysłowego.

Stany psychotyczne leczone sposobem wspomagającej terapii zgodnie z wynalazkiem obejmują schizofrenię, zaburzenia o postaci schizofrenii, ostry stan pobudzenia maniakalnego, zaburzenia schizoafektywne i depresję z cechami psychotycznymi.

Nazwy tych stanów oznaczają liczne stany chorobowe. Poniższa lista ilustruje pewną liczbę tych stanów chorobowych, spośród których wiele sklasyfikowano w Diagnostycznym i Statystycznym Podręczniku Zaburzeń Psychicznych (Diagnostic and Statistical Manuał of Mental Disorders), edycja 4, opublikowanym przez Amerykańskie Stowarzyszenie Psychia190 374 tryczne (DSM). Numery kodowe DMS dla tych stanów chorobowych podano poniżej, gdyż są dostępne, dla wygody czytającego.

Schizofrenia typu paranoidalnego 295.30

Schizofrenia typu zdezorganizowanego 295.10

Schizofrenia typu katatonicznego 295.20

Schizofrenia typu niezróżnicowanego 295.90

Schizofrenia typu rezydualnego 295.60

Zaburzenie o postaci schizofrenii 295.40

Zaburzenie schizoafektywne 295.70

Zaburzenie schizoafektywne typu depresyjnego

Większa depresja z cechami psychotycznymi 296.24, 296.34.

Psychozy często są związane z innymi chorobami i stanami albo wywoływane przez takie inne stany. Przykładowo psychozy są związane ze stanami neurologicznymi, stanami wewnątrzwydzielniczymi, stanami metabolicznymi, zaburzeniem równowagi gospodarki płynami i elektrolitowej, chorobami wątroby i nerek oraz chorobami autoimmunologicznymi z udziałem ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia psychotyczne mogą być również związane z używaniem lub nadużywaniem pewnych substancji. Do takich substancji zalicza się, lecz nie wyłącznie, kokainę, metylofenidat, deksmetazon, amfetaminę i substancje pokrewne, alkaloidy konopii, substancje halucynogenne, środki do inhalacji, opioidy, fenylocyklidynę, środki uspokajające, substancje nasenne i substancje anksjotyczne. Zaburzenia psychotyczne mogą również występować w związku z wycofaniem pewnych substancji. Do takich substancji zalicza się, lecz nie wyłącznie, substancje uspokajające, substancje nasenne i substancje anksjotyczne. Wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu stanów psychotycznych związanych z każdym z tych stanów.

Próby mikrodializy monoamin

Szczurom Sprague-Dawley (Harlan lub Charles River) ważącym 270 - 300 gramów chirurgicznie umieszczono sondy do mikroanalizy, pod narkozą z użyciem hydratu chloralu/pentobarbitalu (170 i 36 mg/kg, podawanie dootrzewnowe, w 30% glikolu propylenowym,, 14% etanolu) (Perry i Fuller, Effect of fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life. Sci., 50, 1683-90 (1992r.)). Zastosowano stereotaktyczny przyrząd Davida Kopfa w celu wprowadzenia sondy jednostronnie w podwzgórze we współrzędnych: głowowo -1/5 mm, bocznie -1,3 mm i brzusznie -9,0 mm (Paxinos i Watson, 1986r.). Po 48 godzinach rekonwalescencji szczury umieszczono w dużej plastikowej misie z zamontowanym cieczowym układem obrotowym (układ CMA/120 dla swobodnie poruszających się zwierząt, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN). Przesączony sztuczny płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) (150 nM NaCl, 3,0 mM KC1, 1,7 mM CaCL i 0,9 mM MgCL) perfundowano przez sondę z szybkością 1,0 ml/min. Wyjściową linię dializatu podłączono do dziesiecioportowego zaworu HPLC z pętlą o pojemności 20 jil. Pod koniec każdego okresu 30 minutowego pobierania próbek dializat zbierany w pętli wstrzykiwano do kolumny analitycznej (Spherisorb 3 μ ODS2, 2 x 150 mm, Keystone Scientific).

Sposób stosowany do mierzenia monoamin opisali Perry i Fuller (1992r.). W skrócie dializat zebrany w pętli o pojemności 20 |il analizowano na zawartość 5-HT, NE i DA. Dawkę 20 pl podawano na kolumnę z fazą ruchomą, która rozdzielała NE, DA i 5-HT; 75 mM octan potasu, 0,5 mM kwas etylenodiammotetraoctowy, 1,4 mM oktanosulfonian sodu i 8% matanol, pH 4,9. Fazę ruchomą dla kolumny aminowej dostarczała pompa z zaprogramowanym przepływem przy początkowej szybkości przepływu 0,2 ml/min, zwiększającej się do 0,3 ml/min, przy 5 min, a potem malejącej do 0,2 ml/min, w 26 minucie, z całkowitym czasem przebiegu 30 minut. Programowanie przepływu stosowano w celu wymycia 5-HT w czasie 25 min. Detektor elektrochemiczny (EG&G, Model 400) dla kolumny aminowej ustawiono na potencja! 400 mV i czułość 0,2 nA/V. Poziom podstawowy mierzono, na co najmniej 90 minut przed podaniem leku. Leki sporządzono w przesączonej zdejonizowanej wodzie (objętość 0,25 - 0,3 ml) w celu podawania żądanych dawek.

190 374

Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami preparatów.

Przykład preparatu 1

Twarde żelatynowe kapsułki sporządza się z użyciem następujących składników: Ilość (mg/kapsulkę)

Olanzapina 25

Fluoksetyna, racemiczna (HCl) 20

Skrobia, wysuszona 500

Stearynian magnezu 10

Łącznie 2 0 0 mg

Przykład preparatu 2

Tabletki sporządza się z użyciem następujących składników:

Ilość (mg/tabletkę)

Olanzapina 10

Fluoksetyna, racemiczna (HCl) 10

Celuloza, mikroksystaliczna 275

Krzemionka koloidalna 10

Kwas stearynowy 5

Łącznie 310 mg

Składniki miesza się i sprasuje z wytworzeniem tabletek, o masie 465 mg.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 3,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera olanzapinę jako pierwszy składnik i fluoksetynę jako drugi składnik.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 1 - 80 mg chlorowodorku fluoksetyny.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 10 - 40 mg chlorowodorku fluoksetyny.
4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1 - 25 mg olanzapiny i 20 - 80 mg chlorowodorku fluoksetyny.
5. Zastosowanie olanzapiny w połączeniu z fluoksetyną do wytwarzania leku do leczenia psychoz, ostrego stanu pobudzenia maniakalnego, łagodnych stanów lękowych lub depresji w połączeniu z epizodami psychotycznymi.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym fluoksetyna jest w postaci chlorowodorku.
7. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym związki podaje się doustnie.
8. Zastosowanie według zastrz. 5, do wytwarzania leku do leczenia schizofrenii.
9. Zastosowanie według zastrz. 5, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń schizoafektywnych.
10. Zastosowanie olanzapiny w połączeniu z fluoksetyną do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń dwubiegunowych.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym fluoksetyna jest w postaci chlorowodorku.