BR112017011555B1

BR112017011555B1 - Formulação farmacêutica compreendendo 2-((1-(2(4- fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1- ona e kit

Info

Publication number: BR112017011555B1
Application number: BR112017011555-7A
Authority: BR
Inventors: Remy Luthringer; Masahiro Okuyama; Nadine Noel; Sandra Werner
Original assignee: Minerva Neurosciences, Inc
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2015-11-30
Publication date: 2023-10-03
Also published as: US20200022968A1; AU2023258386A1; DK3227273T3; WO2016089766A1; KR20170106310A; TWI694069B; US20180153871A1; MY185516A; MX2017007065A; US10258614B2; EP3227273A1; CN111110677A; KR102620681B1; IL252347A0; CA2968977A1; AU2015355226B2; CN107567444A; US20170042877A1; PT3227273T; AU2021229240B2

Abstract

composições que compreendem 2-((1-(2(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona para o tratamento de esquizofrenia. a presente invenção fornece um novo polimorfo do composto (i): di-hidrato de monocloridrato de 2-((1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona, isto é, a forma (a) do composto (i).ho.2h2o. composições farmacêuticas que compreendem a forma (a) do composto (i).ho.2h2o e métodos relacionados de tratamento são também revelados.

Description

REFERÊNCIAS REMISSIVAS

[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido Provisório US No. de Série 62/086.691, depositado em 2 de dezembro de 2014, e do Pedido Provisório US No. de Série 62/248.071, depositado em 29 de outubro de 2015, cada um dos quais está aqui incorporado em sua totalidade, a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção, em algumas modalidades, refere-se a composições e métodos para o tratamento de esquizofrenia em um paciente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Esquizofrenia é uma condição psiquiátrica complexa, desafiadora e heterogênea, afetando até 0,7% da população mundial, de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS, 2006). Pacientes que sofrem com esquizofrenia apresentam uma faixa de sintomas, incluindo: sintomas positivos, como ilusões, alucinações, distúrbios de pensamento e agitação; sintomas negativos, como constância de humor e ausência de prazer na vida diária; sintomas cognitivos, como a habilidade diminuída entendimento de informação e tomada de decisões, dificuldade de focalização e função diminuída da memória operacional; e distúrbios do sono.

[0004] A etiologia de esquizofrenia não é entendida por completo. Uma hipótese explicativa principal para a fisiopatologia de esquizofrenia é a hipótese da Dopamina (DA), que propõe que a hiperatividade de transmissão de DA seja responsável pelos sintomas expressos do distúrbio. Esta hipótese baseia-se na observação de que os fármacos efetivos no tratamento de esquizofrenia compartilham a característica comum de bloquear os receptores de DA D2. Porém, estes assim chamados antipsicóticos típicos são associados a uma incidência muito alta de sintomas extrapiramidais (EPS). Além disso, sintomas negativos e prejuízo cognitivo são considerados relativamente indiferentes para os antipsicóticos típicos.

[0005] As terapias mais correntemente aprovadas para esquizofrenia demonstram eficácia primariamente no gerenciamento dos sintomas positivos. Estima-se que 4,2 milhões de pessoas sofreram de esquizofrenia em 2012 nos Estados Unidos e os cinco mercados principais da União Europeia. Daqueles, estima-se que 48% tiveram sintomas predominantemente negativos e 80% tiveram prejuízo cognitivo. Além disso, cerca de 50% dos pacientes com esquizofrenia têm distúrbios do sono, o que pode exacerbar, ainda, ambos sintomas positivos e negativos.

[0006] A introdução dos assim chamados antipsicóticos atípicos, na última década, representaram um avanço significativo no tratamento de esquizofrenia. Embora estes antipsicóticos atípicos diferem amplamente em estrutura química e perfis de ligação do receptor, eles compartilham uma característica de antagonismo potente do receptor tipo 2 da serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT2A). Acredita-se que uma razão de afinidade alta entre 5-HT2A:D2 reduza substancialmente a probabilidade de indução de EPS, comparado aos antipsicóticos típicos.

[0007] Porém, muitos pacientes ainda são compatíveis com o tratamento apesar da vantagem dos antipsicóticos atípicos de tolerabilidade. Embora o risco de EPS seja claramente inferior com os antipsicóticos atípicos, as doses altas requeridas com alguns antipsicóticos atípicos são prováveis de resultar em uma incidência aumentada de EPS e requerer medicações concomitantes, como fármacos antiparkinsonismos.

[0008] Além dos EPS, as medicações antipsicóticas causam um espectro vasto de efeitos colaterais incluindo sedação, efeitos anticolinérgicos, elevação da prolactina, hipotensão ortostática, ganho de peso, metabolismo alterado de glicose e prolongação de QTc. Estes efeitos colaterais podem afetar a complacência dos pacientes com seu regime de tratamento. Deve ser observado que o descumprimento com regime de tratamento é uma razão primária para a recaída da doença.

[0009] Embora os antipsicóticos atípicos ofereçam vantagens sobre os antipsicóticos típicos, em termos de alívio dos sintomas e perfil de efeitos colaterais, estas diferenças são, em geral, modestas. Uma certa população de pacientes ainda permanece refratária a todos antipsicóticos correntemente disponíveis. Agentes mais novos para tratar desses problemas continuam sendo buscados.

[00010] A revelação fornece composições, métodos e kits para tratar dessa necessidade há tempo existente e não atendida para um tratamento de esquizofrenia que seja efetivo para todos os indivíduos, particularmente aqueles que não são tratados efetivamente pelas terapias correntemente disponíveis. As composições, métodos e kits da revelação levam a maior complacência do paciente.

SUMÁRIO

[00011] A revelação fornece um novo polimorfo do Composto (I), (também conhecido como MIN-101, CYR-101 e MT-210) que demonstrou efetividade em modelos animais de psicose (vide também documento de patente U. S. No. 7.166.617, os conteúdos da qual é aqui incorporado em sua totalidade). Composto (I) é um fármaco antipsicótico que se refere a uma classe química nova, os derivados de amido cíclico. A designação química é um di-hidrato de monocloridrato.

[00012] Como aqui usado, o novo polimorfo do Composto (I): di-hidrato de monocloridrato de 2-((1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperi- din-4-il)metil)isoindolin-1-ona, é também referido como Forma (A) do Composto (I)-HCl-2H2O.

[00013] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O é caracterizada por XRPD.

[00014] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O é caracterizada por IR.

[00015] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O é caracterizada por 1H RMN.

[00016] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O é caracterizada por 13C RMN.

[00017] A revelação fornece um processo para preparar a Forma (A) do Composto (I)-HCl-2H2O.

[00018] A revelação fornece composições farmacêuticas que compreendem a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.

[00019] A revelação fornece um método de tratar uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva da Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O, ou uma composição farmacêutica do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00020] A revelação fornece um método para tratar esquizofrenia, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva da Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ, ou uma composição farmacêutica do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00021] A revelação relata o uso de uma formulação farmacêutica da invenção na fabricação de um medicamento para tratar esquizofrenia.

[00022] A revelação fornece um kit que compreende uma composição farmacêutica compreendendo a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ e instruções para o uso.

[00023] A menos que do contrário definido, todos os técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado que comumente entendido pelo versado na técnica, a quem esta invenção compete. No relatório descritivo, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto declare claramente o contrário. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da revelação, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas aqui são incorporadas a título de referência. As referências aqui citadas não são admitidas ser técnica anterior à invenção reivindicada. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo as definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são ilustrativos apenas e não são intencionados serem limitativos.

[00024] Outras características e vantagens da revelação serão evidentes a partir da descrição detalhada e das reivindicações a seguir.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00025] O sumário anterior, como também a descrição detalhada a seguir da invenção, serão melhores entendidos quando lidos juntamente com os desenhos em anexo.

[00026] A Figura 1 é um gráfico que ilustra os perfis de concentração de plasma-tempo de MIN-101.

[00027] A Figura 2 é um gráfico que ilustra os perfis de concentração de plasma-tempo de BFB-520.

[00028] A Figura 3 é um gráfico que ilustra os perfis de concentração de plasma-tempo de BFB-999.

[00029] A Figura 4 é um gráfico que ilustra as concentrações de plasma de MIN-101, BFB-520 e BFB-999 antes do período.

[00030] A Figura 5 é uma série de gráficos que ilustram as alterações em QTcF pelas concentrações de BFB-520, BFB-999 e de CYR-101.

[00031] A Figura 6 é um diagrama que ilustra um esquema de monitoramento do sono usando PSG e Watch-V.

[00032] A Figura 7 é um diagrama que ilustra a Parte 1 do Projeto de Estudo.

[00033] A Figura 8 é um diagrama que ilustra a Parte 2 do Projeto de Estudo.

[00034] A Figura 9 é um diagrama que ilustra o Esquema de Período de Estudo.

[00035] A Figura 10 é um diagrama que ilustra o Projeto de Estudo Global para a Fase IIB em pacientes com esquizofrenia.

[00036] A Figura 11 é uma difração de pó de Raio X da Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ.

[00037] A Figura 12 é um espectro de IR da Forma (A) do Composto (I)-HCl-2H2O.

[00038] A Figura 13 é um espectro de 1H-RMN da Forma (A) do Composto (I)-HCl-2H2O.

[00039] A Figura 14 é um espectro de 13C-RMN da Forma (A) do Composto (I)-HCl-2H2O.

[00040] A Figura 15 é uma comparação do espectro de IR entre a batelada C001 e V039SS (padrão de referência secundário de MTPC).

[00041] A Figura 16 é um espectro de 1H-RMN da batelada C001 (de PCAS).

[00042] A Figura 17 é um espectro de 13C-RMN para a batelada C001 (de PCAS).

[00043] A Figura 18 é um espectro de massa da Forma (A) do Composto (I)-HCl-2H2O por MALDI-TOF (de MTPC).

[00044] A Figura 19 é um espectro de massa da Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O por ionização de ESI para o banho C001 (de PCAS).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00045] A revelação fornece composições, métodos e kits para o tratamento de uma doença ou condição neuropsiquiátrica. Preferivelmente, a doença ou condição neuropsiquiátrica é esquizofrenia. As composições e os kits da revelação incluem composições farmacêuticas. As composições da revelação compreendem um polimorfo estável do Composto (I)^HCh2H2O, que é preferivelmente a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O.

FORME A DO COMPOSTO (I)

[00046] A revelação refere-se a, pelo menos em parte, um polimorfo estável do Composto (I)^HCh2H2O.

[00047] Em uma modalidade, o polimorfo do Composto (I)^HCh2H2O é a Forma (A).

[00048] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O tem um padrão de difração de raio X substancialmente similar àquele mostrado na Figura 11,

[00049] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O tem picos de difração de pó de raio X em aproximadamente 7,6 e 14,3 °2θ usando radiação de Cu Kα.

[00050] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de difração de pó de raio X em aproximadamente 7,6, 14,3 e 14,7 °2θ usando radiação de Cu Kα.

[00051] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de difração de pó de raio X em aproximadamente 7,6, 14,3 e 27,5 °2θ usando radiação de Cu Kα.

[00052] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de difração de pó de raio X em aproximadamente 7,6, 14,3, 14,7 e 27,5 °2θ usando radiação de Cu Kα.

[00053] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de difração de pó de raio X em aproximadamente 7,6, 14,3, 14,7, 18,6 e 27,5 °2θ usando radiação de Cu Kα.

[00054] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de difração de pó de raio X em aproximadamente 7,6, 14,3, 14,7, 14,9, 18,6, 27,5 e 30,1 °2θ usando radiação de Cu Kα.

[00055] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de difração de pó de raio X em aproximadamente 7,6, 11,2, 14,3, 14,7, 14,9, 18,6, 22,0, 25,9, 27,5 e 30,1 °2θ usando radiação de Cu Kα.

[00056] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ tem um espectro de absorção de IR substancialmente similar àquele mostrado na Figura 12.

[00057] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com um número de onda principal de absorção a 2916 cm-1.

[00058] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com um número de onda principal de absorção a 1684 cm-1.

[00059] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com um número de onda principal de absorção a 1665 cm-1.

[00060] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com um número de onda principal de absorção a 1594 cm-1.

[00061] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com um número de onda principal de absorção a 1235 cm-1.

[00062] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com um número de onda principal de absorção a 1684 e 1665 cm-1.

[00063] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com números de onda principal de absorção a 2916, 1684 e 1665 cm-1.

[00064] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com números de onda principal de absorção a 2916, 1684 e 1665 cm-1.

[00065] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com números de onda principal de absorção a 2916, 1594 e 1235 cm-1.

[00066] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com números de onda principal de absorção a 2916, 1684, 1665 e 1235 cm-1.

[00067] Em uma modalidade, a Forma (A) tem um espectro de absorção de IR com números de onda principal de absorção a 2916, 1684, 1665, 1594 e 1235 cm-1.

[00068] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ tem um espectro de 1H RMN substancialmente similar àquele mostrado na Figura 13.

[00069] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I^HCh2H2O tem um espectro de 13C RMN substancialmente similar àquele mostrado na Figura 14.

[00070] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de espectro de 13C RMN a 164,7, 166,7, 167,6 e 190,1 δ em sulfóxido de dimetila-d6.

[00071] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de espectro de 13C RMN a 60,6, 164,7, 166,7, 167,6 e 190,1 δ em sulfóxido de dimetila-d6.

[00072] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de espectro de 13C RMN a 50,2, 60,6, 164,7, 166,7, 167,6 e 190,1 δ em sulfóxido de dimetila-d6.

[00073] Em uma modalidade, a Forma (A) tem picos de espectro de 13C RMN a 46,5, 50,2, 60,6, 164,7, 166,7, 167,6 e 190,1 δ em sulfóxido de dimetila-d6.

[00074] O pedido também refere-se a, pelo menos em parte, um processo para preparar um polimorfo do Composto (I)^HCh2H2θ.

[00075] Em uma modalidade, a revelação refere-se a um processo para produzir a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ.

[00076] Em uma modalidade, a Forma (A) do Composto (I^HCh2H2O é preparada por um processo que compreende:

[00077] reação da base livre do Composto (I) com ácido clorídrico em acetona; e

[00078] aquecimento do Composto (I) bruto em acetona e água, seguido por resfriamento, filtração e secagem sob pressão reduzida.

[00079] A revelação também refere-se a, pelo menos em parte, um processo para preparar uma forma altamente pura de um polimorfo do Composto (I)^HCh2H2O. Em uma modalidade, a forma altamente pura de um polimorfo do Composto (I)^HCh2H2O é Forma (A). Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 90%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 92%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 94%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 95%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 96%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 97%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 98%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 99%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 99,5%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 99,6%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 99,7%. Em uma modalidade, a Forma (A) tem uma pureza de pelo menos 99,8%.

[00080] A revelação também refere-se a, pelo menos em parte, um processo para preparar uma forma polimórfica do Composto (I)^HCh2H2θ com quantidades mínimas de impurezas. Em uma modalidade, a forma polimórfica do Composto (I)^HCh2H2θ com quantidades mínimas de impurezas é a Forma (A). Em uma modalidade, a forma de um polimorfo do Composto (I)^HCh2H2O com quantidades mínimas de impurezas é a Forma (A), em que as impurezas são (V),, (VI) ou (VII) Em uma modalidade, a Forma (A) contém menos que 3% combinados de impurezas (V), (VI) e (VII). Em uma modalidade, a Forma (A) contém menos que 2,5% combinados de impurezas (V), (VI) e (VII). Em uma modalidade, a Forma (A) contém menos que 2% combinados de impurezas (V), (VI) e (VII). Em uma modalidade, a Forma (A) contém menos que 1,5% combinado de impurezas (V), (VI) e (VII). Em uma modalidade, a Forma (A) contém menos que 1% combinado de impurezas (V), (VI) e (VII). Em uma modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,5% combinado de impurezas (V), (VI) e (VII).

[00081] Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,5% de impureza (V). Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,2% de impureza (V). Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,1% de impureza (V).

[00082] Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 1% de impureza (VI). Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,5% de impureza (VI). Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,2% de impureza (VI). Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,1% de impureza (VI).

[00083] Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 1% de impureza (VII). Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,5% de impureza (VII). Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,2% de impureza (VII). Em outra modalidade, a Forma (A) contém menos que 0,1% de impureza (VII).

[00084] A revelação também refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um polimorfo do Composto (I)^HCh2H2θ e um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendem a Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ e um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[00085] A revelação também refere-se a um método de tratar uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de um polimorfo do Composto (I)^HCh2H2O, ou uma composição farmacêutica do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00086] Em uma modalidade, a revelação também refere-se a um método de tratar uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva da Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O, ou uma composição farmacêutica do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00087] Em uma modalidade, a doença neuropsiquiátrica é esquizofrenia.

[00088] O termo "polimorfo" é sinônimo de "polimorfo cristalino", "polimorfo de cristal", "forma de cristal" e "forma polimórfica." Cada termo refere-se a uma estrutura de cristal em que o Composto (I)^HCh2H2O cristaliza-se em um arranjo de pacotes de cristal específicos, isto é, a Forma (A) que tem a mesma composição elementar que o Composto (I)-HCl-2H2O.

[00089] As diferenças entre as propriedades físicas apresentadas pelos polimorfos afetam os parâmetros farmacêuticos, como estabilidade sob armazenamento, compressibilidade e densidade (importante na formulação e na fabricação do produto) e taxas de dissolução (um fator importante na biodisponibilidade). Diferenças na estabilidade podem também resultar de alterações na reatividade química (por exemplo, oxidação diferencial, de modo que uma forma de dosagem descora mais rapidamente quando compreendida de um polimorfo que quando compreendida de outro polimorfo ou forma amorfa) ou propriedade mecânica (por exemplo, tabletes esmigalham- se sob armazenamento à medida que um polimorfo ou uma forma amorfa cineticamente favorecida converte-se para um polimorfo ou forma amorfa termodinamicamente mais estável) ou ambos (por exemplo, os tabletes de um polimorfo ou de uma forma amorfa são mais suscetíveis à ruptura em alta umidade). Além disso, as propriedades físicas do cristal podem ser importantes no processamento, por exemplo, um polimorfo ou forma amorfa pode ser mais provável de formar solvatos ou pode ser difícil de filtrar e livrar-se por lavagem as impurezas (por exemplo, a distribuição da forma e do tamanho das partículas poderia ser diferente entre um polimorfo e uma forma amorfa).

[00090] Um polimorfo de uma molécula pode ser obtido por vários métodos, como conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, mas não se limitam a, recristalização por fundição, esfriamento por fundição, recristalização de solvente, dessolvação, evaporação rápida, esfriamento rápido, esfriamento lento, difusão de vapor e sublimação.

[00091] As técnicas para caracterizar os polimorfos incluem, mas não se limitam a, calorimetria diferencial de varredura (DSC), difractometria de pó de raio X (XRPD), difractometria de raio X de cristal simples, espectroscopia vibracional (por exemplo, espectroscopia de IR e de Raman), TGA, DTA, DVS, RMN em estado sólido, microscopia óptica em estágio quente, microscopia de eletrônica de varredura (SEM), cristalografia de elétrons e análise quantitativa, análise de tamanho de partícula (PSA), análise de área de superfície, estudos de solubilidade e estudos de dissolução.

[00092] Como aqui usado, o termo "forma amorfa" refere-se a uma forma não cristalina de estado sólido de uma substância.

[00093] Como aqui usado, um composto é "estável" onde não são observadas quantidades significativas de produtos de degradação sob condições constantes de umidade (por exemplo, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% e 95% de umidade relativa, exposição à luz e temperaturas (por exemplo, mais altas que 0°C, por exemplo, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C e 70°C) em um certo período (por exemplo, uma semana, duas semanas, três semanas e quatro semanas). Não se considera que um composto seja estável a uma certa condição quando as impurezas de degradação aparecerem ou uma porcentagem de área (por exemplo, AUC como caracterizada por HPLC) de impurezas existentes começa a crescer. A quantidade de crescimento de degradação como uma função de tempo é importante na determinação da estabilidade do composto.

[00094] Como aqui usado, o termo "mistura" significa combinação, mescla, mexer, sacudir, rotação ou agitação. O termo "mexer" significa misturar, agitar, sacudir ou rodar. O termo "agitação" significa mistura, sacudir, mexer ou rodar.

[00095] A menos que do contrário explicitamente indicado, os termos "aproximadamente" e "cerca de" são sinônimos. Em uma modalidade, "aproximadamente" e "cerca de" referem-se à quantidade, valor ou duração citados ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 2%, ± 1% ou ± 0,5%. Em outra modalidade, "aproximadamente" e "cerca de" referem-se à quantidade, valor ou duração listados ± 10%, ± 8%,± 6%, ± 5%, ± 4%, ou ± 2%. Em ainda outra modalidade, "aproximadamente" e "cerca de" referem-se à quantidade, valor ou duração listados ± 5%.

[00096] Quando os termos "aproximadamente" e "cerca de" são usados ao citar picos de XRPD, estes termos referem-se ao pico de difração de pó de raio X citado ± 0,5 °2θ, ± 0,4 °2θ, ± 0,3 °2θ, ± 0,2 °2θ ou ± 0,1 °2θ. Em outra modalidade, os termos "aproximadamente" e "cerca de" referem-se ao pico de difração de pó de raio X listado ± 0,2 °2θ. Em outra modalidade, os termos "aproximadamente" e "cerca de" referem-se ao pico de difração de pó de raio X listado ± 0,1 °2θ.

[00097] Quando os termos "aproximadamente" e "cerca de" são usados ao citar a temperatura ou a faixa de temperatura, estes termos referem-se à temperatura ou faixa de temperatura citada ± 5°C, ± 2°C, ou ± 1°C. Em outra modalidade, os termos "aproximadamente" e "cerca de" referem-se à temperatura ou faixa de temperatura citada ± 2°C.

COMPOSTO (I)

[00098] A revelação fornece formulações farmacêuticas do Composto (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00099] Em uma modalidade, as formulações da revelação fornecem concentração máxima de plasma (Cmax) e área sob a curva (AUC) do Composto (I) e seus dois metabólitos ativos (BFB-520 e BFB-999) a níveis associados com resposta terapêutica melhorada e menos reações adversas (por exemplo, prolongação de intervalos de QT).

[000100] Em uma modalidade, as formulações da revelação aumentam a concentração máxima de plasma (Cmax) e área sob a curva (AUC) de BFB-999 e ao mesmo tempo reduzem a concentração máxima de plasma (Cmax) e área sob a curva (AUC) de BFB-520.

[000101] Em uma modalidade, as formulações da revelação fornecem uma concentração máxima de plasma (Cmax) do Composto (I) abaixo de 50 ng/mL, abaixo de 45 ng/mL, abaixo de 40 ng/mL, abaixo de 35 ng/mL, abaixo de 30 ng/mL, abaixo de 25 ng/mL, abaixo de 20 ng/mL, abaixo de 15 ng/mL ou abaixo de 10 ng/mL. Em uma modalidade, as formulações da revelação fornecem uma AUC do Composto (I) abaixo de 400 h*ng/mL, abaixo de 350 h*ng/mL, abaixo de 300 h*ng/mL, abaixo de 250 h*ng/mL, abaixo de 200 h*ng/mL, abaixo de 150 h*ng/mL ou abaixo de 100 h*ng/mL.

[000102] Em uma modalidade, as formulações da revelação fornecem uma concentração máxima de plasma (Cmax) de BFB-520 abaixo de 5,0 ng/mL, abaixo de 4,5 ng/mL, abaixo de 4,0 ng/mL, abaixo de 3,5 ng/mL, abaixo de 3,0 ng/mL, abaixo de 2,5 ng/mL, abaixo de 2,0 ng/mL, abaixo de 1,5 ng/mL ou abaixo de 1,0 ng/mL. Em uma modalidade, as formulações da revelação fornecem uma AUC de BFB-520 abaixo de 40 h*ng/mL, abaixo de 35 h*ng/mL, abaixo de 30 h*ng/mL, abaixo de 25 h*ng/mL, abaixo de 20 h*ng/mL, abaixo de 15 h*ng/mL ou abaixo de 10 h*ng/mL. Em uma modalidade, BFB-520 é associado com a prolongação de intervalos de QT a níveis supraterapêuticos.

[000103] Em uma modalidade, para evitar prolongação de QT, a concentração máxima de plasma (Cmax) do Composto (I) e BFB-520 não deve exceder a 80 ng/mL e 12 ng/mL, respectivamente. Em uma modalidade, as formulações da revelação fornecem uma Cmax de BFB- 520 abaixo de 10 ng/mL, abaixo de 9,0 ng/mL, abaixo de 8,0 ng/mL, abaixo de 7,0 ng/mL, abaixo de 6,0 ng/mL, 5,0 ng/mL, abaixo de 4,5 ng/mL, abaixo de 4,0 ng/mL, abaixo de 3,5 ng/mL, abaixo de 3,0 ng/mL, abaixo de 2,5 ng/mL, abaixo de 2,0 ng/mL, abaixo de 1,5 ng/mL ou abaixo de 1,0 ng/mL. Em uma modalidade, as formulações da revelação fornecem uma Cmax de BFB-999 abaixo de 5,0 ng/mL, abaixo de 4,5 ng/mL, abaixo de 4,0 ng/mL, abaixo de 3,5 ng/mL, abaixo de 3,0 ng/mL, abaixo de 2,5 ng/mL, abaixo de 2,0 ng/mL, abaixo de 1,5 ng/mL ou abaixo de 1,0 ng/mL. Em uma modalidade, as formulações da revelação fornecem uma AUC de BFB-999 abaixo de 40 h*ng/mL, abaixo de 35 h*ng/mL, abaixo de 30 h*ng/mL, abaixo de 25 h*ng/mL, abaixo de 20 h*ng/mL, abaixo de 15 h*ng/mL ou abaixo de 10 h*ng/mL.

[000104] Em uma modalidade, as formulações da revelação compreendem cerca de 1-100 mg do Composto (I), cerca de 1-75 mg do Composto (I), cerca de 2-75 mg do Composto (I), cerca de 5-75 mg do Composto (I), cerca de 10-75 mg do Composto (I), cerca de 15-75 mg do Composto (I), cerca de 15-70 mg do Composto (I), cerca de 1565 mg do Composto (I). Em uma modalidade, as formulações da revelação compreendem cerca de 16 mg do Composto (I), cerca de 32 mg do Composto (I), cerca de 40 mg do Composto (I), ou cerca de 64 mg do Composto (I).

[000105] Em uma modalidade, as formulações da revelação são adequadas para administração crônica (por exemplo, uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, dois meses, quatro meses, seis meses, oito meses, dez meses, um ano, dois anos, três anos, quatro anos, e cinco anos).

[000106] Em uma modalidade, as formulações da revelação são administradas uma vez ao dia.

[000107] Em uma modalidade, as formulações da revelação são administradas a um indivíduo sob uma condição rápida. Em uma modalidade, as formulações da revelação são administradas a um indivíduo pelo menos 4 horas após o indivíduo ter tido uma refeição, pelo menos 6 horas após o indivíduo ter tido uma refeição, pelo menos 8 horas após o indivíduo ter tido uma refeição, pelo menos 10 horas após o indivíduo ter tido uma refeição, pelo menos 12 horas após o indivíduo ter tido uma refeição. Em uma modalidade, as formulações da revelação são administradas a um indivíduo sob uma condição alimentada. Em uma modalidade, as formulações da revelação são administradas a um indivíduo dentro de 4 horas após o indivíduo ter tido uma refeição, dentro de 3 horas após o indivíduo ter tido uma refeição, dentro de 2 horas após o indivíduo ter tido uma refeição, dentro de 1 hora após o indivíduo ter tido uma refeição ou dentro de 0,5 hora após o indivíduo ter tido uma refeição.

[000108] Por "uma refeição" significa qualquer quantidade de alimento que inclui qualquer fonte de carboidrato, proteína, aminoácido etc.

[000109] Em uma modalidade, as formulações da revelação são adequadas para administração oral, administração intravenosa, administração intramuscular ou administração subcutânea. Em uma modalidade, as formulações da revelação são adequadas para administração oral. Em uma modalidade, as formulações da revelação são sob a forma de um tablete ou cápsula.

[000110] Em uma modalidade, a formulação de tablete compreende o Composto (I), um modificador de liberação, um enchedor, um deslizante e um lubrificante. Em uma modalidade, o modificador de liberação é hipromelose (por exemplo, hipromelose K100LV CR, hipromelose K4M CR, hipromelose E50 ou uma combinação das mesmas). Em uma modalidade, o enchedor é celulose microcristalina, lactose ou uma combinação das mesmas. Em uma modalidade, o deslizante é sílica coloidal anidra. Em uma modalidade, o lubrificante é estearato de magnésio, Kolliwax HCO, estearil fumarato de sódio ou uma combinação dos mesmos.

[000111] Em uma modalidade adicional, a formulação de tablete pode ainda compreender um aglutinante, como hidroxipropilcelulose. Em uma modalidade adicional, a formulação de tablete pode ainda compreender um desintegrante, como crospovidona. Em uma modalidade adicional, a formulação de tablete pode ainda compreender um antiaderente, como talco. Em uma modalidade adicional, a formulação de tablete pode ainda compreender um ajustador de pH, como um ácido orgânico ou inorgânico ou uma base orgânica ou inorgânica. Em uma modalidade adicional, a formulação de tablete pode ainda compreender um adoçante, como açúcar (por exemplo, manitol).

[000112] Em uma modalidade, o perfil de liberação da formulação de tablete é controlado variando a quantidade do modificador de liberação na formulação. Em uma modalidade, a taxa de liberação do Composto (I) da formulação de tablete é diminuída aumentando a quantidade do modificador de liberação.

[000113] Em uma modalidade, as formulações da revelação estão sob uma forma de liberação imediata. Em uma modalidade, as formulações da revelação estão em uma forma de liberação modificada. Em uma modalidade, as formulações de liberação modificadas estão sob uma forma de liberação lenta - (taxa de liberação de 16-24 horas), média - (taxa de liberação de 10-12 horas) ou rápida - (taxa de liberação de 5-7 horas).

[000114] Em uma modalidade, as formulações da revelação estão sob uma forma de liberação controlada.

[000115] Em uma modalidade, as formulações da revelação estão sob uma forma de liberação contínua (por exemplo, a liberação acontece por pelo menos 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 18 horas ou 24 horas). Em uma modalidade, as formulações da revelação estão sob a forma de uma forma de liberação contínua lenta.

[000116] A revelação também refere-se a métodos para tratar doenças e distúrbios neuropsiquiátricos, em particular, esquizofrenia, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[000117] Em uma modalidade, um método para tratar ou diminuir pelo menos um sintoma de doenças e distúrbios neuropsiquiátricos, em particular, esquizofrenia, é fornecido, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[000118] Em uma modalidade, um método para tratar ou diminuir pelo menos um sintoma de esquizofrenia é fornecido, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma formulação da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[000119] Em uma modalidade, um método para tratar ou diminuir pelo menos um sintoma de esquizofrenia é fornecido, compreendendo administrar uma formulação da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a quantidade do Composto (I) está na faixa de cerca de 1-100 mg, cerca de 1-75 mg, cerca de 2-75 mg, cerca de 5-75 mg, cerca de 10-75 mg, cerca de 15-75, cerca de 15-70 mg ou cerca de 15-65 mg.

[000120] Em uma modalidade, um método para tratar ou diminuir pelo menos um sintoma de esquizofrenia é fornecido, compreendendo administrar uma formulação da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 16 mg, cerca de 32 mg, cerca de 40 mg ou cerca de 64 mg.

[000121] Em uma modalidade, as formulações da revelação são administradas para tratar ou diminuir pelo menos um sintoma de esquizofrenia associado aos sintomas negativos e/ou positivos de esquizofrenia, função cognitiva, arquitetura e continuidade do sono e funcionamento social.

[000122] Em outra modalidade, as formulações da revelação são administradas para melhorar os sintomas depressivos.

[000123] Em uma modalidade, um método para tratar ou diminuir pelo menos uma condição ou distúrbio associado com depressão é fornecida, compreendendo administrar uma formulação da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[000124] Em outra modalidade, é fornecido um método para melhorar o sono, como a arquitetura e continuidade do sono, compreendendo administrar uma formulação da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[000125] Em uma modalidade, um método para tratar ou diminuir pelo menos um aspecto de um distúrbio do sono em um indivíduo afligido com doenças e distúrbios neuropsiquiátricos, em particular, esquizofrenia, é fornecido, compreendendo administrar uma formulação da invenção ao indivíduo. Em uma modalidade, pelo menos um aspecto de um distúrbio do sono é tratado. Em outra modalidade, pelo menos um aspecto de um distúrbio do sono é melhorado. Em um aspecto, a interrupção de pelo menos um aspecto do sono está associada à esquizofrenia.

[000126] Vários aspectos do sono podem ser tratados, incluindo, mas não limitados a, latência do princípio do sono, latência ao sono persistente, distribuição do sono de onda lenta ao longo do tempo de período de sono, ou um ou mais segmentos de tempo de período de sono, continuidade do sono geral e arquitetura do sono.

[000127] Prejuízo cognitivo é a habilidade diminuída de pensar, concentrar-se, formular ideias, argumentar e de se lembrar. Em uma modalidade, um método para tratar ou diminuir o prejuízo cognitivo ou melhorar a cognição é fornecido, compreendendo administrar uma formulação da invenção a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, um método é fornecido para tratar esquizofrenia sem provocar prejuízo cognitivo.

[000128] Em uma modalidade, um método é fornecido para tratar esquizofrenia e restabelecer, intensificar e melhorar cognição, em um indivíduo seguindo a descontinuação do tratamento com outro ingrediente farmacêutico ativo, por exemplo, um composto antidepressivo.

[000129] Em uma modalidade, um método é fornecido para tratar esquizofrenia em combinação com um ingrediente farmacêutico ativo de prejuízo da cognição (por exemplo, um composto antidepressivo que prejudica a cognição), sem causar ou aumentar o prejuízo cognitivo, ou para melhorar, intensificar ou restabelecer a cognição em um indivíduo.

[000130] Em outra modalidade, o prejuízo cognitivo presente em um indivíduo que sofre de esquizofrenia é tratado ou diminuído pela administração de uma formulação da invenção ao indivíduo. Como será entendido com base na revelação aqui, a modificação dos parâmetros do sono pode melhorar a cognição. Por via de um exemplo não limitativo, melhoria e/ou um aumento no sono de onda lenta (SWS) melhora a cognição. Em um aspecto, a cognição é, em geral, melhorada. Em outro aspecto, um ou mais aspectos da cognição são melhorados, incluindo, entre outros, consolidação da memória, funções executivas, memória verbal e fluência verbal. Em uma modalidade, a cognição é melhorada em um indivíduo ao ponto onde a cognição normal é restabelecida no indivíduo. Em outra modalidade, a cognição é melhorada em um indivíduo além do ponto de cognição normal no indivíduo, de modo os níveis de cognição no indivíduo são intensificados.

[000131] Em uma modalidade, a cognição é melhorada em um indivíduo afligido com esquizofrenia.

[000132] O ingrediente ativo é o Composto (I) (também conhecido como CYR-101 e MT-210). Pat. U. S. 7.166.617, incorporada aqui por referência em sua totalidade, revela derivados de amida cíclica incluindo o Composto (I), di-hidrato de monocloridrato de 2-{1-[2-(4- fuorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-ilmetil}-2,3-di-hidroisoindol-1-ona. Os derivados revelados na Pat. U. S. 7.166.617 foram observados ter afinidade alta pelo sítio de ligação do ligante sigma e baixa constante de inibição Ki para sigma 1 e/ou sigma 2. Descobriu-se também que estes compostos tinham um perfil de ligação seletivo completamente diferente daqueles dos Compostos conhecidos convencionais, e eram úteis para o tratamento de doenças que pudessem ser terapêutica e/ou preventivamente tratadas pela função de controle dos nervos dos ligantes sigma.

[000133] As formulações do Composto (I) como descrito aqui represente um marco miliário importante em um esforço para desenvolver formulações personalizadas de terapias de neuropsiquiátrico com base em ótima eficácia, segurança, tolerabilidade e perfis farmacocinéticos. As formulações como descritas aqui podem visar áreas significativas de necessidade não atendida no tratamento de sintomas negativos, prejuízos cognitivos e distúrbios de sono ao mesmo tempo oferecendo um perfil de segurança altamente favorável.

[000134] As formulações da revelação podem manter os níveis de plasma do Composto (I) no curso de um dia enquanto reduzindo os níveis de BFB-520 e aumentando os níveis de BFB-999 associados às melhorias do sono devido à sua afinidade aos receptores de 5-HT2A e H1 histaminérgicos. É mostrado que as formulações da revelação apresentam níveis inferiores de BFB-520 que estão associados à prolongação dos intervalos de QT para níveis supraterapêuticos.

[000135] O intervalo de QT representa a duração da despolarização ventricular e repolarização subsequente, e é medido desde o princípio do complexo de QRS até o término da onda T. Um atraso na repolarização cardíaca cria um ambiente eletrofisiológico que favorece o desenvolvimento de arritmias cardíacas, mais claramente torsade de pointes (TdP), mas possivelmente outras taquiarritmias ventriculares também. TdP é uma taquiarritmia ventricular polimórfica que aparece no ECG como torção contínua do vetor do complexo de QRS ao redor da linha base isoelétrica. Uma característica de TdP é a prolongação acentuada do intervalo de QT na batida supraventricular precedendo a arritmia. TdP pode se degenerar na fibrilação ventricular, ocasionando a morte súbita. De acordo com ICH-E14 em Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential for Non- Antiarrhythmic Drugs, a descontinuação de um indivíduo de uma experimentação clínica deve ser considerada se houver uma prolongação notável do intervalo de QT/QTc durante o tratamento com o fármaco do estudo, especialmente se a medição for obtida de mais de um ECG.

[000136] A revelação fornece uma formulação ideal que reduz o risco da prolongação de QT/QTc e alcança uma estratégia de dose única diária para facilitar a complacência do paciente.

DEFINIÇÕES

[000137] Em outras modalidades, como exposto em maior detalhes em outro lugar neste documento, a dosagem e o regime de doseamento para o Composto (I) e/ou a Forma A do Composto (I) podem ser otimizados com base na saúde e condição do indivíduo a ser tratado, como também no resultado desejado do tratamento.

[000138] O termo "receptor", como aqui usado, significa uma molécula, com a qual um ou mais tipos de moléculas de sinalização podem especificamente interagir. Por exemplo, o receptor 5-HT1A é um subtipo do receptor 5-HT que se liga ao neurotransmissor da serotonina ("5-hidroxitriptamina").

[000139] O termo "indivíduo" refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, como, mas não limitados a, humanos, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porcos, bovinos, ovelhas, cavalos ou primatas.

[000140] O termo "tratamento" (e termos correspondentes "tratar") inclui tratamento paliativo, reconstituinte e preventivo ("profiláctico") de um indivíduo. O termo "tratamento paliativo" refere-se ao tratamento que alivia ou reduz o efeito ou intensidade de uma condição em um indivíduo sem curar a condição. O termo "tratamento preventivo" (e o termo correspondente "tratamento profiláctico") refere-se ao tratamento que impede a ocorrência de uma condição em um indivíduo. O termo "tratamento restaurativo" ("curativo") refere-se ao tratamento que detém a progressão, reduz as manifestações patológicas ou elimina completamente uma condição em um indivíduo. O tratamento pode ser feito com uma quantidade terapeuticamente efetiva do Composto, sal ou composição que suscita a resposta biológica ou medicinal de um tecido, sistema ou indivíduo que está sendo buscada por um indivíduo como investigador, médico, médico veterinário ou clínico. O termo "tratamento" será também entendido a não só incluir uma remissão completa de todos os sintomas experimentados pelo indivíduo tratado, mas também o alívio de um ou mais sintomas existentes, como também a prevenção de ocorrência dos sintomas mediante administração preventiva de um composto da fórmula I a um indivíduo propenso ou provável de desenvolver qualquer um dos sintomas, como aqueles com doença ou distúrbio neuropsiquiátrico crônico ou recorrente.

[000141] O termo "liberação modificada", como aqui usado, pode ser entendido como a fuga do fármaco do tablete foi modificada de algum modo. Usualmente, esta é para reduzir a liberação do fármaco de modo que o medicamento não tenha que ser tomado com muita frequência e, portanto, melhora a complacência. O outro benefício da liberação modificada é que a liberação do fármaco é controlada e há picos menores e baixas nos níveis de sangue reduzindo a chance dos efeitos de pico, portanto, e aumentando a probabilidade da efetividade terapêutica por períodos mais longos de tempo.

[000142] O padrão de liberação de fármaco das formas de dosagem de liberação modificada (MR) é deliberadamente alterado daquele de uma formulação de dosagem convencional (liberação imediata) para alcançar um objetivo terapêutico desejado ou melhor complacência do paciente. Tipos de produtos de fármaco de MR podem incluir tabletes de liberação atrasada (por exemplo, revestidos entéricos), de liberação estendida (ER) e de desintegração oral (ODT).

[000143] O termo formulação de liberação modificada pode ser usado para descrever a formulação que altera a regulação e/ou a taxa de liberação da substância de fármaco. Uma forma de dosagem de liberação modificada é uma formulação em que as características de liberação de fármaco do curso de tempo e/ou localização são selecionadas para realizar os objetivos terapêuticos ou de conveniência não oferecidos pelas formas de dosagem convencionais como soluções, unguentos ou formas de dosagem de dissolução imediata. Vários tipos de produtos de fármaco orais de liberação modificada são reconhecidos, incluindo:

[000144] Uma formulação de liberação estendida refere-se a uma formulação que permite pelo menos uma redução de duas vezes na frequência de dosagem quando comparado a uma forma de dosagem de liberação imediata (convencional). Exemplos de formas de dosagem de liberação estendida incluem produtos de fármaco de liberação controlada, liberação contínua e de ação longa.

[000145] Uma formulação de liberação atrasada refere-se a uma formulação que libera uma porção ou porções distintas de fármaco de em um momento do que prontamente após a administração. Uma porção inicial pode ser liberada prontamente após a administração. Formas de dosagem revestidas entéricas são produtos de liberação atrasada comuns (por exemplo, aspirina revestida entérica e outros produtos NSAID).

[000146] Os termos "compostos da revelação" ou "composto da revelação" referem-se a Composto (I), Forma A do Composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como descrito aqui.

[000147] O termo "farmaceuticamente aceitável", como aqui usado com respeito a um composto ou composição, refere-se a uma forma do composto ou composição que pode aumentar ou intensificar a solubilidade ou disponibilidade do composto em um indivíduo a fim de promover ou intensificar a biodisponibilidade do composto ou composição.

[000148] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" é para descrever uma forma de sal de uma ou mais das composições aqui que são apresentadas para aumentar a solubilidade do composto, por exemplo, nos sucos gástricos do trato gastrintestinal do paciente para promover a dissolução e a biodisponibilidade dos compostos e/ou das composições. Em uma modalidade, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e ácidos. Sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos como potássio e sódio, metais alcalinos terrosos como sais de cálcio, magnésio e de amônio, entre numerosos outros ácidos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os sais de sódio e de potássio são particularmente preferidos como sais de neutralização dos ácidos carboxílicos e composições contendo fosfato de ácido livre abrangidas pela revelação presente. O termo "sal" significará qualquer sal consistente com o uso dos compostos abrangidos pela revelação presente. No caso onde os compostos são usados em indicações farmacêuticas, incluindo o tratamento de depressão, o termo "sal" significará um sal farmaceuticamente aceitável, consistente com o uso dos compostos como agentes farmacêuticos.

[000149] Como aqui usado, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto de origem e exibe mínimos, se houver, efeitos toxicológicos indesejados. Exemplos não limitativos desses sais são (A) sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e outros), e sais formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácidos naftalenossulfônicos, ácidos naftalenodissulfônicos e ácido poligalacturônico; (b) sais de adição de base formados com cátions de metal polivalente como zinco, cálcio, bismuto, bário, magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio, sódio, potássio e outros, ou com um cátion orgânico formado de N,N- dibenziletileno-diamina, amônio ou etilenodiamina; ou (c) combinações de (a) e (b); por exemplo, um sal de tanato de zinco ou outros.

[000150] Em uma modalidade, as composições compreendem sais de adição de base do composto presente. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos presentes, que são acídicos na natureza, são aqueles que formam sais de base não tóxicos com tais compostos. Tais sais de base não tóxicos incluem, mas não se limitam àqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis, como cátions de metal alcalino (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de adição de amônio ou de amina solúveis em água como N-metilglucamina (meglumina), e o alcanolamônio inferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, entre outros.

[000151] Uma "composição" ou "composição farmaceuticamente aceitável" é uma formulação que contém um composto da invenção ou sal, solvato, éster ou conjugado de aminoácido do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é em forma de dosagem a granel ou de unidade. A forma de dosagem de unidade é qualquer de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, um saco IV, um tablete, uma bomba simples em um inalador de aerossol, ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação de um composto da invenção ou sais do mesmo) em uma dose de unidade de composição é uma quantidade efetiva e varia de acordo com o tratamento particular envolvido. O versado na técnica apreciará que, às vezes, é necessário fazer variações rotineiras à dosagem dependendo da idade e da condição do paciente. A dosagem também dependerá da rota de administração. Uma variedade de rotas é contemplada, incluindo oral, ocular, oftálmica, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal e outras. A forma de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção inclui pós, pulverizações, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em outra modalidade, o composto ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com qualquer conservantes, tampões, ou propulsores que sejam requeridos.

[000152] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas ou composições da presente invenção podem conter, adicionalmente, outros componentes adjuntos convencionalmente encontrados nas composições farmacêuticas, em seus níveis de uso estabelecidos na técnica. Desse modo, por exemplo, as composições podem conter materiais adicionais úteis na formulação de várias formas de dosagem físicas das composições da presente invenção, como tinturas, agentes aromatizantes, conservantes, antioxidantes, opacificadores, agentes espessantes e estabilizantes. Porém, tais materiais, quando adicionados, não devem interferir indevidamente com as atividades biológicas dos componentes das composições da presente invenção. As formulações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, colorações, condimentos e/ou substâncias aromáticas e outros, que não interajam deleteriamente com o(s) oligonucleotídeo(s) da formulação.

[000153] Em certas modalidades, composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um ou mais excipientes. Em certas tais modalidades, os excipientes são selecionados de água, soluções salinas, álcool, polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilase, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

[000154] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção é preparada usando técnicas conhecidas, incluindo, mas não limitadas a processos de mistura, dissolução, granulação, fabrico de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou formação de tabletes.

[000155] As modificações de um composto podem afetar a solubilidade, biodisponibilidade e a taxa de metabolismo das espécies ativas, desse modo, fornecendo controle na liberação das espécies ativas. Ainda, as modificações podem afetar a atividade desejada do composto, em alguns casos, aumentando a atividade no composto de origem. Isto pode ser facilmente avaliado preparando o derivado e testando sua atividade antidepressiva de acordo com os métodos abrangidos aqui, ou outros métodos conhecidos aos versados na técnica.

[000156] As composições abrangidas aqui podem ser administradas oralmente. Em outras modalidades, as composições podem ser administradas parenteralmente, por spray de inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral", como aqui usado, inclui injeção subcutânea, percutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Como será entendido pelo artesão versado, em vista das modalidades abrangidas aqui, os meios de administração e a dosagem de ingrediente ou ingredientes ativos (por exemplo, um composto da fórmula I) podem ser ajustados para cima ou para baixo com base na rota selecionada de administração. Além disso, será entendido que a otimização da dosagem de ingrediente ativo para qualquer forma de dosagem selecionada pode ser desejada e alcançada usando os métodos descritos aqui ou conhecidos na técnica para avaliar a efetividade dos compostos antipsicóticos.

[000157] As composições farmacêuticas incorporadas aqui podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitadas a, cápsulas, tabletes, suspensões aquosas ou soluções. No caso de tabletes para uso oral, veículos que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Em uma modalidade, agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, são também adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e/ou amido de milho seco, como dois exemplos não limitativos. Quando suspensões aquosas forem requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, de condimento ou corantes podem ser também adicionados.

[000158] Em uma modalidade, as formulações da presente invenção podem ser administradas junto com uma ou mais outras medicações. Tais outras medicações podem ser administradas ou podem ser coadministradas nas formas e dosagens como conhecidas na técnica.

[000159] Os termos "coadministração" ou "terapia de combinação" são usados para descrever uma terapia em que pelo menos dois compostos são usados para tratar esquizofrenia ou outra doença ou condição neuropsiquiátrica como descrita aqui, ao mesmo tempo. Em uma modalidade, pelo menos dois compostos são usados em quantidades efetivas para tratar esquizofrenia ou outra doença ou condição neuropsiquiátrica, ao mesmo tempo. Em outra modalidade, pelo menos dois compostos, a combinação destes compreende uma quantidade efetiva, são usados para tratar esquizofrenia ou outra doença ou condição neuropsiquiátrica como descrita aqui, ao mesmo tempo. Em uma modalidade, o resultado do tratamento com os pelo menos dois compostos pode ser aditivo dos resultados de tratamento obtidos usando cada composto separadamente, ou diretamente aditivo, ou aditivo a um grau menor que os resultados obtidos com os dois compostos separadamente. Em uma modalidade, o resultado de tratamento com os pelo menos dois compostos pode ser sinergístico, em graus variados. Em uma modalidade, o resultado de tratamento com os pelo menos dois compostos pode ser menos que os resultados de tratamento obtidos usando cada composto separadamente. Em um aspecto, o resultado de tratamento com uma composição abrangida aqui é de modo que, para um composto, o resultado de tratamento é menos que o obtido separadamente com o composto, enquanto os resultados de tratamento com respeito aos outros compostos na composição são quase iguais aos resultados de tratamento obtidos separadamente.

[000160] Embora o termo coadministração abranja a administração de dois compostos ativos ao mesmo tempo ao paciente, não é necessário que os compostos sejam administrados ao mesmo tempo ao paciente, embora quantidades efetivas dos compostos individuais estarão ao mesmo tempo presentes no paciente.

[000161] Em uma modalidade, um composto exposto aqui pode ser coadministrado com um ou mais antipsicóticos atípicos. Exemplos de antipsicóticos atípicos incluem, mas não se limitam a flufenazina, risperidona, olanzapina, clozapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, seritindol, zotepina e perospirona. Exemplos de antidepressivos úteis na terapia de combinação como abrangida aqui incluem, mas não são limitados a, fluoxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina, bupropion.

SÍNTESE DO COMPOSTO (I)

[000162] Métodos sintéticos padrões e procedimentos para a preparação das moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais, incluindo o uso de grupos protetores, podem ser obtidos da literatura científica relevante ou de livros didáticos padrões de referência no campo. Embora não limitados a qualquer uma ou várias fontes, os livros didáticos de referência reconhecidos da síntese orgânica incluem: Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5a ed.; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 2001; e Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1999.

[000163] Um método para preparar o Composto (I) é descrito no documento de patente U. S. No. 7.166.617, os conteúdos inteiros desta são aqui incorporados por referência.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DA FORMA (A) DO COMPOSTO (I)»HCl»2H2O

[000164] A revelação também fornece composições farmacêuticas que compreendem a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O e um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[000165] Uma "composição farmacêutica" é uma formulação contendo a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é em forma de dosagem a granel ou de unidade. A forma de dosagem de unidade é qualquer de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, um saco IV, um tablete, uma bomba simples em um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação da forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O) em uma dose de unidade de composição é uma quantidade efetiva e varia de acordo com o tratamento particular envolvido. O versado na técnica apreciará que, às vezes, é necessário fazer variações rotineiras à dosagem dependendo da idade e da condição do paciente. A dosagem vai também depender da rota de administração. Uma variedade de rotas é contemplada, incluindo oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inalatória, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal e outras. Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica da forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ incluem pós, pulverizações, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em uma modalidade, a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O é misturada sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que sejam requeridos.

[000166] Como aqui usado, a frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições, veículos e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico legal, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de risco/benefício razoável.

[000167] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é em geral segura, não tóxico e nem biologicamente ou do contrário indesejável, e inclui excipiente que é aceitável para o uso veterinário como também uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", como usado no relatório descritivo e n nas reivindicações, inclui um e mais que um tal excipiente.

[000168] Uma composição farmacêutica da revelação é formulada para ser compatível com sua rota intencionada de administração. Exemplos de rotas de administração incluem administração parenteral, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópico) e transmucosa. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como álcool benzílico ou parabenos de metila; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio; agentes quelantes como ácido etilenodiaminatetra-acético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste de tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser incluída em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

[000169] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui usado, refere-se a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, melhorar ou impedir uma doença ou condição identificada, ou exibir um efeito terapêutico ou inibidor detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade efetiva precisa a um indivíduo dependerá do peso do corpo do indivíduo, tamanho e da saúde; da natureza e extensão da condição; e da terapêutica ou combinação de terapêuticas selecionadas para administração. Quantidades terapeuticamente efetivas para uma situação dada podem ser determinadas por experimentação rotineira, que está dentro da habilidade e julgamento do médico. Em um aspecto, a doença ou distúrbio a ser tratado é uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico. Em outro aspecto, a doença ou condição a ser tratada é esquizofrenia.

[000170] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de célula ou em modelos animais, usualmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal pode também ser usado para determinar a faixa de concentração apropriada e a rota de administração. Tal informação pode ser depois usada para determinar doses úteis e rotas para administração em seres humanos. A eficácia terapêutica/profiláctica e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrões em culturas de célula ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamente efetiva em 50% da população) e LD50 (a dose letal a 50% da população). A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, e pode ser expressada como a razão, LD50/ED50. São preferidas composições farmacêuticas que exibem índice terapêutico grande. A dosagem pode variar dentro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada, sensibilidade do paciente e da rota de administração.

[000171] A dosagem e a administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes do ingrediente ativo ou manter o efeito desejado. Fatores que podem ser levados em conta incluem a severidade do estado de doença, saúde geral do indivíduo, idade, peso e gênero do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, combinação(ões) de fármaco, sensibilidades de reação e tolerância/resposta à terapia. Composições farmacêuticas de ação longa podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, todas as semanas, ou uma vez a cada duas semanas dependendo da meia-vida e da taxa de depuração da formulação particular.

[000172] As composições farmacêuticas que contêm a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ podem ser fabricadas de uma maneira que é em geral conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, produção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, captura ou liofilização. Podem ser formuladas as composições farmacêuticas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento do ingrediente ativo nas preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Claro que, a formulação apropriada dependente da rota de administração selecionada.

[000173] Composições farmacêuticas adequadas para o uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersão. Para administração intravenosa, veículos adequados incluem solução salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada de fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluido ao ponto que haja fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos, como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido, e outros), e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. Prevenção contra ação dos micro-organismos pode ser alcançada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e outros. Em muitos casos, será preferível para incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois como manitol, sorbitol, cloreto de sódio, na composição. Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada incluindo na composição um agente que tarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[000174] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização filtrada. Em geral, as dispersões são preparadas incorporando a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ em um veículo estéril contendo um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação a vácuo são secagem e secagem por congelação que rende um pó da forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução previamente filtrada estéril do mesmo.

[000175] Composições orais em geral incluem um diluente inerte ou um veículo farmaceuticamente aceitável comestível. Elas podem ser incluídas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em tabletes. Para o propósito de administração terapêutica oral, a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O pode ser incorporada com excipientes e usada na forma de tabletes, trociscos ou cápsulas. Composições orais podem ser também preparadas usando veículo fluido para uso como um líquido para limpeza bucal, em que a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O no veículo fluido é oralmente aplicada e bocejada e expectorada ou engolida. Os agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os tabletes, pílulas, cápsulas, trociscos e outros podem conter quaisquer dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante como hortelã, salicilato de metila ou condimento de laranja.

[000176] Para administração através de inalação, a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ é liberada na forma de uma pulverização de aerossol de recipiente ou dispensador pressurizado contendo um propulsor adequado, por exemplo, um gás como dióxido de carbono, ou um nebulizador.

[000177] Administração sistêmica pode também ser através de meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser penetrada são usados na formulação. Tais penetrantes são em geral conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais da bílis e derivados de ácido fusídico. Administração transmucosal pode ser realizada através do uso de pulverizações nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O é formulada em unguentos, pomadas, géis ou cremes como em geral conhecido na técnica.

[000178] Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O pode ser preparada com veículos farmaceuticamente aceitáveis que protegerão o composto contra eliminação rápida do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Podem ser usados polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, como etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico. Métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes àqueles versados na técnica. Os materiais podem também ser obtidos comercialmente junto à Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensões lipossômicas (incluindo lipossomas visados para células infetadas com anticorpos monoclonais para antígenos virais) podem também ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com os métodos conhecidos àqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito no documento de Pat. U. S. No. 4.522.811 (os conteúdos desta são aqui incorporados em sua totalidade).

[000179] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais na forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem como aqui usado refere-se às unidades fisicamente distintas adaptadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas de unidade de dosagem da revelação é ditada e diretamente dependente das características únicas da forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ e do efeito terapêutico particular a ser alcançado.

[000180] Em aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas usadas variam de acordo com a aplicação, dependendo do agente, da idade, peso e da condição clínica do paciente recipiente, e da experiência e julgamento do clínico ou médico que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada. As dosagens podem variar de cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de 5000 mg/kg por dia. Em um aspecto, as dosagens podem variar de cerca de 1 mg/kg por dia a cerca de 1000 mg/kg por dia. Em um aspecto, a dose será na faixa de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 g/dia; cerca de 0,1 mg a cerca de 3 g/dia; ou cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g/dia, em doses únicas, divididas ou contínuas (cuja dose pode ser ajustada ao peso do paciente em kg, área de superfície do corpo em m2 e idade em anos). Em outros aspectos, as dosagens podem variar de cerca de 16 mg do Composto (I) por dia a cerca de 64 mg do Composto (I) por dia administradas em uma dose única. Em outro aspecto, as dosagens podem variar de cerca de 30 mg do Composto (I) por dia a cerca de 50 mg do Composto (I) por dia administrado em uma dose única. Em um aspecto, a dosagem do Composto (I) na composição farmacêutica é 30 mg por dia, 31 mg por dia, 32 mg por dia, 33 mg por dia, 34 mg por dia, 35 mg por dia, 36 mg por dia, 37 mg por dia, 38 mg por dia, 39 mg por dia, 40 mg por dia, 41 mg por dia, 42 mg por dia, 43 mg por dia, 44 mg por dia, 45 mg por dia, 46 mg por dia, 47 mg por dia, 48 mg por dia, 49 mg por dia e 50 mg por dia administrada em uma dose única. Em uma modalidade, a dosagem do Composto (I) na composição farmacêutica é 40 mg por dia administrada como uma dose única.

[000181] Uma quantidade efetiva de um agente farmacêutico é a que fornece uma melhoria objetivamente identificável como observado pelo clínico ou outro observador qualificado. Como aqui usado, o termo "dosagem maneira-efetiva" refere-se a quantidade da forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ para produzir o efeito desejado em um indivíduo.

[000182] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, pacote ou dispensador junto com as instruções para administração.

[000183] A composição farmacêutica da revelação é administrada oral, nasal, transdérmica, pulmonar, inalatória, bucal, sublingual, intraperintoneal, subcutânea, intramuscular, intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e parenteralmente. Em uma modalidade, a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ é administrada oralmente. O versado na técnica reconhecerá as vantagens de certas rotas de administração.

[000184] O regime de dosagem que utiliza a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a rota de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou sal do mesmo empregado. O médico ou veterinário normalmente versados podem determinar facilmente e prescrever a quantidade efetiva do fármaco requerida para impedir, opor ou deter o progresso da condição.

[000185] Técnicas para formulação e administração dos compostos revelados da aplicação podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19a edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em uma modalidade, a forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ é usada nas preparações farmacêuticas em combinação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem enchedores sólidos inertes ou diluentes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. A Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ estará presente em tais composições farmacêuticas em quantidades suficiente para fornecer a quantidade de dosagem desejada na faixa descrita aqui.

[000186] Todas as porcentagens e razões aqui usadas, a menos que do contrário indicado, são em peso.

MÉTODOS DE TRATAMENTO

[000187] A revelação também fornece métodos de tratar uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico em um indivíduo em necessidade do mesmo administrando a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente efetiva da Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2θ, ou uma composição farmacêutica do mesmo. A doença ou distúrbio neuropsiquiátrico pode ser esquizofrenia.

[000188] O termo "indivíduo" refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, como, mas não limitados a, humanos, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porcos, bovinos, ovelhas, cavalos ou primatas. Indivíduos podem ou não ter sido diagnosticados com esquizofrenia. Indivíduos podem apresentar um ou mais sinais ou sintomas de esquizofrenia.

[000189] Em certas modalidades, os indivíduos da revelação para esquizofrenia podem ter sido tratados com uma ou mais terapias antipsicóticas típicas ou atípicas antes, em combinação ou após o tratamento com uma composição farmacêutica que compreende a forma (A) do Composto (I). Em certas modalidades, os indivíduos da revelação para esquizofrenia podem ter sido tratados com uma ou mais terapias antipsicóticas típicas ou atípicas antes do tratamento com uma composição farmacêutica que compreende a forma (A) do Composto (I) e as uma ou mais terapias antipsicóticas típicas ou atípicas podem ter sido ineficazes para tratar um sinal ou sintoma de esquizofrenia no indivíduo.

[000190] Outras características e vantagens da revelação são evidentes dos exemplos diferentes. Os exemplos fornecidos ilustram componentes diferentes e metodologia útil na prática da revelação.

[000191] Os exemplos não limitam as composições reivindicadas, métodos e kits da revelação. Com base na revelação presente, o artesão versado pode identificar e empregar outros componentes e metodologia útil para praticar a revelação.

EXEMPLOS EXEMPLO 1

[000192] Foram observados aumentos no intervalo de QTc e pareciam estar relacionados à exposição ao Composto (I) e seu metabólito BFB-520. Prolongação de QT foi particularmente óbvia em um paciente que era um metabolizador de CYP2D6 ruim e que demonstrou níveis plasmáticos altos de BFB-520. Uma análise adicional da relação entre QT/QTc e as concentrações do Composto (I) de BFB-520 foi executada. Foi determinado que para evitar prolongação de QT, Cmax do Composto (I) e BFB-520 não deveria exceder a 80 ng/mL e 12 ng/mL respectivamente.

[000193] A fim de ainda avaliar a incidência das alterações de QT/QTc de linha base maiores que 30 e 60 ms e a incidência de valores de QTc maiores que 450, 480 e 500 ms, o estudo seguinte foi conduzido.

[000194] Parte 1 deste estudo foi projetada para caracterizar e comparar o perfil farmacocinético (PK) do Composto (I) quando administrado como formulações de MR, e efeitos alimentícios, seguindo uma administração de dose única de um modo 6, dentro do indivíduo, projeto de cruzamento.

[000195] Parte 2 do estudo foi projetada para avaliar o efeito de doses múltiplas da formulação de MR selecionadas com segurança, tolerabilidade e parâmetros cardiovasculares. Efeitos do Composto (I) em parâmetros de sono serão também avaliados. No estudo de CYR- 101C01, o Composto (I) teve um efeito na distribuição de sono de onda lenta (SWS): Composto (I) significativamente aumentou a SWS no primeiro terço da noite e diminuiu a mesma no último terço da noite. Resultados também sugeriram que o Composto (I) poderia ter efeitos promotores de sono uma vez que melhorou os parâmetros de iniciação do sono (latência do princípio do sono, latência para sono persistente). No estudo atual, será usado sono como um biomarcador que poderia ajudar a definir a dose ativa mínima a ser avaliada no próximo estudo do paciente. Os parâmetros de sono serão analisados por meio da metodologia de V-Watch.

[000196] As formulações usadas na Parte 1 do estudo foram selecionadas de um espaço de projeto com tratamento ativo, um agente de controle de liberação do Composto (I) e de HPMC como as 2 variáveis composicionais principais. No eixo da taxa de liberação do espaço de projeto, as formulações de MR serão descritas como lentas (taxa de liberação de 16 a 19 horas), média (taxa de liberação de 10 a 12 horas) ou rápida (taxa de liberação de 5 a 7 horas). O espaço de projeto de formulação composicional bidimensional é mostrado no Esquema 1, onde F1 a F4 representam as formulações de limite.

[000197] Parte 2 do estudo foi projetada para avaliar a administração de dose múltipla da formulação selecionada da Parte 1 a um nível baixo e alto de dose comparado com placebo em uma coorte de indivíduos ingênua maior.

PERFIL FARMACOLÓGICO (ESTUDOS NÃO CLÍNICOS):

[000198] Em estudos de ligação de receptor in vitro, o Composto (I) demonstrou um perfil de ligação único. O Composto (I) ligou com afinidade alta apenas a 5-HT2A, receptores a1-adrenérgicos e sigma2 (Ki =7,53, 14,43, 8,19 nmol / L, respectivamente). A afinidade para os receptores de DA foi bastante fraca (IC50 > 1000 nmol/L). Ambos os metabólitos principais BFB-520 e BFB-999 mostraram um perfil similar como o Composto (I), com afinidade inferior para os receptores G2, e afinidade inferior e igual à do Composto (I) para os receptores 5-HT2A, respectivamente.

[000199] Em testes funcionais in vivo, o Composto (I) agiu como um antagonista para os receptores sigma2 e 5-HT2A. Seguindo a administração oral, o Composto (I) ligeiramente aumentou o giro de dopamina no striatum accumbens e aumentou a saída de metabólitos de DA como DOPAC e HVA no córtex pré-frontal em níveis de dose altos. Em níveis de dose efetiva em modelos animais de atividade antipsicótica, o Composto (I) não afeta os níveis de monoamina, enquanto que, outros antipsicóticos aumentaram nitidamente o giro de DA e a saída de DOPAC e HVA, refletindo seus efeitos antagonísticos de D2 potentes.

[000200] Composto (I) foi testado em ratos Wistar machos em vários paradigmas de comportamento projetado para avaliar o potencial para produzir atividade antipsicótica de fármacos em humanos. Composto (I) inibiu hiperlocomoção induzida por metanfetamina, apomorfina e fenciclidina de uma maneira similar aos outros antipsicóticos. Igualmente, BFB-520 e BFB-999 também inibiram hiperlocomoção induzida por metanfetamina com um ED50 mais alto que o do Composto (I). Além disso, o Composto (I) significativamente melhorou prejuízo de interação social induzido por PCP após a administração repetida, enquanto que, outros antipsicóticos atípicos não melhoraram este prejuízo, e melhorou o prejuízo de comportamento de alternação espontânea induzido por MK-801.

FARMACOLOGIA DE SEGURANÇA:

[000201] Em uma série de estudos de farmacologia de segurança, os efeitos do Composto (I) na atividade geral e no comportamento, no CNS, função respiratória, sistema gastrintestinal e excreção de água e de eletrólito foram examinados em ratos a uma faixa de dose oral de 1 a 30 mg/kg do Composto (I) induziu várias alterações na atividade geral e no comportamento. Estes sinais clínicos foram observados entre 0,25 a 4 horas pós-doseamento e desapareceram antes das 6 horas pós-doseamento. O Composto (I) inibiu a função de CNS e diminuiu limiares para convulsão induzida por eletrochoque. Doses altas (> 10 mg/kg) do Composto (I) afetaram a função respiratória, inibiram o esvaziamento gástrico, danificaram a membrana gastrintestinal, diminuíram o volume de urina e aumentaram excreção de potássio da urina.

[000202] Os efeitos do Composto (I) no sistema cardiovascular foram examinados em estudos in vitro e in vivo. Em estudos eletrofisiológicos in vitro usando músculo papilar de cobaia, o Composto (I), a 1 μM ou mais, prolongou a duração potencial da ação (APD) e ao mesmo grau que risperidona e haloperidol. Igualmente, BFB-520 a 0,1 μM ou mais e BFB-999 a 1 μM ou mais prolongaram a APD em músculos papilares isolados de cobaia com o mesmo grau ou mais forte que o Composto (I). Em estudos eletrofisiológicos in vitro usando células cultivadas que expressam canais de íon cardíacos clonados, o Composto (I) inibiu IKr corrente com um IC50 de 0,325 μM, comparável à risperidona (0,319 μM). Quanto a BFB-520, ele bloqueou IKr corrente com um IC50 de 0,181 μM inferior ao do composto de origem mas mais alto que os de haloperidol (0,026 μM), tioridazina (0,145 μM) ou ziprasidona (0,134 μM).

PERFIL FARMACOCINÉTICO:

[000203] Estudos farmacocinéticos (PK) do Composto (I) foram executado particularmente em ratos e macacos. Seguindo uma administração oral única, o Composto (I) foi rapidamente absorvido. Radioatividade de plasma apresentou picos entre 0,63 e 2,75 horas em ratos machos e entre 3 e 3,5 horas em macacos machos. As taxas de absorção orais foram 90,3 a 94,7% em ratos e 70,0 a 99,9% em macacos. As meias-vidas de eliminação de radioatividade do plasma foram 45,13 a 51,52 horas em ratos e 174,74 a 184,78 horas em macacos. As meias-vidas de eliminação do Composto (I) inalterado foram 1,68 a 2,06 horas em ratos, e 1,68 a 2,57 horas em macacos. A biodisponibilidade oral absoluta do Composto (I) foi 52,4 a 64,5% em ratos e 90% ou mais alto em macacos.

[000204] Durante a administração repetida de 1 mg/kg/dia durante 14 dias para ratos machos, a radioatividade de plasma aumentou com o número crescente de doses, alcançando estado permanente após a 7a administração. Os efeitos da refeição e do gênero sexual foram também avaliados nos ratos. Quando o Composto (I) foi administrado oralmente aos ratos não jejuados a 1 mg/kg, a radioatividade de plasma tem uma Tmax atrasada em cerca de 1 h e uma Cmax diminuído em cerca de 72% do valor em ratos machos em jejum, entretanto as AUCs foram similares nos dois grupos. Além disso, os parâmetros farmacocinéticos para radioatividade total em ratos fêmeas foram comparáveis aos em ratos machos. Quando o 14C-composto (I) foi administrado oralmente aos ratos lactantes, considerou-se que o Composto (I) e/ou seus metabólitos se transferiram rapidamente para o leite e foram lentamente eliminados.

[000205] A absorção do Composto (I) foi também estudada em estudos de toxicidade de dose única e repetidos em ratos e macacos para toxicocinética e, em estudos genotoxicidade e de desenvolvimento embriofetal para evidência de exposição do plasma. Após administração única e repetida, os níveis de exposição do Composto (I) e seus metabólitos principais BFB-520 e BFB-999 aumentaram de uma maneira dose-dependente em ratos e macacos, com diferença de gênero nos ratos apenas.

[000206] Após administração única de BFB-520 em macacos, os níveis de exposição de BFB-520, Composto (I) e de BFB-999 aumentou com um incremento de dose maior que o proporcional. BFB- 520 alcançou sua concentração máxima dentro de 4 horas pós- doseamento, e Tmax para o Composto (I) e BFB-999 é comparável à de BFB-520. Por fim, a transferência dentro do cérebro do Composto (I) foi estudada com ratos machos após administração oral (10 mg/kg). A Cmax de plasma e as concentrações no cérebro é 3164,62 ng/mL e 4946,62 ng/g, respectivamente. O valor Kp (razão de concentração de cérebro/plasma) foi de 1,38 mL/g.

[000207] Vários metabólitos (isto é, BFB-999, BFB-520 e BFB-885) foram detectados no plasma e na urina de ratos machos e fêmeas e macacos machos após administração oral do 14C-Composto (I). A taxa metabólica em ratos fêmeas foi mais lenta que a em ratos machos, mas os perfis metabólicos eram similares entre os ratos machos e fêmeas. Até mesmo se o Composto (I) foi mostrado ser metabolizado em BFB-520 e BFB-999 através dos citocromos P450 CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, estudos adicionais usando microssomas de fígado humano sugerem que o Composto (I) é principalmente metabolizado por reação enzimática diferente das isoformas de CYP. Quanto a BFB-520, ele foi metabolizado por CYP2D6 e CYP3A4. Nenhum efeito inibidor notável nas isoformas de P450 humanas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2E1 e 3A4) foi observado, enquanto um efeito inibidor fraco foi mostrado em CYP2D6. Investigação da interação de fármaco-fármaco do Composto (I) em metabolismo in vitro determinou um valor de IC50 maior que 50 μM para os fármacos concomitantes a seguintes: cetoconazol, fluvoxamina, paroxetina e lorazepam.

[000208] A rota principal de eliminação da radioatividade em ratos e macacos seguindo uma administração oral única ou intravenosa foi por meio das fezes. A excreção para bílis foi 44,2% dentro de 48 horas após uma administração oral única para ratos canulados no duto da bílis. Taxas de excreção urinária da radioatividade foram aproximadamente 35% em ratos e macacos. Recuperação total da radioatividade dada foi 101,1% (incluindo a carcaça) para ratos e 92,6% para macacos dentro de 168 horas após uma administração oral única. Após administração repetida para ratos durante 14 dias, a recuperação total da radioatividade dada foi 96,6% na urina e nas fezes, e 0,7% na carcaça dentro de 168 horas após a última administração. A taxa de circulação enterro-hepática foi determinada ser cerca de 27% após a administração intraduodenal das amostras de bílis dos ratos tratados com 14C-composto (I).

[000209] Em uma modalidade, as composições podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e podem também ser administradas nas formulações de liberação controlada.

EXEMPLO 2

[000210] Parte 1 do estudo é um projeto de cruzamento de marcação aberta, não randomizado, de dose única, de 6 períodos em 12 indivíduos machos saudáveis de CYP 2D6 EM. Para a Parte 1, os indivíduos receberão os seguintes regimes em uma maneira não randomizada: Regime A: Liberação do Protótipo da Formulação de MR 1 : 32 mg de Composto (I) administrada no estado em jejum Regime B: Protótipo da Formulação de MR 2 administrado no estado em jejum Regime C: Protótipo da Formulação de MR 3 administrado no estado em jejum ou protótipo de formulação 1 ou 2 administrado no estado alimentado Regime D: Protótipo da Formulação de MR 4 administrado no estado em jejum ou protótipo da formulação 1, 2 ou 3 administrado no estado alimentado Regime E: Protótipo da Formulação de MR 5 administrado no estado em jejum ou protótipo da formulação 1, 2, 3 ou 4 administrado no estado alimentado Regime F: Protótipo da Formulação de MR 1, 2, 3, 4 ou 5 administrado em estado alimentado.

[000211] Seleção da formulação dentro da Parte 1 é feita após uma revisão completa de todos os dados colhidos do regime anterior e da formulação, as doses e o requerimento para a visita de retorno opcional para a Parte 2 são feitas após uma revisão completa de todos os dados da Parte 1.

[000212] Parte 2 do estudo é um projeto de cruzamento duplo cego, randomizado, controlado com placebo, de 6 sequências, de 3 períodos em 24 indivíduos saudáveis de CYP 2D6 EM de ambos os sexos. Para a Parte 2, em cada um dos 3 períodos de estudo, os indivíduos recebem os regimes a seguir de uma maneira randomizada: Regime G: Placebo QD durante 7 dias Regime H: Protótipo da formulação de MR de dose alta QD durante 7 dias Regime I: Protótipo da formulação de MR de baixa dose QD durante 7 dias

[000213] Com base no conceito acima de espaço de projeto, são selecionadas as formulações de IMP usadas na Parte 1 do estudo de um espaço de projeto com o Composto ativo do tratamento (I) e Hipromelose (HPMC) como o agente de controle de liberação (a liberação controlada pela viscosidade de HPMC com base na razão de 2 polímeros de HPMC) como as duas variáveis composicionais principais. O espaço de projeto de formulação composicional bidimensional é mostrado na Tabela 1, onde F1 a F4 representam as formulações de limite. Parte 2 do estudo é projetada para avaliar a administração de doses múltiplas da formulação selecionada da Parte 1 a um nível baixo e alto de dose comparado ao placebo em uma coorte ingênua maior de indivíduos.TABELA 1: FAIXA DE COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA EXCIPIENTE PARA O ESPAÇO DO PROJETO Fator de correção de sal de 1,2 aplicado.** A quantidade de Celulose Microcristalina PH102 será ajustada consequentemente para manter o mesmo peso do tablete.

[000214] Sob os detalhes da composição, apresentamos, portanto, os extremos da faixa de dose de 16 a 64 mg do Composto (I) e faixas para os níveis de Hipromelose K100LV CR e Hipromelose K4M CR no tablete de MR, com a compreensão que qualquer formulação interina dentro destas faixas poderia ser fabricada e dosada como um IMP durante o estudo clínico. Todos os outros componentes das formulações permanecem constantes com a exceção da Celulose Microcristalina PH102, que pode ser ajustada para manter o peso do tablete com base na potência e na pureza da substância de fármaco e nos pesos para Hipromelose K100LV CR e Hipromelose K4M CR. A composição final das formulações selecionadas é registrada em registros por lotes produzidos para as fabricações de ensaios clínicos. COMPOSIÇÃO DO TABLETE DE MR DE PROTÓTIPO DO COMPOSTO (I) (FORMULAÇÕES 1, 2, 3 E 4)

[000215] A declaração completa dos componentes e da composição quantitativa do Formulações de MR de Tablete de Protótipo do Composto (I) 1, 2, 3 e 4 é dada na Tabela 2. Em conformidade com a abordagem do espaço de projeto da formulação descrita na Seção 2.1.P.1, esta formulação representa os extremos da faixa de dose de 16 a 64 mg do Composto (I) e das faixas nas concentrações de Hipromelose K100LV CR e Hipromelose K4M CR que poderiam ser usadas no estudo. TABELA 2: COMPOSIÇÃO DO TABLETE DE MR DE PROTÓTIPO DO COMPOSTO (I) (FORMULAÇÕES 1,2, 3 E 4) 1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado.2 A quantidade de Celulose Microcristalina PH102 será ajustada consequentemente para manter o mesmo peso do tablete.

[000216] A Tabela 3 mostra as fórmulas em bateladas para as Formulações de MR de Tablete de Protótipo do Composto (I) 1, 2, 3 e 4. Estas formulações representam os extremos da faixa de dose do Composto (I) e das concentrações de Hipromelose K100LV CR e Hipromelose K4M CR, que poderiam ser usadas no estudo. A razão composicional de Sílica Coloidal Anidra, Lactose Fastflo 316 e Estearato de Magnésio permanecerá constante. A razão composicional da Celulose Microcristalina PH102 pode ser ajustada com base na potência e na pureza da substância de fármaco e nos pesos para Hipromelose K100LV CR e Hipromelose K4M CR para manter o peso do tablete de 300 mg.TABELA 3: FÓRMULAS EM BATELADAS DO "ESPAÇO DE PROJETO" PARA O TABLETE DE MR DO PROTÓTIPO DO COMPOSTO (I)1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado.2 A quantidade de Celulose Microcristalina PH102 será ajustada consequentemente para manter o mesmo peso do tablete. ESQUEMA 2: FABRICAÇÃO DO TABLETE DE MR DO PROTÓTIPO DO COMPOSTO (I)

[000217] A quantidade do Composto (I) e cada excipiente é controlada em peso usando-se uma balança adequadamente calibrada para confirmar que a composição de formulação correta seja alcançada. Um segundo operador verifica o peso. A uniformidade da mistura é controlada pelas condições de mistura pré-definidas detalhadas no Esquema 2. Estes parâmetros foram desenvolvidos para assegurar homogeneidade de todas as blendas de formulação potencial dentro do espaço de projeto proposto. A execução destas instruções de processamento será controlada e documentada dentro do registro de fabricação por bateladas. Para assegurar que a uniformidade do conteúdo seja uniforme ao longo do espaço de projeto, as bateladas de desenvolvimento nos pontos no espaço de projeto descrito no Esquema 1 foram fabricadas e testadas. Uniformidade do conteúdo do tablete final é avaliada através de ensaio.

[000218] A dureza de tablete é controlada pela aplicação de uma pressão consistente com testagem regular (destrutiva) ao longo da batelada usando o Teste de Dureza de Compressão de Tablete.

[000219] Os tabletes são pressionados manualmente; cada tablete é pesado separadamente usando uma balança adequadamente calibrada e um segundo operador verifica o peso.

[000220] Todos os excipientes usados nas formulações obedecem aos trabalhos atuais do Ph. Eur., os requerimentos de USP/NF ou JP conforme indicado abaixo. Todos os excipientes são comprados de fornecedores aprovados. O Certificado de análise do fabricante será aceito e todos os excipientes recebidos à Quotiente Clinical Ltd passaram por testes de identificação, conforme apropriado, de acordo com os requerimentos de recebimento junto à Quotiente Clinical Ltd.TABELA 4. ESPECIFICAÇÃO PARA O TABLETE DE MOR DO PROTÓTIPO DO COMPOSTO (I)

TESTE DE DISSOLUÇÃO

[000247] O teste de dissolução é um método farmacopeico conduzido de acordo com os trabalhos de USP < 711 > aparelho 2. O meio de dissolução é 450 mL de ácido clorídrico a 0,01 M com um alterador de pH com Fluido Intestinal Simulado em Estado em Jejum de resistência dupla (versão 2) dando um volume total de 900 mL e agitação a 75 rpm.

[000248] São analisadas amostras para o conteúdo do Composto (I) por um método de HPLC isocrático de fase reversa usando uma coluna de 5 μm Intersil ODS-3V (4,6 mm x 150 mm) ou adequadamente a alternativa validada com detecção de UV a 248 nm. Fase móvel é compreendia de Acetonitrila: Água: Ácido trifluroacético.

DESCRIÇÃO DO ENSAIO DE HPLC, MÉTODO DE IDENTIDADE E UNIFORMIDADE DO CONTEÚDO PARA OS TABLETES DE MR DE PROTÓTIPO DO COMPOSTO (I)

[000249] O método para ensaio do conteúdo de ingrediente ativo do Tablete de MR de Protótipo do Composto (I) é um método de HPLC isocrático de fase reversa usando uma coluna de 5 μm de Intersil ODS-3V (4,6 mm x 150 mm) ou adequadamente a alternativa validada com detecção de UV a 248 nm. Fase móvel é compreendida de Acetonitrila: Água: Ácido Trifluroacético.

DESCRIÇÃO DO TESTE DE SUBSTÂNCIAS RELACIONADAS

[000250] O método para substâncias relacionadas do Tablete de MR de Protótipo do Composto (I) é um método de HPLC de gradiente de fase reversa usando uma coluna de 5 μm Intersil ODS-3V (4,6 mm x 150 mm) ou adequadamente a alternativa validada com detecção de UV a 248 nm. Fase móvel A é compreendida de 0,1% de TFA em Água, fase móvel B é 0,1% de TFA em Acetonitrila.

COMPOSTO (I) CO2: FORMULAÇÃO UMA VEZ AO DIA

[000251] Um Estudo de Duas Partes Projetado para Avaliar o Perfil Farmacocinético do Composto (I) e seus Metabólitos Principais Seguindo Administração de Formulação de Protótipo de Liberação Modificada de Dose única e Múltipla em Indivíduos Saudáveis do Sexo Masculino e Feminino com Metabolizador Extensivo CYP2D6 e Avaliar a Relação Entre o Perfil Farmacocinético do Composto (I) e seus Metabólitos Principais e os Parâmetros Cardiovasculares. Os projetos de estudo parte 1 e parte 2 são mostrados nas Figuras 7 e 8,respectivamente, e a Figura 9 mostra o esquema de período para doseamento.0 TABELA 5. SUMÁRIO DOS PARÂMETROS DE PK SELECIONADOS - PERÍODO 1 (32 mg DE LIBERAÇÃO LENTA, EM JEJUM)

[000252] Além disso, os perfis de concentração de plasma-tempo para o Composto (I), BFB-520 e BFB-999 estão mostrados nas figuras 1 a 3. A Cmax para o Composto (I), BFB-5200 e BFB-999 é mostrada na figura 4. Efeitos em QTcF pelo Composto (I), BFB-520 e BFB-999 estão mostrados na figura 5. ■ Formulação de MR sob Condições em Jejum: ■ Último tempo curto sugestivo de biodisponibilidade rápida ■ Variabilidade de exposição é em geral baixa ■ Valores baixos a não quantificáveis para a maioria em 24 horas ■ PK é em geral a dose proporcional para o Composto (I) & BFB-999, e menos para BFB-520 ■ Inversão de BFB-520 & BFB-999 ocorreu com níveis em geral suprimidos de BFB-520, e uma razão mais alta de BFB-999 para BFB-520 ■ Achados da formulação de MR sugerem o tempo mais curto no intestino delgado é útil na supressão dos níveis de BFB-520 ■ Meia-vida para o Composto (I) e metabólito 2 na faixa de 3 a 8 horas, mais longa para liberação lenta de 40 mg mais provável devido à reviravolta (absorção & eliminação equilibradas durante a fase terminal) ■ Resultados da simulação indicam estado estacionário dentro de 10 a 14 dias, e nenhuma acumulação para todos os 3 analitos.

[000253] Efeito da refeição: ■ Efeito positivo evidente da refeição - exposição mais alta ■ Formulação de MR se comportou similar à formulação de IR com liberação e absorção rápidas, principalmente antes de alcançar o cólon ■ Isto explica outro aumento nos níveis de BFB-520 ■ Devido ao Composto (I) de absorção rápida, o aumento de Cmax foi ~ 2x, o aumento de Cmax para BFB-520 foi ~ 3x e o aumento de Cmax para BFB-999 foi ~ 0,5x ■ A meia-vida foi encurtada substancialmente: Razões de alimentado para em jejum foram: ■ 0,5 para o Composto (I) ■ 0,8 para BFB-520 ■ 0,6 para BFB-999 ■ Por conseguinte, não se espera acumulação ■ Aumento de AUC foi mínimo (comparado a Cmax): 1,3 a 1,8 vezes com o aumento mais alto para BFB-520

COMPOSTO (I) C03 FASE IIB EM PACIENTES COM ESQUIZOFRENIA

[000254] Um estudo controlado com placebo, de grupos paralelos, duplo-cego, randomizado, com múltiplos centros para avaliar a Eficácia, Tolerabilidade e Segurança do Composto (I) em Pacientes com Sintomas Negativos de Esquizofrenia Seguido por uma extensão de 24 semanas, com marcação aberta. O projeto do estudo é mostrado na figura 10.

[000255] Objetivos do estudo: PRIMÁRIO: Avaliar a eficácia do Composto (I) comparado ao placebo melhorando os sintomas negativos de esquizofrenia como medido pela alteração de Linha base na classificação de subescala negativa da Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) do modelo pentagonal por 12 semanas de tratamento.

[000256] SECUNDÁRIO PRINCIPAL: Para avaliar a eficácia do Composto (I) comparado ao placebo na melhora de outros sintomas de esquizofrenia, conforme medido pela alteração de linha base na contagem total de PANSS, e subcontagens da análise dos fatores de modelo pentagonal E 3 por 12 semanas de tratamento, cego duplo.

[000257] Para avaliar a eficácia do Composto (I) comparado ao placebo na melhora dos sintomas negativos de esquizofrenia, conforme medido pela alteração de linha base na contagem total de Escala de Sintomas Negativos Breves (BNSS) por 12 semanas de tratamento cego duplo.

[000258] Para avaliar os efeitos versus placebo do Composto (I) sobre a função cognitiva conforme medido pela bateria de Avaliação Breve de Cognição em Esquizofrenia (BACS) por 12 semanas de tratamento cego duplo.

[000259] Para avaliar a persistência da eficácia, e a segurança e tolerabilidade do Composto (I) durante a semana 24, de fase de extensão com marcação aberta.

[000260] OUTROS OBJETIVOS: Para avaliar os efeitos versus placebo do Composto (I) sobre os sintomas depressivos conforme medido pela Escala de Depressão de Calgary para Esquizofrenia (CDSS) por 12 semanas de tratamento cego duplo.

[000261] Para avaliar os efeitos versus placebo do Composto (I) sobre o funcionamento social por meio do Desempenho Pessoal e Social (PSP) por 12 semanas de tratamento cego duplo.

[000262] Para avaliar os efeitos versus placebo do Composto (I) sobre a arquitetura e continuidade do sono conforme medido com a ajuda da metodologia de V-Watch por 12 semanas de tratamento cego duplo.

[000263] PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Paciente do sexo masculino e feminino, de 18 a 60 anos de idade, inclusivo.

[000264] Paciente atente aos critérios de diagnósticos para esquizofrenia conforme definido no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Quinta Edição (DSM-V)

[000265] Paciente sendo estável em termos de sintomas positivos durante os últimos três meses de acordo com seu tratamento psiquiátrico

[000266] Paciente que apresenta sintomas negativos durante os últimos três meses de acordo com seu tratamento psiquiátrico

[000267] Paciente com subcontagem negativa de PANSS de pelo menos 20.

[000268] Paciente com contagem de item de PANSS < 4 em: P4 Excitação, Hiperatividade P7 Hostilidade P6 Insegurança G8 Não cooperação G14 Controle de impulso fraco

[000269] Nenhuma alteração na medicação psicotrópica durante o último mês

[000270] Paciente deve ser metabolizadores extensivos para P450 CYP2D6, conforme determinado por teste de genotipagem antes da primeira dose de fármaco ser administrada.

[000271] PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Distúrbio bipolar corrente, distúrbio do pânico, distúrbio compulsivo obsessivo ou evidência de retardamento mental.

[000272] A condição de paciente é devido aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância (por exemplo, um fármaco de abuso, ou uma medicação) ou uma condição médica geral.

[000273] Risco significativo de suicídio ou tentou suicídio, ou de perigo para si mesmo ou para outros.

[000274] Paciente que não pode ser descontinuado de psicotrópicos diferentes daqueles permitidos.

[000275] Paciente que recebeu clozapina dentro de 6 meses a partir da visita de triagem.

[000276] Paciente que recebe tratamento com depósito de medicação antipsicótica pode ser associado no estudo 4 semanas após a última injeção.

[000277] Paciente com uma história de distúrbio significativo principal ou instável neurológico, neurocirúrgico (por exemplo, trauma de cabeça), metabólico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, metabólico, gastrintestinal ou urológico.

[000278] Paciente com uma anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma (ECG) que poderia ser um problema de segurança no estudo, incluindo valor de intervalo de QT corrigido para taxa cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 430 ms para homens > 450 ms para mulheres.

[000279] PRINCIPAIS AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA: Escala de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS) Escala de Sintomas Negativos Breves (BNSS): entrevista semiestruturada, projetada para medir o nível atual da severidade dos sintomas negativos em esquizofrenia e distúrbio esquizoafetivos (Kirkpatrick et al.) - Anedonia - Angústia - Associabilidade - Avolição - Afeto embotado - Alogia - Avaliação breve da Cognição em Esquizofrenia (BACS) - Desempenho Pessoal e Social (PSP): avaliar o funcionamento social; avaliado pelo médico - atividades socialmente úteis, - relações pessoais e sociais, - autocuidado - comportamento perturbador e agressivo - arquitetura e continuidade do sono

[000280] AVALIAÇÃO DO SONO: - Interrupções do sono e do ritmo circadiano são reportados em 30% a 80% dos pacientes com esquizofrenia. - Pacientes com relatório de insônia - qualidade de vida inferior - maior severidade do sintoma - aderência/complacência anterior ao tratamento - Perturbações do sono têm estado associadas com psicose intensificada - Sono é importante para consolidação da memória, desse modo, as perturbações na arquitetura do sono, ou dessincronização circadiana, poderia também contribuir para o prejuízo cognitivo observado em esquizofrenia. - Composto (I) mostrou efeitos na arquitetura do sono no estudo de Fase 2a anterior que poderia possivelmente estar ligado às melhorias observadas nos sintomas negativos e cognição, desse modo, eles serão ainda investigados no presente estudo. - Em um subgrupo de pacientes (20) que passaram por gravações de sono (PSG), foi avaliado o sono na Linha base e Dia 14. O Composto (I) teve um efeito em: - Distribuição do Sono de Onda Lenta (SWS): sua SWS mudada do fim para o começo da noite: Composto (I) significativamente aumentou a SWS no primeiro terço da noite e diminuiu no último terço da noite. - Parâmetros de Iniciação do Sono (latência do princípio do sono, latência para o sono persistente). - Qualidade de sono subjetiva conforme medida por PSQI melhorou e este melhoria foi maior com o Composto (I) que com o placebo, embora não estatisticamente significativa.

V-WATCH: UM BIOMARCADOR DO SONO & FERRAMENTA DE DIAGNÓSTICO DE ASSOCIADA

[000281] Visão geral da Metodologia de V-Watch é (figura 6): Comparado à polissonografia padrão (PSG) que conta com a medida das ondas cerebrais, metodologia V-Watch usa medidas fisiológicas para avaliar o sono.

[000282] Sistemas fisiológicos e suas regulações são dependentes do estado fisiológico (acordado ou dormindo)

[000283] O processo do sono afeta o corpo inteiro e não só o cérebro

[000284] Alterações vistas nas ondas corticais durante o sono são apenas reflexões de transições entre os estágios de sono e eles não são o único método para avaliar estas transições

[000285] Estas transições podem ser também detectadas de outros sistemas fisiológicos

[000286] Características de taxa cardíaca (nível, regularidade, variabilidade e alterações súbitas) e a atividade motora do corpo pode ser usada para discriminar acordado de dormindo e distinguir os principais estágios do sono. EXEMPLO 3. VÁRIAS FORMULAÇÕES DE TABLETE DO COMPOSTO (I) [0001] Tabela 6-1. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101 *Fator de correção de sal perdeu-se em erro Tabela 6-2. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101 *Fator de correção de sal perdeu-se em erro Tabela 7. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101*Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 8. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101*Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 9. Composições para 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101*Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 10. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101Tabela 11. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101*Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 12. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101 *Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 13. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101 *Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 14. Investigação analítica para 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101 (64 mg lento do Experimento 9)Tabela 15. Composições para 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101*Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 16. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101*Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 17. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101 *Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 18. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101 *Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 19. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101*Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Tabela 20. Fórmula da Batelada para os Tabletes de SR de MIN-1011 Fator de conversão do sal 1,2, isto é, 9,60 mg de cloridrato de MIN-101 formam a substância de fármaco equivalente a 8,0 mg de MIN-101 de base livre.2 Água estéril para irrigação foi usada para granulação a úmido e foi removida durante a etapa de secagem.3 Blenda extragranular final para formação de tablete foi calculada com base no rendimento da blenda intragranular disponível.Tabela 21. Composições para 16 mg e 64 mg das Formulações de Tablete de MR de MIN-101 (desenvolvimento do processo de fabricação)

EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DA FORMA (A) DO COMPOSTO (I)-HCl-2H2O

[000301] 2-((1-(2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin - 1-ona, isto é, a base livre do Composto (I), é dissolvida em acetona e filtrada através de vidro vulcânico amorfo, isto é, Perlite®, para remover qualquer substância estranha. A esta solução é adicionado 2 mol/L de solução de água de ácido clorídrico, isto é, 2 N HCl). A mistura é esfriada enquanto agitando por várias horas e os cristais brutos do sal de ácido clorídrico do Composto (I) são filtrados e secados sob pressão reduzida. Os cristais brutos são depois purificados aquecendo o material bruto em acetona e água deionizada e agitando por várias horas. A substância estranha é depois removida através de filtração e depois acetona adicional é acrescentada ao filtrado. A mistura é esfriada e os cristais são filtrados e secados sob pressão reduzida para fornecer a Forma (A) do Composto (I)-HCl-2H2O.

EXEMPLO 5: DIFRAÇÃO DE PÓ DE RAIO X DA FORMA (A) DO COMPOSTO (I)-HCl-2H2O

[000302] Difractometria de raio X foi executada usando RIGAKU, RINT 2500. A difração de pó de Raio X da Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O é mostrada na Figura 11.

EXEMPLO 6: ESPECTRO DE ABSORÇÃO DE IR DA FORMA (A) DO COMPOSTO (I)-HCl-2H2O

[000303] Espectrometria de absorção de infravermelho (IR) foi executada usando Perkin-Elmer, Paragon1000. O espectro IR da Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O foi medido por um método de disco de cloreto de potássio conforme mostrado na Figura 12. Os números de ondas principais de absorção e sua atribuição são como segue:TABELA 22. ATRIBUIÇÕES DA FORMA (A) DO ESPECTRO IR DO COMPOSTO (I)-HCL«2H2O

EXEMPLO 7: ESPECTROMETRIA DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DA FORMA (A) DO COMPOSTO (I)-HCl-2H2O

[000314] Espectro de 1H-RMN e espectro de 13C-RMN da Forma (A) do Composto (I)^HCh2H2O medidos em sulfóxido de dimetila-d6 são mostrados na Figura 13 e Figura 14, respectivamente.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[000315] A revelação inteira de cada um dos documentos de patente e artigos científicos referidos aqui é incorporado, a título de referência, para todos os propósitos.

EQUIVALENTES

[000316] A revelação do pedido de patente pode ser incorporada em outras formas específicas sem que se desvie do caráter ou características essenciais do mesmo. As modalidades anteriores serão consideradas, portanto, sob todos os aspectos ilustrativos ao invés de limitativos na revelação do pedido aqui descrito. Escopo da revelação do pedido é, desse modo, indicado pelas reivindicações em anexo do que pela descrição anterior, e todas as alterações que vêm dentro do significado e da faixa de equivalência das reivindicações são intencionados ser abrangidos no mesmo.

Claims

1. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende 1 a 100 mg do Composto (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a referida formulação compreende um modificador de liberação que é hipromelose, em que mediante a administração a um indivíduo, a formulação fornece uma concentração máxima de plasma (Cmax) do Composto (I) abaixo de 50 ng/mL, abaixo de 45 ng/mL, abaixo de 40 ng/mL, abaixo de 35 ng/mL, abaixo de 30 ng/mL, abaixo de 25 ng/mL, abaixo de 20 ng/mL, abaixo de 15 ng/mL, ou abaixo de 10 ng/mL.

2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 1 a 75 mg do Composto (I), 2 a 75 mg do Composto (I), 5 a 75 mg do Composto (I), 10 a 75 mg do Composto (I), 15 a 75 mg do Composto (I), 15 a 70 mg do Composto (I), ou de 15 a 65 mg do Composto (I).

3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende 16 mg do Composto (I), 32 mg do Composto (I), 40 mg do Composto (I), ou 64 mg do Composto (I).

4. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um enchedor, um deslizante e um lubrificante; opcionalmente, em que: (i) o enchedor é celulose microcristalina, lactose ou uma combinação das mesmas, (ii) o deslizante é sílica coloidal anidra, ou (iii) o lubrificante é estearato de magnésio, Kolliwax HCO, estearil fumarato de sódio ou uma combinação dos mesmos.

5. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a formulação, mediante a administração a um indivíduo, fornece uma área sob a curva (AUC) do Composto (I) abaixo de 400 h*ng/mL, abaixo de 350 h*ng/mL, abaixo de 300 h*ng/mL, abaixo de 250 h*ng/mL, abaixo de 200 h*ng/mL, abaixo de 150 h*ng/mL ou abaixo de 100 h*ng/mL.

6. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a formulação, mediante a administração a um indivíduo, fornece: (i) uma Cmáx de BFB-520 abaixo de 10 ng/mL, abaixo de 9,0 ng/mL, abaixo de 8,0 ng/mL, abaixo de 7,0 ng/mL, abaixo de 6,0 ng/mL, abaixo de 5,0 ng/mL, abaixo de 4,5 ng/mL, abaixo de 4,0 ng/mL, abaixo de 3,5 ng/mL, abaixo de 3,0 ng/mL, abaixo de 2,5 ng/mL, abaixo de 2,0 ng/mL, abaixo de 1,5 ng/mL, ou abaixo de 1,0 ng/mL; e/ou (ii) uma AUC de BFB-520 abaixo de 40 h*ng/mL, abaixo de 35 h*ng/mL, abaixo de 30 h*ng/mL, abaixo de 25 h*ng/mL, abaixo de 20 h*ng/mL, abaixo de 15 h*ng/mL, ou abaixo de 10 h*ng/mL.

7. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a formulação, mediante a administração a um indivíduo, fornece: (i) uma Cmáx de BFB-999 abaixo de 5,0 ng/mL, abaixo de 4,5 ng/mL, abaixo de 4,0 ng/mL, abaixo de 3,5 ng/mL, abaixo de 3,0 ng/mL, abaixo de 2,5 ng/mL, abaixo de 2,0 ng/mL, abaixo de 1,5 ng/mL, ou abaixo de 1,0 ng/mL; e/ou (ii) uma AUC de BFB-999 abaixo de 40 h*ng/mL, abaixo de 35 h*ng/mL, abaixo de 30 h*ng/mL, abaixo de 25 h*ng/mL, abaixo de 20 h*ng/mL, abaixo de 15 h*ng/mL, ou abaixo de 10 h*ng/mL.

8. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o Composto (I) é di-hidrato de monocloridrato.

9. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e instruções para uso.