KR20010043730A - 치료 불응성 우울증의 치료를 위한 조합 치료법 - Google Patents

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게리 데니스 톨레프슨
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피터 지. 스트링거
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Abstract

본 발명은 통상적인 항-우울증 단독 요법에 응답하지 않는 우울증 상태를 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 이러한 방법 및 조성물은 비정형적 항정신병약으로서 활성을 갖는 화합물 및 세로토닌 재흡수 억제제를 사용한다.

Description

치료 불응성 우울증의 치료를 위한 조합 치료법 {Combination Therapy for Treatment of Refractory Depression}
본 발명은 약물학, 의약 및 의약 화학 분야에 관한 것으로, 치료 불응성 우울증 또는 부분 응답자의 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
최근, 다양한 우울증이 일반 대중에게 종래보다 더욱 뚜렷해졌다. 우울증은 이제 매우 해로운 장애로 인식되고, 놀랍게도 많은 수의 사람이 앓고 있다. 자살은 우울증의 가장 극단적인 증상이지만, 그렇게 심하게 앓고 있지는 않는 수백만의 사람들이 고통과 부분적 또는 완전한 무력감에서 살고 있고, 그들의 고통으로 인해 그들의 가족 또한 고통받고 있다. 플루오크세틴과 같은 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)의 도입은 우울증 치료에서 귀중한 발견이었고, 우울증은 이제 단 10년전보다 더욱더 진단하기 쉽고 치료되기 쉬워졌다.
우울증은 종종 다른 질병 및 상태와 관련되거나, 이러한 다른 상태에 의해 야기된다. 이것은 예를 들어, 파킨슨병, HIV 감염, 알쯔하이머병 및 단백 동화 스테로이드의 남용과 관련된다. 우울증은 또한 임의의 물질의 남용과 관련될 수 있거나, 머리 손상, 정신지체 또는 뇌졸증으로부터 야기되거나 그와 함께 발생하는 행동 문제와 관련될 수 있다.
우울증의 치료에서 선택적인 세노토닌 재흡수 억제제가 발견되었음에도 불구하고, 주요 우울증을 앓고 있는 수많은 환자들이 SRI 또는 사이클릭스를 포함하는 다른 우울증 치료의 통상적인 방식에 불응하거나 단지 부분적으로 응답한다. 이에 따라 본 발명은 치료 불응성 우울증 또는 부분 응답성 환자를 치료하는 방법을 제공하고 있다. 또한, 종종 SRI로 치료하기 전 유의한 기간의 시간이 있을 때 치료 효과를 가질 수 있기 때문에, 본 발명은 더욱 신속한 개시에 의한 우울증 치료 방법을 제공하는 한편 종종 통상의 항우울약에 관련되는 역효과를 감소시키는 치료 이점을 제공한다.
본 발명은 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 유효량을 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분의 유효량과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 불응성 우울증을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 유효량을 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분의 유효량과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료에 부분적으로 응답하는 우울증 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 유효량을 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분의 유효량과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불응성 우울증을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 것과 관련된 역효과를 감소시키는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 유효량을 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분의 유효량과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 신속하게 우울증 치료를 개시하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비정형적 항정신병약인 제1 성분 및 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분을 포함하고, 이러한 두 화합물이 통상의 제약 조정에 불응성인 우울증 치료에 효과적인 양으로 존재하는 제약 조성물을 제공한다.
"부분 응답성"은 HAMD-21 또는 몽고메리-에스베르그 (Montgomery-Asberg) 우울증 등급 척도에서 50 % 미만, 바람직하게 약 1 % 내지 약 49 %, 더욱 바람직하게 약 10 % 내지 약 49 %, 가장 바람직하게 약 15 % 내지 약 49 %가 개선된다는 것을 의미한다.
용어 "감소"는 사이클릭스 및 SSRI 포함하는 통상의 항우울약을 질병의 증상에 이로운 효과를 얻는 투여량으로 사용하는 우울증 치료와 관련된 부작용 또는 역효과의 수, 심각성 또는 빈도가 감소한다는 것을 의미한다.
용어 "격동화"는 격앙을 의미한다.
용어 "성기능 장애"는 사람 성적 반응의 양식 (흥분기, 편평기, 극치기 및 해소기)에서의 장애 또는 변이를 의미한다 (문헌 [Masters et al., Human Sexual Response, Little Brown and Company, Boston, 1966 및 Human Sexual Inadequacy, Little Brown and Company, Boston, 1970]). 이는 수컷 포유류의 발기 반응 및 수컷 또는 암컷 포유류의 성욕 및 성적 반사 (흥분 및 극치 모두)에 관련된 장애, 예를 들어 성욕 감소, 발기 장애, 지연 사정 및 이상성감증을 포함한다.
본 출원에서, 모든 온도는 섭씨이며, 모든 양, 양의 비율 및 농도는 다르게 지시되지 않는 한 중량 단위로 설명된다.
화합물
본 발명의 일반적인 표현에서, 제1 성분은 비정형적 항정신병약으로 작용하는 화합물이다. 비정형적 항정신병약의 기본적인 특징은 할로페리돌과 같은 정형적 항정신병약과 비교되는 치료법과 관련된 덜 급성인 추체외로 (extrapyramidal) 증상으로, 특히 근긴장이상이다. 기본적인 비정형적 항정신병약인 클로자핀은 (1) 정형적 항정신병약에 대해 비반응성인 정신분열증의 환자에서의 전체 정신병리학의 치료에 매우 효과적이며, (2) 정신분열증의 음성 증상의 치료에 매우 효과적이며, (3) 덜 빈번하고, 양적으로 치료와 관련된 혈청 프로락틴 농도의 증가가 더 작다는 특성을 갖는다는 점에서 정형적 항정신병약과 다르다 (Beasley, et al., Neuropsychopharmacology, 14(2), 111-123, (1996)). 비정형적 항정신병약에는 하기의 화합물이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
올란자핀, 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀으로 공지된 화합물로, 미국특허 제5,229,382호에 정신분열병, 정신분열형 장애, 급성 조증, 경도의 불안상태, 및 정신병의 치료에 유용한 것으로 설명되어 있다;
클로자핀, 8-클로로-11-(4-메틸-1-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀으로 본원에서 그 전체가 참고로 도입되는 미국특허 제3,539,573호에 설명되어 있다. 정신분열병 치료에서의 임상적 효능이 문헌 (Hanes, et al., Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)에 설명되어 있다;
리스페리돈, 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]에틸]-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온으로, 정신병 질환의 치료에서의 그의 용도가 본원에서 그 전체가 참고로 도입되는 미국특허 제4,804,663호에 설명되어 있다;
세르트인돌, 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페리디닐]에틸]이미다졸리딘-2-온이 미국특허 제4,710,500호에 설명되어 있다. 미국특허 제5,112,838호 및 동 제5,238,945호에 정신분열병의 치료에서의 그 용도가 설명되어 있다. 미국특허 제4,710,500호, 동 제5,112,838호 및 동 제5,238,945호 전체가 본원에 참고로 도입된다;
퀴에티아핀, 5-[2-(4-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시]에탄올로, 정신분열병의 치료에서의 용도를 입증하는 분석에서의 활성이 본원에서 그 전체가 참고로 도입되는 미국특허 제4,879,288호에 설명되어 있다. 퀴에티아핀은 통상 그 (E)-2-부텐디오에이트 (2:1) 염으로서 투여된다; 및
지프라시돈, 5-[2-[4-(1,2-벤조이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온으로, 통상 염산염 일수화물로 투여된다. 본 화합물은 미국특허 제4,831,031호 및 동 제5,312,925호에 설명되어 있다. 정신분열병 치료에서의 용도를 입증하는 분석에서의 그 활성이 미국특허 제4,831,031호에 설명되어 있다. 미국특허 제4,831,031호 및 동 제5,312,925호 그 전체가 본원에 참고로 도입된다.
유사하게, 본 발명이 그의 가장 넓은 의미로 고려될 때, 제2 성분 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제, 진경제 또는 리튬으로 기능하는 화합물이다. 이제 화합물의 활성을 SSRI로 측정하는 것이 표준적인 약물학적인 분석법이다 (Wong et. al., Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993)). 상기에서 충분히 논의된 것을 포함하여 많은 화합물이 그러한 활성을 가지며, 장래에 더욱 많은 화합물이 동정될 것이다. 본 발명의 수행에서, 상기 웡의 문헌에서 설명된 절차에서 약 1000 nM 이하의 50 % 효과 농도를 나타내는 재흡수 억제제를 포함하는 것을 의도한다. 세로토닌 재흡수 억제제에는 하기의 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
플루오크세틴, N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민으로, 그 두 거울상이성질체의 라세미체 혼합물로 염산염 형태로 판매된다. 미국특허 제4,314,081호가 본 화합물에 대한 초기의 참고문헌이다. 문헌 (Robertson et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988)이 플루오크세틴의 R 및 S 거울상이성질체의 분리를 교시하고 있으며, 세로토닌 재흡수 억제제로서의 그 활성은 서로 유사하다는 것을 보여준다. 본 문헌에서, 용어 "플루오크세틴"은 임의의 산 부가염 또는 유리 염기를 의미하고, 라세미체 혼합물, 또는 R 및 S 거울상이성질체 중 하나를 포함하는 것을 의미하기 위하여 사용된다;
둘로크세틴, N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민으로 일반적으로 염산염 및 (+) 거울상이성질체로서 투여된다. 이것은 그 높은 효능을 나타내는 미국특허 제4,956,388호에 최초로 교시되었다. 용어 "둘로크세틴"은 본원에서 본 분자의 임의의 산 부가염 또는 유리 염기를 의미하기 위하여 사용된다;
벤라팍신은 문헌에 공지되어 있으며, 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수의 억제제로서의 그 합성 방법 및 활성이 미국특허 제4,761,501호에 교시되어 있다. 벤라팍신은 상기 특허에서 화합물 A로서 특정되어 있다;
밀나시프란, (N,N-디에틸-2-아미노메틸-1-페닐시클로프로판카르복스아미드)가 미국특허 제4,478,836호에 교시되어 있으며, 실시예 4에서처럼 밀나시프란이 제조된다. 상기 특허는 항우울증제로서 그 화합물을 설명한다. 문헌 (Moret et al., Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985))은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수의 억제제로서의 약물학적 활성을 설명한다;
시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴로 미국특허 제4,136,193호에 세로토닌 재흡수 억제제로서 개시되어 있다. 그 약물학은 문헌 (Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1977))에 개시되었고 우울증에서의 그의 임상적 효능은 문헌 (Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987)) 및 문헌 (Timmerman et al., 동 문헌, 239)에서 볼 수 있다;
플루복스아민, 5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-펜탄온 O-(2-아미노에틸)옥심으로, 미국특허 제4,085,225호에 교시되어 있다. 본 약물에 대한 과학적 문헌은 클라센 등의 문헌 (Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977)), 및 데 윌드 등의 문헌 (J. Affective Disord. 4, 249 (1982)) 및 벤 필드 등의 문헌 (Drugs 32, 313 (1986))으로 간행되었다;
파로크세틴, 트랜스-(-)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘으로 미국특허 제3,912,743호 및 동 제4,007,196호에서 발견될 수 있다. 약물 활성의 보고는 라센의 문헌 (Eur. J. Pharmacol. 47, 351 (1978)), 하센 등의 문헌 (Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985)), 라우센 등의 문헌 (Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985)); 및 바터게이 등의 문헌 (Neuropsychobiology 13, 31 (1985))에 있다;
세르트랄린, (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-1-나프틸아민 염산염으로, 항우울제로 판매되는 세로토닌 재흡수 억제제이다. 미국특허 제4,536,518호에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물과 관련되어 상기 설명된 미국 특허 모두는 본원에 참고로 도입된다.
제1 성분 화합물로서 단일의 비정형적 항정신병약의 사용이 바람직하며, 필요하거나 소망될 때 둘 이상의 비정형적 항정신병약의 조합물이 제1 성분으로서 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 유사하게, 제2 성분 화합물로서 단일의 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하는 것이 바람직하며, 필요하거나 소망될 때 둘 이상의 세로토닌 재흡수 억제제의 조합물이 제2 성분으로서 사용될 수 있다.
제1 및 제2 성분 화합물의 모든 조합물이 유용하고 가치있지만, 다음과 같은 특정한 조합물이 특히 가치있으며 바람직하다.
올란자핀/플루오크세틴
올란자핀/벤라팍신
올란자핀/시트랄로프람
올란자핀/플루복스아민
올란자핀/파로크세틴
올란자핀/세르트랄린
올란자핀/밀나시프란
올란자핀/둘로크세틴
클로자핀/플루오크세틴
리스페리돈/플루오크세틴
세르트인돌/플루오크세틴
퀴에티아핀/플루오크세틴
지프라시돈/플루오크세틴
일반적으로, 제1 성분으로 올란자핀을 사용하는 조합물 및 치료 방법이 바람직하다. 더욱이, 제2 성분으로서 플루오크세틴을 사용하는 조합물 및 치료 방법이 바람직하다. 제1 성분으로서 올란자핀 및 제2 성분으로 플루오크세틴을 사용하는 조합물 및 치료 방법이 특히 바람직하다.
제1 성분이 올란자핀일 때, 하기 결정면간 거리로 표시되는 전형적인 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 형태 II의 올란자핀 다형이 특히 바람직하다.
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
형태 II의 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같으며, 여기서 d는 결정면간 거리를 나타내고, I/I1은 전형적인 상대강도를 나타낸다.
d I/I1
10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007 100.007.961.416.503.125.120.526.862.477.414.036.8014.721.4823.1911.289.0114.042.274.853.471.250.810.451.343.510.791.470.201.260.77
본원에서 기록된 x-선 회절 패턴은 파장 l=1.541 Å의 구리 Ka 조사원을 갖는 지멘스 D5000 x-선 분말 회절계를 사용하여 얻었다.
실질적으로 순수한 형태 II의 올란자핀 다형으로서 형태 II 올란자핀 다형을 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본원에서 사용된 "실질적으로 순수한"은 약 5% 미만, 바람직하게는 약 3 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 % 미만의 형태 I을 갖는 형태 II를 의미한다. 더욱이, "실질적으로 순수한" 형태 II는 약 0.5 % 미만의 관련 물질을 함유하며, 여기서 "관련 물질"은 목적하지 않은 화학적 불순물 또는 잔류 용매 또는 물을 의미한다. 특히, "실질적으로 순수한" 형태 II는 0.05 % 함량 미만의 아세토니트릴, 더욱 바람직하게는 약 0.005 % 함량 미만의 아세토니트릴을 함유하여야 한다. 이외에, 본 발명의 다형은 0.5 % 미만의 결합수를 함유하여야 한다.
미국특허 제'382호에 교시된 방법에 의하여 수득될 수 있는 다형은 형태 I로 지정될 수 있으며, 지멘스 D5000 x-선 분말 회절계를 사용하여 측정하였을 때 실질적으로 하기와 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 d는 결정면간 거리를 의미한다.
d
9.9463
8.5579
8.2445
6.8862
6.3787
6.2439
5.5895
5.3055
4.9815
4.8333
4.7255
4.6286
4.533
4.4624
4.2915
4.2346
4.0855
3.8254
3.7489
3.6983
3.5817
3.5064
3.3392
3.2806
3.2138
3.1118
3.0507
2.948
2.8172
2.7589
2.6597
2.6336
2.5956
형태 I에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다 (여기서, d는 결정면간 거리를 나타내고, I/I1은 전형적인 상대강도를 나타낸다).
d I/I1
9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956 100.0015.181.9614.734.255.211.100.956.1468.3721.883.8217.835.029.1918.8817.296.4910.6414.653.049.234.671.962.524.811.962.402.892.271.861.101.73
파장 l=1.541 Å의 구리 Ka로 본원의 x-선 회절 패턴을 얻었다. "d"로 표시된 컬럼에서의 결정면간 거리는 단위가 Å이다. 전형적인 상대 강도는 I/I1로 표시된 컬럼에 있다.
형태 II의 올란자핀이 바람직하지만, 본원에서 사용된 용어 "올란자핀"은 구체적으로 지시되지 않는 한 모든 용매화물 및 다형 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
＜제조예 1＞
공업용 등급의 올란자핀
중간체 1
적합한 3구 플라스크에 하기 성분을 첨가하였다:
디메틸술폭시드 (분석용) 6 부피
중간체 1 75 g
N-메틸피페라진 (시약용) 6 당량
중간체 1은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 중간체 1의 제법은 상기 인용된 미국특허 제'382호에 교시되어 있다.
표면하의 질소 살포 라인을 가하여 반응동안 형성된 암모니아를 제거하였다. 반응물을 120 ℃로 가열하고, 반응 전반에 걸쳐 이 온도를 유지하였다. 그 후, 5 %의 중간체 1이 미반응된 채로 남을 때까지 반응물을 HPLC하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 20 ℃로 서서히 냉각하였다 (약 2 시간). 그 후, 반응 혼합물을 적절한 3구의 둥근 바닥 플라스크 및 수조에 옮겼다. 이 용액에 교반하면서 10 부피의 시약 등급의 메탄올을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 20 ℃에서 교반하였다. 3 부피의 물을 약 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 습윤 케이크를 냉각 메탄올로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공하에서 45 ℃로 밤새 건조하였다. 생성물은 공업용 올란자핀으로 동정되었다.
수율: 76.7 %, 역가: 98.1 %
＜제조예 2＞
형태 II의 올란자핀 다형
공업용 등급의 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 시료 270 g을 무수 에틸 아세테이트 (2.7 리터)에 현탁하였다. 본 혼합물을 76 ℃로 가열하고, 76 ℃에서 30 분간 유지하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각하였다. 생성된 산물을 진공 여과법을 사용하여 단리하였다. 생성물은 x-선 분말 분석을 사용하였을 때 형태 II로 동정되었다.
수득량: 197 g
형태 II를 제조하기 위한 상기 설명된 방법은 97 % 이상의 역가, 0.5 % 미만의 총 관련 물질, 및 73 % 이상의 단리 수율을 갖는 제약상 우수한 생성물을 제공한다.
당업자들은 본 발명에서 사용되는 화합물의 대부분 또는 모두가 염을 형성할 수 있으며, 염이 유리 염기보다 더욱 용이하게 결정화되고 정제될 수 있기 때문에, 일반적으로 약물의 염 형태가 사용된다는 것을 이해할 것이다. 모든 경우에서, 본원의 설명에서 상기 설명된 약물의 염으로서의 사용이 고려되며, 때때로 바람직하고, 본 화합물 모두의 제약상 허용되는 염이 그의 범주에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 화합물 대부분은 아민이며, 따라서, 임의의 많은 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 유리 아민 중 몇몇은 통상 실온에서 오일이며, 취급 및 투여의 용이함을 위하여 실온에서 일반적으로 고체인 제약상 허용되는 산 부가염으로 유리 아민을 전환시키는 것이 바람직하다. 이러한 염을 형성하기 위하여 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술폰네이트, 크실렌술포네이트, 페닐락테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, b-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 염산, 옥살산 또는 푸마르산과 형성된 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
투여
본 발명에 사용되는 약물의 투여량은 최종 분석에서 의사가 환자를 치료하고자 하는 질환 이외의 질환을 포함하여 약물에 대한 지식, 임상적 시험에서 결정된 조합의 약물의 특성, 및 환자의 특성을 사용하여 담당 의사에 의하여 정해져야 한다. 투여량의 일반적인 개요 및 바람직한 투여량은 본원에서 제공될 수 있다. 먼저 몇몇 약물에 대한 투여량의 지침은 별도로 주어지며, 임의의 바람직한 조합물에 대한 지침을 만들기 위하여 각 성분 약물의 지침이 선택될 수 있다.
올란자핀: 1일 1회 약 0.25 내지 100 mg; 바람직하게는 1일 1회 1 내지 30 mg; 및 가장 바람직하게는 1일 1회 1 내지 25 mg;
클로자핀: 1일 약 12.5 내지 900 mg; 바람직하게는 1일 150 내지 450 mg;
리스페리돈: 1일 약 0.25 내지 16 mg; 바람직하게는 1일 2 내지 8 mg;
세르트인돌: 1일 약 0.0001 내지 1.0 mg/kg;
퀴에티아핀: 1일 1회 또는 나누어 약 1.0 내지 40 mg/kg;
지프라시돈: 1일 약 5 내지 500 mg; 바람직하게는 1일 50 내지 100 mg;
플로크세틴: 1일 1회 약 1 내지 약 80 mg; 바람직하게는 1일 1회 약 10 내지 약 40 mg; 및 대식증 및 강박질환의 경우 바람직하게는 1일 1회 약 20 내지 약 80 mg;
둘로크세틴: 1일 1회 약 1 내지 약 160 mg (또는 1일 2회 80 mg 이하); 바람직하게는 1일 1회 약 5 내지 약 20 mg;
벤라팍신: 1일 1회 내지 3회 약 10 내지 약 150 mg; 바람직하게는 1일 3회 약 25 내지 약 125 mg;
밀나시프란: 1일 1 내지 2회 약 10 내지 약 100 mg; 바람직하게는 1일 2회 약 25 내지 50 mg;
시탈로프람: 1일 1회 약 5 내지 약 50 mg; 바람직하게는 1일 1회 약 10 내지 약 30 mg;
플루복스아민: 1일 1회 약 20 내지 약 500 mg; 바람직하게는 1일 1회 약 50 내지 약 300 mg;
파로크세틴: 1일 1회 약 20 내지 약 50 mg; 바람직하게는 1일 1회 약 20 내지 약 30 mg;
세르트랄린: 1일 1회 약 20 내지 약 500 mg; 바람직하게는 1일 1회 약 50 내지 약 200 mg.
더욱 일반적인 면에서, 상기 지침의 정신에 따라 제1 및 제2 성분 화합물의 투여량을 선택함으로써 본 발명의 조합물을 생성할 수 있다.
올란자핀/플루오크세틴의 바람직한 중량비에는 1/5, 6/25, 12.5/25, 25/50, 17.5/50, 25/75이 포함된다.
체내에 화합물의 유효 수준을 제공하는 임의의 방식으로 제1 성분을 제2 성분과 함께 동시에 투여함으로써 본 발명의 보조 치료법이 수행될 수 있다. 고려된 화합물 모두는 경구적으로 이용가능하고, 일반적으로 경구적으로 투여되며, 이러한 보조 조합물의 경구 투여가 바람직하다. 이들은 단일 투여 형태로 함께 투여되거나 별도로 투여될 수 있다.
그러나, 경구 투여가 유일한 경로 또는 유일한 바람직한 경로가 아니다. 예를 들면, 경구 의약을 섭취하는 것을 잊기 쉽거나 까다로운 환자에게 있어 경피 투여가 매우 바람직할 수 있다. 약물 중 일부는 경구와 같은 하나의 경로로 투여될 수 있으나, 다른 것들은 특정의 경우에 경피성의, 경피의, 정맥내, 근육내, 비강내 또는 직장내 경로로 투여될 수 있다. 투여 경로는 약물의 물리적 특성, 및 환자 및 간호자의 편리함에 의하여 제한되는 임의의 방식으로 달라질 수 있다.
본 보조 조합물은 단일의 제약 조성물로서 투여될 수 있으며, 이러한 두 화합물 모두를 혼입한 제약 조성물은 본 발명의 중요한 구현예이다. 이러한 조성물은 제약상 허용되는 임의의 물리적 형태를 취할 수 있으나, 경구적으로 사용될 수 있는 제약 조성물이 특히 바람직하다. 이러한 보조의 제약 조성물은 각 화합물의 유효량을 함유하며, 이들 유효량은 투여될 화합물의 1일 투여량과 관련된다. 각 보조 투여량 단위는 모든 성분의 1일 투여량을 함유할 수 있으며, 투여량의 1/3과 같은 일일 투여량의 분획을 함유할 수 있다. 이외에 각 투여량 단위는 한 화합물의 전체 투여량 및 다른 화합물의 투여량의 분획을 함유할 수 있다. 이러한 경우, 환자는 1일 하나의 조합물의 투여 단위와, 다른 화합물만을 함유하는 하나 이상의 단위를 섭취할 수 있다. 각 투여 단위에 함유되는 각 약물의 양은 치료에 선택되는 약물의 특성 및 보조치료법이 주어지는 처방과 같은 다른 요인에 의하여 달라진다.
불활성 성분 및 보조 제약 조성물의 제형 방법은 본 발명의 조합물의 존재를 제외하고는 통상적인 것이다. 제약 과학에 사용되는 일반적인 제형 방법이 본원에서 사용될 수 있다. 정제, 츄잉 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 비강 분무액 또는 분말, 구내정, 좌약, 경피 패치 및 현탁액을 포함하는 일반적인 모든 유형의 조성물이 사용될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 사용되는 조성물의 소망되는 투여량 및 유형에 따라 총 약 0.5 내지 약 50 %의 화합물을 함유할 수 있다. 그러나, 화합물의 양은 유효량, 즉 치료를 필요로 하는 환자에게 소망되는 투여량을 제공하는 각 화합물의 양으로 정의되는 것이 가장 좋다. 보조 조합물의 활성은 조성물의 성상에 따라 달라지지 않으며, 조성물은 편리함 및 경제성 만을 위하여 선택되고 제형될 수 있다. 임의의 조합물이 임의의 바람직한 형태의 조성물로 제형될 수 있다. 상이한 조성물에 대한 몇몇 논의와 이어서 몇가지 통상적인 제형이 제공된다.
캡슐은 화합물을 적당한 희석제와 혼합하고, 캡슐 내에 적합한 양의 혼합물을 충진함으로써 제조된다. 일반적인 희석제에는 많은 상이한 종류의 전분, 분말 셀룰로오스, 특히 결정성 및 미소결정성 셀룰로오스, 프럭토스, 만니톨, 수크로스와 같은 당류, 미맥분, 및 유사한 식용 분말과 같은 불활성 분말 물질이 포함된다.
정제는 직접 압착법, 습식 과립법, 또는 건식 과립법에 의하여 제조된다. 이러한 제형은 일반적으로 화합물과 함께 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕괴제를 혼입한다. 통상의 희석제에는 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 술페이트, 염화나트륨과 같은 무기염 및 분말 당류가 포함된다. 분말 셀룰로오스 유도체도 또한 유용하다. 통상의 정제 결합제는 전분, 겔라틴, 및 락토스, 프럭토스, 글루코스 등과 같은 당류와 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 천연 검 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오스 및 왁스가 또한 결합제로서 제공될 수 있다.
정제 제형에 있어, 정제 제형 및 천공기가 다이에 점착되는 것을 방지하기 위하여 윤활제가 필요하다. 상기 윤활제는 활석, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아산 및 수소화 식용 오일과 같은 미끄러운 고형물에서 선택된다.
정제 붕괴제는 습윤시 팽윤되어 정제를 파괴하고, 화합물을 방출하는 물질이다. 이들에는 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴 및 검이 포함된다. 더욱 구체적으로는, 예를 들면 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 목질 셀룰로오스, 분말 천연 스폰지, 양이온교환 수지, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸셀룰로오스와 나트륨 라우릴 술페이트가 사용될 수 있다.
종종 위의 강산 내용물로부터 활성 성분을 보호하기 위하여 장용 제형이 사용된다. 이러한 제형은 고형 투여 형태를 산성 환경에 불용성이며, 염기성 환경에서 가용성인 중합체 필름으로 피복함으로써 생성된다. 예시적인 필름에는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트이다. 둘로크세틴 및 둘로크세틴 함유 조합물을 장용 조성물로, 특히 장용 펠렛으로 제형하는 것이 바람직하다.
바람직한 둘로크세틴 장용 제형은 a) 둘로크세틴 및 제약상 허용되는 부형제로 이루어진 코어; b) 선택적인 분리층; c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 장용층; d) 선택적인 마감층을 포함하는 펠렛 제형이다. 이러한 장용 제형은 본원에 그 전체가 참고로 도입되는 미국특허 제5,508,276호에 설명되어 있다.
정제는 종종 향미제 및 밀봉제로서 당으로 피복된다. 본 화합물은 또한 잘 구축된 실무에서 처럼 제형중에 만니톨과 같은 다량의 향미제를 사용하여 츄잉 정제로 제형될 수 있다. 환자가 투여 형태를 소모하는 것을 보장하고, 몇몇 환자를 괴롭히는 고형 목적물을 삼키는 데 있어서의 곤란성을 피하기 위하여 즉석 용해 정제와 같은 제형이 빈번히 사용된다.
조합물을 좌약으로 투여하는 것이 소망될 때, 일반적인 기제가 사용될 수 있다. 통상적인 좌약 기제는 코코아 버터이며, 그 융점을 다소 높히기 위하여 왁스를 첨가하여 변형시킬 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수 혼화성 좌약 기제가 폭넓게 사용된다.
최근 경피성 패치가 대중적이 되었다. 통상적으로, 이들은 조성물을 보호하는 필름에 의하여 피부에 접촉하도록 유지되고, 약물이 용해되거나 또는 부분적으로 용해되는 수지성 조성물을 포함한다. 최근에 이 분야에서 많은 환자들에게서 출현된다. 이외에, 더욱 복잡한 패치 조성물, 특히 약물이 삼투 작용에 의하여 펌핑되는 무수한 구멍을 갖는 천공된 막을 갖는 것이 사용된다.
제약학 과학자의 관심 및 정보를 위하여 하기 전형적인 처방이 제공된다.
＜제형 1＞
하기 성분을 사용하여 경질 겔라틴 캡슐을 제조하였다.
양 (mg/캡슐)
올란자핀플루오크세틴, 라세미체, 염산염전분, 건조마그네슘 스테아레이트 252015010
총 210 mg
＜제형 2＞
하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다.
캡슐 (mg)
올란자핀플루오크세틴, 라세미체, 염산염셀룰로오스, 미세결정성이산화규소, 흄드스테아산 1010275105
총 310 mg
성분을 배합하고, 압착하여 각 465 mg의 정제를 형성하였다.
＜제형 3＞
하기 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조하였다.
중량
리스페리돈(+)-둘로크세틴, 염산염에탄올추진제 22 (클로로디플루오로메탄) 5 mg1025.7560.00
총 100.75 mg
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고, 상기 혼합물을 추진제 22의 일부에 첨가하고, -30 ℃로 냉각하고, 충진 기구에 옮겼다. 필요한 양을 스테인레스 강철 용기에 주입하고, 나머지 추진제로 희석하였다. 그 후 밸브 유닛을 용기에 달았다.
＜제형 4＞
각 80 mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
중량
세르트인돌(+)-둘로크세틴, 염산염전분미세결정성 셀룰로오스폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10 % 용액으로서)나트륨 카르복시메틸 전분마그네슘 스테아레이트활석 60 mg20 mg30 mg20 mg4 mg4.5 mg0.5 mg1 mg
총 140 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45번 메쉬의 U.S. 체를 통과시키고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 그 혼합물을 14번 메쉬의 U.S. 체를 통과시켰다. 그렇게 제조된 과립을 50 ℃에서 건조하고, 18번 메쉬의 U.S. 체를 통과시켰다. 앞서 60번 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 상기 과립에 첨가하고, 혼합한 후 정제기 상에서 압착하여 각 170 mg의 정제를 수득하였다.
＜제형 5＞
각 130 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
중량
퀴에티아핀플루오크세틴, 라세미체, 염산염전분미세결정성 셀룰로오스마그네슘 스테아레이트 70 mg30 mg39 mg39 mg2 mg
총 180 mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 45번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 경질 겔라틴 캡슐에 250 mg의 양으로 충진하였다.
＜제형 6＞
각 45 mg의 활성 성분을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.
중량
지프라시돈(+)-둘로크세틴, 염산염포화 지방산 글리세라이드 75 mg5 mg2,000 mg
총 2,080 mg
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 앞서 최소 열 필요량을 사용하여 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁하였다. 그 후 상기 혼합물을 공칭 2 g 용량의 좌약 금형에 부어 냉각하였다.
＜제형 7＞
5 ml 투여량 당 각 70 mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다.
양
올란자핀세르트랄린나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스시럽벤조산 용액향미제착색제총량에 대한 정제수 20 mg100 mg50 mg1.25 ml0.10 ml적량적량총 5 ml 잔량
활성 성분을 45번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 평활 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제, 및 착색제를 일부의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가하였다. 그 후 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 제조하였다.
＜제형 8＞
정맥내 제형을 하기와 같이 제조하였다.
양
올란자핀파로크세틴등장 식염수 20 mg25 mg1,000 ml
발명의 이점
본 발명은 비정형적 항정신병약으로 치료하는 부분 응답성 또는 불응성 우울증 치료에서, 이러한 치료에서 전형적으로 관찰되는 수반성 체중 증가가 없다는 장점을 제공하고, 환자에서 현저하고 예상하지 못한 이점을 제공한다. 본 발명은 또한 제2 성분 화합물을 투여하여 제1 성분 화합물 투여 효과로서 관찰된 도파민 및(또는) 노르에피네프린 농도의 약효증가를 제공한다.
더욱이, 5-HT2및(또는) 5-HT3수용체의 길항작용과 커플링될 수 있는 전전두엽 피질에서 DA의 분비는, 통상의 SSRI와 같은 항우울약과 관련된 성적 기능 장애를 감소시킬 것으로 예상된다. 또한, 통상의 SSRI-관련 부작용, 예를 들어 오심, 구토, 설사, 불면증, 체중 변화, 두통 및(또는) 격동화의 빈도 및 강도는 본 발명의 신규 조합물의 약리학을 기준으로 감소될 것으로 기대된다.
모노아민의 미세투석 분석
체중 270 내지 300 g의 스프라그-돌리 쥐 (할란 또는 챨스 리버)에 클로랄 수화물/펜토바르비탈 마취 (170 및 36 mg/kg, 복강내, 30 % 프로필렌 글리콜, 14 % 에탄올 중)하에서 외과적으로 미세투석 프로브를 이식하였다 (Perry and Fuller, Effect of fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life Sci., 50, 1683-90 (1992)). 데이비드 코프 (David Kopf) 입체고정성 기구를 사용하여 전측 -1.5 mm, 측면 -1.3 mm 및 복측 -9.0 mm의 좌표에서 시상하부의 측벽에 프로브를 이식하였다 (Paxinos and Watson, 1986). 48 시간의 회복 기간 후에, 쥐를 함침된 액체 받침 시스템이 구비된 큰 플라스틱 사발 (자유 이동 동물을 위한 CMA/120 시스템, 바이오어날라이티컬 시스템, 인디아나주의 웨스트 라파예트)에 두었다. 여과된 인공 뇌척수액 (CSF) (150 mM NaCl, 3.0 mM KCl, 1.7 mM CaCl2및 0.9 mM MgCl2)를 1.0 ml/분의 속도로 프로브를 통해 관류하였다. 출력 투석물 라인을 20 ml 루프가 구비된 텐포트 HPLC 밸브에 장착하였다. 각 30 분의 시료채취 기간의 종료에서 투석물을 루프에서 모아 분석 컬럼 (Spherisorb 3 m ODS2, 2×150 mm, 케이스톤 사이언티픽)에 주입하였다.
모노아민을 측정하기 위하여 사용된 방법은 문헌 (Perry and Fuller, 1992)에 설명되어 있다. 요약하면, 20 ml의 루프에서 투석물을 모아 5-HT, NE 및 DA에 대하여 분석하였다. 20 ml을 NE, DA 및 5-HT를 용해하는 이동상 (75 mM 아세트산 칼륨, 0.5 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 1.4 mM 나트륨 옥탄술폰산 및 8 % 메탄올, pH 4.9)의 컬럼상에 진행시켰다. 아민 컬럼을 위한 이동상을 0.2 ml/분의 초기 속도에서 5 분에 0.3 ml/분으로 증가시키고 그 후 26 분에 다시 0.2 ml/분의 유속으로 감소시킨 총 작동 시간 30 분으로 유속 프로그램화된 펌프로 전달하였다. 유속 프로그램을 사용하여 25 분의 시간 내에 5-HT를 용출하였다. 아민 컬럼을 위한 전기화학 검출기 (EG＆G, 모델 400)를 400 mV의 전위 및 0.2 nA/V의 감도로 고정하였다. 약물 투여에 앞서 90 분 이상 동안 기본값을 측정하였다. 목적의 투여량으로 투여를 위한 여과된 탈이온수 (부피 0.25-0.3 ml)에서 약물을 제조하였다.
임상 시험
치료 불응성 우울증을 치료하거나, 더욱 신속하게 우울증 치료를 개시하기 위한 본 화합물의 유용성을 임상 실험에서 입증하였다.
한 연구에서, 8 주의 이중맹 실험에서 주요 우울증의 치료 내성으로 진단된 28 명의 환자를 3 처리 부문 (1) 플루오크세틴 (20-60 mg/일) 및 위약; (2) 올란자핀 (5-20 mg/일) 및 위약 또는 (3) 플루오크세틴+올란자핀 (각각 20-60 mg/일 및 5-20 mg/일)중 하나로 무작위화하였다. 치료의 효능은 HAMD-21 (Hamilton M. Journal of Neurology, Neurosurgery ＆ Psychiatry. 1960. 23:56-62, and Hamilton M. Development of a rating scal for primary depressive illness. British Journal of Social and Clinical Psychology. 1967;6:278-296), 몽고메리-에스베르그 우울증 등급 척도 (MADRS) (Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designated to be sensitive to change. British Journal of Psychiatry. 1979; 134:382-389), 및 클리니컬 글로벌 임프레션 (Clinical Global Impression) - 우울증의 심각도 등급 척도 (Guy, W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised ed. US Dept of Health, Education and Welfare, Bethesda, MD. 1976)을 사용하여 모니터하였다. 단일치료군 중 어느 하나와 비교하여 올란자핀+플루오크세틴 군에서 HAMD-21 총 점수의 큰 개선이 있었다. CGI 척도를 사용하여 유사한 결과를 얻었다.
올란자핀+플루오크세틴의 항우울증 효과는 치료 7일내에 분명하였다. 이는 일반적으로 세로토닌 흡수 억제제 단독을 사용하는 단일치료에서 나타나는 것보다 현저히 빠른 것이며, 항정신병약 및 세로토닌 재흡수 억제제 사이의 유의한 불리한 상호작용의 증거는 없었다.

Claims (13)

  1. 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 유효량을 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분의 유효량과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 불응성 주요 우울증을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법.
  2. 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 유효량을 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분의 유효량과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료에 부분적으로 응답하는 주요 우울증 환자를 치료하는 방법.
  3. 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 유효량을 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분의 유효량과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 불응성 주요 우울증, 또는 치료에 부분적으로 응답하는 주요 우울증을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 것과 관련된 역효과를 감소시키는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 성분이 올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 세르트인돌, 퀴에티아핀 및 지프라시돈으로 이루어지는 군에서 선택되고, 제2 성분은 플루오크세틴, 벤라팍신, 시탈로프람, 플루복스아민, 파로크세틴, 세르트랄린, 밀나시프란 및 둘로크세틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 성분 화합물이 올란자핀인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 제2 성분 화합물이 플루오크세틴인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 투여가 경구인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 역효과가 체중 변화, 성기능 장애, 오심, 구토, 설사, 불면증, 두통 및 격동화로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  9. 제1항, 제2항, 제3항, 제5항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 올란자핀 대 플루오크세틴의 중량비가 1/5, 6/25, 12.5/25, 25/50, 17.5/50 및 25/75로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  10. 치료 불응성 주요 우울증의 치료용 의약의 제조를 위한, 유효량의 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분과 조합된 유효량의 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 용도.
  11. 치료에 부분적으로 응답하는 주요 우울증의 치료용 의약의 제조를 위한, 유효량의 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분과 조합된 유효량의 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 용도.
  12. 주요 우울증, 치료 불응성 주요 우울증, 또는 치료에 부분적으로 응답하는 주요 우울증을 치료하는 것과 관련된 역효과 감소용 의약의 제조를 위한, 유효량의 세로토닌 재흡수 억제제인 제2 성분과 조합된 유효량의 비정형적 항정신병약인 제1 성분의 용도.
  13. 활성 성분으로서 비정형적 항정신병약과 세로토닌 재흡수 억제제의 조합물을, 치료 불응성 주요 우울증 또는 치료에 부분적으로 응답하는 주요 우울증을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하기에 적합하거나, 또는 주요 우울증, 치료 불응성 주요 우울증 또는 치료에 부분적으로 응답하는 주요 우울증을 치료하는 것과 관련된 역효과를 감소시키기에 적합한 제약 조성물.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU757874B2 (en) * 1998-11-23 2003-03-06 Sepracor, Inc. 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods
UA77650C2 (en) * 1999-12-06 2007-01-15 Lundbeck & Co As H Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane
EP1396267A3 (en) * 1999-12-06 2004-04-21 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitor and a 5-HT2C antagonist, inverse agonist or partial agonist
EP1353675A2 (en) * 2001-01-02 2003-10-22 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
AU2003268026A1 (en) 2002-07-30 2004-02-16 Peter Migaly Combination therapy for depression, prevention of suicide, and varous medical and psychiatric conditions
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
RU2356554C2 (ru) 2002-12-27 2009-05-27 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные карбостирила и ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения эмоциональных расстройств
FR2851163B1 (fr) * 2003-02-14 2007-04-27 Utilisation de l'enantiomere dextrogyre du milnacipran pour la preparation d'un medicament
EP1670454A1 (en) * 2003-09-04 2006-06-21 H. Lundbeck A/S The combination of a serotonin reuptake inhibitor and loxapine
CN103788089A (zh) 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
WO2005053703A1 (en) 2003-12-02 2005-06-16 Leslie James Sheldon Combination therapy for dementia, depression and apathy
BRPI0415899A (pt) * 2003-12-15 2007-01-09 Lundbeck & Co As H usos de um composto, e de um antagonista de receptor de h3, agonista inverso ou agonista parcial, composição farmacêutica, método para a identificação de compostos úteis para o tratamento de doenças, e, composto
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
CA2620333A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
PL2044043T5 (pl) 2006-06-16 2022-05-02 H. Lundbeck A/S Bromowodorek 1-[2-(2,4-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]piperazyny jako związek o połączonym działaniu wychwytu zwrotnego serotoniny i działaniu na 5-ht3 i 5-ht1a do leczenia upośledzenia funckji poznawczych
SI2120878T1 (sl) * 2007-02-09 2014-12-31 Alphapharm Pty Ltd Dozirna oblika, ki vsebuje dve aktivni farmacevtski sestavini v različnih fizičnih oblikah
TWI432194B (zh) * 2007-03-20 2014-04-01 Lundbeck & Co As H ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN105769875A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 复方奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法
CN108938645A (zh) * 2018-08-24 2018-12-07 山西医科大学第医院 一种抗精神病药物组合物
CN111084778B (zh) * 2019-12-31 2022-06-24 北京鑫开元医药科技有限公司 一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法
CN114569566A (zh) * 2020-12-02 2022-06-03 四川科瑞德制药股份有限公司 一种盐酸米那普仑制剂的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000103A1 (en) * 1990-06-28 1992-01-09 Beecham Group Plc Pharmaceutical preparations
FR2716680B1 (fr) * 1994-02-25 1996-04-05 Adir Nouveaux dérivés de benzodioxane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUP9903679A3 (en) * 1996-03-11 2001-10-29 Lilly Co Eli Use of olanzapine for the preparation of pharmaceutical compositions treating bipolar disorder
IL126203A (en) * 1996-03-25 2002-12-01 Lilly Co Eli A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller
ZA977967B (en) * 1996-09-23 1999-03-04 Lilly Co Eli Combination therapy for treatment of psychoses

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