CZ20004279A3 - Lék pro léčení nepoddajné deprese a farmaceutická kompozice - Google Patents
Lék pro léčení nepoddajné deprese a farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004279A3 CZ20004279A3 CZ20004279A CZ20004279A CZ20004279A3 CZ 20004279 A3 CZ20004279 A3 CZ 20004279A3 CZ 20004279 A CZ20004279 A CZ 20004279A CZ 20004279 A CZ20004279 A CZ 20004279A CZ 20004279 A3 CZ20004279 A3 CZ 20004279A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- component
- effective amount
- treatment
- combination
- medicament
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 59
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 13
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 26
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 25
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 9
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 claims description 6
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 6
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 5
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 5
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 5
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 4
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 claims description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 5
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEUITGRIYCTCEM-UHFFFAOYSA-N duloxetine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCNC)C1=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002496 duloxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- HLVWQFUOKFPTOR-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCC)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O Chemical compound C(CCCCCC)(=O)O.C(C(C)C)(=O)O HLVWQFUOKFPTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-UHFFFAOYSA-N milnacipran Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)N(CC)CC)CC1CN GJJFMKBJSRMPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXFHPLPMTXEJPV-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCS(O)(=O)=O QXFHPLPMTXEJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940021385 olanzapine 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011342 resin composition Substances 0.000 description 1
- 229940064232 risperidone 5 mg Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
Description
Lék pro léčení nepoddajné deprese a farmaceutická kompozice
Oblast techniky
Vynález se týká použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého. Vynález se také týká farmauceutické kompozice upravené pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ně citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, nebo pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese, která obsahuje jako účinné složky výše zmíněnou kombinaci.
Dosavadní stav techniky
Deprese ve svých mnoha variacích se nedávno stala mnohem více zřejmá všeobecné veřejnosti než tomu bylo dříve. Nyní se uznává, že je extrémně škodlivou poruchou, kterou trpí překvapivě velká část populace. Sebevražda je nejextrémnější příznak deprese, ale miliony lidí, kteří jí netrpí tak drasticky, žijí ve strádání a částečně nebo zcela neužiteční a trápí své rodiny svým strádáním. Zavedení fluoxetinu, inhibitoru vychytávání serotoninu (SRI), bylo zásadním průlomem v léčení deprese a depresiva jsou mnohem více ·« ···· • ·
pravděpodobně diagnostikována a používána pro léčení, než tomu bylo před pouhým desetiletím.
Deprese je často spojována s jinými nemocemi a stavy nebo je zapříčiněna takovými jinými stavy. Například je spojena s Parkinsonovou nemocí, s HIV infekcí, s Alzheimerovou nemocí a se zneužíváním anabolických steroidů. Deprese může být také spojena se zneužíváním jakýchkoliv látek nebo může být spojena s problémy v chování vznikajícími nebo vyskytujícími se v kombinaci s poraněními hlavy, mentální retardací nebo mrtvicí.
Navzdory průlomnému charakteru selektivních inhibitorů vychytávání serotoninu v léčení depresí, množství pacientů trpících závažnou depresí nereaguje nebo reaguje pouze částečně na léčbu inhibitory vychytávání serotoninu nebo jinými tradičními způsoby léčení depresí, včetně starších tricyklických sloučenin. Jim je určen tento vynález nabízenými způsoby léčení pacientů trpícími nepoddajnou depresí nebo částečně reagujícími na léčbu. Navíc, ježto je často značné časové období před léčením inhibitory vychytávání serotoninu k získání terapeutického účinku, tento vynález skýtá terapeutickou výhodu v poskytovaných způsobech léčení deprimovaných mnohem rychlejším nástupem, zatímco zmírňuje nepříznivé jevy, často spojené s konvenční antidepresivní medikací.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci ·· φ« • » · · · · · ♦ · · • * ···· · · • · · ··* · · ·« ···· ·· · ·· · s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého.
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta částečně odpovídajícího na léčení značné deprese.
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese.
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta poruchou zde uvedenou výše, kde první složka je vybrána ze souboru obsahujícího olanzapin, klozapin, risperidon, sertindol, kventiapin a ziprasidon; a druhá složka je vybrána ze souboru obsahujícího fluoxetin, venlafaxin, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, milnacipran a duloxetin.
• · f··»
44
4444 44 4 444
4444 44
- 3a · 4 4 · 44 «4 4*44 44 · 44
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta poruchou zde uvedenou výše, kde sloučeninou první složky je olanzapin. Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě takového léku, kde sloučeninou druhé složky je fluoxetin.
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku k orálnímu podání, určeného pro léčení pacienta trpícího poruchou popsanou výše.
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, kde nepříznivý jev je vybrán ze souboru zahrnujícího změny hmotnosti, sexuální dysfunkce, nauseu, zvracení, průjem, nespavost, bolest hlavy a aktivaci.
- 3b * · · > · · « · · * · · * · · ♦· ««··
Λ · 9 ·« ·
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího poruchou výše uvedenou poruchou, kde hmotnostní poměr olanzapinu k fluoxetinu je vybrán ze souboru zahrnujícího 1/5, 6/25, 12,5/25, 25/50, 17,5/50 a 25/75.
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, pro výrobu léku pro léčení nepoddajné značné deprese.
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání seorotinu, pro výrobu léku pro léčení částečné odezvy na léčbu značné deprese.
Podle jiného provedení podstatou vynálezu je použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, pro výrobu léku pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese.
- 3c ·» «« ·· ···· ·· «··« » · · » » · • * » » » · ·· • * »>··· ··» · · ··· ·· ···· ·» · ·« »
Podstatou tohoto vynálezu je také farmauceutická kompozice upravená pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ně citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, nebo pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese, která obsahuje jako účinné složky kombinaci atypického antipsychotika a inhibitoru vychytávání serotoninu.
Způsob léčení pacienta trpícího nebo náchylného k nepoddajné depresi zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je inhibitorem vychytávání serotoninu.
Způsob pro léčení pacienta částečně reagujícího na léčení deprese zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je inhibitorem vychytávání serotoninu.
Způsob pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího nebo náchylného k nepoddajné depresi zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je inhibitorem vychytávání serotoninu.
Způsob, poskytující rychlý nástup léčby deprese pacienta, zahrnuje podávání uvedenému pacientovi účinného • · ·· ·· ···· • · · · · · ·
množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, která je inhibitorem vychytávání serotoninu.
Farmaceutická kompozice, jež obsahuje první složku, která je atypické antipsychotikum a druhou složku, která je inhibitorem vychytávání serotoninu, je určena k léčení nepoddajné deprese tradičním farmaceutickým zásahem.
„Částečnou odezvou,, se rozumí zlepšení o méně než 50 % na HAMD-21 nebo na Montgomery-Asberg stupnici hodnotící depresi, výhodně od asi 1 % do asi 49 %, výhodněji od asi 10 % do asi 49 % a nejvýhodněji od asi 15 % do asi 49 %.
Termín „zmírňující,, znamená pokles počtu, závažnosti nebo četnosti vedlejších účinků nebo nepříznivých jevů spojených s léčením deprese konvenčními antidepresivními medikamenty, včetně například inhibitorů vychytávání serotoninu, pokud takové produkty jsou používány v dávkách, které přináší zlepšující se účinky na symptomy nemoci.
Termínem „aktivace,, se rozumí vzrušení.
Termínem „sexuální dysfunkce,, se rozumí porucha nebo změna ve vzoru lidské sexuální reakce (fáze vzrušení, stabilní fáze, fáze orgasmu a fáze ochabnutí), Maters a
- 4 • ·· · * · ·· • · « · · · · · · · ··· · · · · « · • · ··· ······· · ···«· ·· · ·· kolektiv: Human Sexual Response, Little Brown and. Company., Boston (1966) a Human Sexual Inadequacy, Little Brown and Company, Boston (1970), Zahrnuty jsou poruchy vztahující se k topořivé reakci u. mužských, savců. a. sexuální touze a. sexuálním (jak vzrušivým tak orgasmovým) reflexům mužských nebo ženských savců, takových jako je klesající libido, topořivá dysfunkce, zpožděná ejakulace a nevyvrcholení,
V tomto dokumentu všechny teploty jsou popsány ve. stupních celsia a všechna množství, poměry množství a koncentrace jsou popsány ve hmotnostních jednotkách, pokud není uvedeno jinak.
Sloučeniny
Ve všeobecných, vyjádřeních tohoto vynálezu, první složkou je sloučenina, které působí jako atypické antipsychotikum. Základním rysem atypického antipsychotika jsou méně akutní extrapyramidalní projevy, zejména dystoniaza, spojená s terapií v porovnání s typickým antipsychotikem, jako je haloperidol. Klozapin, prototypické atypické antipsychotikum, se liší od typických antipsychotik následujícími charakteristickými rysy: (1) větší účinnost v léčení všeho psychopatologického u, pacientů se schizofrenií nereagujícími na typická antipsychotika; (2) větší účinnost v léčení negativních projevů schizofrenie; a (3) méně častější a kvantitativně menší zvýšení koncentrací sérového prola.ktinu, spojených s léčbou (Beasley a kolektiv, Neuropsychopharmacology, 14 (2), 111 až 123 (1966)). Atypická antipsychotika zahrnují tyto sloučeniny, ale nejsou na ně omezeny:
• · · · · ·····« a ·
Olanzapin, 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin, je známá sloučenina a je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná pro léčení schizofrenie, schizofreniformní poruchy, akutní mánie, stavů mírného strachu a psychózy. US patent č. 5 229 382 je zde v celku začleněn formou odkazů;
Klozapin, 8-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, je popsán v US patentu č.
539 573, který je zde v celku začleněn formou odkazů. Klinická účinnost v léčení schizofrenie je popsána (Hanes a kolektiv, Psychopharmacol. Bull. 24, 62 (1988));
Risperidon,3-[2-[4-(6-£luor-l,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-ou a jeho užití v léčení psychotických nemocí je popsán v US patentu č. 4 804 663, který je zde vcelku začleněn formou odkazů;
Sertindol, 1-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorofenyl)-lH-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]imidazolidin-2-ou, je popsán v US patentu č. 4 710 500. Jeho použití při léčení schizofrenie je popsáno v US patentech č. 5 112 838 a 5 238 945. US patenty č. 4 710 500, 5 112 838 a 5 238 945 jsou zde vcelku zahrnuty formou odkazů;
Kvetiapin, 5- [-2- (4,-dibenzo [b, f] [1,4] thiazepin-ll-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanol, a jeho působení při zkouškách, které demonstruje užitečnost v léčení schizofrenie, jsou popsány v US patentu č. 4 879 288, který je zde vcelku zahrnut formou odkazů. Kvetiapin je obvykle podáván jako jeho (E)-2-butendioatová(2:1) sůl; a
- 6 * · · · · · · · • · · · ♦ · · · · · ··· · · · · · · • · · · · ······· · • · · · · · · · · · ·
Ziprasidon, 5-[2—[4—(1r2benzoisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chlor-l,3-dihydro-2H-indiol-2-ou, je obvykle používán jako monohydrát hydrochloridu. Sloučenina je popsána v US patentech č. 4 831 031 a 5 312 925. Její působení při zkouškách, které demonstrují užitečnost v léčení schizofrenie jsou popsány v US patentu č. 4 831 031. US patenty č. 4 831 031 a 5 312 925 jsou zde vcelku zahrnuty formou odkazů.
Podobně, když se na vynález pohlíží v nej širším smyslu, druhou sloučeninou složky je sloučenina, která funguje jako inhibitor vychytávání serotoninu. Měřením působení sloučeniny v užitečnosti je nyní standardní farmakologická zkouška; Wong a kolektiv, Neuropsychopharmacology 8_, 337 až 344 (1933) . Mnoho sloučenin, včetně těch,které jsou diskutovány shora, mají takové působení a není pochyb, že mnohem více budou popsány v budoucnosti. Při provádění tohoto vynálezu je zamýšleno zahrnout vychytávající inhibitory, které ukazují 50% účinnou koncentraci asi 1000 nM nebo menší, v pracovním postupu popsaném Wongem viz výše. Inhibitory vychytávání serotoninu zahrnují tyto sloučeniny, ale nejsou na ně omezeny:
Fluoxetin, N-methyl-3-(p-trifluormethylfenoxy)-3-fenylpropylamin, je obchodován ve formě soli hydrochloridu a jako racemická směs svých dvou enantiomerů.
US patent 4 314 081 obsahuje prvotní odkaz na sloučeninu. Robertson a kolektiv, J, Med. Chem. 31, 1412 (1988), vysvětluje oddělení R a S enantiomerů fluoxetinu a ukazuje, že jejich působení jako inhibitory vychytávání serotoninu je navzájem podobné. V tomto dokumentu slovo „fluoxetin,, bude používáno ve smyslu jakékoliv adiční soli s
- 7 • ·· ··· ·· • · · · ··· · · · • · · · · · · · · • · · · · ······· · • · · ··· · · ····« ·· · · a · kyselinou nebo volné báze a zahrnuje buď racemickou směs nebo libovolný z R a S enantiomerů;
Duloxetin, N-methyl-3-(1-napfhalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin, je obvykle podáván jako hydrochloridová sůl a jako (+)enantiomer. Poprvé byl popsán v US patentu č.
956 388, který ukazuje jeho vysokou účinnost. Slovo „duloxetin,, zde bude používáno pro odkaz na kteroukoliv adiční sůl kyseliny nebo volnou bázi molekuly;
Venlafaxin je v literatuře znám a jeho způsob syntézy a jeho působení jako inhibitor vychytávání serotoninu a norepinefřinu jsou uvedeny v US patentu č. 4 761 501.
Venlaxin je v tomto patentu uváděn jako sloučenina A;
Milnacipran, N,N-diethyl-2-aminomethyl-l-fenylcyklopropankarboxamid) je popsán v US patentu č.
478 836, který přípravu milnacipranu uvádí jako příklad 4. Tento patent popisuje své sloučeniny jako antidepresanty. Moret a kolektiv, Neuropharmacology 24, 1211 až 1219 (1985), popisují farmakologické působení jako inhibitor vychytávání serotoninu a norepinefrinu;
Citalopram, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorofenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, je popsán v US patentu č. 4 136 193 jako inhibitor vychytávání serotoninu. Jeho farmakologie byla popsána Christensenem a kolektivem, Eur. J. Pharmacol. 41 , 153 (1977) a údaje o jeho klinické účinnosti v depresi mohou být nalezeny v Dufour a kolektiv, Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987) a
Timmerman a kolektiv, tamtéž, 239;
* · · · · · · · • · ♦ * · · · ··· • · · · · · · · · _ g _ ······ ···· · · · «···· · · 4 · · · .a kolektivem, Brit. .J. Ph.arma.c.ol. 60, 505 .(1977); .a De Wil.dem a kolektiv,, J, Affectíve Disord. £, 249 (1982); a Benfieldem a kolektiv,, Drugs 32, 313 (1.986);
Paroxetin, trans-(-)-3r[(1,3-benzodioxol-S-yloxy)methyl]-4-(4-flurofenyl)piperidin, lze nalézt v US patentech č, 3 912 743 a č, 4 QQ7 196, Zprávy o působení léků jsou v L.assen, Eur , J, Pharmacol. 47, .3.51 (1978); Hassan a kolektiv, Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursen a kolektiv, Acta Psychiat, Scand, 71, 249 (1985) a Battegay a kolektiv, Neuropsychobíology 13, 31 (1985); a
Sertralin, (lS-cis) -4- (3,4-dichl.orfenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-l-naftylamin hydrochlorid, je inhibitor vychytávání serotoninu, který je obchodován jako antidepresivum. .Je popsán v US patentu č. 4 536 518.
Všechny US patenty, které byly shora zmíněny ve spojení se sloučeninami- použitými v tomto vynálezu jsou zde. zahrnuty formou odkazů.
Bude pochopitelné, že ačkoli užití jednoho atypického anitpsychotika jako sloučeniny první složky je preferováno, kombinace dvou nebo více atypických anitpsychotik může být použita jako první složka, pokud je t.o nezbytné nebo žádoucí. Podobně, ačkoli užití jednoho inhibitoru vychytávání serotoninu jako sloučeniny druhé složky je preferováno, kombinace dvou nebo více inhibitorů vychytávání serotoninu může být použita jako druhá složka, pokud je to nezbytné nebo žádoucí.
- 9 Ačkoliv všechny kombinace sloučenin první a druhé složky jsou použitelné a hodnotné, určité kombinace jsou zvláště hodnotné a jsou preferovány, jako následující kombinace;
olan zap i n/f1 uoxet i n olanzapin/venlafaxin olan zapin/citralopram olanzapin/fluvoxamin olanzapin/p.ar.oxetin olan zapin/sertra1in olanzapin/milnacipran olanzapin/duloxetin klozapin/fluoxetin r i s per ido n/f1uoxet in s e rt indo1/fluoxet in kvetiapin/fluoxetin ziprasidon/fluoxetin
Všeobecně kombinace a způsoby léčení používající olanzapin jako první složku, jsou preferovány. Dále ještě kombinace a metody léčení používající fluoxetin jako druhou složku jsou preferovány. Zvláště preferovány jsou kombinace a způsoby léčení používající olanzapin jako první složku a fluoxetin jako druhou, složku.
Zvlášť je preferováno, když první složkou je olanzapin, t.a. bude ve formě II polymorfu oíanzapinu mající typický rentgenový difraktogram v prášku representovaný následujícími interplanárními vzdálenostmi :
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1-2514,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,987.3
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
Typický přiklad, rentgenového difraktogram. pro formu. II jě zdě uvěděň dálě d, ktěrý představujě iňtětplaňátňí
-11♦ ·· 99 9 ·· • 9 9 · f · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999999 9 vzdálenosti intenzity:
1/h, který představuje typické vzájemné
| d | I/Ii |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 7,96 |
| 7,4721 | 1,41 |
| 7,125 | 6,50 |
| 6,1459 | 3,12 |
| 6,071 | 5,12 |
| 5,4849 | 0,52 |
| 5,2181 | 6, 86 |
| 5,1251 | 2,47 |
| 4,9874 | 7,41 |
| 4,7665 | 4,03 |
| 4,7158 | 6,80 |
| 4,4787 | 14,72 |
| 4,3307 | 1,48 |
| 4,2294 | 23,19 |
| 4,141 | 11,28 |
| 3,9873 | 9,01 |
| 3,7206 | 14,04 |
| 3,5645 | 2,27 |
| 3,5366 | 4,85 |
| 3,3828 | 3,47 |
| 3,2516 | 1,25 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,45 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,51 |
| 2,8739 | 0,79 |
| 2,8102 | 1,47 |
| 2,7217 | 0,20 |
-12* * · · · · · · »· · · « · · ··· • ♦ ♦ « · · « · · • · · · · ·····«· · • ·· t * «· · ·· ···
2,6432 1,26
2,6007 0,77
Rentgenové difraktogramy zde uvedené jsou získány za použití Siemens D5000 rentgenového difraktometru pro prášek, mající měděný Ka zdroj záření o vlnové délce, = l,541.10lom.
Dále je preferováno, že forma II polymorfu olanzapinu bude podávána jako v podstatě čistá forma II polymorfu olanzapinu.
Zde použitý výraz „v podstatě čistý,, se vztahuje k formě II spojenou s méně než asi 5 % formy I, výhodně méně než asi 2 % formy I, a ještě výhodněji méně než asi 1 % formy i. Dále „v podstatě čistá,, forma II bude obsahovat méně než asi 0,5 % příbuzných substancí, kde „příbuzné substance,, odkazuje na nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové rozpouštědlo nebo vodu. Zvláště „v podstatě čistá,, forma II má obsahovat méně než asi 0,05 % obsahu acetonitrilu, výhodněji méně než asi 0,005 % obsahu acetonitrilu. Kromě toho polymorf podle tohoto vynálezu má obsahovat méně než 0,5 % asociované vody.
Polymorf získatelný způsobem vysvětleným v patentu č.
229 382 bude označen jako forma I a má typický rentgenový difraktogram v prášku v podstatě, jak je uvedeno dále, získaný za použití Siemens P500Q rentgenového difraktometru pro prášek, kde d představuje interplanární vzdálenost:
d
9, 9463 8,5579 8,2445
-13• 4 4 4 *······ 4
4 4 4 4 4 4
44444 44 4 44 4
6, 8862
6/3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4, 533
4,4624
4,2915
4,2346
4., 0855
3,8254
3,7489
3,6983
3,581.7
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,1118
3,0507
2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956
Typický příklad rentgenového difraktogramu pro formu I je uveden dále d, který přestavuje interplanární vzdálenosti a I/Ii, který představuje typick;© vzájemné intenzity:
-14♦ * · · < · · · • · · · * · · ··· • · · 9 9 9 9 ·· • · · · · ····«·· ·
9·· ·« 99 9 99 9
| d | Ι/Ιι |
| 9, 9463 | 100,00 |
| 8,5579 | 15,18 |
| 8,2445 | 1,96 |
| 6,8862 | 14,73 |
| 6,3787 | 4,25 |
| 6,2439 | 5,21 |
| 5,5895 | 1,10 |
| 5,3055 | 0,95 |
| 4,9815 | 6,14 |
| 4,8333 | 68,37 |
| 4,7255 | 21, 88 |
| 4,6286 | 3,82 |
| 4,533 | 17,83 |
| 4,4624 | 5,02 |
| 4,2915 | 9,19 |
| 4,2346 | 18,88 |
| 4,0855 | 17,29 |
| 3,8254 | 6,49 |
| 3,7489 | 10,64 |
| 3,6983 | 14,65 |
| 3,5817 . | 3, 04 |
| 3,5064 | 9,23 |
| 3,3392 | 4,67 |
| 3,2806 | 1,96 |
| 3,2138 | 2,52 |
| 3,1118 | 4,81 |
| 3,0507 | 1,96 |
| 2, 948 | 2,40 |
| 2,8172 | 2, 89 |
| 2,7589 | 2,27 |
| 2,6597 | 1,86 |
| 2,6336 | 1,10 |
-15• · · * · · · ·· ··· · · · • · · » ······· · • ·· ·· · ·· ·
2,5956 1,73
Rentgenové difraktogramy zde uvedené jsou získány mědí Ka vlnové délky, 1 = 1,541.10-1°m. Interplanární vzdálenosti ve sloupci označeném „d„ jsou v angstromech. Typické vzájemné intenzity jsou ve sloupci označeném
Ač forma II olanzapinu je upřednostňována, bude srozuměno, že jak je zde používán termín „olanzapin,,, zahrnuje všechny solvátové a polymorfní formy, ledaže by bylo zvláště uvedeno jinak.
Příprava 1
Technická jakost olanzapinu
Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlé baňky byly vneseny:
Dimethylsulfoxid (analytický) Meziprodukt 1
N-Methylpiperazin (reakční činidlo) objemů 75 g ekvivalentů
-16• ·· ·· · »· φ φφφφ φφφ φφφφ • ♦Φ φφφφ φφ · φ φ φφφ · φφφφ φφφ φ • ΦΦΦΦΦ ··· φφφ φφ ·· · ·· ···
Meziprodukt 1 může být připraven za použití způsobů známých odborníkovi v oboru. Například příprava meziproduktu 1 je vysvětlena ve shora uvedeném patentu č. 5 229 382.
Podpovrchová postřiková trubice pro dusík se zavedla k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakční směs byla zahřívána na 120° C a udržována na této teplotě během trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC do 5 % meziproduktu 1, který zůstal nezreagován. Po ukončení reakce, byla směs ponechána k pomalu chladnout na 20° C (asi 2 hodiny). Reakční směs byla pak přenesena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem a umístěna na vodné lázni. Do tohoto roztoku za promíchávání bylo přidáno 10 objemů methylalkoholu jakosti reagence a reakční směs byla míchána při 20°C 30 minut. Tři objemy vody byly pomalu přidány v průběhu asi 30 minut. Reakční suspenze byla ochlazena na 0 až 5° C a míchána po 30 minut. Produkt byl filtrován a vlhký koláč byl promyt chlazeným methylalkoholem. Vlhký koláč byl sušen ve vakuu při 45° C přes noc. Produkt byl identifikován jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7 %; síla: 98,1 %.
Příprava 2
Forma II polymorfu o.lanzapinu
270g vzorek 2-methyl-4-r(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepinu technické jakosti byl suspendován v bezvodém ethylacetátu (2,7 1). Směs byla zahřívána na 7 6° C a udržována na 7 6° C po 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na 25° C. Výsledný produkt byl izolován
-\Ί za použití vakuové filtrace. Produkt byl identifikován jako forma II za použití rentgenové analýzy prášku.
Výtěžek: 197 g.
Shora popsaný proces pro přípravu formy II poskytuje farmaceuticky prvotřídní produkt mající sílu >97 %, celkově příbuzné substance <0,5 % a isolovaný výtěžek >73 %.
Odborně vzdělanému čtenáři bude pochopitelné, že většina nebo všechny sloučeniny použité v tomto vynálezu jsou schopné tvořit soli a že solné formy léčiv jsou obecně používány, často proto, že jsou jednodušeji krystalizovatelné a čistitelné než jsou volné báze. Ve všech případech použití léčiv shora popsaných jako soli je dále v popisu zvažováno /kontemplováno/ a často je preferováno a farmaceuticky přijatelné soli všech sloučenin jsou zahrnuty v jejich jménech.
Mnoho sloučenin použitých v tomto vynálezu jsou aminy a podle toho reagují s jakýmkoliv počtem anorganických a organických kyselin, aby tvořily farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Ježto nějaké volné aminy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou typicky oleje teplotě místnosti, je upřednostňována přeměna volných aminů do jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro jednodušší manipulaci a podávání, ježto posledně zmíněné soli jsou běžně pevné při teplotě místnosti. Kyseliny obecně používané při tvorbě takových solí jsou anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jočovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, organické kyseliny, jako kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina oxalová, kyselina p-18*« ·· · ·· ·««>·· « · * · ···« · · • · · · · ··♦· · · · • · · * · · · • »· ·· 9 ·· kyselina p-bromofenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí, jako jsou sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, succinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dionat, hexin- -1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybezoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenyipropionát, fenylbutyrát, citronát, laktát, b-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlát a podobně.
Preferované farmaceuticky přijatelné soli jsou takové, které jsou tvořeny s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou oxalovou a kyselinou fumarovou.
Aplikace
Dávkování léků používané v tomto vynálezu musí být v konečné analýze stanoveno lékařem v dávce podle případu, za použití znalostí léků, vlastností léků v kombinaci, jak je určeno v klinických zkouškách a vlastnostmi pacienta, včetně nemocí jiných, než pro které je lékařem léčen. Všeobecné hlavní zásady dávkování a některá preferovaná dávkování mohou a budou zde poskytnuta. Hlavní zásady dávkování pro některé léky budou nejdříve podány odděleně, aby umožnily vytvořit hlavní zásady pro jakoukoliv požadovanou kombinaci, přičemž každý bude moci vybrat hlavní zásady pro každou složku léků.
-19• '99 99 * 99 9 »*<!»· * · 9 «999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · · 9 9 1999 9 9 9 9 • · · 9 9 9 · 9 · >99 99 99 « 99 99*
Olanzapin: oč asi 0,25 do 100 mg jednou denně, přednostně od 1 do 30 mg jednou denně; nejlépe 1 až 25 mg jednou denně;
Klozapin: od asi 12,5 do 900 mg denně; výhodně od asi 150 do 450 mg denně;
Risperidon: od asi 0,25 do 16 mg denně; výhodně od asi 2 až 8 mg denně;
Sertindol: od asi 0,0001 do 1,0 mg/kg denně;
Kvetiapin: od asi 1,0 do 40 mg/kg podáváno jednou denně nebo v rozdělených dávkách;
Ziprasidon: od asi 5 do 500 mg denně; výhodně od asi 50 do 100 mg denně;
Fluoxetin: od asi 1 do 80 mg jednou denně; výhodně od asi 10 do asi 40 mg jednou denně; preferováno pro bulimii a obsesivně-kompulsivní nemoc, od asi 20 do asi 80 mg jednou denně;
Duloxetin: od asi 1 do asi 160 mg jednou denně (nebo až do 80 mg dvakrát denně); výhodně od asi 5 do asi 20 mg jednou denně;
Venlafaxin: od asi 10 do asi 150 mg jednou až třikrát denně; výhodně od asi 25 do asi 125 mg třikrát denně;
Milnacipran: od asi 10 do asi 100 mg jednou nebo dvakrát denně; výhodně od asi 25 do asi 50 mg dvakrát denně;
Citalopram: od asi 5 do asi 50 mg jednou denně; výhodně od asi 10 do asi 30 mg jednou denně;
Fluvoxamin: od asi 20 do asi 500 mg jednou denně; výhodně od asi 50 do asi 300 mg jednou denně;
Paroxetin: od asi 20 do asi 50 mg jednou denně; výhodně od asi 20 do asi 30 mg jednou denně;
Sertralin: od asi 20 do asi 500 mg jednou denně; výhodně od asi 50 do asi 200 mg jednou denně.
Za všeobecnějších podmínek by mohla být vytvořena kombinace podle tohoto vynálezu výběrem dávkování sloučeniny první a druhé složky ve smyslu shora uvedených údajů.
Preferované poměry olanzapin: fluoxetin, vyjádřené hmotnostně, zahrnují:
1/5
6/25
12,5/25
25/50
17,5/50
25/75
Přídavná terapie podle tohoto vynálezu je prováděna podáváním první složky společně s druhou složkou jakýmkoliv způsobem, který poskytuje účinné úrovně sloučenin v těle ve stejnou dobu. Všechny dotyčné sloučeniny jsou orálně použitelné a jsou normálně podávány orálně, a tak také je preferováno orální podávání přídavné kombinace. Mohou být podávány společně v jedné dávkovači formě a/nebo mohou být podávány odděleně.
Jenomže orální aplikace není jediná cesta nebo dokonce jediná preferovaná cesta. Například transdermalní podání může být velice žádoucí pro pacienty, kteří jsou zapomnětliví nebo jsou nedůtkliví při zmínce o orální medicíně. Jeden z léků může být podáván jednou cestou, jako orální a ostatní mohou být podávány transdermalní, perkutánní, intravenózní, intramuskulární, intranasální nebo intrarektální cestou při zvláštních okolnostech. Cesta podávání se může měnit jakýmkoliv způsobem, omezena je fyzikálními vlastnostmi léků a pohodlím pacienta a pečovatele.
Přídavná kombinace může být podávána jako jediná farmaceutická kompozice a tak tyto farmaceutické kompozice zahrnující obě sloučeniny jsou důležitá ztělesnění tohoto vynálezu. Takové kompozice mohou být v jakékoliv fyzikální formě, která je farmaceuticky přijatelná, ale orálně použitelné farmaceutické kompozice jsou zvlášť preferovány. Takové přídavné farmaceutické kompozice obsahují účinné množství každé ze sloučenin, jejich účinné množství se vztahuje k denní dávce sloučenin, které mají být podávány. Každá přídavná dávková jednotka může obsahovat denní dávky všech sloučenin nebo může obsahovat část denních dávek jako jednu třetinu dávek. Alternativně, každá dávková jednotka může obsahovat celou dávku jedné ze sloučenin a část dávky jiných sloučenin. V takovém případě by pacient mohl denně brát jednu z kombinovaných dávkových jednotek a jednu nebo více jednotek obsahujících pouze jiné sloučeniny. Množství každého léku, které má být obsaženo v každé dávkové jednotce závisí na identitě léků vybraných pro léčení a na jiných faktorech, jako je indikace pro tu kterou přídavnou léčbu, která je dána.
-22• · · · · ♦ · · · • · · · · · · ···· ··· ♦ · · ♦ · · · • · ··· ·····?· · · • ·· · · ·· · » · ···
Inertní přísady a způsob vytváření přídavných farmaceutických kompozicí jsou tradiční, až na výskyt kombinace podle tohoto vynálezu. Mohou zde být použity obvyklé způsoby přípravy používané ve farmaceutickém vědním oboru. Všechny obvyklé typy kompozicí mohou být použity, včetně tablet, žvýkacích tablet, kapslí, roztoků, parenterálních roztoků, intranasálních sprejů nebo prášků, pastilek, čípků, transdermálních náplastí a suspenzí. Všeobecně kompozice úhrnem obsahují od asi 0,5 % do asi 50 % sloučenin, v závislosti na požadovaném dávkování a typu kompozice, která má být použita. Množství sloučenin však je nejlépe definováno jako účinné množství, to je množství každé sloučeniny, které poskytuje žádoucí dávku potřebnou pro pacienta, vyžadujícího takové léčení. Aktivita přídavných kombinací nezávisí na povaze kompozice, tedy kompozice jsou vybírány a vytvářeny toliko pro pohodlí a y ekonomických důvodů. Kterákoliv z kombinací může být vytvořena v jakékoliv žádané formě kompozice. 0 různých kompozicích bude poskytnuta diskuse, následovaná typickými přípravky.
Kapsle jsou připravovány míšením sloučenin s vhodným ředidlem a plněním vlastního množství směsi do kapslí.
Obvyklá ředidla zahrnují inertní práškové látky, jako je škrob mnoha, různých druhů, prášková celulóza, zejména krystalická a mikrokrystalická celulóza, cukry jako je fruktóza, mannitol a sacharóza, mleté moučky a podobné jedlé prášky.
Tablety jsou připravovány přímým lisováním, granulací za vlhka nebo za sucha. Jejich přípravky obvykle zahrnují ředidla, pojivá, mazadla a látky napomáhající rozpadu stejně jako předmětnou sloučeninu. Typická ředidla zahrnují například různé typy škrobů, laktózu, mannitol, kaolín,
fosforečnan nebo síran vápenatý, anorganické soli jako je chlorid, sodný a práškový cukr. Deriváty práškové celulózy jsou také použitelné. Typická tabletová pojivá jsou látky jako je škrob, želatina a cukry jako je laktóza, fruktóza, glukóza a podobně. Přírodní a syntetické gumovité látky jsou také vyhovující, včetně arabské gumy, alginátů, methylcelulózy, polyvinylpyrrolidinu a podobně.
Polyetylenglykol, ethylcelulóza a vosky mohou také sloužit jako pojivá.
Mazadlo je nezbytné v tabletovém přípravku k prevenci přilepení tablet a raznice ve formě. Mazadlo je vybráno z kluzných pevných látek jako je mastek, stearat horečnatý a vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje.
Látky napomáhající rozpadu tablet jsou látky, které bobtnají při zvlhčení, rozlomí tabletu a uvolní směs. Zahrnují škroby, hlinky, celulózy, deriváty kyseliny alginové a gumovité látky. Přesněji může být použit kukuřičný a bramborový škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, dřevěná celulóza, prášková přírodni houba, kationtoměničová pryskyřice, alginová kyselina, guarová guma, citrusová dřeň a karboxymethylceluóza, stejně jako laurylsulfát sodný.
Enterické přípravky jsou často používány k ochraně aktivní složky před silně kyselým obsahem žaludku. Takové přípravky jsou tvořeny potažením pevné dávkové formy filmem polymeru, který je nerozpustný v kyselém prostředí a rozpustný v basickém prostředí. Příklady filmu jsou acetátftalát celulózy, polyvinylacetátfthalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a acetát-sukcinát hydroxypropylmethyl celulózy. Je preferováno formulovat duloxetin a duloxetin obsahující kombinace jako enterické kompozice, a
-24• · 4» • · · · • · · · « • 4 4 · 4 4 · « dokonce více preferováno je formulovat je jako enterické pelety.
Výhodný enterický přípravek obsahující duloxetin je peletový přípravek obsahující a) jádro skládající se z duloxetinu a farmaceuticky přijatelného excipientu; b) fakultativní oddělovací vrstvu; c) enterickou vrstvu obsahující acetát-sukcinát hydroKypropylmethylcelulózy (HPMCAS) a farmaceuticky přijatelný excipient; d.) případnou vrstvu pro konečnou úpravu. Tento enterický přípravek je popsán v US patentu č. 5 508 276 zde vcelku zahrnutým formou odkazu.
Tablety jsou často potaženy cukrem jako příchutí a neprodyšným nátěrem. Sloučeniny mohou také být tvořeny jako žvýkací tablety za použití velkého množství příjemně chutnajících látek jako je mannitol v přípravku, což je nyní v praxi dobře zavedeno. Okamžitě se rozpouštějící přípravky podobné tabletám, jsou také nyní často používány k zajištění, aby pacient konzumoval dávkovou formu a aby se vyhnul potížím při polykání pevných předmětů, což obtěžuje některé pacienty.
Pokud je žádáno podávat kombinaci jako čípek, mohou být použity obvyklé báze. Kakaoyé máslo je tradiční čípková báze, která může být modifikována přidáním vosků ke mírnému zvýšení jejich teploty tavení. Čípkové báze mísitelné s vodou zahrnující zvláště polyetylén glykoly v různé molekulové hmotnosti jsou také široce používané.
Transdermální náplasti se nedávno staly populárními. Typicky zahrnují pryskyřičnou kompozici, ve které léky budou rozpuštěny nebo částečně rozpuštěny, které jsou drženy v kontaktu s kůži filmem, který chrání kompozici. Na tuto
-25* · * · · · « · ···« · · · · · · • · · · ······· · ····· · · · ·· · oblast nedávno přešlo mnoho patentů. Jiné mnohem komplikovanější náplasťové kompozice jsou také v používání, zvláště ty, které mají membránu perforovanou bezpočetnými póry, jimiž jsou léky čerpány osmotickým působením.
Příklady provedení vynálezu
Následující typické předpisy jsou poskytnuty pro zajímavost a informaci farmaceutickým odborníkům.
Přípravek 1
Tvrdé želatinové kapsle jsou připraveny za použití následujících ingrediencí:
Množství (mg/kapsli)
| Olanzapin | 25 | mg |
| Fluxetin, racemický, hydrochlorid | 20 | |
| Škrob, sušený | 150 | |
| Stearat hořečnatý | 10 | |
| Celkem | 210 | mg |
Přípravek 2
Tableta je připravena za použití ingrediencí níže uvedených:
Množství (mg/kapsli)
Olanzapin mg
-26• ·· ·· 0 ·· • · · · 0*0 000 • · 0 0000 00 • 0 000 0000000 0
Fluxetin, racemický, hydrochlorid 10
Celulóza mikrokrystalická 275
Oxid křemičitý, odkouřený 10
Kyselina stearová 5
Celkem 310 mg
Složky jsou míšeny a slisovány k vytvoření tablet, každé o hmotnosti 465 mg.
Přípravek 3
Aerosolový roztok je připraven s následujícím obsahem složek:
Hmotnost
Risperidon 5 mg (+)-Duloxetin, hydrochlorid 10
Ethanol 25,75
Propellant 22(chlordifluormethan) 60
Celkem 100,75 mg
Aktivní sloučenina je míšena s ethanolem a do směsi je přidávána část propellantu 22, chlazená na - 30 °C a přenesena do plnícího zařízení. Požadované množství je pak naplněno do nerezové ocelové nádoby a zředěno se zbytkem vyháněcí látky. Ventilové jednotky jsou pak usazeny na nádobu.
• .· • ·< ·« « • · · ♦ · ♦ · ··· • · · ··♦♦ ·· « · ··· «······ · • · ♦ ··· · ·
Přípravek 4
| Tablety, každá o obsahu 80 vyrobeny následovně: | mg aktivní složky | |
| Sertindol | 60 | mg |
| (+)-Duloxetin, hydrochlorid | 20 | mg |
| Škrob | 30 | mg |
| Celulóza mikrokrystalická | 20 | mg |
| Polyvinylpyrrolidon | ||
| (jako 10% roztok ve vodě) | 4 | mg |
| Natriumkarboxymethylový škrob | 4,5 | mg |
| Stearat hořečnatý | 0, 5 | mg |
| Mastek | 1 | mg |
| Celkem | 140 | mg |
Aktivní složka, škrob a celulóza byly vedeny sítem pro rozměr částice 0,4 mm (45 mesh US sieve) a byly důkladně promáchány. Vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon byl smíchán s výsledným práškem a směs byla vedena sítem pro rozměr částic 1,168 mm (14 mesh US sieve ). Granule takto vyrobené jsou sušeny při 50 °C a vedeny sítem pro rozměr částice 0,912 mm (18 mesh. US sieve). Natriumkarboxymethylový škrob, stearat hořečnatý a mastek, předtím vedené sítem pro rozměr částice 0,246 mm (60 mesh US sieve) jsou pak přidány ke granulím, které po smíchání jsou lisovány v tabletovacím stroji k získání tablet, každé o hmotnosti 170 mg.
Přípravek 5
Kapsle, každá obsahující 130 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně:
-28• · · · · ·Λ • · · · · ··· • · · · ♦ · · · • · · · *·····« ·
| Kvetiapin | 70 | mg |
| Fluxetin, racemický, hydrochlorid | 30 | mg |
| Škrob | 39 | mg |
| Celulóza, mikrokrystalická | 39 | mg |
| Stearat hořečnatý | 2 | mg |
| Celkem. | 180 | mg |
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearat horečnatý jsou smíchány, vedeny sítem pro rozměr částice 0,4 mm (45 mesh US sieve) a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 250 mg.
Přípravek 6
Čípky, každý obsahující 45 mg aktivní složky, jsou vyrobeny následovně:
Ziprasidon 75 mg (+)-Duloxetin, hydrochlorid 5 mg
Glyceridy nasycených mastných kyselin 2 000 mg
Celkem 2 080 mg
Aktivní složka je vedena sítem pro rozměr částice 0,246 mm (60 mesh US sieve) a rozpuštěna v glyceridech nasycených mastných kyselin, když byla předtím roztavena za použití minimálního nutného tepla. Směs byla pak vylita do čípkové formy nominální hmotnosti 2 g a ponechána k vychladnutí .
Přípravek 7
Suspenze, každá obsahující 70 mg aktivní složky na 5ml dávku, jsou vyrobeny následovně:
-29• · · · · • · · · · · • » · ······· • · · ♦ ·
Olanzapin
Sertralin
Natriumkarbosymethylcelulóza
Sirup
Roztok kyseliny benzoové
Ochucovadlo
Barvivo
Čištěná voda do celkem mg 100 mg mg
1,25 mg 0,-10 mg podle potřeby podle potřeby ml
Aktivní složka je vedena sítem pro rozměr částice 0,4 mm (45 mesh US sieve) a smíchána s natriumkarbosymethylcelulózou a sirupem do vytvoření hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a barvivo jsou rozředěny částí vody a přidány za míchání. Dostatek vody je pak přidán k získání požadovaného objemu.
Přípravek 8
Intravenózní přípravek může být připraven následovně:
Olanzapin 20 mg
Paroxetin 25 mg
Isotonický fyziologický roztok 1,000 ml
Výhody vynálezu
Tento vynález poskytuje výhodu léčení částečné odezvy nebo nepoddajné deprese s atypickými antipsychotiky bez průvodního jevu vzestupu hmotnosti typicky pozorovaného při této léčbě, což prokazuje značnou a neočekávanou výhodu pro pacienta. Tento vynález dále poskytuje zesílení
♦ · · · · · • · · ♦ · · • · ···* · · * vzrůstu koncentrace dopamínu a/nebo norepinefrínu pozorovaného jako účinek podávání první sloučeniny složky, podáváním druhé sloučeniny složky.
Mimoto uvolňování DA do prefrontalní kůry mozkové, buď spojené s antagonismem receptorů 5-HT2 a/nebo 5-HT3, by mohlo byt očekáváno ke zmírnění poruch v sexuální funkci běžně spojených s ántidepresanty jako jsou inhibitory vychytávaní serotoninu. Dále se dá předpokládat, že se běžné vedlejší účinky spojené s inhibitory vychytávání serotoninu jako je nausea, zvracení, průjem, nespavost, změna hmotnosti, bolení hlavy a/nebo aktivace, sníží ve frekvenci/ intensitě na základě farmakologie této nové kombinace.
Mikrodialyzační zkouška monoaminů
Krysám, kmene sprague-Dawley (Harlan. nebo Charles River) o hmotnosti 270 až 300 gramů jsou chirurgicky implantovány mikrodialyzační sondy při chloralhydrátové/pentobarbitalové anestézii (170 a 36 mg/kg i. p. v 30 % propylenglykolu a 14 % ethanolu) (Perry and Fuller, Effect od fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life Sci., 50, 1683 až 1690 (1992)). Stereotaxický přístroj Davida Kopfa je používán k implantaci sondy umilaterálně do hypothalamu v souřadnicích rostrální -1,5 mm, laterální -1,3 mm a ventrální -9,0 mm (Paxinos a Watson, 1986). Po 48 hodinové rekonvalescenční době jsou krysy umístěny ve velké plastické míse s namontovaným kapalinovým čepovým systémem (CMA/120 systém pro volně se pohybující zvířata, Bioanalytical Systems, West Lafayette,
IN). Filtrovaná umělá cerebrospinální tekutina (CSF) (150 mM NaCl, 3,0 mM KC1, 1,7 mM CaCl2 a 0,9 mM MgCl2) je perfundována
-31·« ·· · ·· • · · · · · · · ·· · ♦ · · · · • · · · ·····«· · • · · · · · · · · · · skrz sondu v dávce 1,0 ml/min. Výstupní dialyzační linie je usazena do desetiotvorového ventilu HPLC s 20 ml smyčkou. Na konci každých 30 minut jsou odebírány vzorky, dialyzát zachycený ve smyčce je injektován na analytický sloupec (Spherisorb 3 m ODS2, 2X150 mm, Keystone Scientific).
Způsob použití k měření monoaminů je popsán Perrym a Fullerem (1992). Stručně, dialyzát zachycený v 20ml smyčce je analyzován na 5-HT, NE a DA. 20ml injekce jsou vstříknuty na sloupec s mobilní fází, který rozdělí NE, DA a 5-HT: 75 mM octanu draselného, 0,5 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové,
1,4 mM sodné soli kyseliny oktansulfonové a 8 % methanol, pH 4,9. Mobilní fáze pro sloupec s aminem je dodávána průtočným programovatelným čerpadlem v počáteční průtokové rychlosti 0,2 ml/min, vzrůstající do 0,3 ml/min během 5 minut a pak klesající zpět na 0,2 ml/min během 26 minut s celkovou dobou chodu 30 minut. Průtokové programování je použito k vymytí 5-HT během časového období 25 minut. Elektrochemický detektor (EG&G, Model 400) pro sloupec s aminem je nastaven na potenciál 400 mV a citlivost 0,2 nA/V. Základní úrovně jsou měřeny nejméně 90 minut před podáváním léku. Léky jsou připraveny ve filtrované deionizované vodě /objem 0,25 až 0,3 ml) pro podávání v požadovaných dávkách.
Klinické pokusy
Klinickými pokusy byla ukázána účinnost způsobů podle tohoto vynálezu v léčení nepoddajné deprese nebo poskytování rychlejšího nástupu léčení deprese. V jedné takové studii trvající 8 týdnů se zdvojeným slepým pokusem bylo 28 pacientů diagnostikovaných k léčení odolné závažné deprese náhodně rozděleno do jedné ze tří léčitelských větví: (1)
-32·· ·· · ·· • · ··· · · · • · ···* · · • ··· ······· · fluoxetin (20 až 60 mg za den) a placebo; (2) olanzapin (5 až 20 mg za den) a placebo; nebo (3) fluoxetin plus olanzapin (20 až 60 mg za den a 5 až 20 mg za den). Účinnost léčení byla shledána za použití HAMD-21 (Hamilton M. Journal of Neurology, Neurosurfery & Psychiatry,) 23, 56 až 62 (1960) a Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. British Journal of Sociál and Clinical Psychology 6_, 278 až 296 (1967); Montogomery - Asberg Rating Scale (MADRS) (Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. British Journal of Psychiatry, 134, 382 až 389 (1979); a Clinical Global Impression (CGI) - Severity of Depression rating scale (Guy, W. ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology, revidované vyd. US ministerstvem zdraví, vzdělání a sociální péče, Bethesda, MD, 1976). Skupina ošetřená olanzapinem a fluoxetinem zakusila větší zlepšení v obou HAMD-21 a MADRS celkových hodnoceních než jiné monoterapeutické skupiny.
Lepší rychlosti odezvy (např. 50 % nebo větší zlepšení od základní úrovně) jsou také patrny s touto kombinací. Podobné výsledky jsou získány za použití CGI stupnice.
Antidepresivní účinek olanzapinu a fluoxetinu byl evidentní v sedmi dnech od začátku léčby. To je podstatně, dřivé než je zpravidla patrné pří monoterapii za použití inhibitoru vychytávání serotoninu samotného, s žádným důkazem podstatného špatného vzájemného působení mezi antipsychotikem a inhibitorem vychytávání serotoninu.
Claims (12)
1. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého.
2. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta částečně odpovídajícího na léčení značné deprese.
3. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese.
4. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta poruchou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde první složka je vybrána ze souboru obsahujícího olanzapin, klozapin, risperidon, sertindol, kventiapin a ziprasidon; a druhá složka je vybrána
-34 ze souboru obsahujícího fluoxetin, venlafaxin, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, milnacipran a duloxetin.
5. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobé léku určeného pro léčení pacienta5poruchou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde sloučeninou první složky je olanzapin.
6. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobé léku podle nároku 4, kde sloučeninou druhé složky je fluoxetin.
7. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobé léku k orálnímu podání, určeného pro léčení pacienta f poruchou podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3.
8. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ní citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, kde nepříznivý jev je vybrán ze souboru zahrnujícího změny hmotnosti, sexuální dysfunkce,
-35 nauseu, zvracení, průjem, nespavost, bolest hlavy a aktivaci.
9. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, k výrobě léku určeného pro léčení pacienta trpícího poruchou podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 5 nebo 6, kde hmotnostní poměr olanzapinu k fluoxetinu je vybrán ze souboru zahrnujícího 1/5, 6/25, 12,5/25, 25/50, 17,5/50 a 25/75.
10. Použití účinného množství první složky, která je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, pro výrobu léku pro léčení nepoddajné značné deprese.
11. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání seorotinu, pro výrobu léku pro léčení částečné odezvy na léčbu značné deprese.
12. Použití účinného množství první složky, kterou je atypické antipsychotikum, v kombinaci s účinným množstvím druhé složky, kterou je inhibitor vychytávání serotoninu, . pro výrobu léku pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese.
• ·
-36 13. Farmauceutická kompozice upravená pro léčení pacienta trpícího značnou nepoddajnou depresí nebo na ně citlivého nebo částečně odpovídajícího na léčení značné deprese, nebo pro zmírnění nepříznivých jevů spojených s léčením značné deprese, léčení nepoddajné značné deprese nebo částečné odezvy na léčbu značné deprese, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinné složky kombinaci atypického antipsychotika a inhibitoru vychytávání serotoninu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8644498P | 1998-05-22 | 1998-05-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004279A3 true CZ20004279A3 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=22198612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004279A CZ20004279A3 (cs) | 1998-05-22 | 1999-05-21 | Lék pro léčení nepoddajné deprese a farmaceutická kompozice |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0958824A3 (cs) |
| JP (1) | JP2002516282A (cs) |
| KR (1) | KR20010043730A (cs) |
| CN (1) | CN1154496C (cs) |
| AU (1) | AU761510B2 (cs) |
| BR (1) | BR9911049A (cs) |
| CA (1) | CA2332814C (cs) |
| CZ (1) | CZ20004279A3 (cs) |
| EA (1) | EA004539B1 (cs) |
| HK (1) | HK1040055B (cs) |
| HR (1) | HRP20000797A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0101901A3 (cs) |
| ID (1) | ID26861A (cs) |
| IL (1) | IL139592A (cs) |
| MY (1) | MY127938A (cs) |
| NO (1) | NO20005885L (cs) |
| NZ (1) | NZ507980A (cs) |
| PL (1) | PL344331A1 (cs) |
| SK (1) | SK17512000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200003443T2 (cs) |
| TW (1) | TWI226829B (cs) |
| UA (1) | UA78181C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999061027A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200006815B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6174882B1 (en) * | 1998-11-23 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | 2-hydroxymethylolanzapine compositions and methods |
| SI1237553T1 (sl) * | 1999-12-06 | 2006-06-30 | Lundbeck & Co As H | Kombinacija inhibitorja ponovnega navzema serotonina in antagonista 5-ht 2c?, inverznega agonista ali delnega agonista |
| UA77650C2 (en) * | 1999-12-06 | 2007-01-15 | Lundbeck & Co As H | Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane |
| NZ526801A (en) * | 2001-01-02 | 2005-07-29 | Upjohn Co | Norepinephrine reuptake inhibitor i.e. reboxetine and neuroleptic to treat disorders of the central nervous system |
| WO2004010932A2 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-05 | Peter Migaly | Combination therapy for depression, prevention of suicide, and varous medical and psychiatric conditions |
| GB0229583D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| DK1575590T3 (da) | 2002-12-27 | 2008-02-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og serotoningenoptagelsesinhibitorer til behandling af sindsstemningslidelser |
| AR042806A1 (es) | 2002-12-27 | 2005-07-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo |
| FR2851163B1 (fr) * | 2003-02-14 | 2007-04-27 | Utilisation de l'enantiomere dextrogyre du milnacipran pour la preparation d'un medicament | |
| AU2004269858A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | H. Lundbeck A/S | The combination of a serotonin reuptake inhibitor and Loxapine |
| PT1668014E (pt) | 2003-09-17 | 2009-03-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos heterocíclicos fundidos como moduladores do receptor de serotonina |
| WO2005053703A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-16 | Leslie James Sheldon | Combination therapy for dementia, depression and apathy |
| BRPI0415899A (pt) * | 2003-12-15 | 2007-01-09 | Lundbeck & Co As H | usos de um composto, e de um antagonista de receptor de h3, agonista inverso ou agonista parcial, composição farmacêutica, método para a identificação de compostos úteis para o tratamento de doenças, e, composto |
| US7598255B2 (en) * | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
| WO2007025177A2 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| KR101445514B1 (ko) | 2006-06-16 | 2014-09-29 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 인지기능 장애의 치료를 위한, 세로토닌 재흡수, 5-ht3 및 5-ht1a 활성이 조합된 화합물로서의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 |
| SI2120878T1 (sl) * | 2007-02-09 | 2014-12-31 | Alphapharm Pty Ltd | Dozirna oblika, ki vsebuje dve aktivni farmacevtski sestavini v različnih fizičnih oblikah |
| TWI432194B (zh) * | 2007-03-20 | 2014-04-01 | Lundbeck & Co As H | ４-〔２-（４-甲基苯硫基）苯基〕哌啶之新穎治療用途 |
| EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN105769875A (zh) * | 2014-12-22 | 2016-07-20 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 复方奥氮平盐酸氟西汀胶囊的制备方法 |
| CN108938645A (zh) * | 2018-08-24 | 2018-12-07 | 山西医科大学第医院 | 一种抗精神病药物组合物 |
| CN111084778B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-06-24 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种奥氮平盐酸氟西汀胶囊及其制备方法 |
| CN114569566A (zh) * | 2020-12-02 | 2022-06-03 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种盐酸米那普仑制剂的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000103A1 (en) * | 1990-06-28 | 1992-01-09 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparations |
| FR2716680B1 (fr) * | 1994-02-25 | 1996-04-05 | Adir | Nouveaux dérivés de benzodioxane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| HUP9903679A3 (en) * | 1996-03-11 | 2001-10-29 | Lilly Co Eli | Use of olanzapine for the preparation of pharmaceutical compositions treating bipolar disorder |
| NZ332039A (en) * | 1996-03-25 | 2000-06-23 | Lilly Co Eli | Method for treating pain using olanzapine and NSAIDs |
| ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
-
1999
- 1999-05-21 CZ CZ20004279A patent/CZ20004279A3/cs unknown
- 1999-05-21 HU HU0101901A patent/HUP0101901A3/hu unknown
- 1999-05-21 ID IDW20002339A patent/ID26861A/id unknown
- 1999-05-21 TW TW088108382A patent/TWI226829B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 PL PL99344331A patent/PL344331A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-05-21 NZ NZ507980A patent/NZ507980A/en unknown
- 1999-05-21 EA EA200001218A patent/EA004539B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 HR HR20000797A patent/HRP20000797A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-05-21 MY MYPI99002017A patent/MY127938A/en unknown
- 1999-05-21 IL IL13959299A patent/IL139592A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 EP EP99303969A patent/EP0958824A3/en not_active Withdrawn
- 1999-05-21 JP JP2000550487A patent/JP2002516282A/ja active Pending
- 1999-05-21 TR TR2000/03443T patent/TR200003443T2/xx unknown
- 1999-05-21 KR KR1020007013059A patent/KR20010043730A/ko not_active Abandoned
- 1999-05-21 HK HK02101563.3A patent/HK1040055B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 BR BR9911049-0A patent/BR9911049A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-21 WO PCT/US1999/011276 patent/WO1999061027A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-21 AU AU40086/99A patent/AU761510B2/en not_active Ceased
- 1999-05-21 UA UA2000116623A patent/UA78181C2/uk unknown
- 1999-05-21 SK SK1751-2000A patent/SK17512000A3/sk unknown
- 1999-05-21 CN CNB998090719A patent/CN1154496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 CA CA002332814A patent/CA2332814C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-21 ZA ZA200006815A patent/ZA200006815B/en unknown
- 2000-11-21 NO NO20005885A patent/NO20005885L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL344331A1 (en) | 2001-11-05 |
| EA004539B1 (ru) | 2004-06-24 |
| HUP0101901A3 (en) | 2002-06-28 |
| IL139592A0 (en) | 2002-02-10 |
| NO20005885D0 (no) | 2000-11-21 |
| CA2332814A1 (en) | 1999-12-02 |
| IL139592A (en) | 2005-08-31 |
| EP0958824A3 (en) | 1999-12-01 |
| AU4008699A (en) | 1999-12-13 |
| ID26861A (id) | 2001-02-15 |
| BR9911049A (pt) | 2001-02-06 |
| TWI226829B (en) | 2005-01-21 |
| CN1154496C (zh) | 2004-06-23 |
| UA78181C2 (en) | 2007-03-15 |
| KR20010043730A (ko) | 2001-05-25 |
| HK1040055A1 (en) | 2002-05-24 |
| HK1040055B (zh) | 2005-04-01 |
| NZ507980A (en) | 2003-10-31 |
| SK17512000A3 (sk) | 2002-02-05 |
| WO1999061027A1 (en) | 1999-12-02 |
| EP0958824A2 (en) | 1999-11-24 |
| TR200003443T2 (tr) | 2001-03-21 |
| MY127938A (en) | 2007-01-31 |
| ZA200006815B (en) | 2002-01-14 |
| EA200001218A1 (ru) | 2001-06-25 |
| AU761510B2 (en) | 2003-06-05 |
| JP2002516282A (ja) | 2002-06-04 |
| NO20005885L (no) | 2001-01-17 |
| HRP20000797A2 (en) | 2001-10-31 |
| CA2332814C (en) | 2008-11-04 |
| CN1311681A (zh) | 2001-09-05 |
| HUP0101901A2 (hu) | 2001-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU719033B2 (en) | Combination therapy for treatment of psychoses | |
| CZ20004279A3 (cs) | Lék pro léčení nepoddajné deprese a farmaceutická kompozice | |
| AU756468B2 (en) | Combination therapy for treatment of bipolar disorders | |
| US6960577B2 (en) | Combination therapy for treatment of refractory depression | |
| US20030027817A1 (en) | Combination therapy for treatment of bipolar disorders | |
| EP0759299B1 (en) | Potentiation of serotonin response | |
| MXPA00011353A (es) | Uso de olanzapida en combinación con fluoxetina para terapia de la depresión refractaria | |
| EP1256345A1 (en) | Combination therapy for treatment of psychoses | |
| MXPA00011354A (en) | Combination therapy for treatment of bipolar disorders | |
| HK1009755B (en) | Combination therapy for treatment of psychoses |