KR102620681B1

KR102620681B1 - 정신분열증을 치료하기 위한 2-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온을 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR102620681B1
Application number: KR1020177018088A
Authority: KR
Inventors: 레미 루트링거; 마사히로 오쿠야마; 나딘 노엘; 산드라 베르너
Original assignee: 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2015-11-30
Publication date: 2024-01-04
Also published as: US20200022968A1; AU2023258386A1; DK3227273T3; WO2016089766A1; KR20170106310A; TWI694069B; US20180153871A1; MY185516A; MX2017007065A; US10258614B2; EP3227273A1; CN111110677A; IL252347A0; CA2968977A1; AU2015355226B2; CN107567444A; US20170042877A1; PT3227273T; AU2021229240B2; US20210228561A1

Abstract

본 개시내용은 화합물 (I)의 신규 다형체:

, 2-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온 모노히드로클로라이드 이수화물, 즉, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)를 제공한다. 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)를 포함하는 제약 조성물 및 관련 치료 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

정신분열증을 치료하기 위한 2-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온을 포함하는 조성물 {COMPOSITIONS COMPRISING 2-((1-(2-(4-FLUOROPHENYL)-2-OXOETHYL)PIPERIDIN-4-YL)METHYL)ISOINDOLIN-1-ONE FOR TREATING SCHIZOPHRENIA}

상호 참조

본 출원은 2014년 12월 2일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/086,691, 및 2015년 10월 29일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/248,071을 우선권 주장하며, 이들 가출원 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 일부 실시양태에서 환자에서 정신분열증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

정신분열증은 세계 보건 기구 (WHO, 2006)에 따르면 세계 인구의 0.7%까지 영향을 미치는, 복잡하고 도전적이며 이질적인 정신 병태이다. 정신분열증을 앓고 있는 환자는 양성 증상, 예컨대 망상, 환각, 사고 장애 및 동요; 음성 증상, 예컨대 무미건조한 기분 및 일상 생활의 즐거움 결핍; 인지 증상, 예컨대 정보를 이해하고 결정하는 능력의 저하, 집중력 곤란, 및 작업 기억 기능의 저하; 및 수면 장애를 포함한, 다양한 증상을 나타낸다.

정신분열증의 병인은 완전히 이해되는 것은 아니다. 정신분열증의 병리생리상태에 대한 주요 설명적 가설은 도파민(Dopamine) (DA) 가설이며, 이는 DA 전송의 과다활동이 장애의 발현된 증상의 한 원인이 된다는 것을 제시한다. 이 가설은 정신분열증을 치료하는 데 효과적인 약물이 DA D2 수용체 차단의 공통적인 특징을 공유한다는 관찰에 기초한다. 그러나, 이들 소위 전형적 항정신병제는 추체외로 증상 (EPS)의 매우 높은 발병률과 연관되어 있다. 더욱이, 음성 증상 및 인지 장애는 전형적 항정신병제에 비교적 반응하지 않는 것으로 여겨진다.

정신분열증에 대해 대부분의 현재 승인된 요법은 주로 양성 증상의 관리에 효능을 보인다. 420만명이 미국 및 5개의 주요 유럽 연합 시장에서 2012년에 정신분열증을 앓고 있는 것으로 추산되었다. 그 중에서도, 48%는 주로 음성 증상을 경험하며 80%는 인지 장애를 앓고 있는 것으로 추산되었다. 게다가, 정신분열증 환자의 약 50%는 수면 장애를 경험하며, 이로 인해 양성 및 음성 증상 둘 다가 더 악화될 수 있다.

지난 10년 동안 소위 비전형적 항정신병제의 도입은 정신분열증의 치료에서 중요한 진전을 나타냈다. 비록 이들 비전형적 항정신병제가 화학 구조 및 수용체-결합 프로파일에서 광범위하게 상이하긴 하지만, 이들은 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 2형 수용체 (5-HT2A)의 강력한 길항작용의 특징을 공유한다. 높은 5-HT2A:D2 친화도 비는 전형적 항정신병제와 비교하여, EPS 유도에 대한 책임을 실질적으로 감소시키는 것으로 여겨진다.

그러나, 많은 환자는 내약성의 비전형적 항정신병제의 이점에도 불구하고 여전히 치료-비순응적이다. 비록 EPS의 위험이 비전형적 항정신병제로 분명히 더 낮긴 하지만, 일부 비전형적 항정신병제와 함께 필요한 고용량은 EPS의 발병률을 증가시키고 항파킨슨 약물과 같은 병용 의약을 필요로 할 가능성이 있다.

EPS 외에도, 항정신병 의약은 진정 작용, 항콜린성 효과, 프로락틴 상승, 기립성 저혈압, 체중 증가, 글루코스 대사 변화, 및 QTc 연장을 포함한, 넓은 스펙트럼의 부작용을 유발한다. 이들 부작용은 그의 치료 요법과 함께 환자의 순응도에 영향을 미칠 수 있다. 치료 요법에 순응하지 않는 것이 질환의 재발의 주된 원인이라는 점에 유의하여야 한다.

비록 비전형적 항정신병제가 증상 완화 및 부작용 프로파일의 면에서 전형적 항정신병제에 비해 이점을 제공하긴 하지만, 이들 차이는 일반적으로 별로 크지 않다. 특정 집단의 환자는 현재 이용가능한 모든 항정신병제에 대해 여전히 난치성이다. 이들 문제를 해결하기 위한 보다 신규한 작용제가 계속 추구되어야 한다.

본 개시내용은 모든 대상체, 특히 현재 이용가능한 요법에 의해 효과적으로 치료되지 않는 대상체에 대해 효과적인, 정신분열증을 치료하기 위한 이러한 오랫동안 느껴지고 충족되지 않은 필요성을 해결하는 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 본 개시내용의 조성물, 방법 및 키트는 더 우수한 환자 순응도를 제공한다.

개요

본 개시내용은 화합물 (I),

(MIN-101, CYR-101 및 MT-210으로도 공지됨)의 신규 다형체를 제공하고, 이는 정신병의 동물 모델에서 유효성을 나타냈다 (또한 미국 특허 번호 7,166,617를 참조하며, 이 특허의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다). 화합물 (I)은 신규 화학적 부류인 시클릭 아미도 유도체에 속하는 항정신병 약물이다. 화학적 명칭은 2-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온 모노히드로클로라이드 이수화물이다.

본원에 사용된 바와 같이, 화합물 (I)의 신규 다형체:

, 2-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온 모노히드로클로라이드 이수화물은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)로 또한 지칭된다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 XRPD를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 IR을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 ¹H NMR을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 ¹³C NMR을 특징으로 한다.

본 개시내용은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)를 제조하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A) 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 개시내용은 치료 유효량의 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A) 또는 그의 제약 조성물을 신경정신 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 치료 유효량의 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A) 또는 그의 제약 조성물을 정신분열증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다.

정신분열증을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본 개시내용은 제약 제제의 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A) 및 사용 설명서를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 문맥이 달리 분명히 명시되지 않는 한 복수형을 또한 포함한다. 여기에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있긴 하지만, 적합한 방법 및 물질이 이하에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충하는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 게다가, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다.

본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

전술한 개요, 뿐만 아니라 본 발명의 다음의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 MIN-101의 혈장 농도 - 시간 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 2는 BFB-520의 혈장 농도 - 시간 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 3은 BFB-999의 혈장 농도 - 시간 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 4는 기간별 MIN-101, BFB-520 및 BFB-999의 혈장 농도를 도시하는 그래프이다.
도 5는 BFB-520, BFB-999 및 CYR-101 농도에 의한 QTcF의 변화를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 6은 PSG 및 V-워치(V-Watch)를 사용하여 수면을 모니터링하는 체계를 도시하는 다이어그램이다.
도 7은 파트 1 연구 설계를 도시하는 다이어그램이다.
도 8은 파트 2 연구 설계를 도시하는 다이어그램이다.
도 9는 연구 기간 계획(Study Period Scheme)을 도시하는 다이어그램이다.
도 10은 정신분열증 환자에서 IIB 상에 대한 전체적인 연구 설계를 도시하는 다이어그램이다.
도 11은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 X-선 분말 회절이다.
도 12는 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 IR 스펙트럼이다.
도 13은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 ¹H-NMR 스펙트럼이다.
도 14는 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 ¹³C-NMR 스펙트럼이다.
도 15는 배치 C001과 V039SS (MTPC로부터의 2차 참조 표준) 간의 IR 스펙트럼 비교이다.
도 16은 배치 C001 (PCAS로부터)의 ¹H-NMR 스펙트럼이다.
도 17은 배치 C001 (PCAS로부터)에 대한 ¹³C-NMR 스펙트럼이다.
도 18은 MALDI-TOF (MTPC로부터)에 의한 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 질량 스펙트럼이다.
도 19는 조(bath) C001 (PCAS로부터)에 대한 ESI 이온화에 의한 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 질량 스펙트럼이다.

발명의 상세한 설명

본 개시내용은 신경정신 질환 또는 장애의 치료를 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 바람직하게는 신경정신 질환 또는 병태는 정신분열증이다. 본 개시내용의 조성물 및 키트는 제약 조성물을 포함한다. 본 개시내용의 조성물은 바람직하게는 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)인 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 안정적인 다형체를 포함한다.

화합물 (I)의 형태 A

본 개시내용은, 적어도 부분적으로, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 안정적인 다형체에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 다형체는 형태 (A)이다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 도 11에 도시된 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 대략 7.6 및 14.3 °2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 대략 7.6, 14.3, 및 14.7 °2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 대략 7.6, 14.3, 및 27.5 °2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 대략 7.6, 14.3, 14.7, 및 27.5 °2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 대략 7.6, 14.3, 14.7, 18.6, 및 27.5 °2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 대략 7.6, 14.3, 14.7, 14.9, 18.6, 27.5 및 30.1 °2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 Cu Kα 방사선을 사용하여 대략 7.6, 11.2, 14.3, 14.7, 14.9, 18.6, 22.0, 25.9, 27.5 및 30.1 °2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 도 12에 도시된 것과 실질적으로 유사한 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 2916 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 1684 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 1665 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 1594 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 1235 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 1684 및 1665 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 2916, 1684, 및 1665 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 2916, 1594, 및 1235 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 2916, 1684, 1665, 및 1235 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 2916, 1684, 1665, 1594, 및 1235 cm^-1에서 흡수의 주된 파수를 가진 IR 흡수 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 도 13에 도시된 것과 실질적으로 유사한 ¹H NMR 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 도 14에 도시된 것과 실질적으로 유사한 ¹³C NMR 스펙트럼을 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 d₆-디메틸 술폭시드 중 164.7, 166.7, 167.6 및 190.1 δ에서 ¹³C NMR 스펙트럼 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 d₆-디메틸 술폭시드 중 60.6, 164.7, 166.7, 167.6, 및 190.1 δ에서 ¹³C NMR 스펙트럼 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 d₆-디메틸 술폭시드 중 50.2, 60.6, 164.7, 166.7, 167.6, 및 190.1 δ에서 ¹³C NMR 스펙트럼 피크를 갖는다.

한 실시양태에서, 형태 (A)는 d₆-디메틸 술폭시드 중 46.5, 50.2, 60.6, 164.7, 166.7, 167.6, 및 190.1 δ에서 ¹³C NMR 스펙트럼 피크를 갖는다.

본 출원은 또한, 적어도 부분적으로, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 다형체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는, (1) 화합물 (I)의 유리 염기와 아세톤 중 염산을 반응시키고;

(2) 조 화합물 (I)을 아세톤 및 물 중에서 가열한 후에, 냉각시키고, 여과하고, 감압하에 건조시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.

본 개시내용은 또한, 적어도 부분적으로, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 다형체의 매우 순수한 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 다형체의 매우 순수한 형태는 형태 (A)이다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 90%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 92%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 94%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 95%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 96%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 97%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 98%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 99%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 99.5%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 99.6%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 99.7%의 순도를 갖는다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 적어도 99.8%의 순도를 갖는다.

본 개시내용은 또한, 적어도 부분적으로, 최소량의 불순물을 가진 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 다형체 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 최소량의 불순물을 가진 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 다형체 형태는 형태 (A)이다. 한 실시양태에서, 최소량의 불순물을 가진 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 다형체의 형태는 형태 (A)이고, 여기서 불순물은 (V)

, (VI)

, 또는 (VII)

이다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 불순물 (V), (VI) 및 (VII)을 합하여 3% 미만을 함유한다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 불순물 (V), (VI) 및 (VII)을 합하여 2.5% 미만을 함유한다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 불순물 (V), (VI) 및 (VII)을 합하여 2% 미만을 함유한다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 불순물 (V), (VI) 및 (VII)을 합하여 1.5% 미만을 함유한다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 불순물 (V), (VI) 및 (VII)을 합하여 1% 미만을 함유한다. 한 실시양태에서, 형태 (A)는 불순물 (V), (VI) 및 (VII)을 합하여 0.5% 미만을 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 0.5% 미만의 불순물 (V)를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 0.2% 미만의 불순물 (V)를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 0.1% 미만의 불순물 (V)를 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 1% 미만의 불순물 (VI)을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 0.5% 미만의 불순물 (VI)을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 0.2% 미만의 불순물 (VI)을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 0.1% 미만의 불순물 (VI)을 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 1% 미만의 불순물 (VII)을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 0.5% 미만의 불순물 (VII)을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 0.2% 미만의 불순물 (VII)을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 형태 (A)는 0.1% 미만의 불순물 (VII)을 함유한다.

본 개시내용은 또한, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 다형체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다.

본 개시내용은 또한, 치료 유효량의 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 다형체 또는 그의 제약 조성물을 신경정신 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 또한, 치료 유효량의 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A) 또는 그의 제약 조성물을 신경정신 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 신경정신 질환은 정신분열증이다.

용어 "다형체"는 "결정질 다형체", "결정 다형체", "결정 형태" 및 "다형체 형태"와 동의어이다. 각각의 용어는 화합물 (I)·HCl·2H₂O가 특정한 결정 패킹 배열로 결정화하는 결정 구조, 즉, 화합물 (I)·HCl·2H₂O와 동일한 원자 조성을 갖는 형태 (A)를 지칭한다.

다형체에 의해 나타내지는 물리적 특성의 차이는 제약 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (제제 및 제품 제조에서 중요) 및 용해 속도 (생체이용률의 중요한 인자)에 영향을 미친다. 안정성의 차이는 화학 반응성 (예를 들어, 차별적 산화, 따라서 또 다른 다형체 또는 무정형 형태로 구성되는 경우보다 하나의 다형체로 구성되는 경우 투여 형태가 더 급속히 변색된다) 또는 기계적 특성 (예를 들어, 정제는 동력학적으로 선호되는 다형체로서 저장시 붕해하거나 무정형 형태는 열역학적으로 보다 안정적인 다형체 또는 무정형 형태로 전환된다) 또는 둘 다 (예를 들어, 하나의 다형체 또는 무정형 형태의 정제는 고 습도에서 더 파손되기 쉽다)의 변화로부터 또한 생길 수 있다. 게다가, 결정의 물리적 성질은 가공에서 중요할 수 있는데, 예를 들어, 다형체 또는 무정형 형태는 용매화물을 형성하기가 더 쉬울 수 있거나, 여과하고 불순물이 없도록 세척하기가 어려울 수 있다 (예를 들어, 입자 형상 및 크기 분포는 다형체와 무정형 형태 간에 상이할 수 있음).

분자의 다형체는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법은 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 탈용매화, 급속 증발, 급속 냉각, 서서히 냉각, 증기 확산 및 승화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

다형체를 특성화하기 위한 기술은 시차 주사 열량측정법 (DSC), X-선 분말 회절분석 (XRPD), 단결정 X-선 회절분석, 진동 분광법 (예를 들어, IR 및 라만 분광법), TGA, DTA, DVS, 고체 상태 NMR, 핫 스테이지(hot stage) 광학 현미경검사, 주사 전자 현미경검사 (SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "무정형 형태"는 물질의 비결정질 고체 상태 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 화합물은, 일정한 조건의 습도 (예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 및 95%의 상대 습도), 노광 및 온도 (예를 들어, 0℃ 초과, 예를 들어, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 65℃, 및 70℃) 하에 특정 기간 (예를 들어, 1주, 2주, 3주, 및 4주)에 걸쳐 상당한 양의 분해 생성물이 관찰되지 않는 경우, "안정적"이다. 분해 불순물이 나타나거나 존재하는 불순물의 면적 백분율 (예를 들어, HPLC에 의해 특징지어지는 AUC)이 증가하기 시작하는 경우 특정 조건에서 화합물은 안정적인 것으로 간주되지 않는다. 시간의 함수로서 분해 증가의 양은 화합물 안정성을 결정하는 데 중요하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "혼합"은 조합, 블렌딩, 교반, 진탕, 스월링, 또는 휘저어 섞음을 의미한다. 용어 "교반"은 혼합, 진탕, 휘저어 섞음, 또는 스월링을 의미한다. 용어 "휘저어 섞음"은 혼합, 진탕, 교반, 또는 스월링을 의미한다.

명시적으로 달리 명시되지 않는 한, 용어 "대략" 및 "약"은 동의어이다. 한 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값 또는 지속기간 ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 2%, ± 1%, 또는 ± 0.5%를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값 또는 지속기간 ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, 또는 ± 2%를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "대략" 및 "약"은 열거된 양, 값 또는 지속기간 ±5%를 지칭한다.

용어 "대략" 및 "약"이 XRPD 피크를 열거할 때 사용되는 경우, 이들 용어는 열거된 X-선 분말 회절 피크 ± 0.5 °2θ, ± 0.4 °2θ, ± 0.3 °2θ, ± 0.2 °2θ, 또는 ± 0.1°2θ를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "대략" 및 "약"은 열거된 X-선 분말 회절 피크 ± 0.2 °2θ를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "대략" 및 "약"은 열거된 X-선 분말 회절 피크 ± 0.1 °2θ를 지칭한다.

용어 "대략" 및 "약"이 온도 또는 온도 범위를 열거할 때 사용되는 경우, 이들 용어는 열거된 온도 또는 온도 범위 ± 5℃, ± 2℃, 또는 ± 1℃를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 용어 "대략" 및 "약"은 열거된 온도 또는 온도 범위 ± 2℃를 지칭한다.

화합물 (I)

본 개시내용은 화합물 (I):

,

또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약 제제를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 개선된 치료 반응 및 더 적은 부작용 (예를 들어, QT 간격의 연장)과 연관되어 있는 수준에서 화합물 (I) 및 그의 2종의 활성 대사산물 (BFB-520 및 BFB-999)의 최대 혈장 농도 (C_max) 및 곡선 하 면적 (AUC)을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 BFB-999의 최대 혈장 농도 (C_max) 및 곡선 하 면적 (AUC)을 증가시키고 동시에 BFB-520의 최대 혈장 농도 (C_max) 및 곡선 하 면적 (AUC)을 감소시킨다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 50 ng/mL 미만, 45 ng/mL 미만, 40 ng/mL 미만, 35 ng/mL 미만, 30 ng/mL 미만, 25 ng/mL 미만, 20 ng/mL 미만, 15 ng/mL 미만, 또는 10 ng/mL 미만의 화합물 (I)의 최대 혈장 농도 (C_max)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 400 hr*ng/mL 미만, 350 hr*ng/mL 미만, 300 hr*ng/mL 미만, 250 hr*ng/mL 미만, 200 hr*ng/mL 미만, 150 hr*ng/mL 미만, 또는 100 hr*ng/mL 미만의 화합물 (I)의 AUC를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 5.0 ng/mL 미만, 4.5 ng/mL 미만, 4.0 ng/mL 미만, 3.5 ng/mL 미만, 3.0 ng/mL 미만, 2.5 ng/mL 미만, 2.0 ng/mL 미만, 1.5 ng/mL 미만, 또는 1.0 ng/mL 미만의 BFB-520의 최대 혈장 농도 (C_max)를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 40 hr*ng/mL 미만, 35 hr*ng/mL 미만, 30 hr*ng/mL 미만, 25 hr*ng/mL 미만, 20 hr*ng/mL 미만, 15 hr*ng/mL 미만, 또는 10 hr*ng/mL 미만의 BFB-520의 AUC를 제공한다. 한 실시양태에서, BFB-520은 치료 농도 이상의(supra-therapeutic) 수준에서 QT 간격의 연장과 연관되어 있다.

한 실시양태에서, QT 연장을 피하기 위해, 화합물 (I) 및 BFB-520의 최대 혈장 농도 (C_max)는 각각 80 ng/mL 및 12 ng/mL를 초과해서는 안된다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 10 ng/mL 미만, 9.0 ng/mL 미만, 8.0 ng/mL 미만, 7.0 ng/mL 미만, 6.0 ng/mL, 5.0 ng/mL 미만, 4.5 ng/mL 미만, 4.0 ng/mL 미만, 3.5 ng/mL 미만, 3.0 ng/mL 미만, 2.5 ng/mL 미만, 2.0 ng/mL 미만, 1.5 ng/mL 미만, 또는 1.0 ng/mL 미만의 BFB-520의 C_max를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 5.0 ng/mL 미만, 4.5 ng/mL 미만, 4.0 ng/mL 미만, 3.5 ng/mL 미만, 3.0 ng/mL 미만, 2.5 ng/mL 미만, 2.0 ng/mL 미만, 1.5 ng/mL 미만, 또는 1.0 ng/mL 미만의 BFB-999의 C_max를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 40 hr*ng/mL 미만, 35 hr*ng/mL 미만, 30 hr*ng/mL 미만, 25 hr*ng/mL 미만, 20 hr*ng/mL 미만, 15 hr*ng/mL 미만, 또는 10 hr*ng/mL 미만의 BFB-999의 AUC를 제공한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 약 1-100 mg의 화합물 (I), 약 1-75 mg의 화합물 (I), 약 2-75 mg의 화합물 (I), 약 5-75 mg의 화합물 (I), 약 10-75 mg의 화합물 (I), 약 15-75 mg의 화합물 (I), 약 15-70 mg의 화합물 (I), 약 15-65 mg의 화합물 (I)을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 약 16 mg의 화합물 (I), 약 32 mg의 화합물 (I), 약 40 mg의 화합물 (I), 또는 약 64 mg의 화합물 (I)을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 만성 투여 (예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 및 5년)에 적합하다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 1일 1회 투여한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 공복 상태하에 대상체에게 투여한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 대상체에게 대상체가 식사를 한 후 적어도 4시간, 대상체가 식사를 한 후 적어도 6시간, 대상체가 식사를 한 후 적어도 8시간, 대상체가 식사를 한 후 적어도 10시간, 대상체가 식사를 한 후 적어도 12시간에 투여한다. 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 섭식 상태하에 대상체에게 투여한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 대상체에게 대상체가 식사를 한 후 4시간 이내에, 대상체가 식사를 한 후 3시간 이내에, 대상체가 식사를 한 후 2시간 이내에, 대상체가 식사를 한 후 1시간 이내에, 또는 대상체가 식사를 한 후 0.5시간 이내에 투여한다.

"식사"란 이는 임의의 공급원의 탄수화물, 단백질, 아미노산 등을 포함하는, 임의의 양의 음식을 의미한다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 또는 피하 투여에 적합하다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 경구 투여에 적합하다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 정제 또는 캡슐의 형태이다.

한 실시양태에서, 정제 제제는 화합물 (I), 방출 조절제, 충전제, 활택제, 및 윤활제를 포함한다. 한 실시양태에서, 방출 조절제는 히프로멜로스 (예를 들어, 히프로멜로스 K100LV CR, 히프로멜로스 K4M CR, 히프로멜로스 E50, 또는 그의 조합물)이다. 한 실시양태에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 또는 그의 조합물이다. 한 실시양태에서, 활택제는 무수 콜로이드성 실리카이다. 한 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 콜리왁스(Kolliwax) HCO, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 또는 그의 조합물이다.

추가 실시양태에서, 정제 제제는 결합제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스를 추가로 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 정제 제제는 붕해제, 예컨대 크로스포비돈을 추가로 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 정제 제제는 부착 방지제, 예컨대 활석을 추가로 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 정제 제제는 pH 조정제, 예컨대 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기를 추가로 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 정제 제제는 감미제, 예컨대 당 (예를 들어, 만니톨)을 추가로 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 정제 제제의 방출 프로파일은 제제 중 방출 조절제의 양을 변화시킴으로써 제어된다. 한 실시양태에서, 정제 제제로부터 화합물 (I)의 방출 속도는 방출 조절제의 양을 증가시킴으로써 감소된다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 즉시 방출 형태이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 변형 방출 형태이다. 한 실시양태에서, 변형 방출 제제는 느린 (16-24 시간의 방출 속도), 중간 (10-12 시간의 방출 속도) 또는 빠른 (5-7 시간의 방출 속도) 형태이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 제어 방출 형태이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 지속 방출 형태 (예를 들어, 방출은 적어도 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 18시간, 또는 24시간 동안 일어난다)이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 느린 지속 방출 형태의 형태이다.

본 개시내용은 또한, 치료 유효량의 본 발명의 제제를 신경정신 질환 및 장애, 특히, 정신분열증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 질환 및 장애, 특히, 정신분열증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 제제를 신경정신 질환 및 장애, 특히, 정신분열증의 적어도 하나의 증상의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 질환 및 장애, 특히, 정신분열증의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법이 제공된다.

한 실시양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 제제를 정신분열증의 적어도 하나의 증상의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법이 제공된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제제를 정신분열증의 적어도 하나의 증상의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 화합물 (I)의 양은 약 1-100 mg, 약 1-75 mg, 약 2-75 mg, 약 5-75 mg, 약 10-75 mg, 약 15-75, 약 15-70 mg, 또는 약 15-65 mg의 범위이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제제를 정신분열증의 적어도 하나의 증상의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 화합물 (I)의 양은 약 16 mg, 약 32 mg, 약 40 mg, 또는 약 64 mg이다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 정신분열증의 음성 및/또는 양성 증상, 인지 기능, 수면 구조 및 연속성, 및 사회적 기능화와 연관되어 있는 정신분열증의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 감소시키기 위해 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제제는 우울 증상을 개선하기 위해 투여된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제제를 우울증과 연관되어 있는 적어도 하나의 병태 또는 장애의 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증과 연관되어 있는 적어도 하나의 병태 또는 장애를 치료 또는 감소시키는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제를 수면, 예컨대 수면 구조 및 연속성의 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 수면, 예컨대 수면 구조 및 연속성을 개선하는 방법이 제공된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제제를 신경정신 질환 및 장애, 특히, 정신분열증을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경정신 질환 및 장애, 특히, 정신분열증을 앓고 있는 대상체에서 적어도 한 측면의 수면 장애를 치료 또는 감소시키는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 적어도 한 측면의 수면 장애가 치료된다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 한 측면의 수면 장애가 개선된다. 일 측면에서, 적어도 한 측면의 수면의 붕괴는 정신분열증과 연관되어 있다.

수면 시작 잠복기, 지속 수면까지의 잠복기, 수면 기간, 또는 수면 기간 중 하나 이상의 세그먼트에 걸친 서파 수면의 분포, 전체 수면 연속성 및 수면 구조를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 측면의 수면이 치료될 수 있다.

인지 장애는 생각하고, 집중하고, 사상을 질서를 세워 진술하고, 추론하고, 기억하는 능력이 감소한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제제를 인지 장애의 치료 또는 감소 또는 인지력의 개선을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애를 치료 또는 감소시키거나 인지력을 개선하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 인지 장애를 유발하지 않으면서 정신분열증을 치료하는 방법이 제공된다.

한 실시양태에서, 또 다른 활성 제약 성분, 예를 들어, 항우울제 화합물을 사용한 치료의 중단 후에 대상체에서, 정신분열증을 치료하고 인지력을 회복, 향상 및 개선하는 방법이 제공된다.

한 실시양태에서, 대상체에서 인지 장애를 유발하거나 증가시키지 않으면서, 인지 장애 활성 제약 성분 (예를 들어, 인지 장애 항우울제 화합물)과 조합하여 정신분열증을 치료하거나, 인지력을 개선, 향상 또는 회복시키는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 정신분열증을 앓고 있는 대상체에 존재하는 인지 장애는 본 발명의 제제를 대상체에게 투여함으로써 치료되거나 감소된다. 여기서 본 개시내용에 기초하여 이해되는 바와 같이, 수면 파라미터의 변형은 인지력을 개선할 수 있다. 비제한적인 예로서, 서파 수면 (SWS)의 개선 및/또는 증가는 인지력을 개선한다. 일 측면에서, 인지력이 일반적으로 개선된다. 또 다른 측면에서, 그 중에서도, 기억 통합, 실행 기능, 언어적 기억 및 언어 유창성을 포함한, 하나 이상의 측면의 인지력이 개선된다. 한 실시양태에서, 인지력은 정상 인지력이 대상체에서 회복될 정도로 대상체에서 개선된다. 또 다른 실시양태에서, 인지력이 대상체에서 정상 인지력의 정도를 넘어 대상체에서 개선되어, 대상체에서 인지력의 수준이 향상된다.

한 실시양태에서, 정신분열증을 앓고 있는 대상체에서 인지력이 개선된다.

활성 성분은 화합물 (I) (CYR-101 및 MT-210으로도 공지됨)이다. 그의 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,166,617은, 화합물 (I), 2-{1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일메틸}-2,3-디히드로이소인돌-1-온 모노히드로클로라이드 이수화물을 포함한 시클릭 아미드 유도체를 개시한다. 미국 특허 번호 7,166,617에 개시된 유도체는 시그마 리간드 결합 부위에 대해 높은 친화도 및 시그마 1 및/또는 시그마 2에 대한 낮은 억제 상수 Ki를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 통상적인 공지된 화합물과는 완전히 상이한 선택적 결합 프로파일을 갖고, 시그마 리간드의 신경 제어 기능에 의해 치료적 및/또는 예방적으로 치료될 수 있는 질환의 치료에 유용한 것으로 또한 밝혀졌다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물 (I)의 제제는 최적의 효능, 안전성, 내약성 및 약물동태학적 프로파일에 기초한 신경정신병 요법의 맞춤식 제제를 개발하기 위한 노력에서 중요한 이정표를 나타낸다. 본원에 기재된 바와 같은 제제는 매우 유리한 안전성 프로파일을 제공하면서 음성 증상, 인지 장애 및 수면 장애의 치료에서 충족되지 못한 필요성의 상당한 영역을 표적으로 할 수 있다.

본 개시내용의 제제는 5-HT2A 및 히스타민성 H1 수용체에 대한 그의 친화도로 인해 수면 개선과 연관되어 있는 BFB-520 수준을 감소시키고 BFB-999 수준을 증가시키면서 1일의 과정에 걸쳐 화합물 (I)의 혈장 수준을 유지할 수 있다. 본 개시내용의 제제는 치료 농도 이상의 수준에서 QT 간격의 연장과 연관되어 있는, BFB-520의 수준을 저하시키는 것으로 나타났다.

QT 간격은 심실 탈분극 및 후속 재분극의 지속기간을 나타내며, QRS 복합체의 시작부터 T파 종료까지 측정된다. 심장 재분극의 지연은 심장 부정맥, 가장 명확하게는 염전성 심실빈맥(torsade de pointes) (TdP), 그러나 가능하게는 다른 빈박성 부정맥의 발생도 선호하는 전기생리학적 환경을 생성한다. TdP는 등전점 기준선 주위에서 QRS 복합체의 벡터의 연속 비틀림으로서 ECG 상에 나타나는 다형성 심실성 빈맥이다. TdP의 특징은 부정맥에 앞선 상심실 박동에서 QT 간격의 확연한 연장이다. TdP는 심실 세동으로 변성되어, 돌연사를 야기할 수 있다. 비-항부정맥 약물에 대한 QT/QTc 간격 연장 및 부정맥 유발 가능성의 임상 평가에 대한 ICH-E14에 따르면, 연구 약물을 사용한 치료 동안에 QT/QTc 간격의 현저한 연장이 있을 경우, 특히 측정이 하나 초과의 ECG로부터 수득되는 경우, 임상 시험으로부터 대상체의 중단을 고려하여야 한다.

본 개시내용은 QT/QTc 연장의 위험을 감소시키고 환자의 순응을 용이하게 하기 위해 1일 1회 투여 전략을 달성하는 최적의 제제를 제공한다.

정의

다른 실시양태에서, 본원의 다른 부분에서 보다 상세하게 설명된 바와 같이, 화합물 (I) 및/또는 화합물 (I)의 형태 A에 대한 투여량 및 투여 요법은 치료될 대상체의 건강 및 병태, 뿐만 아니라 치료의 원하는 결과에 기초하여 최적화될 수 있다.

용어 "수용체"는, 본원에 사용된 바와 같이, 1종 이상의 종류의 신호전달 분자가 특이적으로 상호작용할 수 있는 분자를 의미한다. 예를 들어, 5-HT1A 수용체는 신경전달물질인 세로토닌 ("5-히드록시트립타민")을 결합하는 5-HT 수용체의 아형이다.

용어 "대상체"는 포유동물, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 동물을 지칭한다.

용어 "치료하는" (및 상응하는 용어 "치료하다" 및 "치료")는 대상체의 완화적, 회복적 및 방지적 ("예방적") 치료를 포함한다. 용어 "완화적 치료"는 병태를 치유하지 않고 대상체에서 병태의 효과 또는 강도를 용이하게 하거나 감소시키는 치료를 지칭한다. 용어 "방지적 치료" (및 상응하는 용어 "예방적 치료")는 대상체에서 병태의 발생을 방지하는 치료를 지칭한다. 용어 "회복적 치료" ("치유")는 대상체에서 병태의 진행을 멈추게 하거나, 병태의 병적 징후를 감소시키거나, 병태를 완전히 제거하는 치료를 지칭한다. 치료는 개체, 예컨대 연구자, 의사, 수의사 또는 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 시스템 또는 대상체의 생물학적 또는 의약적 반응을 도출하는 치료 유효량의 화합물, 염 또는 조성물로 행해질 수 있다. 용어 "치료"는 치료된 개체가 경험한 모든 증상의 완전한 차도뿐만 아니라, 하나 이상의 기존 증상의 경감, 뿐만 아니라 증상 중 어느 한 증상을 발생하기 쉽거나 발생할 가능성이 있는 개체, 예컨대 만성 또는 재발성 신경정신 질환 또는 장애를 가진 자들에게 화학식 I의 화합물의 선제 투여에 의한 증상의 발생의 예방도 포함하는 것으로 또한 이해될 것이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "변형 방출"은 정제로부터 약물의 탈출이 일부 방식으로 변형된 것으로 이해될 수 있다. 대개 이것은 약물의 방출을 둔화시켜 의약을 너무 자주 복용할 필요가 없도록 하여 순응도를 개선시키는 것이다. 방출 변형으로 인한 다른 이점은 약물 방출이 제어되고 혈중 수준의 주기적 변화(peaks and troughs)가 더 작아서 피크 효과의 기회가 감소하고 보다 장기간 동안의 치료 유효성이 나타날 가능성이 증가한다는 점이다.

변형-방출 (MR) 투여 형태로부터의 약물 방출의 패턴은 원하는 치료 목표 또는 보다 양호한 환자 순응을 달성하기 위해 통상적인 (즉시-방출) 투여 제제의 약물 방출의 패턴으로부터 의도적으로 변화된다. MR 약물 제품의 유형은 지연 방출 (예를 들어, 장용 코팅), 연장 방출 (ER) 및 구강 붕해 정제 (ODT)를 포함할 수 있다.

용어 변형-방출 제제는 약물 물질의 방출의 시기 및/또는 속도를 변경시키는 제제를 기재하는 데 사용될 수 있다. 변형-방출 투여 형태는 시간 경과 및/또는 위치의 약물-방출 특성이 통상적인 투여 형태, 예컨대 용액, 연고 또는 신속 용해 투여 형태에 의해 제공되지 않는 치료 또는 편의 목표를 달성하도록 선택되는 제제이다. 다음을 포함하는 몇 가지 유형의 변형-방출 경구 약물 제품이 인정된다:

연장-방출 제제는 즉시-방출 (통상적인) 투여 형태와 비교하여 투여 빈도를 적어도 2배 감소시키는 제제를 지칭한다. 연장-방출 투여 형태의 예는 제어-방출, 지속-방출, 및 지속성 약물 제품을 포함한다.

지연-방출 제제는 투여 직후가 아닌 시간에 약물의 개별 부분 또는 부분들을 방출하는 제제를 지칭한다. 초기 부분은 투여 직후 방출될 수 있다. 장용-코팅 투여 형태는 일반적인 지연-방출 제품 (예를 들어, 장용-코팅된 아스피린 및 기타 NSAID 제품)이다.

용어 "본 개시내용의 화합물들" 또는 "본 개시내용의 화합물"은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (I), 화합물 (I)의 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는"은, 화합물 또는 조성물과 관련하여 본원에 사용된 바와 같이, 화합물 또는 조성물의 생체이용률을 촉진 또는 향상시키기 위해, 대상체에서 화합물의 용해도 또는 이용률을 증가 또는 향상시킬 수 있는 화합물 또는 조성물의 형태를 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물 및/또는 조성물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위해, 예를 들어, 환자의 위장관의 위액에서, 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 제시되는 본원에서의 1종 이상의 조성물의 염 형태를 기재하는 것이다. 일 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 염은 제약 분야에서 널리 공지된 수많은 다른 산들 중에서도, 알칼리 금속, 예컨대 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로부터 유래된 염을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염은 본 개시내용에 의해 포괄되는 카르복실산 및 유리 산 포스페이트 함유 조성물의 중화 염으로서 특히 바람직하다. 용어 "염"은 본 개시내용에 의해 포괄되는 화합물의 사용과 일치하는 임의의 염을 의미하여야 한다. 상기 화합물이 우울증의 치료를 포함한 제약 적응증에서 사용되는 경우에, 용어 "염"은 약제로서의 화합물의 용도와 일치하는, 제약상 허용되는 염을 의미하여야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 제약상 허용되는 염은 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고, 만약에 있다손 치더라도 최소한의 원하지 않는 독물학상 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염의 비제한적인 예는 (a) 무기산 (예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가 염, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산 및 폴리갈락투론산으로 형성된 염; (b) 다가 금속 양이온, 예컨대 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨, 칼륨 등으로, 또는 N,N-디벤질에틸렌-디아민, 암모늄, 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온으로 형성된 염기 부가 염; 또는 (c) (a)와 (b)의 조합물; 예를 들어, 아연 타니네이트 염 등이다.

일 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 염기 부가 염을 포함한다. 본질적으로 산성인 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 이러한 비독성 염기 염은, 그 중에서도, 이러한 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민 (메글루민), 및 저급 알칸올암모늄으로부터 유래된 것들, 및 제약상 허용되는 유기 아민의 기타 염기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다

"조성물" 또는 "제약상 허용되는 조성물"은 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, 또는 아미노산 접합체를 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프, 또는 바이알을 포함한, 여러 가지의 형태 중 어느 한 형태이다. 단위 용량의 조성물 중 활성 성분 (예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 제제)의 양은 유효량이며, 수반되는 특정한 치료에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 병태에 따라 투여량에 일상적인 변화를 취할 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 투여 경로에 따라 또한 결정될 것이다. 구강, 눈, 안과용, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 등을 포함한, 여러 가지의 경로가 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건하에 제약상 허용되는 담체와, 그리고 필요한 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 제제 또는 조성물은 제약 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 부가 성분을 그의 관련 기술분야에 확립된 이용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제제화하는 데 유용한 추가의 물질, 예컨대 염료, 향료, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 물질은, 첨가하는 경우, 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해하지 않아야 한다. 제제는 멸균될 수 있고, 원하는 경우, 제제의 올리고뉴클레오티드(들)와 유해하게 상호작용하지 않는, 보조제, 예를 들어, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향료 및/또는 방향성 물질 등과 혼합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 부형제를 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 부형제는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라제, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다.

특정 양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 세정(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 공정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 공지된 기술을 사용하여 제조된다.

화합물의 변형은 활성 종의 용해도, 생체이용률 및 대사율에 영향을 미쳐서, 활성 종의 전달에 대한 제어를 제공할 수 있다. 추가로, 변형은 화합물의 원하는 활성에 영향을 미칠 수 있으며, 일부 경우에, 모 화합물보다 활성을 증가시킬 수 있다. 이는 본원에 포괄된 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법에 따라 유도체를 제조하고 그의 항우울제 활성을 시험함으로써 용이하게 평가할 수 있다.

본원에 포괄된 조성물은 경구 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 경피, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 본원에 포괄된 실시양태의 관점에서, 활성 성분 또는 성분들 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 투여 방식 및 투여량은 선택된 투여 경로에 기초하여 상향 또는 하향 조정될 수 있다. 더욱이, 임의의 선택된 투여 형태에 대한 활성 성분의 투여량을 최적화하는 것이 바람직할 수 있고, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 항정신병 화합물의 유효성을 평가할 수 있음이 이해될 것이다.

본원에 구체화된 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 일 실시양태에서, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및/또는 건조 옥수수 전분을 두 가지의 비제한적인 예로서 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 필요에 따라, 특정 감미료, 향료 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 1종 이상의 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 이러한 다른 의약은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 형태 및 투여량으로 투여되거나 공동-투여될 수 있다.

용어 "공동-투여" 또는 "조합 요법"은 적어도 2종의 화합물이 본원에 기재된 바와 같은 정신분열증 또는 또 다른 신경정신 질환 또는 병태를 동시에 치료하는 데 사용되는 요법을 기재하는 데 사용된다. 일 실시양태에서, 유효량의 적어도 2종의 화합물은 정신분열증 또는 또 다른 신경정신 질환 또는 병태를 동시에 치료하는 데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 2종의 화합물, 유효량을 포함하는 이의 조합물이 본원에 기재된 바와 같은 정신분열증 또는 다른 신경정신 질환 또는 병태를 동시에 치료하는 데 사용된다. 일 실시양태에서, 적어도 2종의 화합물을 사용한 치료의 결과는 각각의 화합물을 개별적으로 사용하여 수득된 치료 결과의 가산적, 2종의 화합물을 개별적으로 사용하여 수득된 결과보다 더 적은 정도까지 가산적, 또는 직접 가산적일 수 있다. 일 실시양태에서, 적어도 2종의 화합물을 사용한 치료의 결과는 다양한 정도로 상승작용적일 수 있다. 일 실시양태에서, 적어도 2종의 화합물을 사용한 치료의 결과는 각각의 화합물을 개별적으로 사용하여 수득된 치료의 결과보다 더 작을 수 있다. 일 측면에서, 본원에 포괄된 조성물을 사용한 치료의 결과는 한 화합물에 대해, 그 화합물을 개별적으로 사용하여 수득된 것보다 더 작으며, 한편, 조성물 중 다른 한 화합물을 사용한 치료의 결과는 개별적으로 수득된 치료의 결과와 대략 동일하다.

비록 용어 공동-투여는 2종의 활성 화합물을 환자에게 동시에 투여하는 것을 포괄하긴 하지만, 화합물이 환자에게 동시에 투여될 필요는 없으나, 유효량의 개별 화합물이 동시에 환자에 존재하게 될 것이다.

한 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 1종 이상의 비전형적 항정신병제와 함께 공동-투여될 수 있다. 비전형적 항정신병제의 예로는 플루페나진, 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 세리틴돌, 조테핀 및 페로스피론을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 본원에 포괄된 바와 같은 조합 요법에서 유용한 항우울제의 예는 플루옥세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 벤라팍신, 둘록세틴, 부프로피온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화합물 (I)의 합성

보호 기의 사용을 포함한, 유기 분자 및 관능 기 변환 및 조작의 준비를 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 관련 분야의 표준 참조 교과서에서 얻을 수 있다. 비록 임의의 하나 또는 몇몇 출처에 제한되지는 않긴 하지만, 유기 합성의 인정된 참조 교과서는 다음을 포함한다: [Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001]; 및 [Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd; John Wiley & Sons: New York, 1999].

화합물 (I)의 제조 방법은 미국 특허 번호 7,166,617에 기재되어 있으며, 이 특허의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

화합물 (I) · HCl · 2H ₂ O의 형태 (A)의 제약 조성물

본 개시내용은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다.

"제약 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)를 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함한, 여러 가지의 형태 중 어느 한 형태이다. 단위 용량의 조성물 중 활성 성분 (예를 들어, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 제제)의 양은 유효량이며, 수반되는 특정한 치료에 따라 다양하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 병태에 따라 투여량에 일상적인 변화를 취할 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 투여 경로에 따라 또한 결정될 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉강내, 척추강내, 비강내 등을 포함한, 여러 가지의 경로가 고려된다. 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 멸균 조건하에 제약상 허용되는 담체와, 그리고 필요한 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.

본원에 사용된 바와 같이, 문구 "제약상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 인간 제약 용도 뿐만 아니라 수의학 용도로도 허용되는 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 둘 다를 포함한다.

본 개시내용의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 적합할 수 있도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소) 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 증류수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성의 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스 조정제. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 동봉될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체의 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 결정될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 일 측면에서, 치료될 질환 또는 장애는 신경정신 질환 또는 장애이다. 또 다른 측면에서, 치료될 질환 또는 병태는 정신분열증이다.

임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 세포 배양 검정 또는 동물 모델, 대개 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추산될 수 있다. 동물 모델은 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 또한 사용될 수 있다. 그 다음에 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차, 예를 들어, ED₅₀ (집단의 50%에서 치료에 효과적인 용량) 및 LD₅₀ (집단의 50%에서 치사되는 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 용량비는 치료 지수이며, 이는 비, LD₅₀/ED₅₀로 표기될 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용된 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.

투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성 성분을 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 지속성 제약 조성물은 특정한 제제의 반감기 및 제거율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.

화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)를 함유하는 제약 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 세정, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 일반적으로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 성분의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 결정된다.

주사용에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리식염수, 정균 수, 크레모포(Cremophor) EL™ (바스프(BASF), 뉴저지주 파시파니) 또는 인산염 완충 식염수 (PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 조성물은 무균이어야 하며 용이한 주사능(syringeability)이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정적이어야 하며 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 조성물 내에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 초래될 수 있다.

멸균 주사 용액은, 필요에 따라, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)를 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합하여 적절한 용매에 필요한 양으로 혼입시킨 후에, 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)를 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조이며, 이로써 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 분말에 더하여 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 원하는 성분이 산출된다.

경구 조성물은 불활성 희석제 또는 식용 제약상 허용되는 담체를 일반적으로 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 동봉되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 구강 세척제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 또한 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 중 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 경구로 적용되고 스위싱(swishing)되거나 뱉거나 삼켜진다. 제약상 적합성인 결합제 및/또는 아주반트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 유사한 성질의 다음 성분 또는 화합물 중 어느 하나를 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스; 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향료, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료를 함유할 수 있다.

흡입에 의한 투여의 경우, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 가압 용기 또는 디스펜서로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달되며, 이는 적합한 추진체, 예를 들어 기체, 예컨대 이산화탄소, 또는 네뷸라이저를 함유한다.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 제제에서 사용된다. 이러한 침투제는 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙 염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 완수될 수 있다. 경피 투여의 경우, 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 연고 (ointments, salves), 겔 또는 크림으로 제제화된다.

화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 신체로부터의 급속한 제거로부터 화합물을 보호하는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한, 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성이고 생체적합성인 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 물질은 또한 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼즈, 인크.(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포솜 현탁액 (바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체로 감염된 세포를 표적으로 하는 리포솜 포함)은 제약상 허용되는 담체로서 또한 사용할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811 (이 특허의 내용은 그 전문이 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 연관되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 본 개시내용의 투여 단위 형태에 대한 명세 사항은 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 특유의 특성 및 달성될 특정한 치료 효과에 의해 지시되고 직접적으로 그에 따라 결정된다.

치료적 적용에서, 적용에 따라 사용되는 제약 조성물의 투여량은, 선택된 복용량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서도, 작용제, 수용자 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 및 치료를 담당하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 투여량은 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 5000 mg/kg/일 범위일 수 있다. 일 측면에서, 투여량은 약 1 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일 범위일 수 있다. 일 측면에서, 용량은 단일, 분할, 또는 연속 용량 (이러한 용량은 환자의 체중 (kg), 신체 표면적 (m²), 연령 (년))에 따라 조정할 수 있다)으로, 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일 범위일 것이다. 다른 측면에서, 투여량은 단일 용량으로 투여되는, 약 16 mg의 화합물 (I)/일 내지 약 64 mg의 화합물 (I)/일 범위일 수 있다. 또 다른 측면에서, 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 30 mg의 화합물 (I)/일 내지 약 50 mg의 화합물 (I)/일 범위일 수 있다. 일 측면에서, 제약 조성물 중 화합물 (I)의 투여량은 단일 용량으로 투여되는, 30 mg/일, 31 mg/일, 32 mg/일, 33 mg/일, 34 mg/일, 35 mg/일, 36 mg/일, 37 mg/일, 38 mg/일, 39 mg/일, 40 mg/일, 41 mg/일, 42 mg/일, 43 mg/일, 44 mg/일, 45 mg/일, 46 mg/일, 47 mg/일, 48 mg/일, 49 mg/일, 및 50 mg/일이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물 중 화합물 (I)의 투여량은 단일 용량으로서 투여되는 40 mg/일이다.

유효량의 약제는 임상의 또는 자격이 있는 다른 관찰자가 아는 바와 같이 객관적으로 식별가능한 개선을 제공하는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여량 효과적인 방식"은 대상체에서 원하는 효과를 생성하기 위한 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)의 양을 지칭한다.

제약 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.

본 개시내용의 제약 조성물은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강 내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장내, 흉강내, 척추강내 및 비경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 경구 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.

화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)를 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함한, 여러 가지의 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 방지, 대항 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.

본원의 개시된 화합물의 제제 및 투여 기술은 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다. 일 실시양태에서, 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A) 는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 제약 제제에서 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A)는 본원에 기재된 범위의 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 그러한 제약 조성물에 존재할 것이다.

본원에 사용된 모든 백분율 및 비율은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다.

치료 방법

본 개시내용은 신경정신 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 (I)·HCl·2H₂O의 형태 (A), 또는 그의 제약 조성물의 투여함으로써 신경정신 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경정신 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 또한 제공한다. 신경정신 질환 또는 장애는 정신분열증일 수 있다.

용어 "대상체"는 포유동물, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 동물을 지칭한다. 대상체는 정신분열증으로 진단된 적이 있거나 아닐 수 있다. 대상체는 정신분열증의 하나 이상의 징후 또는 증상을 나타낼 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용의 대상체는 화합물 (I)의 형태 (A)를 포함하는 제약 조성물로 치료하기 전에, 치료와 조합하여 또는 치료 후에 하나 이상의 전형적 또는 비전형적 항정신병 요법으로 정신분열증을 치료받은 적이 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 대상체는 화합물 (I)의 형태 (A)를 포함하는 제약 조성물로 치료하기 전에, 하나 이상의 전형적 또는 비전형적 항정신병 요법으로 정신분열증을 치료받은 적이 있을 수 있고, 하나 이상의 전형적 또는 비전형적 항정신병 요법이 대상체에서 정신분열증의 징후 또는 증상을 치료하는 데 효과적이지 않았을 수 있다.

본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 상이한 실시예로부터 분명하다. 제공된 실시예는 본 개시내용을 실시하는 데 유용한 상이한 성분 및 방법론을 예시한다.

실시예는 본 개시내용의 청구된 조성물, 방법 및 키트를 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기초하여, 통상의 기술자는 본 개시내용을 실시하는 데 유용한 다른 성분 및 방법론을 식별하고 사용할 수 있다.

실시예

실시예 1

QTc 간격의 증가가 관찰되었고 화합물 (I) 및 그의 대사산물 BFB-520에 대한 노출과 관련이 있는 것으로 보였다. QT 연장은 CYP2D6 저조한 대사자이고 BFB-520의 높은 혈장 수준을 나타낸 환자에서 특히 명확하였다. QT/QTc와 화합물 (I) 및 BFB-520 농도 간의 관계에 대한 추가 분석이 수행되었다. QT 연장을 피하기 위해, 화합물 (I) 및 BFB-520의 Cmax는 각각 80 ng/mL 및 12 ng/mL을 초과해서는 안되는 것으로 결정되었다.

30 및 60 ms보다 큰 기준선으로부터 QT/QTc 변화의 발생률 및 450, 480 및 500 ms보다 큰 QTc 값의 발생률을 추가로 평가하기 위해, 다음 연구를 수행하였다.

이 연구의 파트 1은, 대상체, 교차 설계 내에서, 6-방식으로 단일 용량 투여 후에, MR 제제로서 투여한 경우 화합물 (I)의 약물동태학적 (PK) 프로파일, 및 음식물 영향을 특성화하고 비교하도록 설계되었다.

연구의 파트 2는 안전성, 내약성 및 심혈관 파라미터에 미치는 선택된 다중 용량의 MR 제제의 영향을 평가하도록 설계되었다. 수면 파라미터에 대한 화합물 (I)의 영향을 또한 평가하였다. CYR-101C01 연구에서, 화합물 (I)은 서파 수면 (SWS) 분포에 영향을 미쳤다: 화합물 (I)은 밤의 처음 3분의 1에서 SWS를 상당히 증가시켰고 밤의 마지막 3분의 1에서 이를 감소시켰다. 결과는 또한 화합물 (I)이 수면 개시 파라미터 (수면 시작 잠복기, 지속 수면까지의 잠복기)를 개선했기 때문에 수면 촉진 효과를 가질 수 있음을 시사하였다. 현재 연구에서, 수면은 다음 환자 연구에서 평가될 최소 활성 용량을 정의하는 데 도움이 될 수 있는 바이오마커로서 사용될 것이다. 수면 파라미터는 V워치 방법론에 의하여 분석될 것이다.

연구의 파트 1에서 사용된 제제는 2 가지 주요 조성 변수로서 활성 치료제, 화합물 (I) 및 HPMC 방출 제어제를 사용하는 설계 공간으로부터 선택되었다. 설계 공간의 방출 속도 축에 대해, MR 제제는 느린 (16-19 시간의 방출 속도), 중간 (10-12 시간의 방출 속도) 또는 빠른 (5-7 시간의 방출 속도)으로서 기재될 것이다. 2-차원 조성 제제 설계 공간은 도표 1에 나타냈고, 여기서 F1 내지 F4는 경계 제제를 나타낸다.

연구의 파트 2는 대상체의 더 큰 실험되지 않은 코호트에서 위약과 비교하여 저용량 및 고용량 수준에서 파트 1로부터의 선택된 제제의 다중 용량 투여를 평가하도록 설계되었다.

약리학적 프로파일 ( 비임상 연구):

시험관내 수용체 결합 연구에서, 화합물 (I)은 특유의 결합 프로파일을 나타냈다. 화합물 (I)은 단지 5-HT2A, α1-아드레날린성 및 시그마2 수용체 (K_i =7.53, 14.43, 8.19 nmol/L, 각각)에 대해서 높은 친화도로 결합하였다. DA 수용체에 대한 친화도는 꽤 약하였다 (IC₅₀ > 1000 nmol/L). 주요 대사산물 BFB-520 및 BFB-999 둘 다는 σ2 수용체에 대해서는 보다 낮은 친화도로, 그리고 5-HT2A 수용체에 대해서는 화합물 (I)의 것에 대해 각각 보다 낮고 동등한 친화도로, 화합물 (I)과 유사한 프로파일을 나타냈다.

생체내 기능 검사에서, 화합물 (I)은 시그마2 및 5-HT2A 수용체에서 길항제로서 작용하였다. 경구 투여 후, 화합물 (I)은 측중격(accumbens) 및 선조체에서 도파민 회전율을 약간 증가시켰고, 고용량 수준에서 전두엽 피질에서 DA 대사산물, 예컨대 DOPAC 및 HVA의 생산량을 증가시켰다. 항정신병 활성의 동물 모델에서 유효 용량 수준에서, 화합물 (I)은 모노아민 수준에 영향을 미치지 않았으며, 한편 다른 항정신병제는 DA 회전율 및 DOPAC와 HVA의 생산량을 현저하게 증가시켰으며, 이는 그의 강력한 D2 길항 효과를 반영하는 것이다.

화합물 (I)은 인간에서 약물의 항정신병 활성을 생성하는 가능성을 평가하기 위해 설계된 몇몇 거동 파라다임으로 수컷 비스타(Wistar) 래트에서 시험하였다. 화합물 (I)은 다른 항정신병제와 유사한 방식으로 메탐페타민-, 아포모르핀-, 및 펜시클리딘-유도 과이동운동(hyperlocomotion)을 억제하였다. 마찬가지로, BFB-520과 BFB-999는 화합물 (I)의 것보다 더 높은 ED50으로 메탐페타민-유도 과이동운동을 또한 억제하였다. 더욱이, 화합물 (I)은 반복 투여 후 PCP-유도 사회적 상호작용 장애를 상당히 완화시켰으며, 한편, 다른 비전형적 항정신병제는 이 장애를 완화시키지 않았고, MK-801에 의해 유도된 자발적 교대 거동의 장애를 개선하였다.

안전성 약리학:

일련의 안전성 약리학 연구에서, 일반적인 활성 및 거동, CNS, 호흡 기능, 위장계, 및 물 및 전해질 배설에 미치는 화합물 (I)의 영향을, 일반적인 활동 및 거동에서 다양한 변화를 유도한 1 내지 30 mg/kg 화합물 (I)의 경구 용량 범위에서 래트에서 조사하였다. 이들 임상 징후는 투여 후 0.25 내지 4시간 사이에 관찰되었고 투여 후 6시간까지 사라졌다. 화합물 (I)은 CNS 기능을 억제하고 전기 쇼크-유도 경련의 역치를 감소시켰다. 고용량 (> 10 mg/kg)의 화합물 (I)은 호흡 기능에 영향을 미치고, 위 배출을 억제하고, 위장관 막을 손상시키고, 소변량을 감소시키고, 소변 칼륨 배설을 증가시켰다.

심혈관계에 미치는 화합물 (I)의 영향을 시험관내 및 생체내 연구에서 조사하였다. 기니피그 유두근을 사용하는 시험관내 전기생리학적 연구에서, 1 μM 이상에서 화합물 (I)은 활동 전위 지속기간 (APD)을 리스페리돈 및 할로페리돌과 동일한 정도로 연장시켰다. 마찬가지로, 0.1 μM 이상에서 BFB-520 및 1 μM 이상에서 BFB-999는 단리된 기니피그 유두근에서 APD를 화합물 (I)과 동일하거나 보다 강한 정도로 연장시켰다. 클론된 심장 이온 채널을 발현하는 배양된 세포를 사용하는 시험관내 전기생리학적 연구에서, 화합물 (I)은 0.325 μM의 IC50으로 IKr 전류를 억제하였고, 이는 리스페리돈의 것 (0.319 μM)과 필적하였다. BFB-520의 경우는, 모 화합물의 것보다 낮지만 할로페리돌 (0.026 μM), 티오리다진 (0.145 μM) 또는 지프라시돈 (0.134 μM)보다 높은 0.181 μM의 IC50으로 IKr 전류를 차단하였다.

약물동태학적 프로파일:

화합물 (I)의 약물동태학적 (PK) 연구는 특히 래트 및 원숭이에서 수행되었다. 단일 경구 투여 후에, 화합물 (I)은 급속히 흡수되었다. 혈장 방사능은 수컷 래트에서 0.63과 2.75 시간 사이에서, 그리고 수컷 원숭이에서 3과 3.5 시간 사이에서 최고조에 달하였다. 경구 흡수율은 래트에서 90.3 내지 94.7%이고 원숭이에서 70.0 내지 99.9%이었다. 혈장으로부터 방사능의 제거 반감기는 래트에서 45.13 내지 51.52 시간이고, 원숭이에서 174.74 내지 184.78 시간이었다. 변하지 않은 화합물 (I)의 제거 반감기는 래트에서 1.68 내지 2.06 시간이고, 원숭이에서 1.68 내지 2.57 시간이었다. 화합물 (I)의 절대 경구 생체이용률은 래트에서 52.4 내지 64.5%이고, 원숭이에서 90% 이상이었다.

수컷 래트에게 14일 동안 1 mg/kg/일의 반복 투여 동안에, 혈장 방사능은 투여 횟수의 증가와 함께 증가하여, 7회째 투여 후에 정상-상태에 도달하였다. 음식 및 성별 효과를 래트에서 또한 평가하였다. 화합물 (I)을 1 mg/kg의 비-공복 래트에게 경구 투여했을 때, 혈장 방사능은 T_max가 약 1시간까지 지연되었고, 공복 수컷 래트에서 그 값의 약 72%까지 C_max가 감소하였지만, AUC는 두 군에서 유사하였다. 더욱이 암컷 래트에서 총 방사능에 대한 약물동태학적 파라미터는 수컷 래트에서의 그것들과 필적하였다. 더욱이 ¹⁴C-화합물 (I)을 수유중인 래트에게 경구 투여했을 때, 화합물 (I) 및/또는 그의 대사산물이 급속히 유액으로 옮겨져 서서히 제거된 것으로 간주되었다.

혈장 노출 증거에 대한 유전 독성 및 배태자 발생 연구에서, 및 독성동력학에 대한 래트 및 원숭이에서 단일 및 반복 용량 독성 연구에서 화합물 (I) 흡수를 또한 연구하였다. 단일 및 반복 투여 후, 화합물 (I) 및 그의 주요 대사산물 BFB-520 및 BFB-999의 노출 수준은 래트 및 원숭이 둘 다에서 용량 의존 방식으로 증가하였으며, 래트에서만 성별 차이가 있었다.

원숭이에서 BFB-520의 단일 투여 후, BFB-520, 화합물 (I) 및 BFB-999의 노출 수준은 비례하는 것보다 큰 용량 증분으로 증가하였다. BFB-520은 투여 후 4시간 이내에 최대 농도에 도달하였으며, 화합물 (I) 및 BFB-999에 대한 T_max는 BFB-520의 것과 필적하였다. 마지막으로, 경구 투여 (10 mg/kg) 후 수컷 래트로 화합물 (I)의 뇌 전달을 연구하였다. 혈장 및 뇌 농도의 C_max는 각각 3164.62 ng/mL 및 4946.62 ng/g이었다. K_p 값 (뇌/혈장 농도 비)은 1.38 mL/g이었다.

14C화합물 (I)의 경구 투여 후 수컷 및 암컷 래트 및 수컷 원숭이의 혈장 및 소변에서 여러 대사산물 (즉, BFB-999, BFB-520 및 BFB-885)이 검출되었다. 암컷 래트에서의 대사율은 수컷 래트에서의 대사율보다 느렸으나, 대사 프로파일은 수컷 및 암컷 래트에서 유사하였다. 비록 화합물 (I)이 시토크롬 P450 CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4에 의해 BFB-520 및 BFB-999에서 대사되는 것으로 밝혀지긴 하였지만, 인간 간 마이크로솜을 사용한 추가 연구는 화합물 (I)이 CYP 이소형 외의 효소 반응에 의해 주로 대사됨을 시사한다. BFB-520의 경우는, 이는 CYP2D6 및 CYP3A4에 의해 대사되었다. 인간 P450 이소형 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2E1 및 3A4)에 대해서는 어떤 현저한 억제 효과도 관찰되지 않았으며, 한편 CYP2D6에 대해서는 약한 억제 효과가 나타났다. 시험관내 대사에 대한 화합물 (I)의 약물-약물 상호작용에 대한 조사에 의하면 다음의 병용 약물: 케토코나졸, 플루복사민, 파록세틴 및 로라제탐에 대한 IC₅₀ 값이 50 μM 초과인 것으로 결정되었다.

단일 경구 또는 정맥내 투여 후에 래트 및 원숭이에서 방사능을 제거하는 주요 경로는 대변을 통한 것이었다. 담즙으로의 배출은 담즙 도관 캐뉼러 삽입 래트에게 단일 경구 투여 후 48시간 내에 44.2%이었다. 방사능의 요내 배설률은 래트 및 원숭이에서 약 35%이었다. 주어진 방사능의 총 회수율은 단일 경구 투여 후 168시간 이내에 래트의 경우 101.1% (사체 포함)이고 원숭이의 경우 92.6%이었다. 래트에게 14일 동안 반복 투여한 후, 주어진 방사능의 총 회수율은 마지막 투여 후 168시간 이내에 소변 및 대변에서 96.6%이고, 사체에서 0.7%이었다. ¹⁴C-화합물 (I)-처리 래트로부터의 담즙 샘플의 십이지장내 투여 후 장간 순환율은 약 27%로 결정되었다.

일 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있고 또한 제어-방출 제제로 투여될 수 있다.

실시예 2

연구의 파트 1은 12명의 건강한 CYP 2D6 EM 남성 대상체에서 오픈 라벨, 비-무작위, 단일 용량, 6-기간 교차 설계였다. 파트 1의 경우, 대상체는 비-무작위 방식으로 다음 요법을 받았다:

요법 A: MR 제제 프로토타입(prototype) 1: 공복 상태에서 투여된 32 mg 화합물 (I) 느린 방출

요법 B: 공복 상태에서 투여된 MR 제제 프로토타입 2

요법 C: 공복 상태에서 투여된 MR 제제 프로토타입 3 또는 섭식 상태에서 투여된 제제 프로토타입 1 또는 2

요법 D: 공복 상태에서 투여된 MR 제제 프로토타입 4 또는 섭식 상태에서 투여된 제제 프로토타입 1, 2 또는 3

요법 E: 공복 상태에서 투여된 MR 제제 프로토타입 5 또는 섭식 상태에서 투여된 제제 프로토타입 1, 2, 3 또는 4

요법 F: 섭식 상태에서 투여된 MR 제제 프로토타입 1, 2, 3, 4 또는 5.

파트 1 내에서 제제 선택은 이전 요법으로부터 수집된 모든 데이터를 완전히 검토한 후 이루어졌으며, 파트 2의 경우 임의적 재방문에 대한 제제, 용량 및 요구 사항은 파트 1로부터의 모든 데이터를 완전히 검토한 후에 이루어졌다.

연구의 파트 2는 24명의 건강한 CYP 2D6 EM 남성 및 여성 대상체에서 이중-맹검, 무작위, 위약-대조, 6-시퀀스, 3-주기 교차 설계였다. 파트 2의 경우, 3 가지 연구 기간 각각에서, 대상체는 무작위 방식으로 다음 요법을 받았다:

요법 G: 7일 동안 QD 위약

요법 H: 7일 동안 고용량 MR 제제 프로토타입 QD

요법 I: 7일 동안 저용량 MR 제제 프로토타입 QD

설계 공간의 상기 개념에 기초하여, 연구의 파트 1에서 사용된 IMP 제제는 2 가지 주요 조성 변수로서 활성 처리 화합물 (I) 및 방출 제어제 (2 HPMC 중합체의 비를 기준으로 하여 HPMC 점도에 의해 제어되는 방출)로서 히프로멜로스 (HPMC)를 사용하는 설계 공간으로부터 선택되었다. 2-차원 조성 제제 설계 공간을 표 1에 나타냈으며, 여기서 F1 내지 F4는 경계 제제를 나타낸다. 연구의 파트 2는 대상체의 더 큰 실험되지 않은 코호트에서 위약과 비교하여 저용량 및 고용량 수준에서 파트 1로부터의 선택된 제제의 다중 용량 투여를 평가하도록 설계되었다.

<표 1>

설계 공간에 대한 부형제 양적 조성 범위

* 1.2의 염 보정 계수가 적용됨.

**미세결정질 셀룰로스 PH102의 양은 동일한 정제 중량을 유지하기 위해 그에 따라 조정될 것이다.

조성의 세부 사항하에, 따라서 우리는 16 - 64 mg 화합물 (I)의 용량 범위의 극단을 제시하고 MR 정제 중의 히프로멜로스 K100LV CR 및 히프로멜로스 K4M CR의 수준에 대한 범위를 제시하였으며, 여기서 이들 범위 내에서 임의의 중간 제제가 제조될 수 있고 임상 연구 동안에 IMP로서 투여될 수 있음을 이해하였다. 제제의 다른 모든 성분은 히프로멜로스 K100LV CR 및 히프로멜로스 K4M CR에 대한 중량 및 약물 물질의 효능 및 순도를 기준으로 하여 정제 중량을 유지하도록 조정될 수 있는 미세결정질 셀룰로스 PH102를 제외하고는 일정하게 유지하였다. 선택된 제제의 최종 조성은 임상 시험 제조를 위해 생산된 배치 기록에서 기록하였다.

화합물 (I) 프로토타입 MR 정제의 조성 (제제 1, 2, 3 및 4)

화합물 (I) 프로토타입 MR 정제 제제 1, 2, 3 및 4의 성분 및 정량적 조성의 완전한 설명을 표 2에 나타냈다. 2.1.P.1 섹션에 기재된 제제 설계 공간 접근법에 따라, 이 제제는 연구에서 사용될 수 있는 히프로멜로스 K100LV CR 및 히프로멜로스 K4M CR의 농도 범위 및 16-64 mg의 화합물 (I)의 용량 범위의 극단을 나타낸다.

<표 2>

화합물 (I) 프로토타입 MR 정제의 조성 (제제 1, 2, 3 및 4)

¹1.2의 염 보정 계수가 적용됨

²미세결정질 셀룰로스 PH102의 양은 동일한 정제 중량을 유지하기 위해 그에 따라 조정될 것이다.

표 3은 화합물 (I) 프로토타입 MR 정제 제제 1, 2, 3 및 4에 대한 배치 방식을 나타낸다. 이들 제제는 연구에서 사용될 수 있는 히프로멜로스 K100LV CR 및 히프로멜로스 K4M CR의 농도 및 화합물 (I)의 용량 범위의 극단을 나타낸다. 무수 콜로이드성 실리카, 락토스 패스트플로 316 및 마그네슘 스테아레이트의 조성 비는 일정하게 유지될 것이다. 미세결정질 셀룰로스 PH102의 조성비는 300 mg의 정제 중량을 유지하도록 히프로멜로스 K100LV CR 및 히프로멜로스 K4M CR에 대한 중량 및 약물 물질의 효능 및 순도를 기준으로 하여 조정할 수 있었다.

<표 3>

화합물 (I) 프로토타입 MR 정제에 대한 "설계 공간" 배치 방식

¹1.2의 염 보정 계수가 적용됨.

<도표 2>

화합물 (I) 프로토타입 MR 정제의 제조

화합물 (I)의 양 및 각각의 부형제는 적합하게 눈금이 매겨진 천칭을 사용하여 중량에 의해 제어하여 정확한 제제 조성이 달성되었는지를 확인하였다. 제2의 오퍼레이터가 중량을 확인하였다. 블렌드 균일성은 도표 2에 상세히 설명된 미리 정의된 혼합 조건에 의해 제어하였다. 이들 파라미터는 제시된 설계 공간 내에서 모든 가능한 제제 블렌드의 균질성을 보장하기 위해 개발하였다. 이들 처리 지침의 실행은 배치 제조 기록 내에서 제어하였고 문서화하였다. 함량 균일성이 설계 공간 전반에 걸쳐 균일함을 보장하기 위해, 도표 1에 기재된 설계 공간의 지점에서 개발 배치를 제조하여 시험하였다. 최종 정제의 함량의 균일성을 검정에 의해 평가하였다.

정제 경도는 정제 압축 경도 시험을 사용하여 배치 전반에 걸쳐 정기적인 시험 (파괴적)으로 일정한 압력을 적용함으로써 제어하였다

정제는 수동으로 프레싱하였고; 각각의 정제는 적합하게 눈금이 매겨진 천칭을 사용하여 개별적으로 칭량하고 제2의 오퍼레이터가 중량을 확인하였다.

제제 중에 사용된 모든 부형제는 이하에 명시된 바와 같이 유럽 약전, 미국 약전(USP)/NF 또는 JP 요건의 현재 모노그래프에 따른다. 모든 부형제는 승인된 공급업체로부터 구매하였다. 분석의 제조업체의 인증서가 승인되며 쿼티언트 클리니컬 리미티드(Quotient Clinical Ltd)에서 받은 모든 부형제는 쿼티언트 클리니컬 리미티드 영수증 요건에 따라 적절하게 식별 검사를 받았다.

<표 4>

화합물 (I) 프로토타입 MR 정제의 명세 사항

용해 시험

용해 시험은 미국약전 모노그래프 <711> 장비 2에 따라 수행된 약전 방법이다. 용해 매질은 2배 강도의 공복 상태 인공 장액 (버전 2)을 갖는 pH 변경(switch)이 있는 450 mL 0.01M 염산으로, 900 mL의 총 부피를 제공하며 75 rpm에서 휘저어 섞었다.

샘플은 인터실(Intersil) ODS-3V (4.6 mm x 150 mm) 5 μm 칼럼 또는 248 nm에서 UV 검출을 사용하는 적합하게 검증된 대안을 사용하는 역상 등용매 HPLC 방법에 의해 화합물 (I) 함량에 대해 분석하였다. 이동상은 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 구성되었다.

화합물 (I) 프로토타입 MR 정제에 대한 HPLC 검정, 동일성 및 함량 균일성 방법의 설명

화합물 (I) 프로토타입 MR 정제의 활성 성분 함량의 검정 방법은 인터실 ODS-3V (4.6 mm x 150 mm) 5 μm 칼럼 또는 248 nm에서 UV 검출을 사용하는 적합하게 검증된 대안을 사용하는 역상 등용매 HPLC 방법이었다. 이동상은 아세토니트릴: 물: 트리플루오로아세트산으로 구성되었다.

Claims

화합물 (I)을 포함하는 제약 제제이며;
<화합물 (I)>

여기서 상기 제제는 1 ± 0.2 내지 40 ± 8 mg의 용량의 제제가 인간에게 투여되는 경우 50 ng/mL 미만의 화합물 (I)의 최대 혈장 농도 (C_max)를 제공하는 방출 조절제로서 히프로멜로스를, 화합물 (I):히프로멜로스 = 1:1.41 내지 1:6.75의 비율로 포함하는, 제약 제제.
제1항에 있어서, 16 ± 3.2 mg, 32 ± 6.4 mg, 또는 40 ± 8 mg의 화합물 (I)을 포함하는 제약 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 충전제, 활택제, 및 윤활제를 추가로 포함하는 제약 제제.
제3항에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 또는 그의 조합물인 제약 제제.
제3항에 있어서, 활택제가 무수 콜로이드성 실리카인 제약 제제.
제3항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트, 콜리왁스 HCO, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 또는 그의 조합물인 제약 제제.
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