JP2018501217A - 統合失調症を治療するための2−((1−(2(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル)メチル)イソインドリン−1−オン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年12月2日出願の米国仮出願第62/086,691号および2015年10月29日出願の米国仮出願第62/248,071号の利益を主張する。上記各出願の開示は、全体を参照することにより本願に包含される。
技術分野
いくつかの実施態様において、本発明は、患者の統合失調症を治療するための組成物および方法に関する。
本開示は、精神病の動物モデルにおいて有効性を示している(米国特許第7,166,617号も参照、この内容は、全体を参照することにより本願に組み込まれる)、式(I):
で示される化合物の新規な多形体(MIN-101、CYR-101およびMT-210としても知られる)を提供する。化合物(I)は、新しい化学物質群に属する抗精神病薬である環状アミド誘導体である。化学名は、2-((1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)イソインドリン-1-オン・一塩酸塩・二水和物である。
で示される化合物の新規な多形体である、2-((1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)イソインドリン-1-オン・一塩酸塩・二水和物は、化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)とも呼ばれる。
本開示は、神経精神疾患または状態の治療用組成物、方法およびキットを提供する。好ましくは、精神神経疾患または状態は、統合失調症である。本開示の組成物およびキットには、医薬組成物が含まれる。本開示の組成物は、化合物(I)・HCl・2H2Oの安定な多形体を含み、化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)が好ましい。
本開示は、少なくとも部分的に、化合物(I)・HCl・2H2Oの安定な多形体に関する。
(1)アセトン中の化合物(I)の遊離塩基と塩酸との反応;および
(2)アセトンおよび水中の粗化合物(I)の加熱、続いての冷却、ろ過および減圧乾燥;
を含む方法によって製造される。
、(VI):
、または(VII):
である。1つの実施態様において、形態(A)は、合わせて3%未満の不純物(V)、(VI)および(VII)を含む。1つの実施態様において、形態(A)は、合わせて2.5%未満の不純物(V)、(VI)および(VII)を含む。1つの実施態様において、形態(A)は、合わせて2%未満の不純物(V)、(VI)および(VII)を含む。1つの実施態様において、形態(A)は、合わせて1.5%未満の不純物(V)、(VI)および(VII)を含む。1つの実施態様において、形態(A)は、合わせて1%未満の不純物(V)、(VI)および(VII)を含む。1つの実施態様において、形態(A)は、合わせて0.5%未満の不純物(V)、(VI)および(VII)を含む。
本明細書の他の箇所でより詳細に説明するように、他の実施態様において、化合物(I)および/または化合物(I)の形態Aの投薬量および投薬計画は、治療される患者の健康状態および病気、ならびに所望の治療結果に基づいて最適化されうる。
(a)無機酸(たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など)との酸付加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸などの有機酸との塩;
(b)亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどの多価金属カチオンと、あるいはN,N-ジベンジルエチレンジアミン、アンモニウムまたはエチレンジアミンから形成される有機カチオンと形成される塩基付加塩;または
(c)(a)と(b)の組み合わせ;たとえば、タンニン酸亜鉛など。
保護基の使用を含む、有機分子の調製および官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献または当該分野の標準参考テキストから得ることができる。任意の1つ以上の供給源に限定されるものではないが、有機合成の認められた参考テキストとし、以下のものが挙げられる:Smith、M. B.; March、J. March's Advanced Organic Chemistry:Reactions、Mechanisms、and Structure、5th ed.; John Wiley & Sons:New York、2001; and Greene、T.W.; Wuts、P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis、3rd; John Wiley & Sons:New York、1999。
本開示は、化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)および1つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
によって決定されうる。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、比LD50/ED50として表わされうる。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される剤形、患者の感受性、および投与経路に依存して、この範囲内で変化しうる。
本開示はまた、処置を必要とする被験体に治療上有効な量の化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)、またはその医薬組成物を投与することにより、それを必要とする患者における神経精神疾患または障害を治療する方法を提供する。神経精神疾患または障害は、統合失調症でありうる。
インビトロ受容体結合研究において、化合物(I)は、独特の結合プロファイルを示した。化合物(I)は、5-HT2A受容体、α1-アドレナリン作動性受容体およびシグマ-2受容体(それぞれKi =7.53、14.43、8.19nmol/L)にのみ高親和性で結合した。DA受容体に対する親和性はかなり弱かった(IC50>1000nmol/L)。主要代謝産物であるBFB-520とBFB-999は、それぞれ、σ2受容体に対する親和性が低く、5-HT2A受容体に対する化合物(I)の親和性以下であったが、化合物(I)と同様のプロファイルを示した。
一連の安全性薬理学的研究において、一般的な活性および挙動、CNS、呼吸機能、胃腸系、および水および電解質の排出に対する化合物(I)の効果を、ラットにおいて、1〜30mg/kgの経口用量範囲で検討した。化合物(I)は、一般的な活性および挙動のさまざまな変化を誘導した。これらの臨床徴候は、投与後0.25〜4時間で観察され、投与後6時間までに消失した。化合物(I)は、CNS機能を阻害し、電気ショック誘発性痙攣の閾値を低下させた。高用量(>10mg/kg)の化合物(I)は、呼吸機能に影響を及ぼし、胃内容排出を抑制し、胃腸膜を損傷し、尿量を減少させ、尿中カリウム排泄を増加させた。
化合物(I)の薬物動態(PK)研究は、特にラットおよびサルにおいて実施されている。単回経口投与後、化合物(I)は、迅速に吸収された。血漿放射能は、雄性ラットでは0.63〜2.75時間、雄性サルでは3〜3.5時間でピークに達した。経口吸収率は、ラットで90.3〜94.7%、サルで70.0〜99.9%であった。血漿からの放射能の排出半減期は、ラットで45.13〜51.52時間、サルで174.7〜184.78時間であった。未変化の化合物(I)の排泄半減期は、ラットで1.68〜2.06時間、そしてサルで1.68〜2.57時間であった。化合物(I)の絶対経口バイオアベイラビリティは、ラットで52.4〜64.5%、サルで90%以上であった。
化合物(I)プロトタイプMR錠剤製剤1、2、3、および4の成分および定量的組成の完全な記述を第2表に示す。セクション2.1.P.1に記載の設計空間アプローチに沿って、この製剤は、16〜64mgの化合物(I)の用量範囲の両端値ならびに本研究に使用されえたヒプロメロースK100LV CRおよびヒプロメロースK4M CRの濃度範囲を提示する。
溶出試験は、USP医薬品承認基準711の装置2にしたがって実施される薬局方の方法である。溶解媒体は、ダブル強度絶食状態シミュレート腸液(バージョン2)による、pHスイッチを有する450mLの0.01M塩酸であり、総容量900mLを付与し、75rpmにて攪拌される。
化合物(I)プロトタイプMR錠剤の有効成分含量のアッセイ方法は、Intersil ODS-3V(4.6mm×150mm)5μmカラムまたは248nmでのUV検出を用いた適切に検証された代替法を用いる逆相アイソクラティックHPLC法である。移動相は、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸を含む。
化合物(I)プロトタイプMR錠剤の関連物質のための方法は、Intersil ODS-3V(4.6mm×150mm)5μmカラムまたは248nmでのUV検出を用いた適切に検証された代替法を用いる逆相勾配HPLC法である。移動相Aは、0.1%TFA水溶液からなり、移動相Bは、0.1%TFAアセトニトリル溶液である。
健康なCYP2D6高代謝の男性および女性被験者における単回投与および複数回投与の改良された放出プロトタイプ製剤投与後の、化合物(I)およびその主要代謝物の薬物動態学的プロファイルを評価するため、および化合物(I)の薬物動態プロファイルおよびその主要な代謝産物および心臓血管パラメータを評価するために設計された2部試験。パート1およびパート2のための研究設計をそれぞれ図7および図8に示し、投薬のための期間計画を図9に示す。
迅速なバイオアベイラビリティを示唆する短いラグタイム;
曝露のばらつきは一般に低い;
ほとんどの時間24時間では定量化できない値になる;
PKは、一般に、化合物(I)およびBFB-999については用量比例であり、BFB-520についてはそれほど用量比例しない;
BFB-520およびBFB-999の逆転は、BFB-520のレベルを一般的に抑制し、BFB-520に対するBFB-999比を高めることで発生した;
MR製剤の所見は、小腸における時間がより短いことがBFB-520レベルの抑制に有用であることを示唆している;
化合物(I)と2つの代謝物の半減期は、3〜8時間の範囲であり、フリップフロップ(終末相中にバランスした吸収および除去)による可能性が最も高い40mg遅放出の方が長い;
シミュレーション結果は、10〜14日以内に定常状態を示し、3つのすべての検体において蓄積をはなかった。
・明らかなポジティブな食物の効果-より高い暴露;
・MR製剤は、大部分は結腸に到達する前に急速放出および吸収を伴うIR製剤と同様に挙動した;
・これは、BFB-520レベルのさらなる増加を説明する;
・急速吸収により、化合物(I)Cmaxの増加は〜2倍であり、BFB-520のCmaxの増加は〜3倍であり、BFB-999のCmaxの増加は〜0.5倍であった;
・半減期は大幅に短縮され、摂食:絶食の比は、以下の通りであった:
・化合物(I)で0.5、
・BFB-520で0.8、
・BFB-999で0.6;
・その結果、蓄積は予期されない;
・AUCの増加は最小であった(Cmaxと比較して):BFB-520の増加が最も高く、1.3〜1.8倍であった。
統合失調症の陰性症状を有する患者における化合物(I)の有効性、耐容性および安全性を評価する第IIb相、多施設、無作為化、二重盲検、パラレル群、プラセボ対照研究の24週後に、オープンラベル延長。研究設計を図10に示す。
一次:
治療の12週間にわたる、五角形モデルの陽性および陰性症候群スケール(PANSS)陰性サブスケールスコアにおけるベースラインからの変化によって測定される、統合失調症の陰性症状の改善におけるプラセボと比較した化合物(I)の有効性を評価すること。
・二重盲検治療の12週間にわたる、五角形モデルのPANSS総スコアおよびサブスコアおよび3因子分析におけるベースラインからの変化によって測定される、統合失調症の陰性症状の改善におけるプラセボと比較した化合物(I)の有効性を評価すること。
・二重盲検治療12週間にわたる、簡易陰性症状評価尺度(BNSS)におけるベースラインからの変化によって測定される、統合失調症の陰性症状の改善におけるプラセボと比較した化合物(I)の有効性を評価すること。
・二重盲検治療の12週間にわたる、統合失調症における簡易認知評価尺度(BACS)によって測定される、認知機能における化合物(I)のプラセボに対する効果を評価すること。
・オープンラベル延長相の24週間中の化合物(I)の有効性の持続、ならびに安全性および忍容性を評価すること。
・二重盲検治療の12週間にわたる、カルガリー統合失調症用抑うつ症状評価尺度によって測定される、抑うつ症状における化合物(I)のプラセボに対する効果を評価すること。
・二重盲検治療の12週間にわたる、個人的および社会的機能遂行度尺度(PSP)を用いる、社会的機能における化合物(I)のプラセボに対する効果を評価すること。
・二重盲検治療の12週間にわたる、V-Watch方法論の補助によって測定される、睡眠構造および持続性における化合物(I)のプラセボに対する効果を評価すること。
・18〜60歳(両端含む)の男性または女性の患者。
・患者は、精神障害の診断および統計マニュアル-第5版(DSM-V)に定義されている統合失調症の診断基準を満たす。
・治療中の精神科医によれば、過去3ヶ月間陽性症状に関して安定している患者。
・治療中の精神科医によれば、過去3ヶ月にわたって陰性症状を呈している患者。
・少なくとも20のPANSS陰性サブスコアを有する患者。
・PANSS項目スコアが4未満の患者:P4興奮、多動性;P7敵意;P6疑念;G8非協力性;G14衝動制御不良。
・先月の向精神薬に変化はない。
・患者は、最初の薬物用量を投与する前の遺伝子型決定試験によって決定されるP450CYP2D6の高代謝群でなければならない。
・現在の双極性障害、パニック障害、強迫神経症、または精神遅滞の証拠。
・患者の状態は、物質(たとえば、乱用薬物または医薬)または一般的な医学的状態の直接的な生理学的効果による。
・自殺または自殺未遂の重大なリスク、または自己または他人に対する危険性の重大なリスク。
・許可されたもの以外の向精神薬を中止することができない患者。
・スクリーニング来院の6ヶ月以内にクロザピンを投与された患者。
・デポ抗精神病薬による治療を受けている患者は、最後の注射から4週間後に研究に登録することができる。
・重要な他の重大なまたは不安定な神経学的、神経外科的(たとえば、頭部外傷)、代謝性、肝臓、腎臓、血液学的、肺、心臓血管、代謝性、胃腸または泌尿器疾患の病歴を有する患者。
・(QTcF)>430msec(男性)および)>450msec(女性)というFridericiaの式を用いて心拍数を補正したQT間隔値などの、研究において安全性の問題となる可能性のある異常臨床上重要な心電図(ECG)異常を有する患者。
-陽性・陰性症状尺度(PANSS)
-簡易陰性症状評価尺度(BNSS):統合失調症および統合失調感情障害における陰性症状の重症度の現在のレベルを測定するために設計された半構造化インタビュー(Kirkpatrickら)
・無快感症
・苦痛
・非社会性
・意欲消失
・感情鈍麻
・失語症
-統合失調症における簡易認知評価尺(BACS)
-個人的および社会的機能遂行度尺度(PSP):社会的機能を評価する;臨床医の評価
-社会的に有用な活動,
-個人的および社会的関係,
-セルフケア
-妨害および攻撃的な行動
-睡眠構造および持続性
-統合失調症患者の30〜80%において、睡眠および概日リズム障害が報告されている。
-不眠症患者は、以下を報告する:
・生活の質の低下
・症状の重篤度の悪化
・治療に対するアドヒアランス/コンプライアンスの悪化
-睡眠障害はまた、精神病の悪化と関連している。
-睡眠は記憶強化のために重要であり、したがって睡眠構造の障害または概日脱同期は統合失調症で観察される認知障害にも寄与しうる。
-化合物(I)は、先の第2a相試験において睡眠構造に及ぼす影響を示したが、このことは陰性症状および認知において観察された改善と関連する可能性があり、したがって、その影響を本研究でさらに検討する。
・睡眠記録(PSG)された患者(20人)のサブグループにおいて、ベースラインおよび第14日に睡眠を評価した。化合物(I)は、以下において効果があった:
-徐波睡眠(SWS)分布:SWSを夜の終わりから初めに移した:化合物(I)は、SWSを夜の最初の3分の1で有意に増加させ、夜の最後の3分の1で減少させた。
-入眠パラメータ(入眠潜時、持続睡眠までの潜時)。
・PSQIによって測定される主観的睡眠の質は改善され、この改善は、統計的に有意ではないが、プラセボよりも化合物(I)の方が大きかった。
VWatch方法論概観-1(図6):脳波の測定に依存する標準的な睡眠ポリグラフィー検査(PSG)と比較して、V-Watch方法論は、睡眠を評価するために生理学的尺度を使用する。
・睡眠中の皮質波に見られる変化は、睡眠段階間の移行の反映にすぎず、これらの移行を評価するための唯一の方法ではない。
・これらの移行を、他の生理学的システムからも検出することができる。
2-((1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)メチル)イソインドリン-1-オン、すなわち、化合物(I)の遊離塩基をアセトンに溶解し、非晶質火山ガラス、すなわち、パーライト(Perlite(登録商標))を通してろ過し、異物を除去する。溶液に、2 mol/Lの塩酸水溶液、すなわち、2N HClを加える。混合物を数時間攪拌しながら冷却し、化合物(I)の塩酸塩の粗結晶をろ過紙、減圧乾燥する。次いで、アセトンおよび脱イオン水中で粗物質を加熱し、数時間攪拌することによって粗結晶を精製する。次いで、ろ過によって異物を除去し、次いで、更なるアセトンをろ液に加える。混合物を冷却し、結晶をろ過し、減圧乾燥して、化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)を得る。
RIGAKU、RINT 2500を用いてX線回折測定を行った。化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)の粉末X線回折を図11に示す。
d6-ジメチルスルホキシド中で測定した化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)の1H-NMRスペクトルおよび13C-NMRスペクトルを、それぞれ図13および図14に示す。
本明細書で言及された各特許文献および科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。
本願の開示は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前述の実施態様は、本明細書で説明した本願の開示を限定するものではなく、すべての点で例示的なものであるとみなされるべきである。したがって、本願の開示の範囲は、上記の記載よりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内に入るすべての変更は、本発明に包含されることが意図される。
Claims (42)
- 形態(A)が、Cu Kα照射を用いると、約7.6、14.3および14.7°2θに粉末X線回折ピークを有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 形態(A)が、Cu Kα照射を用いると、約7.6、14.3、および14.7°2θに粉末X線回折ピークを有する、請求項1または2に記載の結晶形態。
- 形態(A)が、Cu Kα照射を用いると、約7.6、14.3、および27.5°2θに粉末X線回折ピークを有する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の結晶形態。
- 形態(A)が、Cu Kα照射を用いると、約7.6、14.3、14.7、および27.5°2θに粉末X線回折ピークを有する、請求項1〜4のいずれか1つに記載の結晶形態。
- 形態(A)が、Cu Kα照射を用いると、約7.6、14.3、14.7、18.6、および27.5°2θに粉末X線回折ピークを有する、請求項1〜5のいずれか1つに記載の結晶形態。
- 形態(A)が、Cu Kα照射を用いると、約7.6、14.3、14.7、14.9、18.6、27.5 and 30.1°2θに粉末X線回折ピークを有する、請求項1〜6のいずれか1つに記載の結晶形態。
- 形態(A)が、Cu Kα照射を用いると、約7.6、11.2、14.3、14.7、14.9、18.6、22.0、25.9、27.5 and 30.1°2θに粉末X線回折ピークを有する、請求項1〜7のいずれか1つに記載の結晶形態。
- 化合物(I)が、多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)として存在する、請求項9に記載の医薬製剤。
- 約10-75mgの化合物(I)または多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)を含む、請求項10に記載の医薬製剤。
- 約15-65mgの化合物(I)または多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)を含む、請求項10に記載の医薬製剤。
- 約16mg、約32mg、約40mg、または約64mgの化合物(I)または多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)を含む、請求項10に記載の医薬製剤。
- 放出調節剤が、ヒプロメロースである、請求項10に記載の医薬製剤。
- 充填剤、流動促進剤、および滑沢剤をさらに含む、請求項9〜14に記載の医薬製剤。
- 充填剤が、微結晶セルロース、ラクトース、またはそれらの組み合わせである、請求項15に記載の医薬製剤。
- 流動促進剤が、無水コロイダルシリカである、請求項15に記載の医薬製剤。
- 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、Kolliwax HCO、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせである、請求項15に記載の医薬製剤。
- 製剤が、10.0ng/mL、好ましくは5.0ng/mL未満のBFB-520の最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項9〜18に記載の医薬製剤。
- 製剤が、5.0ng/mL未満のBFB-999の最大血漿濃度(Cmax)を提供する、請求項9〜19に記載の医薬製剤。
- 製剤が、400hr*ng/mL未満の化合物(I)または多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)のAUCを提供する、請求項9〜20に記載の医薬製剤。
- 製剤が、40hr*ng/mL未満のBFB-520のAUCを提供する、請求項9〜21に記載の医薬製剤。
- 製剤が、40hr*ng/mL未満のBFB-999のAUCを提供する、請求項9〜22に記載の医薬製剤。
- 製剤が、慢性投与に適している、請求項9〜23に記載の医薬製剤。
- 製剤が、速放性形態である、請求項9〜24に記載の医薬製剤。
- 製剤が、制御放出形態である、請求項9〜25に記載の医薬製剤。
- 化合物(I)または多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)の投与用量の実質的にすべてが、16-24時間にわたって医薬製剤から放出される、請求項9〜26に記載の医薬製剤。
- 治療有効量の請求項9〜27に記載の医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、神経精神疾患または障害の治療方法。
- 神経精神疾患または障害が、統合失調症である、請求項28に記載の方法。
- 医薬製剤が、一日一回投与される、請求項28または29に記載の方法。
- 化合物(I)または多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)の投与量が、約1-100mgの範囲である、請求項28〜30のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物(I)または多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)の投与量が、約10-75mgの範囲である、請求項31に記載の方法。
- 化合物(I)または多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)の投与量が、約15-65mgの範囲である、請求項32に記載の方法。
- 化合物(I)または多形体である化合物(I)・HCl・2H2Oの形態(A)の投与量が、約16mg、約32mg、約40mg、または約64mgである、請求項31に記載の方法。
- 統合失調症の少なくとも1つの症状が、治療または軽減される、請求項28に記載の方法。
- 該症状が、統合失調症の陰性および/または陽性症状、認知機能、睡眠構造および持続性、および社会的機能に関連する、請求項35に記載の方法。
- 抑うつに関連する少なくとも1つの疾患または障害が治療される、請求項28に記載の方法。
- 治療有効量の請求項9〜37に記載の医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、睡眠障害の治療方法。
- 睡眠障害の少なくとも1つの態様が、治療または軽減される、請求項38に記載の方法。
- 睡眠障害の少なくとも1つの態様が、睡眠時間、睡眠期間の1つ以上のセグメント、全睡眠持続性、および睡眠構造から選ばれる、請求項39に記載の方法。
- 睡眠障害が、統合失調症に関連する、請求項38に記載の方法。
- 請求項9〜41に記載の医薬製剤、および使用説明書を含むキット。
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