TWI226829B

TWI226829B - Pharmaceutical compositions for treatment of partial responders or refractory depression

Info

Publication number: TWI226829B
Application number: TW088108382A
Authority: TW
Inventors: Gary Dennis Tollefson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-21
Publication date: 2005-01-21
Also published as: SK17512000A3; PL344331A1; IL139592A; CA2332814C; BR9911049A; IL139592A0; MY127938A; AU4008699A; NO20005885L; JP2002516282A; CZ20004279A3; EP0958824A3; HRP20000797A2; HUP0101901A2; HK1040055B; ZA200006815B; HK1040055A1; CA2332814A1; AU761510B2; CN1154496C

Description

1226829 五現部則家吸起及質或破鬱有的當方作方發明說明（1) 本發明屬於華理學，較風固性抑分；答：：方==範圍，提供治療抑營有多種多樣，現在較：去1=: 已涊識到抑變是極又大眾中見到。分“。自L最：害到極大症狀没有如此嚴重，卻仍生有幾百萬人雖人也同受其害。氟克斯廷（flUQX ”.、助中，他們的 1上丄uoxetine)，一絲人、老士 :抑制劑⑽）1引進是對㈣治療：素再年以前更易對抑鬱作出診斷及治療。、大破較抑鬱常伴有其他疾病和狀況，或者這是由复他 ^列如，抑變常與帕金森氏病；HIV感染；愛默斤弓I讀的用有關。抑•也可能與任何物中；=關，或與頭部受傷所致的行為障礙，精神4 雖，在抑鬱治療上已因些血清素再吸收抑制劑有所★ 但仍有許多患大抑鬱的病人fiSRIs或其他傳統、 =方式，包括從前的三環物（tricyclics),無反抑々反應。本發明藉提供治療患頑固性抑鬱戋二^、 :人的方法說明此點。此外，由於wRIs治療時；j應才發生治療效果，本發明所提供的治療用“丨疋迅即見效的’同時並減少習用抗抑#劑“= =發明提供-種治療患有或可能患有頑固性抑 …此法包括給予該病人有效量的非典型精神^=

$ 5頁 1226829 五、發明說明（2) 一成分，此第一成分是與有效量的第二人二成分是血清素再吸收抑制劑。刀°用，而此第此外，本發明提供治療對抑攀的方法，此法包括給予該病人有效量的應的病人第一成分，此第一成分是與有效量的第二=乂精神抑制劑第二成分是血清素再吸收抑制劑。〜成/刀合用，而此本發明還提供一種減少治療患有或可的病人所引起的副作用的方法，此法包^ =有項固性抑營量的非典型精神抑制劑第一成分，此第一給予該病人有效的第二成分合用，而此第二成分是血清是與有效量本發明還提供一種治療抑鬱病人快逮有吸收抑制劑。丨包括給予該病人有效量的非典型精神抑 j ^，此法第一成分是與有效量的第二成分合肖，n，分，此清素再吸收抑制劑。 $ —成分是血本發明還提供一種醫藥組合物，其包、制劑的第一成分，及為血清素再吸收抑制劑的/第15 5抑 =二化合物是以治療對傳統醫藥治療為頑固的抑^的$效 Ϊ存在。 > 此處所謂1’部分反應”意為，以HAMD —21或

Montgomery-Asberg Depression Rating Scale 標準 t ， < 其改善小於約5 0 %，較佳是約i %至約4 9 %，更佳是約i 〇 % 約4 9 %，最佳是約1 5 %至約4 9 %。 ° 的習用 π減少i 一詞意為減少以對疾病症狀產生有益效果的劑量抗抑鬱藥物，包括tucy 1 i cs及SSR Is，治療抑鬱所 1226829 五、發明說明（3) j 引起的副作用或相反作用發生的次數，嚴重性或頻率。 "活化π意為焦慮不安狀態（agi tat ion)。 π性功能障礙π意為人性反應型（興奮態，高原態，高潮態，及消退態）的紊亂或變態，Mast ers et al.，Human

I

Sexual Response, Little Brown and Company, Boston, 1966及Human Sexual Inadequacy， Little Brown and

Company, Boston, 1 9 7 0。包括與雄性哺乳動物有關的勃起反應，及雄性或雌性哺乳動物的相需求與性（激發及高潮）反射，如性欲減退，勃起障礙，射精延遲及無高潮。於此文件中，所有溫度都以攝氏度表示，所有的量，量· |的比及濃度，除非另有說明，都以重量單位說明。化合物於本發明一般表現中’第一成分是用作非典型精神抑制劑的化合物。非典型精神抑制劑的必要特點是較少急性雜體外症狀’特別是張力障礙’張力障礙是典型精神抑制劑如氟哌丁苯（ha 1 operi do 1 )治療所引起的。敦氯平 "" (Clozapine)是原始形的非典型精神抑制劑，與非並型神抑制劑的不同處在於如下特點：（1 )在治療精神分裂不\ 答性病人的整個精神病上較典型精神抑制劑有較大效- 果；（2 )在治療精神分裂負症狀方面有較 Λ人效果；（3 ) '冶痒引起的血清催乳激素濃度增高較少發生， ^ Ή 再$也較小 (Beasley，et al·， m-123, （ 1 9 96 ))。非典型^不^於)，奥蘭平（Olanzapine)，2-甲基-4-(4、甲 | · 甲基- 1 - /、虱D比0井

第7頁 1226829 五、發明說明（4) 基）10H-_吩并[2，3-b][l，5]苯并二氮雜草，是已知的化合物’美國專利5，2 2 9，3 8 2號敘述其可用於治療精神分裂’精神分裂形障礙，急性躁狂，輕度焦慮及精神病。今附上美國專利5, 22 9, 382號全文供參考；克樂平（Clozapine)，8 -氣-11 -（4-甲基一卜六氩吡畊基） -5H-二苯并[b，e][1，4]二氮雜箪，美國專利3, 5 3 9, 573號對其有說明，今附上該全文供參考。據稱對精神分裂有臨床效果（Hanes，et al ·，Psychopharmac〇it Bull. ’ 24, 62 (1988))； · · ’ ，利斯波頓（以306]：丨(1〇116)，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并吗唑馨 -基）六氫吡啶并]乙基]—2 —曱基—6,789—四氫—4][1—吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，及其在治療精神病上的用途見美國專利4，8 0 4，6 6 3號所述，今附上其全文供參考；息停得樂（Sertindole)，l-[2-[4-(5 -氯-1-(4 -氟苯基）-lH-吲哚-3 -基）-1-六氫吡啶基]乙基]咪唑啉—2-酮，美國專利4, 7 1 0, 5 0 0號對其有說明。其在治療精神分裂上的用途如美國專利5, 1 1 2, 83 8號及5, 23 8, 945號所述。今附上美國專利4, 71 0, 500 號，5, 1 1 2, 83 8 號，及5, 2 38, 945 號全文供參考；奎替平（Quetiapine)，5-[2-(4 -二苯并[b，f][l，4]硫氮孀’ 昨箪-1 ；1 -基-1 -六氫吡畊基）乙氧基]乙醇，及其在鑑定精珅分裂治療上的用途，揭示於美國專利4，8 7 9，2 8 8號，今附上其全文供參考。奎替平（Quetiapine) —般是以其 (E)-2〜丁烯二酸（2:1)鹽使用；及

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自普拉息動（2丨？^3丨(1〇1^)，5-[2-[4-(1，2-苯并異噻唾 -3-基）-1-六氫Pit哄基]乙基]-6-氯-1，3 -二氫-2H - D引噪-酮，一般是以作為單水合鹽酸鹽給予。此化合物於美國專利4，8 3 1，〇 3 1號及5，3 1 2，9 2 5號有敘述。其活性在鑑定精神分裂治療上的用途，揭示於美國專利4，8 3 1，〇 3 1號。今附上美國專利4, 831，031號及5, 3 1 2, 9 2 5號全文供參考。同樣，當從最廣意義考慮本發明時，第二成分化合物是這樣的化合物’其有血清素再吸收抑制劑的作用。現在測定化合物在此用途上的活性已是標準的藥理學鑑定。

Wong, e t a 1. , Neuropsychopharmacology 8· 3 37- 344 _丨 (1 9 9 3 )。許多化合物，包括上述討論過的化合物都有此種活性’無疑將來還會證明有更多化合物有此活性。在實行本發明時，如W〇 ng等所述，應包括顯示5 0 %有效濃度為約或少於1 0 0 0 nM的再吸收抑制劑。血清素再吸收抑制劑包括，但不限於：氟克斯廷（Fluoxetine)，Ν-曱基-3-(ρ -三氟甲基苯氧基）-3 -苯基丙基胺，其係以鹽酸鹽形式及其二種對映體的外消旋混合物出售。美國專利4，3 1 4，0 8 1號最早提及此化合物 ° Robertson et a 1 . , J. Med· Chem. 31· 14 12 ( 1 988 )，教導氟克斯廷（Fluoxetine)R及S對映體的分離，❿ jl且顯示此二者的血清素再吸收抑制劑活性相似。於此文件中’ ”氟克斯廷（f 1 u ο X e t i n e )π —詞將作為其酸加成鹽或自由態鹼使用，且包括其外消旋混合物或R及S對映體；都樂克斯廷（Duloxetine)，Ν-曱基- 3- (1-¾基氧

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基）-3-(2-噻吩基）丙烷胺，通常是以其鹽酸鹽及以其（+ ) f映體給予。美國專利4, 95 6, 38 8號首先教導此化合物具南療政。此處所謂都樂克斯廷（d u 1 ο X e t i n e ) —詞意指此分子的酸加成鹽或自由態鹼； “ 凡來法斯（Ven lafaxine)是文獻中已知的，美國專利 4, 761，501號教導其合成方法及其作為血清素及去曱腎上腺素再吸收抑制劑的活性。於該專利中凡來法斯 (Venlafaxine)被證明為化合物八；米旱西晋蘭（Milnacipran)，（N，N -二乙基-2 -胺基甲基 -1-苯基環丙烷醯胺）是美國專利4, 4 78, 836號所教導，此鲁專例貫例4製成米拿西普蘭（Mi lnaci pran)。此專利說明其化合物為抗抑鬱劑。Μ 〇 r e t e t a 1 ·，Neuropharmacology M， 12 1 1 - 1 9 ( 1 98 5 )說明其作為血清素及去曱腎上腺素再吸收抑制劑的藥理活性；西他普蘭（Ci talopram)， 1-[3 -（二曱基胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并咲喃睛，於美國專利4，1 3 6，1 9 3號内揭示為血清素再吸收抑制劑。

Christensen et al., Eur. J. Pharmacol, 41, 153 (1 9 7 7 )揭示其藥理學，其對抑鬱的臨床效果可見於d u f 〇 u r et a 1. , Int. Clin· Psychopharmaco1. 2, 2 2 5 (1987)，及Ti mm er man e t a 1 ·，如前，23 9; 氟克撒胺（Fluvoxamine)， 5-曱氧基-l-[4-(三氟曱基）-苯基]-卜戊酮0-(2 -胺基乙基）肟，是美國專利4, 085, 2M 號所教導。有關此藥的科學文章曾由C 1 a a s s e n e_t a_l.,

第10頁 1226829 五、發明說明（7) ilJjL L· Pharmacol. 6 0, 5 0 5 ( 1 9 77 );及De Wilde el__

Ineffective Disord. 4, 249 ( 1 982 );及Ben f i e 1 d MU·， Drugs 32, 3 1 3 ( 1 986 )所出版；帕樂克斯廷（Paroxetine)，反- (- )- 3- [(1，3 -苯并二氧五圜—5-基氧基）曱基]—4-(4 -氟苯基）六氫吡啶，見於美國專利3，9 1 2，7 4 3及4，0 0 7，1 9 6號。此藥物活性的報告見 Lassen，Eur, J. Pharmaco 1. 4 7, 35 1 ( 1 9 78 ) ; Hassan —旦—r i t. J. Clin. Pharmacol · 1_9, 705 (1985); Laursen et a_l. , Acta Psychiat. Scand, 71· 249

( 1 985 );及 Battegay 0 g·，NeuropsvcJiQ^llniggY 3 1 ( 1 9 8 5 );及 ’ 斯特拉林（Sertraline)，（IS-順）-4-(3，4 —二氯苯基）-1，2,3,4-四氫一 N_曱基一卜著基胺鹽酸鹽，為血清吸收抑制别，以抗抑鬱劑出售。揭示於美國專禾] ” 4, 536, 518 號； · 所有關於前述本發明所用的化合物的美國供東者。、专刊3都附上應了解到，雖則使用單一非典型抗精神藥〜分化合物較佳，如果需要或必要，也可合併_:為第一成型抗精神病藥物作為第一成分。同樣，雖—或多種非典清素再吸收抑制劑作為第二成分化合物較俨M使用單一血必要，也可合併二或多種血清素再吸收果需要或分。列釗作為第二成雖則所有第-及第二成分化合物之合併都是有用的及有

第11頁 !226829 五、發明說明（8) 價值的，但某些合併是特別有價值的及較佳的，如：六鬧平（olanzapine)/ 氟克斯廷（f luoxetine) 穴蘭平（olanzapine) / 凡來法斯（veniafaxine) 六蘭平（olanzapine)/ 西他晋蘭（citralopram) 六蘭平（olanzapine)/ 氟克撒胺（fiuv〇xamine) 奥蘭平（olanzapine) / 帕樂克斯廷（par〇xetine) 奥蘭平（olanzapine) / 斯特拉林（sertraline) 奥蘭平（olanzapine)/ 米拿西普蘭（milnacipran) 奥蘭平（olanzapine ) / 都樂克斯廷（dul〇xetine) 鄱克樂平（clozapine ) / 氟克斯廷（flu〇xetine) 利斯波頓（risperidone )/ 氟克斯廷（flu〇xetine) 息停得樂（sert indole ) / 氟克斯 s(flu〇xetine) 奎替平（(11^仂&1^1^)/氟克斯廷（:？11^5(以1116) 自晋拉息動（2丨1)1^以〇1〇116)/氟克斯廷(^111(^61：1116) 般而g ，治療合併物及方法以使用奥蘭平 (、QlanZapi^e)作為第一成分較佳。而且，'治療合併物及方，以使用氟克斯廷（f luoxet ine)作為第二成分較佳。特佳二療&併物及方法疋使用奥蘭平（〇lanZapine)作為第一成分，使用氟克斯廷（flu〇xetineht為第二成分。特佳是，在第—成分是奥蘭平（〇lanzapine)時，其應是具典型X-光粉衍射型的形丨丨（F〇rm j丨）奥蘭平 (olanzapine)多晶形物，以如下的面間"距代表： d 10· 2689

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第13頁 1226829 五、發明說明（10) 3.0111 2. 8739 2. 8102 2. 7217 2.6432 2. 6007 形I I之典型X -光衍射型例如下，其中d代表面間距， I/L代表典型相對強度： d 1/1, 10. 2 68 9 100· 00 8. 577 7. 96 7. 472 1 1. 41 7. 125 6 · 50 6. 1459 3. 12 6. 071 5. 12 5. 484 9 0· 52 5· 2181 6 · 86 5. 1251 2. 47 4· 9 8 7 4 7. 41 4. 7 6 6 5 4· 03 4. 7158 6. 80 4. 478 7 14. 72 4. 3 3 0 7 1· 48 4. 22 9 4 23. 19

第14頁 1226829 五、發明說明（π) 4. 141 11, .28 3. 98 7 3 9, ,01 3. 72 0 6 14. ,04 3. 5 64 5 2. ,27 3. 5 3 6 6 4. 85 3. 3 8 2 8 3. 47 3. 2516 1. 25 3. 134 0· 81 3. 0 84 8 0· 45 3. 0 6 3 8 1. 34 3. 0111 3. 51 2. 8 73 9 0. 79 2· 8102 1. 47 2. 7217 0· 20 2. 643 2 1· 26 2. 6 0 0 7 0· 77 此處所列X -光衍射型是用S i e m e n s D 5 Ο Ο Ο X -光粉衍射儀丨取得，此衍射儀之銅1(,放射源波長為1 = 1 . 541人。更佳是，形I I奥蘭平（ο 1 a n z a p i n e )多晶形物是以基本上純的形I I奥蘭平（ο 1 a n z a p i n e )多晶形物給予。此處所謂π基本上純的π —詞意為形I I中少於約5 %形I ，較佳是少於約2%形I，更佳是少於約1 %形I。而且，π基本 ί上純的”形I I會含少於約0. 5 %的相關物質，其中”相關物質 "意為不需要的化學雜質或殘餘溶劑或水。特定地說，π基

第15頁 1226829 五、發明說明（12) 本上純的”形I I應含少於約0 · 0 5 %乙睛内容物，更佳是少於約0. 0 0 5%乙睛内容物。此外，本發明多晶形物應含少於約 0 . 5 %的水。以’ 3 82號專利教導所製的多晶形物可指定為形I，其X-光衍射型基本上如下所示，此X -光衍射型是以S i e m e n s D50 Ο Ο X-光粉衍射儀所取得，其中d代表面間距： d 9. 9463 8. 5579 8· 2445 · 6.8862 6. 3 78 7 6. 243 9 5.5895 5.3055 4.9815 4· 8333 4.7255 4.6286 ! 4. 533 · 4.4624 4.2915 4· 2346 i 4.0855

第16頁 1226829 五、發明說明（13) 3. 8254 3. 7489 3. 6983 3.5817 3. 5064 3. 3392 3.2806 3.2138 3. 1118 3.0507 4 2. 948 2. 8172 2.7589 2. 6597 2. 6336 2. 5956 形I之典型X-光衍射型例如下，其中d代表面間距，I / L 代表典型相對強度： d 1/1〗 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1. 96 6. 8862 14.73 6.3787 4.25

第17頁 1226829 五、發明說明（14) 6. 243 9 5. 21 5. 58 9 5 1. 10 5. 3 0 5 5 0· 95 4. 9815 6. 14 4. 8 3 3 3 68. 37 4. 72 5 5 21. 88 4. 6 28 6 3. 82 4· 533 17. 83 4. 462 4 5. 02 4. 2915 9. 19 4. 234 6 18. 88 4. 0 8 5 5 17· 29 3. 82 5 4 6. 49 3. 748 9 10. 64 3. 6 98 3 14. 65 3. 5817 3. 04 3. 5 0 6 4 9. 23 3. 3 3 9 2 4. 67 3. 28 0 6 1. 96 3. 2138 2. 52 3· 1118 4. 81 3. 0 5 0 7 1. 96 2. 948 2· 40 2. 8172 2. 89

第18頁 1226829 五、發明說明（15) 2.7589 2. 27 2.6597 1· 86 2.6336 1 · 10 2.5956 1· 73 此處X-光粉衍射型是以波長為1 = 1 . 5 4 1灵的銅Ka取得。以 f dn所註出的欄内的面間距是以埃（A )為單位。典型相對強度列於"I / I iπ欄内。雖則較佳是形I I奥蘭平（◦ 1 an z ap i n e )，但應了解到，此處所謂"奥蘭平（ο 1 a n z a p i n e ) ” 一詞，除非另有說明，包括

6容積 75克溶劑合物及多晶形物。製備1 技術級奥蘭平（ο 1 a n z a p i n e )

中間體1 於適宜的三頸燒瓶内力口：二曱基亞砚（分析用）：中間體1 : N-曱基六氫吡畊（試劑）： 6當量

第19頁 1226829 五、發明說明（16) 中間體1可用精於此技藝者所知方法製備。例如，上述 ’ 3 8 2專利中所述方法可製備中間體1。加表面下氮氣喷出線以除去反應中生成的氨。將反應物加熱至1 2 0 °C，整個反應中都維持此溫度。反應以HpLC跟蹤’直至未反應的中間體1剩5 %。反應完了後，在混合物冷至2 0 °C (約2小時）。然後將反應混合物轉至適宜的三頸圓底燒瓶及水洛。於此溶液中在振盪下加;I 〇容積試劑級甲醇，此反應混合物於2 0 °C攪拌3 0分鐘。用3 0分鐘緩慢加三容積水。將反應泥樣物冷至零至5 °c，攪拌3 0分鐘。過濾產物，濕餅用冷甲醇洗。將濕餅於4 5 °C真空乾燥。此產物4 證明為技術級奥蘭平（〇 1 a n z a p i n e )。產出率：7 6. 7 % ; 效價：9 8 · 1 % 實例2 形II奥蘭平（olanzapine)多晶體將27〇克技術級2 -曱基-4-(4-甲基-1-六氫吡畊基）—10H-噻吩并[2，3 - b ] [ 1，5 ]苯并二氮雜草懸浮於無水酷酸乙|旨 (2 · 7公升）内。將此混合物加熱至7 6 °C，並維持於7 6 t： 3 0 分鐘。任混合物冷至2 5 °C。真空過濾分離所得產物。此產物以X -光粉分析證明為形I I。 4 產出：1 97克。上述製備形I I的方法可製得醫藥級產物，效價2 9 7 %，總相關物質< 0 . 5 %，分離產出率> 73%。精於此技藝之讀者會了解到，本發明所用大部分化合物

第20頁 1226829 五、發明說明（17) 都能生成鹽，普通也使用鹽形式的醫藥，因為其較自由態的鹼容易結晶及純化。於此說明中，上述醫藥的使用都是用其鹽，而且也以鹽較佳，包括了化合物的所有醫藥上可接受的鹽。本發明所用許多化合物都是胺，因之可與多種無機及有機酸反應生成醫藥上可接受的酸加成鹽。因為有些本發明由離態胺的化合物於室溫下為油體，為易於持拿及給予起見，較佳是將此游離態的胺轉化成其醫藥上可接受的酸加成鹽，因為後者一般於室溫是固體的。一般用以生成此類鹽的酸是無機酸，如鹽酸.，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸儀[ 等，及有機酸如對-甲苯磺酸，曱烷磺酸，草酸，對-溴苯基磺酸，碳酸，丁二酸，檸檬酸，苯曱酸，醋酸等。此類醫藥上可接受的鹽的例是硫磺鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，磷酸鹽，單氫磷酸鹽，二氫磷酸鹽，偏磷酸鹽，焦墙酸鹽，氯化物，漠化物，織化物，醋酸鹽，丙酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，異丁酸鹽，己酸鹽，庚酸鹽，丙酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，丁二酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，丁炔-1，4 -二酸鹽，己炔-1，6 -二酸鹽，苯曱酸鹽，氣苯曱酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯曱酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯〇 f酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯基醋酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，b -經基丁酸鹽，乙醇酸鹽，酒石酸鹽，甲烧石黃酸鹽，丙烧石黃酸鹽，著-1-磺酸鹽，著-2-磺酸鹽，扁桃酸鹽等。較佳的

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五、發明說明（18) 醫藥上可接受的鹽是與鹽酸，草酸或富馬酸所成的鹽。給予本發明所用藥物的劑量必須以負責病人的醫生，以藥物知識’藥物的臨床性質’病人特徵，包括醫生所治療的以外的疾病，作最後分析決定。此處將列出一般劑量大綱及某些較佳劑量。將先列出一些藥物的劑量指南；為創造任何所需合併的指南’可選擇每一成分藥物指南。奥蘭平（01 an zap ine):約0· 25至1〇〇毫克，每天一次；較佳是1至30毫克，每天一次；較佳是1至25毫克，每天一次；克樂平（Clozapine):約12· 5至9 0 0毫克/天；較佳是約15〇翁至450毫克/天；利斯 2至8毫息停奎替給予或自普是約5 0 氟克佳是約迫觀念都樂或達80 凡來波頓（Risperidone):約0· 25至16毫克/天；較佳是約克/天；得樂（Sertindole):約.0001至1·〇毫克/公斤/天·

平（Quetiapine):約1.0至40毫克/公斤，一天__A 分次給予；人拉息動（Ziprasidone):約5至500毫克/公斤， 1 f父佳至100毫克/天；斯廷（Fluoxetine):約1至約80毫克，一天—文 ^ 1 0至約4 0毫克，一天一次；較佳是用於貪食症及' 病，約2 0至約8 0毫克，一天一次；強克斯廷（Duloxetine):約1至約160毫克，—；人—二欠· 毫克每天二次；較佳是約5至約2 0毫克，一夭 u ’ 、八一次；法斯（Venlafaxine):約 10 至約 150 毫克，一|

第22頁 I226829 丨五、發明說明（19) ! 一 !二次；較佳是約25至約125毫克，一天三次；天示拿西普蘭（Milnacipran):約10至約100毫克，至二次；較佳是約2 5至5 0毫克，一天二次；西他晋蘭（Citralopram):約5至約50毫克，一天一次；較佳是約10至30毫克，一天一次；天一次；氟克撒胺（？11^〇\3111丨116):約20至約5 0 0毫克較佳是約5 0至約3 0 0毫克，一天一次；天一次；帕樂克斯廷（Paroxetine):約20至約50毫克較佳是約20至約30毫克，一天一次；天一次； ^斯特拉林（Ser tr al ine ):約20至約5 0 0毫克，較佳是約5 0至約2 0 0毫克，一天一次；更晋遍地說，可藉上述指南精神選擇第一及第二成分化 3物劑量創造出本發明合併物。旦較佳的奥蘭平（olanzapine) /氟克斯廷（f iu〇xetine)重 ®比包括： 1/5 6/25 12.5/25 25/50 17.5/50 25/75 ^ rxi η , 療疋错以任何方式給予第一及第二成分以乃、肢内同時提供有效晉經口給予的，里的化合物。所有此等化合物都是可 ° 、，而且一般也是以經口給予的，所以輔助合併

第23頁 1226829 五、發明說明（20) 物較佳是經口給予。可以單一劑形同時給予，或分別給〇但經口給予並非唯一途徑，也不是唯一較佳途徑。例如，對易忘事的病人或是不習於口服藥物的病人，可作經皮給予。在特殊情形下，藥物之一可經由一途徑，如口服，給予，而另一藥可藉經皮（transdermal)，過皮 (percutaneous)，靜脈内，肌肉内，鼻内或直腸内給予。給予途徑可因藥物的物理性質及病人與護理人員的方便而變化。此輔助合併物可作為單一醫藥組合物給予，是以，含二4 種化合物的醫藥組合物是本發明重要具體實施例。此類組合物可以是任何醫藥上可接受的物理形狀，但特佳是可經口使用的醫藥組合物。此類輔助醫藥組合物含有效量的每一化合物，此有效量與要給予的化合物的每日劑量有關。各輔助劑量單位可含所有化合物的每日劑量，或是含每曰劑量的一部分，例如三分之一劑量。或者是，每一劑量單位可含一種化合物的全部劑量和另一化合物的部分劑量。此時，病人可每天使用合併物劑量單位之一，及使用只含其他化合物的一或多個單位。每一劑量單位内每一藥物的含量決定於所選用的治療藥物及其他因素，如輔助治療的〇適應症。除了有本發明合併物外，此輔助醫藥組合物之惰性成分及調配方式是習用的。此處可用醫藥科學所用的一般調配方法。可用所有組合物類型，包括錠，可嚼的錠，膠囊，

第24頁 I226829 五、發明說明（21) 溶皮鮮及ί ^岭液’鼻内喷霧劑或散，糖衣錠，塞劑，經的化人此 L 奴而έ ，組合物含約〇. 5%至約50%總量物的；最好：rc所用組合物類型而定。但化合需劑量的旦。士鮭有里，即每一化合物提供治療疾病所質，、、里輔助合併物的活性並不決定於組合物的性何人，以組合物之選擇及調配主要取決於方便和經濟。任二汗物都可製成組合物所需要的形式。了面提 2組ΐ ί，然後說明其典型調配。一入=囊疋藉將化合物與適宜的稀釋劑混合並將此混合物裝夂内製備。一般的稀釋劑包括惰性磨成粉的物質，如《 ς種澱粉，磨細的纖維素，特別是結晶及微結晶纖維素， / t，糖’甘露糖及蔗糖，穀粉及類似的可食的粉。錢是藉直接壓、藉製稱成濕顆粒，或藉製稱成乾顆粒製说、°其調配物内，除化合物外，一般加稀釋劑，結合劑， =潤劑及崩潰劑。典型的稀釋劑包括，例如，各種澱粉， y ，甘露糖，高嶺土，磷酸鈣或硫酸鈣，無機鹽如氯化 2及磨細的糖。也可用磨細的纖維素衍生物。典型的錠結二蜊是這樣的物質如澱粉，明膠及糖如乳糖，果糖，葡萄糖等。也可用天然的及合成的膠，包括阿拉伯膠，藻酸 4 ’甲基纖維素，聚乙烯吡咯啶等。聚乙二醇，乙基纖維丨素及蠟也可用作結合劑。鍵έ周配中需滑潤劑以防鍵及撞針黏於模内。滑潤劑是選自滑動的固體，如滑石粉，硬脂酸鎂及鈣，硬脂酸及氫化的植物油。

第25頁 1226829 五、發明說明（22) ~ 〜-- 說土酸鈉 μ錠崩潰劑是受濕時膨脹而使錠破裂以釋出化合物的物貝。其包括澱粉，泥土，纖維素，藻酸銨及膠。更特定地可用玉米及馬鈴薯澱粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤木纖維素，磨細的天然海綿，陽離子交換樹脂，7筑瓜耳膠，檸檬皮，及羧曱基纖維素，以及^ ^基二酸塑腸調配物常用以保護活性成分免受胃内強酸内容物的影曰。此類調配物是用不溶於酸性溶液而於鹼性产产々的聚合物膜塗覆於固體劑形上製成。此類m的二二ς二甲酸酷酸纖維素，鄰苯二甲酸醋酸聚乙烯，鄰笨二甲酸声基丙基曱基纖維素，及丁二酸醋酸羥基丙基甲基 & 較仏疋將都樂克斯廷（d u 1 ο X e t i n e )及含都樂克斯廷、的合併物調配成腸組合物，更佳是^其製成較，=都樂克斯廷（duloxetine)腸衣調配物是小丸調配，/、sa)由都樂克斯廷（dui〇xetine)及醫藥上可接受的賦形劑構成的核；b)視需要使用的分離層；c)由丁二酸=酸，基丙基甲基纖維素（HPMCAS)及醫藥上可接受的賦形^構成的腸衣層；d)視需要使用的結束層。此等腸美國專=5,5〇8,27 6號所述，今一併附上其全文==二見錠也常用作為矯味劑或遮味劑的糖作塗覆。此等/化合物士了用大量的可口味的物質如甘露糖醇調配成可嚼的二，這是今日常用的。現也常用立即溶解的錠狀調配物以確保病人使用了此劑形，並避免某些病人吞嚥固體的困難。

第26頁 1226829 五、發明說明（23) 在需要以塞劑給予此合併物時，可用一般的基。椰子油是習用的塞劑基，其可藉加蠟以稍為升高其熔點。與水混溶的塞劑基包括擴泛使用的各種分子量的聚乙二醇。現在經皮絆已十分流行。一般是，經皮絆含樹脂樣組合物，藥物即溶解於其内，或部分溶解於其内，此絆是藉保護組合物的膜使與皮膚接觸。最近這方面有許多專利。有一些複雜的綷組合物也在使用，特別是有些絆的膜上刺有孔，經由此孔使藥物藉滲透作用釋出。下述典型配方供醫藥科學家的參考。調配物1 0 以如下成分製成硬明膠膠囊：量 (毫克/膠囊）奥蘭平（Olanzapine) 25毫克氟克斯廷（F 1 u ο X e t i n e )，外消旋物，鹽酸鹽 20 殿粉，乾燥的 150 硬脂酸鎂 10 總計調配物2 21 0毫克 Μ 以如下成分製成錠： 1 I 量 (毫克/膠囊）奥蘭平（Olanzapine) 1 0毫克氟克斯廷（Fluoxetine) 5 1外消旋物，鹽酸鹽 10 _ί_Ι 第27頁 1226829 五、發明說明（24) 纖維素，微結晶 275 二氧化矽，發煙 10 硬脂酸 j 總計 3 1 0毫克摻合各成分，壓成錠，各重465毫克。調配物3 製成含如下成分的煙霧劑溶液：重量利斯波頓（R i s p e r i d ο n e ) 5毫克 ( + )-都樂克斯廷（Duloxetine)，鹽酸鹽 10 乙醇 25.75 推進劑22 (氯二氟甲烷） 60.00 總計 1 0 0 · 7 5毫克將活性化合物與乙醇混合，將混合物加於部分推進劑2 2 内，冷至-30 °C，移入添加裝置。然後將所需量飼入不銹鋼容器内，用剩餘的推進劑稀釋。然後將閥單位裝於容器上。調配物4 各含8 0毫克活性成分的錠是如下製備：息停得樂（Sertindole) 60毫克 ( + )-都樂克斯廷（Duloxetine)，鹽酸鹽 20毫克澱粉 3 0毫克微結晶纖維素 2 0毫克

第28頁 1226829 五、發明說明（25) 聚乙烯吡咯酮（1 0 %水溶液） 4毫克羧甲基澱粉鈉 4 . 5毫克硬脂酸鎂 0 . 5毫克滑石粉 1 毫克總計 14 0 毫克將活性成分，澱粉及纖維素用4 5號網眼美國篩篩過，徹底混合。將含聚乙烯吡咯酮的水溶液與所得粉混合，然後將此混合物用1 4號網眼美國篩篩過。將這樣製成的顆粒於 5 0 °C乾燥，用1 8號網眼美國篩篩過。將先用6 0號網眼的美國篩篩過的羧曱基澱粉鈉，硬脂酸鎂及滑石粉加於顆粒内，混合後於壓錠機上壓成錠，各重1 7 0毫克。調配物5 各含1 3 0毫克活性成分的膠囊是如下製備：奎替平（Quetiapine) 70毫克氟克斯廷（F 1 u ο X e t i n e )，外消旋物，鹽酸鹽 3 0毫克 ;殿粉 3 9毫克微結晶纖維素 3 9毫克硬脂酸錤 2毫克總計 1 8 0毫克混合活性成分，纖維素，澱粉，及硬脂酸鎂，用4 5號網眼的美國篩篩過，裝入硬明膠膠囊内，每膠囊裝2 5 0毫克。調配物6 各含45毫克活性成分的塞劑是如下製備：

第29頁 1226829 五、發明說明（26) 自普拉息動（Ziprasidone) 75毫克 ( + )-都樂克斯廷（Duloxetine)，鹽酸鹽 5毫克飽和脂肪酸甘油S旨 2，0 0 0毫克總計 2，0 8 0毫克將活性成分用6 0號網眼的美國篩篩過，懸浮於預先以最少熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯内。然後將混合物倒入規格為2克容積的塞劑模内，任其冷卻。調酉己物7 每5毫升劑量含7 0毫克活性成分的懸浮液是如下製備：奥蘭平（Olanzapine) 20毫克斯特拉林（Sertraline) 100毫克魏曱基纖維素納 5 0毫克糖漿 1. 2 5毫升苯曱酸溶液 0 . 1 0毫升矯味劑適量增色劑適量 5 毫升純化水加至將活性成分用4 5號網眼的美國篩篩過，與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合成均勻糊狀。將苯甲酸溶液，矯味劑及增色劑用部分水稀釋，在攪拌下加入。然後加足量水成所需容積。調配物8 靜脈内調配物可如下製備：奥蘭平（Olanzapine) 20毫克

第30頁 1226829 五、發明說明（27) 帕樂克斯廷（Paroxetine) 25毫克等張生理鹽水 1，0 0 0毫升本m月優點本發明優點是治療對以非典塑抗精神病藥治療有部分反應或頑固性抑鬱而無常見的體重增加，對病人有明顯的及出乎意外的利益。本發明還提供增加多巴胺（d 〇 p a m i n e )及 /或去甲腎上腺素濃度的可能，此係藉給予第一成分化合物及給予第二成分化合物達成。此外，前額葉DA之釋出，不論是否伴有5-HT2A/或5-HT3 受體拮抗劑，可期望減少抗抑鬱劑如SSR I s所引起的性功斯能紊亂。此外，一般SSR I引起的副作用，如噁心，嘔吐，腹篇，失眠，體重變化，頭痛及/或活化都可因此新穎合併物的藥理學性質而減少其頻率/強度。單胺之微透析鑑定將體重270-300 克的Sprague-Dawley 鼠（Harlan or Charles River)在以水合氯醛/戊巴比脫妥（170及36毫克/ 公斤，腹腔内’ 3 0 %丙二醇，1 4%乙醇内的溶液）麻醉下外科植入微透析探針（Perry and Fuller，Effect of fluoxetine on serotonin and dopamine concentration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan, Life Sc i ·， 50， 1683-90 (1992))。用David Kopf趨實體 (stereotaxic)儀器將探針由一邊植於下視丘内，其座標位置為腹-1.5毫米，側-1.3毫米，背- 9.0毫米（Paxinos

第31頁 1226829 五、發明說明（28) a n d W a t s ο η， 1 9 8 6 )。恢復4 8小時後，將鼠置於大塑料碗内，其内盛有液體s w i ν e 1系統（C M A / 1 2 0系統，供自由運動動物用，Bioanalytical Systems， West Lafayett e, IN)。將過濾、的人工腦脊液（CSF)(150 mM NaCl， 3.0 mM KC1，1.7 mM CaC12，及 0.9 mM MgC12)經探針以i 〇毫升 / 分鐘速度灌入。將輸出透析線裝於有2 0毫升環的十港 (tenport )HPLC閥上。於每次30分鐘取樣結束時，將環内收取的透析物注射於分析柱（Spherisorb 3 m 0DS2， 2X150 毫米，Keyst one Scientific) 0 用以測定單胺的方法如p e r r y a n d F u 1 1 e r ( 1 9 9 2 )所述。簡言之，將20毫升環内收取的透析物作5 —HT，NE及DA 鑑定。此20毫升注射物以解析NE，da，及5-HT的移動相被

送去柱：75 mM醋酸鉀，〇·5 mM伸乙基二胺四醋酸，1.4 mM 辛烧〜I納及8 %曱醇’ p Η 4 · 9。此胺柱的移動相是以程式設計好的泵投送’開使流速為〇 · 2毫升/分鐘，於5分鐘時增加至0 · 3毫升/分鐘，然後於2 6分鐘時又減至〇 · 2毫升/分麵’總流時為3 0分鐘。流程式用以在2 5分鐘内洗離5 - Η Τ。胺柱的電化學測定器（EG&G，Model 40 0 )設定於40 0 mV電壓，敏感度為〇· 2 nA/V。給予藥物前至少要測定基礎含量 9 0分鐘。藥物是以過濾去離子水製備（容積〇 ♦ 2 5 - 〇 · 3毫升），以需要劑量給予。臨床試驗本發明方法在治療頑固性抑鬱的效果或更快發生抑鬱治療的效果可從臨床試驗顯出。於8 —星期、雙盲研究中，將

第32頁 1226829 五、發明說明（29) 2 8位診斷為對治療具抗性的患者隨機分入三治療組之一：（1)氟克斯廷（fluoxetine)(20_60毫克/天）及安慰藥；（2)奥蘭平（〇ianzapine)(5-20毫克/天）及安慰藥；（3) 氟克斯廷（fluoxetine)加奥蘭平（〇lanzapine)(分別為 20-60毫克/天及5-20毫克/天）。治療效果用HAMD-21 (Hamilton Μ· Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, I960. 23: 56-62，及Hamilton M.

Development of a rating scale for primary depressive illness. British Journal of Social and Clinical Psychology, 1967; 6:278-296),

Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (Montgomery SA, Asberg M. A new depress ion scale designed to be sensitive to change. British Journal of pSyChiatry， 1979; 134:382-389)，及 Clinical Global Impression (CGI)-Severity of Depress ion rating scale (Guy, W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Revised ed· US Dept· of Health, Education and Welfare, Bethesda, M D · 1 9 7 6 )所述方法作監測評估。奥蘭平（〇 i a n z a p丨n e )加氟克斯廷（f 1 u o x e t i n e )組在治療效果所獲的H A M D - 2 1及 MADRS評分較任一單一治療為佳。以此一合併物也獲得高反應率（即基線5 0%以上或更高）。以CG I評分也得類似結果。在開始治療7天内，奥蘭平（olanzapine)加氟克斯廷 1226829 五、發明說明（30) (fluoxetine)的抗抑鬱效果是明顯的。此效果較使用血清素再吸收抑制劑作單治療出現得早，抗精神病藥及血清素再吸收抑制劑間無不良交互作用的證明。

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Claims

1226829 案號 88108382 年月曰修'正 (._______^ψ.·.—.....——一 .— 々各π V斗Ά ‘ 申請專利範圍 1 · 種治人的醫藥組 (ο 1 anzap i η (f 1 u o x e t i η 2 .根據申廷為鹽酸鹽 3 .根據申物係口服給 4.根據申平之有效量 5 .根據申廷之有效量 6 .根據申廷之有效量 7 .根據申廷之有效量 8 .根據申與氟克斯廷 25/50 ， 17· 療患有或可能患有對治療有抗性合物，其包括有效量之第一成份 e )，結合有效量之第二成份，其 e )，及醫藥上可接受之載劑。請專利範圍第1項之醫藥組合物型式。請專利範圍第1或2項之醫藥組合〇請專利範圍第1或2項之醫藥組合為約1至約2 5毫克。請專利範圍第4項之醫藥組合物：為約1至約8 0毫克。請專利範圍第4項之醫藥組合物：為約1 0至約4 0毫克。請專利範圍第4項之醫藥組合物：為約2 0至約8 0毫克。請專利範圍第1項之醫藥組合物，之重量比是選自由1/5 ，6/25 ，1 5/50及25/75所組成之群。的重抑營症病，其為奧蘭平為氟克斯廷，其中氟克斯物，其中化合物，其中奥蘭其中氟克斯其中氟克斯其中氟克斯其中奥蘭平 2.5/25，

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