ES2291293T3 - Nuevos derivados amida ciclicos. - Google Patents

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M. Mitsubishi-Tokyo Pharm. Inc. Research Cen Okuyama
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M. Mitsubishi-Tokyo Pharm. Inc. Research Cen Ooizumi
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal, hidrato o solvato de éste: (Ver fórmula) en el cual: ¿X¿ representa un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo sustituido por arilo, un grupo alquinilo sustituido por arilo, un grupo cicloalquilo monociclico o policiclico que puede estar sustituido por un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, o un grupo amino sustituido o no sustituido; ¿Q¿ representa un grupo representado por -CO-, -O-, -S-, -CH(OR7)-, -C(=CH2)- o -C(=NR8)- en el cual R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, o un grupo acilo, y R8 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo aralquiloxi, un grupo aciloxi, un grupo acilamino, o un grupo alcoxicarbonilamino; ¿n¿ representa un entero de 0 a 5; R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R1 y R2 se combinan para formar un grupo alquileno; ¿B¿ representa uno de los grupos siguientes: (Ver fórmula) en los que R3, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado y un grupo ciano; ¿m¿ representa 1 o 2; y el anillo: (Ver fórmula) representa un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 elementos que contiene uno o dos heteroátomos que puede ser sustituido.

Description

Nuevos derivados amida cíclicos.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que actúan como un ligando para el sitio receptor/ligante sigma, y a los medicamentos que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo.
Antecedentes de la técnica
El sitio, recientemente identificado, receptor/ligante sigma del cerebro es un importante objetivo para el desarrollo de medicamentos antipsicóticos que están libres de los efectos colaterales de los medicamentos antipsicóticos actualmente disponibles que presentan actividad antagonista sobre el receptor dopamina D2 (J. M. Walker y W D. Bowen, F. O. Walker y R. R. Matsumoto, B. de Costa y K. C. Rice, Pharmacological Reviews, 42, pp. 355-402, 1990; G. Debonnel, J. Psychiatr. Neurosci., 18, 4, pp. 157-172, 1993; G. Debonnel y C. de Montigny, Life Sciences, 58, 9, pp. 721-734, 1996). Además, se han comunicado algunos datos que sugieren la regulación de la transmisión de señal por un ligando sigma (también citado como "ligando receptor sigma" en la descripción) y su receptor a través del control de un nivel de calcio en sinaptosomas (P. J. Brent, H. Saunders y P. R. Dunkley, Neurosci. Lett., 211, pp. 38-142, 1996).
El término "receptor" aquí utilizado significa un receptor de membrana tipo enlace y otros sitios ligantes. Se ha revelado la existencia de al menos dos clases de subtipos de receptores sigma, por ejemplo sigma 1 y sigma 2, y se ha propuesto la clasificación de los sitios ligantes sigma (R. Quirion, W. D. Bowen, Y. Itzhak, J. L. Junien, J. M. Musacchio, R. B. Rothman, T. P. Su, W. Tam y D. P. Taylor, TiPS, 13, pp. 85-86, 1992). El sitio ligante sigma 1 se caracteriza por presentar gran afinidad por haloperidol, di-o-tolilguanidina (DTG) y (+)-benzomorfano, tal como
(+)-pentazocina, mientras que el sitio ligante sigma 2 se caracteriza por presentar gran afinidad por haloperidol y DTG, pero presenta baja afinidad por (+)-benzomorfano.
El ligando sigma 1 posee acción sobre el tracto gastrointestinal, y parece que el sitio sigma 1 puede mediatizar la supresión hacia el receptor acetilcolina tipo muscarina/respuesta fosfoinositida por los ligandos sigma. El sitio ligante sigma 1 no solamente está presente en el cerebro, sino en las células del bazo (Y. Lin, B. B. Whitlock, J. A. Pultz y S. A. Wolfe Jr, J. Neuroimmunol., 58, pp. 143-154, 1995), y tales ligandos sigma pueden suprimir el sistema inmune (H. H. Garza, S. Mayo, W. D. Bowen, B. R. DeCosta y D. J. J. Carr, J. de Immunology, 151, 9, pp. 4672-4680, 1993).
El sitio ligante sigma 2 es abundante en el hígado (A. E. Bruce, S. B. Hellewell y W. D. Bowen, Neurosci. Abstr., 16, 370, 1990; A. S. Basile, I. A. Paul y B. DeCosta, Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharm. Sect., 227, pp. 95-98, 1992; C. Torrence-Campbell y W. D. Bowen, Eur. J. Pharmacol., 304, pp. 201-210, 1996), riñón (W. D. Bowen, G. Feinstein y J. S. Orringer, Soc. Neurosci. Abstr., 18, 456, abstract 195, 8, 1992), y corazón (M. Dumont y S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209, pp. 245-248, 1991).
El sitio ligante sigma 2 en el cerebro existe en el hipotálamo, cerebelo, pons, médula y médula oblongata. En el hipocampo, en los lóbulos frontal y occipital de cerebros de rata, existe más abundantemente que el sitio ligante sigma 1 (D. J. McCann, A. D. Weissmann y T. P. Su, Soc. Neurosci. abstr. 18, 22, abstract 16,5, 1992). En los sinaptosomas del hipocampo de cobayas, existe también el sitio ligante sigma 2 que es selectivamente etiquetado con [^{3}H] BIMU (D. W. Bonhaus, D. N. Loury, L. B. Jakeman, Z. To, A. DeSouza, R. M. Eglen y E. H. F. Wong J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 2, pp. 961-970, 1993). La relación entre el sitio ligante sigma 2 y el córtex así como el sistema límbico apoya la utilidad de los compuestos utilizados para el tratamiento de enfermedades mentales (D. C. Mash y C. P. Zabetian, Synapse, 12, pp. 195-205, 1992).
Se ha creído que el sitio ligante sigma 2 está implicado en funciones de motilidad, especialmente distonía (R. R. Matsumoto, M. K. Hemstreet, N. L. Lai y A. Thurkauf, B. R. DeCosta, K. C. Rice, S. B. Hellewell, W. D. Bowen y J. M. Walker, Pharmacol. Biochem. Behav., 36, pp. 151-155, 1990). Sin embargo, no se ha encontrado evidencia que demuestre tal acción de trastornos funcionales del tracto extrapiramidal en modelos primates (L. T. Meltzer, C. L. Christoffersen, K. A. Serpa, T. A. Pugsley, A. Razmpour y T. G. Heffner, Neuropharmacology, 31, 9, pp. 961-967, 1992).
El haloperidol, que es un agente antipsicótico dopaminérgico clínicamente efectivo, muestra elevada afinidad por esos dos subtipos sigma. Sin embargo, un metabolito reducido de haloperidol que actúa sobre el sistema nervioso central posee una más excelente afinidad y selectividad por el receptor sigma 2 que la dopamina D2 en comparación con el haloperidol (J. C. Jaen., B. W. Caprathe, T. A. Pugsley, L. D. Wise y H. Akunne, J. Med. Chem., 36, pp. 3929-3936, 1993). Dado que no ha estado disponible un agente selectivo, el significado farmacológico, distribución y funciones del sitio ligante sigma 2 no han sido todavía elucidados. Por otra parte, estudios recientes han revelado que el sitio sigma 2 jugaba un papel en las funciones de control del íleo (G. G. Kinney, E. W. Haris, R. Ray y T. J. Hudzik, Europ. J. Pharmacol., 294, pp. 547-553, 1995). Estos datos sugieren que el ligando sigma 2 selectivo es útil para el tratamiento del síndrome de intestino irritable.
Tales ligandos sigma se describen en EP 0143319, EP 777660 y similares. Sin embargo, ningún derivado amida cíclico, tal como isoindolina-1-on, como ejemplo típico, se ha descrito todavía.
Como compuestos que presentan una estructura similar a aquellos de la fórmula general (I) de la presente invención, la patente EP 637306 describe las 4-imidometil-1-[2'-fenil-2'-oxoetil]piperidinas tales como:
1
y sus hidrocloruros, y similares. Sin embargo, estos compuestos se describen como antagonistas de serotonina 2, y no se conoce todavía si pueden actuar o no como ligandos sigma. Además, estos compuestos que poseen un grupo ftalimida pueden presentar probablemente un problema de insuficiente inocuidad.
Las patentes WO 91/06297 y WO 93/223 describen algunos compuestos (N-ftalimidoalquil)-piperidina que presentan un antagonismo de receptor-sigma selectivo y que pueden utilizarse en el tratamiento de psicosis y disquinesia fisiológicas o inducidas por medicamentos en mamíferos. Sin embargo, las (N-ftalimidoalquil)-piperidinas de las patentes WO 91/06297 y WO 93/223 difieren en sus sustituyentes en algunos aspectos de la fórmula general (I) de la presente invención.
Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que presente afinidad excelente por el sitio ligante sigma. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento que comprende como ingrediente activo un compuesto que presenta las características antes mencionadas, el cual es útil para enfermedades que pueden ser tratadas terapéutica o preventivamente mediante el efecto de control nervioso del ligando sigma.
Los inventores de la presente invención estudiaron celosamente el logro de los antes mencionados objetivos. Como resultado, hallaron que los compuestos representados por la fórmula (I) que sigue poseían elevada afinidad por el sitio ligante del ligando sigma y baja constante de inhibición Ki para sigma 1 y/o sigma 2. También hallaron que este compuesto presentaba un perfil ligante selectivo completamente diferente del propio de los compuestos convencionales conocidos, y era útil para el tratamiento de enfermedades que pueden ser tratadas terapéutica o preventivamente mediante la función de control nervioso de los ligandos sigma. La presente invención se logró con fundamento en estos hallazgos.
La presente invención proporciona así compuestos, o sus sales, hidratos o solvatos, representados por la siguiente fórmula (I):
2
en la cual:
"X" representa un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo sustituido por arilo, un grupo alquinilo sustituido por arilo, un grupo cicloalquilo monocíclico o policiclico que puede estar sustituido por un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, o un grupo amino sustituido o no sustituido;
"Q" representa un grupo representado por -CO-, -O-, -S-, -CH(OR_{7})-, -C(=CH_{2})- o -C(=NR_{8})- (en el cual R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, o un grupo acilo, y R_{8} representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo aralquiloxi, un grupo aciloxi, un grupo acilamino, o un grupo alcoxicarbonilamino);
"n" representa un entero de 0 a 5;
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R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R_{1} y R_{2} se combinan para formar un grupo alquileno;
"B" representa uno de los grupos siguientes:
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3
(en los cuales R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado, y un grupo ciano);
"m" representa 1 o 2; y
el anillo:
4
representa un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 elementos que contiene uno o dos heteroátomos que puede ser sustituido.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan medicamentos que comprenden una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por los antes mencionados compuestos y sus sales, hidratos y solvatos como ingrediente activo. Dentro de una realización preferible, se proporcionan los antes mencionados medicamentos que son utilizados para enfermedades que pueden ser tratadas terapéutica o preventivamente mediante la función de control nervioso de un ligando sigma (por ejemplo, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades gastroenterales, enfermedades por defectos cardíacos y similares). La presente invención también proporciona un ligando sigma que comprende una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por los compuestos antes mencionados y sus sales, hidratos y solvatos.
De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona el empleo de una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por los compuestos antes mencionados y sus sales, hidratos y solvatos, para la preparación de los medicamentos antes mencionados, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica, y procedimientos para terapéutica y/o preventivamente tratar enfermedades mediante la función de control nervioso de los ligandos sigma, que comprenden la etapa de administrar a un mamífero, incluyendo el humano, una cantidad efectiva de una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por los compuestos antes mencionados y sus sales, hidratos y solvatos.
Forma preferible para realizar la invención
En la fórmula (I) antes descrita, "X" representa un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo sustituido por arilo, un grupo alquinilo sustituido por arilo, un grupo cicloalquilo monocíclico o policiclico que puede estar sustituido por un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, o un grupo amino sustituido o no sustituido.
El término "grupo alquilo" y el término "alquilo" para un grupo que contiene un grupo alquilo como una fracción aquí utilizados, engloban, por ejemplo, grupos alquilo lineales o ramificados que presentan 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Más específicamente, como grupo alquilo pueden utilizarse, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tert-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo tert-pentilo, grupo n-hexilo y similares.
En la descripción, cuando se hace referencia a "grupo alquilo", el término engloba aquellos que presentan uno o más sustituyentes, a no ser que se indique lo contrario. Los ejemplos del sustituyente incluyen un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo heteroarilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo acilo o un grupo ciano. Como tales sustituyentes, pueden utilizarse preferiblemente los que se describen más adelante.
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El término "grupo cicloalquilo" y el término "cicloalquilo" para un grupo que contiene un grupo cicloalquilo como una fracción aquí utilizados, engloba, por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 elementos, preferiblemente un grupo cicloalquilo de aproximadamente 3 a 6 elementos (un grupo cicloalquilo monocíclico a no ser que se indique lo contrario específicamente). Estos grupos cicloalquilo pueden presentar uno o dos grupos alquilo en sus anillos. Más específicamente, pueden utilizarse como grupo cicloalquilo, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, grupo metilciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo metilciclohexilo, grupo dimetilciclohexilo y similares. Como grupo cicloalquilo policíclico, puede utilizarse un grupo policicloalquilo de 5 a 12 elementos, tal como un grupo norbornilo o adamantilo, y puede utilizarse preferiblemente un grupo adamantilo.
Los ejemplos de grupo alquilo sustituido por cicloalquilo incluyen, por ejemplo, grupo ciclopropilmetilo, grupo metilciclopropilmetilo, grupo ciclopropiletilo, grupo ciclopropilpropilo, grupo ciclobutilmetilo, grupo ciclobutiletilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo dimetilciclohexilmetilo y similares.
El término "grupo arilo" y el término "arilo" para un grupo que contiene un grupo arilo como una fracción aquí utilizados, engloban, por ejemplo, un grupo arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene aproximadamente 6 a 14 átomos. Por ejemplo, pueden utilizarse un grupo fenilo, grupo 1-naftilo y grupo 2-naftilo, así como grupo fenantrilo, grupo antracenilo y similares. Además, un "grupo arilo" engloba grupos arilo bicíclicos o triciclicos cuyo anillo o anillos están hidrogenados parcialmente, incluyendo el grupo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo.
El término "grupo alquenilo" aquí utilizado engloba grupos alquenilo lineales o ramificados que presentan 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, y que contienen uno o más enlaces dobles, preferiblemente un enlace doble. Por ejemplo, pueden utilizarse como grupo alquenilo un grupo 1-propenilo, grupo alilo, grupo isopropenilo, grupo 1-butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-pentenilo, grupo 2-pentenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 1-hexenilo, grupo 2-hexenilo y similares. El enlace doble contenido en el grupo alquenilo puede hallarse tanto en la configuración cis- como trans-.
El término "grupo alquinilo" engloba un grupo alquinilo lineal o ramificado que presenta 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo 2-propinilo, grupo 3-butinilo, grupo 4-pentinilo, grupo 5-hexinilo y similares.
Como grupo heterociclico, puede utilizarse un grupo heterocíclico, desde monocíclico hasta tricíclico, de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos que están seleccionados entre átomo oxígeno, átomo azufre y átomo nitrógeno como átomos constitutivos del anillo. Por ejemplo, los grupos aplicables incluyen grupo furilo (anillo furano), grupo benzofuranilo (anillo benzofurano), grupo isobenzofuranilo (anillo isobenzofurano), grupo tienilo (anillo tiofeno), grupo benzotiofenilo (anillo benzotiofeno), grupo pirrolilo (anillo pirrol), grupo imidazolilo (anillo imidazol), grupo pirazolilo (anillo pirazol), grupo tiazolilo (anillo tiazol), grupo benzotiazolilo (anillo benzotiazol), grupo isotiazolilo (anillo isotiazol), grupo bencisotiazolilo (anillo bencisotiazol), grupo triazolilo (anillo triazol), grupo tetrazolilo (anillo tetrazol), grupo piridilo (anillo piridina), grupo pirazinilo (anillo pirazina), grupo pirimidinilo (anillo pirimidina), grupo piridazinilo (anillo piridazina), grupo indolilo (anillo indol), grupo isoindolilo (anillo isoindol), grupo bencimidazolilo (anillo bencimidazol), grupo purinilo (anillo purina), grupo quinolilo (anillo quinolina), grupo isoquinolilo (anillo isoquinolina), grupo dihidroisoquinolilo (anillo dihidroquinolina), grupo ftalazinilo (anillo ftalazina), grupo naftilidinilo (anillo naftilidina), grupo quinoxalinilo (anillo quinoxalina), grupo cinnolinilo (anillo cinnolina), grupo pteridinilo (anillo pteridina), grupo oxazolilo (anillo oxazol), grupo isoxazolilo (anillo isoxazol), grupo benzoxazolilo (anillo benzoxazol), grupo bencisoxazolilo (anillo bencisoxazol), grupo furazanilo (anillo furazano), grupo oxazinilo (anillo oxazina) y similares. Adicionalmente, también pueden utilizarse aquellos grupos heterocíclicos cuyo anillo o anillos están hidrogenados parcialmente, incluyendo grupo pirrolidinilo (anillo pirrolidina), grupo imidazolidinilo (anillo imidazolidina), grupo piperidinilo (anillo piperidina), grupo piperazinilo (anillo piperazina), grupo morfolinilo (anillo morfolina) y similares. Entre ellos, pueden utilizarse preferiblemente como grupo heterocíclico según la presente invención, un grupo heterocíclico monociclico de 5 a 7 elementos que contiene 1 o 2 heteroátomos, o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos que contiene 1 o 2 heteroátomos.
En la descripción, cuando se hace referencia a "grupo cicloalquilo", "grupo arilo", "grupo heterocíclico" o "grupo heteroarilo", el término engloba un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, o un grupo heteroarilo que presenta uno o más sustituyentes en el anillo, a no ser que se indique lo contrario. Los ejemplos del sustituyente incluyen un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo acilo, un grupo ciano y similares. Como tales sustituyentes, pueden utilizarse preferiblemente los expuestos anteriormente o los que se describen más adelante.
Los ejemplos de grupo amino sustituido o no sustituido incluyen, por ejemplo, un grupo amino, un grupo alquilamino tal como un grupo monoalquilamino y un grupo dialquilamino, un grupo acilamino tal como un grupo alcanoilamino y un grupo arilcarbonilamino, un grupo aralquilamino, un grupo alquilsulfonilamino y similares. Más específicamente, los ejemplos incluyen un grupo alquilamino tal como grupo monometilamino, grupo dimetilamino, grupo etilamino, grupo dietilamino, grupo metiletilamino, grupo propilamino, grupo dipropilamino, grupo butilamino, grupo pentilamino y grupo hexilamino; un grupo acilamino tal como grupo acetilamino, grupo trifluoroacetilamino, grupo propionilamino, grupo benzoilamino, y grupo p-metoxibenzoilamino; un grupo aralquilamino tal como grupo bencilamino y grupo p-metoxibencilamino; y un grupo alquilsulfonilamino tal como grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo n-propilsulfonilamino, y grupo n-hexilsulfonilamino.
Cuando en la descripción se hace referencia al término "átomo halógeno" o "halogenado", pueden utilizarse como átomo halógeno cualquier átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. El término "grupo alquilo halogenado" utilizado en la descripción engloba, por ejemplo, grupo monofluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluoroetilo, grupo pentafluoroetilo, grupo monoclorometilo, grupo diclorometilo, grupo triclorometilo y similares, y sus ejemplos preferibles incluyen grupo trifluorometilo.
El término "grupo alcoxilo" y el término "alcoxi" para un grupo que contiene un grupo alcoxilo como una fracción aquí utilizados, engloban, por ejemplo, grupos alcoxilo lineales o ramificados que presentan 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Más específicamente, pueden utilizarse como grupo alcoxi un grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo n-butoxi, grupo isobutoxi, grupo tert-butoxi, grupo n-pentiloxi, grupo n-hexiloxi y similares. Por ejemplo, pueden utilizarse como grupo alcoxi halogenado, un grupo trifluorometoxi, grupo trifluoroetoxi, grupo monoclorometoxi, grupo triclorometoxi y similares.
Como grupo alcoxicarbonilo pueden utilizarse, por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo formados por los grupos alcoxilo antes mencionados, y más específicamente, puede utilizarse un grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo y similares.
Los ejemplos de grupo acilo incluyen un grupo alcanoilo (por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo, un grupo alquilcarbonilo halogenado y similares), un grupo arilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo y similares. Más específicamente, pueden utilizarse un grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo trifluorometilcarbonilo, grupo pentafluoroetilcarbonilo, grupo benzoilo, grupo p-metoxibenzoilo, grupo 3-piridilcarbonilo y similares.
Como "X", puede utilizarse preferiblemente en la presente invención un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo sustituido por arilo, un grupo alquinilo sustituido por arilo, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterocíclico monocíclico, un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos que contiene 1 o 2 heteroátomos, o un grupo amino que está sustituido por un grupo alquilo o arilo. Más preferiblemente, pueden utilizarse un grupo fenilo sustituido o no sustituido (los ejemplos del sustituyente incluyen uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo compuesto por, por ejemplo, un átomo halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado, un grupo aralquilo, un grupo aralquiloxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo furilo, un grupo acilo, un grupo amino, un grupo aiquilamino, un grupo acilamino, un grupo nitro y un grupo ciano), un grupo heterocíclico monociclico de 5 o 6 elementos, o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos que contiene uno o dos heteroátomos.
Los ejemplos más preferibles de "X" en la presente invención incluyen, un grupo fenilo sustituido o no sustituido (el sustituyente es preferiblemente uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo compuesto por un átomo halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado y un grupo ciano, y más preferiblemente uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo compuesto por un átomo halógeno y un grupo alcoxilo). Un grupo p-fluorofenilo es más preferible.
En la fórmula (I) antes descrita, "Q" representa un grupo representado por -CO-, -O-, -S-, -CH(OR_{7})-, -C(=CH_{2})- o -C(=NR_{8})-. R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo o un grupo acilo, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un grupo acetilo, y más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo. R_{8} representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo aralquiloxi, un grupo aciloxi, un grupo acilamino o un grupo alcoxicarbonilamino, y más preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, o un grupo acilamino. R_{8} es más preferiblemente un grupo hidroxi o un grupo acetilamino.
Como "Q", un grupo representado por -CO-, -O-, -C(=NOH)-, o -CH(=NR_{7})- puede ser preferible en la presente invención, y un grupo representado por -CH_{2}-, -CO-, -O- o -CH(OH)- es más preferible. Todavía más preferible es -CO-.
En la fórmula (I) antes descrita, "n" representa un entero de 0 a 5, preferiblemente desde 0 a 4, más preferiblemente de 1 a 3, y todavía más preferiblemente 1.
En la fórmula (I) antes descrita, R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o R_{1} y R_{2} se combinan para formar un grupo alquileno. Entre estos, R_{1} y R_{2} representan independientemente en forma preferible un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y más preferiblemente ambos R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno.
Dentro de "B" en la fórmula (I) antes descrita, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado y un grupo ciano. Entre estos, preferiblemente, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo y un grupo ciano. Más preferiblemente, tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo y un grupo ciano. Más preferiblemente, tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alcoxilo y un grupo ciano. Más preferiblemente, tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo un grupo metoxi o un grupo ciano. "m" representa un entero 1 o 2, preferiblemente 1.
En un grupo representado por "B", el anillo:
5
representa un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 elementos que contiene uno o dos heteroátomos que pueden ser sustituidos. Entre ellos, es preferible un anillo heterocíclico aromático seleccionado dentro del grupo compuesto por anillo furano, anillo tiofeno y anillo piridina, y es más preferible un anillo tiofeno sin sustituir o un anillo furano.
Los ejemplos de clases de compuestos preferibles que caben dentro de la formula (I) antes mencionada incluyen:
(1) aquellos en los cuales "X" representa un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por arito, un grupo alquenilo sustituido por arilo, un grupo alquinilo sustituido por arilo, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclico monocíclico, un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos que contiene 1 o 2 heteroátomos, o un grupo amino sustituido o no sustituido; "Q" representa un grupo representado por -CO-, -O-, -S-, -CH(OR_{7})-, o
-C(=NR_{8})- (en el cual R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo acilo, y R_{8} representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, o un grupo acilamino); "n" representa un entero de 0 a 4; R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado y un grupo ciano; "m" representa 1 o 2; y el anillo:
6
es un anillo heterocíclico seleccionado dentro del grupo compuesto por un anillo furano, un anillo tiofeno y un anillo piridina que puede ser sustituido.
Los ejemplos de clases de compuestos más preferibles incluyen:
(2) los compuestos de acuerdo con (1) en los cuales "X" representa un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo sustituido por arilo, un grupo alquinilo sustituido por arilo, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclico monociclico, un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos que contiene 1 o 2 heteroátomos, o un grupo amino que está sustituido por un grupo alquilo o arilo, ambos R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno, R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, y un grupo ciano; "m" representa 1 o 2, y el anillo:
7
es un anillo furano, un anillo tiofeno o un anillo piridina que puede ser sustituido;
(3) compuestos de acuerdo con (1) en los cuales "X" representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido (el sustituyente es uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo compuesto por un átomo halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado, y un grupo ciano), un grupo heterocfclico monociclico de 5 o 6 elementos, o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos que contiene uno o dos heteroátomos, ambos R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno, tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado, y un grupo ciano; "m" representa 1 o 2, y el anillo:
8
es un anillo heterociclico seleccionado dentro del grupo compuesto por un anillo furano, un anillo tiofeno y un anillo piridina cada uno de los cuales puede ser sustituido;
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(4) los compuestos de acuerdo con los anteriores (2) o (3) en los cuales "Q" representa -CO-, -O-, -C(=NOH)- o -CH(OR_{7})- (en el cual R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo acilo), "B" está representado por la siguiente fórmula:
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9
(en la cual tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo y un grupo ciano), y "n" es 1; y
(5) compuestos en los cuales "X" representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido (el sustituyente es uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo compuesto por un átomo halógeno y un grupo alcoxilo), "Q" representa -CO-, -O- o -CH(OH)-, "n" representa un entero de 1 a 3, ambos R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno, tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno o un grupo alcoxilo, "m" representa 1 o 2, y el anillo siguiente:
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10
es un anillo tiofeno o furano.
Los ejemplos de clases de compuestos particularmente preferibles incluyen:
(6) los compuestos en los cuales "X" representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido, grupo naftilo, grupo tert-butilo, grupo ciclohexilo, un grupo pirrolilo sustituido o no sustituido, grupo piperidinilo, grupo bencisoxazolilo, grupo benzodioxolilo, grupo tetrahidroquinolilo, grupo indolinilo, o un grupo fenilamino sustituido o no sustituido, "Q" representa -CO-, -O-, -S-, -CH(OH)- o -C(=NHO)-, "n" representa un entero de 1 o 2, cada uno de R_{1} y R_{2} es un átomo de hidrógeno, tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un grupo metoxi, "m" representa 1 o 2, y el anillo:
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11
es un anillo furano o tiofeno;
(7) los compuestos en los cuales "X" representa un grupo p-fluorofenilo, "Q" representa -CO-, -O- o -CH(OH)-, "n" representa 1, ambos R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno, tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno o un grupo metoxi, y "m" representa 1;
(8) los compuestos de acuerdo con (7) en los cuales "Q" representa -CO-;
(9) los compuestos de acuerdo con (8) en los cuales todos entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno;
(10) los compuestos de acuerdo con (8) en los cuales tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un átomo halógeno; y
(11) los compuestos de acuerdo con (6) en los cuales "X" representa un grupo p-fluorofenilo, "Q" representa -CO-, "n" representa 1 y el anillo:
12
representa un anillo furano o tiofeno.
Los ejemplos específicos de compuestos particularmente preferibles de la presente invención se listan en las siguientes tablas. Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se limitan a estos ejemplos. En los compuestos más abajo, ambos R_{1} y R_{2} son átomos de hidrógeno. En las tablas, por ejemplo, la descripción "p-F-Ph" para "X" significa que "X" es un grupo p-fluorofenilo. Otras descripciones se indican de forma similar. Además, "Bu" representa un grupo butilo o butileno, "Pr" representa un grupo propilo o propileno, "Et" representa un grupo etilo o etileno, "Ac" representa un grupo acetilo, y -''- representa el mismo grupo que el indicado en la línea superior.
La Tabla 1 muestra los compuestos en los cuales "B" es un grupo representado por la fórmula siguiente:
13
y la Tabla 2 muestra aquellos en los cuales "B" es un grupo representado por la fórmula siguiente:
14
Los compuestos descritos específicamente en los ejemplos también son preferibles según la presente invención, así como los que se describen más adelante.
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TABLA 1
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
TABLA 2
28
29
Los procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención representados por la formula (I) no están limitados particularmente. Por ejemplo, los compuestos pueden prepararse mediante uno cualquiera de los procedimientos descritos más abajo. Las preparaciones de compuestos preferibles comprendidos dentro de los compuestos de la presente invención se explicarán más específicamente en los ejemplos de la descripción. Por lo tanto, los expertos en la materia pueden preparar cualquiera de los compuestos de la presente invención comprendidos dentro de la fórmula (I) remitiéndose a las explicaciones generales que siguen y las explicaciones específicas de los ejemplos, y modificando o alterando apropiadamente los materiales de partida, condiciones de reacción, reactivos y similares, si fuera necesario.
Procedimiento de preparación
Esquema A
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Un compuesto de la fórmula (II) (en la fórmula, "Z" representa un átomo halógeno tal como átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, tosilato, mesilato o similares, "Q'" representa -CO-, -O- o -S-, y "X" según se describió anteriormente) puede hacerse reaccionar con un derivado amino nucleofílico representado por la fórmula (III) (R_{1}, R_{2} y "B" tienen los mismos significados descritos anteriormente) para obtener un compuesto correspondiente de la fórmula (I). Esta reacción puede realizarse habitualmente en un disolvente polar tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona, etanol o acetonitrilo en presencia de una base tal como trietilamina, bicarbonato sódico o carbonato potásico.
Cuando "Q'" es -CO-, el derivado queto-amino de la fórmula (I) puede ser reducido para obtener un derivado hidroxi de la fórmula (I'), en el cual "A" es un grupo hidroxilo e "Y" es un átomo de hidrógeno. En general, la reducción puede realizarse a temperatura ambiente en un disolvente orgánico tal como etanol, metanol o tetrahidrofurano utilizando borohidruro sódico. El derivado queto-amino de la fórmula (I) también puede hacerse reaccionar con un reactivo metálico orgánico tal como Y-MgBr para obtener un compuesto de la fórmula (I') en la cual "A" es un grupo hidroxilo.
Los compuestos aciloxi y alcoxil pueden prepararse mediante procedimientos habituales a partir de un derivado hidroxi libre. Un derivado O-alquilo puede prepararse por solvolisis de un intermedio de éster sulfonilo [Advanced Organic Chemistry, J. March., John Wiley & Sons, New York, pp. 264-317, 1985]. También puede obtenerse un éter quiral por solvolisis de un derivado quiral de éster sulfonilo tal como camforsulfonato. Un oxime del derivado queto de la fórmula (I), en la cual "Q'" es-CO-puede prepararse mediante una preparación oxime tal como las descritas en Organic Functional Group Preparation Vol. Ill, S. R. Sandler y W. Karo, Academic Press, London, pp. 430-481, 1989.
Como compuesto de formula (II) representado en el Esquema A, en el cual "Q'" es -CO-, pueden utilizarse compuestos comercialmente disponibles, o pueden obtenerse los compuestos mediante halogenación utilizando un compuesto sustituido por un grupo alquilo o un grupo alquilquetona como material de partida o por cualquier procedimiento similar. Cuando "Q'" es -O- o -S-, pueden utilizarse compuestos comercialmente disponibles, o pueden obtenerse los compuestos haciendo reaccionar un compuesto sustituido por un grupo hidroxilo o grupo tiol como material de partida con Z(CH_{2})nZ' (en la cual Z y Z' representan un átomo halógeno, tosilato, mesilato o similares) o por cualquier procedimiento similar.
Como síntesis de derivados de bencisoxazolidina y bencisotioxazolina, los ejemplos incluyen los procedimientos descritos en referencias conocidas [H. Uno, M. Kurokawa, K. Natsuka, Y. Yamato y H. Nishimura, Chem. Pharm. Bull., 24 (4), pp. 632-643, 1976; H. Uno y M. Kurokawa, Chem. Pharm. Bull., 26 (12), pp. 3888-3891, 1978].
Esquema B
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Puede prepararse un compuesto de la fórmula (III) como material de partida en el anterior Esquema A, en el cual "m" representa 1, como se representa en el Esquema "B" antes descrito de acuerdo con el procedimiento de P. D. Leeson et al., (J. Med. Chem., 35, 1954-1968, 1992). Un compuesto de formula (IV) (en la cual R_{9} representa un grupo alquilo, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} según se ha definido anteriormente) es halogenado en un disolvente tal como tetracloruro de carbono utilizando, por ejemplo, N-bromosuccinimida para obtener un compuesto de formula (V) (en la cual Z' representa un átomo halógeno) que se deja entonces reaccionar con un compuesto de formula (VI).
El sustituyente "P" de los compuestos representados en el esquema representa un grupo protector para el grupo amino, tal como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis [T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1991], y el grupo protector es fácilmente retirado para dar un compuesto piperidina de la fórmula (III).
Alternativamente, los compuestos de formula (VII) también pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura (I. Takahashi, T. Kawakami, E. Hirano, H. Yokota y H. Kitajima, Synlett, 4, 353-355, 1996; S. M. Allin, C. C. Hodkinson y N. Taj, Synlett. 8, 781-782, 1996).
Los compuestos utilizados como materiales de partida en los procedimientos antes mencionados pueden ser un racémico o una sustancia ópticamente activa deseada, y puede prepararse un racémico correspondiente o un compuesto ópticamente activo. También es posible preparar una sustancia ópticamente activa deseada mediante resolución óptica según procedimientos convencionales conocidos. Los compuestos básicos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición ácidas, preferiblemente sales farmacológicamente aceptables, con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Estas sales pueden ser preparadas fácilmente por tratamiento de un compuesto básico de la fórmula (I) con un ácido mineral o un ácido orgánico en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) antes mencionada pueden presentar uno o más carbonos asimétricos, y por tanto los compuestos pueden existir como isómeros ópticos. Cualquiera de los racémicos, isómeros ópticos en forma ópticamente pura, y cualesquiera mezclas de isómeros ópticos se encuentran dentro del objeto de la presente invención. Los racémicos pueden ser redisueltos en enantiómeros ópticamente puros mediante un procedimiento bien conocido para los expertos en la materia. Además, los diastereómeros basados en dos o más carbonos asimétricos, y cualquiera de sus mezclas también. Igualmente se encuentran dentro del objeto de la presente invención las sales de adición ácidas, preferiblemente las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, hidratos y cualesquiera solvatos de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) antes mencionada.
Los ejemplos de sales que pueden formarse con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tal como hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos, nitratos y fosfatos, sales de ácidos orgánicos tales como succinatos, acetatos, glicolatos, metanosulfonatos, y toluenosulfonatos, sales alcalino metálicas, tales como sales sódicas y sales potásicas, sales alcalinotérreas metálicas, tales como sales de magnesio y calcio, sales amónicas, tales como sales de amonio y alquilamonio, y similares. Los ejemplos de disolventes presentes en los solvatos que pueden formarse con los compuestos de la presente invención incluyen metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo y similares. Sin embargo, las formas de las sales y solvatos no se limitan a los ejemplos anteriores.
Los compuestos de la presente invención presentan elevada afinidad por el sitio ligante sigma (cuando en la descripción se hace referencia a un cierto compuesto como un "ligando sigma", significa que el compuesto presenta la característica antes mencionada). Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como medicamentos para diversas enfermedades y síntomas que pueden tratados terapéutica o preventivamente mediante la función de control nervioso de los ligandos sigma en mamíferos, incluyendo preferiblemente el humano. Dichas enfermedades incluyen, por ejemplo, enfermedades del sistema nervioso central, tracto gastrointestinal y sistema cardiovascular.
Las enfermedades de sistema nervioso central incluyen, por ejemplo, ansiedad, depresión o anormalidad emocional, esquizofrenia, intoxicación o adicción narcótica, angustia aguda, disquinesia, enfermedad cerebrovascular, epilepsia, demencia incluyendo enfermedad de Alzheimer, síndrome de Parkinson, tumor cerebral, trastorno deficitario de la atención y similares. Las enfermedades gastrointestinales incluyen, por ejemplo, síndrome de intestino irritable, colon irritable, colon espástico, colitis mucosa, enterocolitis, diverticulitis, disentería. Las enfermedades del sistema cardiovascular incluyen, por ejemplo, hipertensión, arritmia, angina de pecho. Sin embargo, las enfermedades a tratar por los medicamentos de la presente invención no están limitadas a estas enfermedades específicas y/o síntomas, y los medicamentos pueden ser utilizados para el tratamiento terapéutico y/o preventivo de una variedad de enfermedades y/o síntomas en los cuales están implicados los ligandos sigma en vivo.
Los compuestos según la presente invención presentan excelente actividad anti-metanfetamina y son útiles como medicamentos, en particular para tratar terapéutica y/o preventivamente la esquizofrenia, intoxicación o adicción narcótica, entre los anteriores ejemplos de enfermedades y síntomas.
Como ingrediente activo de los medicamentos de la presente invención, pueden utilizarse una o más sustancias seleccionadas dentro del grupo formado por los antes mencionados compuestos y sus sales, hidratos y solvatos. La vía de administración de los medicamentos de la presente invención no está particularmente limitada, y pueden administrarse oral o parenteralmente. Como un medicamento de la presente invención, las antes mencionadas sustancias, per se, pueden administrarse a pacientes. Preferiblemente, los medicamentos deben administrarse como preparaciones en forma de composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo y uno o más aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de los aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, excipientes, desintegrantes, o auxiliares de desintegración, aglomerantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, colorantes, diluyentes, materiales de base, agentes o auxiliares de disolución, agentes isotónicos, modificadores de pH, estabilizadores, propelentes, adhesivos y similares. Los ejemplos de preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, gránulos refinados, gránulos, líquidos, jarabes y similares. Los ejemplos de preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen, por ejemplo, inyecciones, infusiones por goteo, ungüentos, cremas, preparaciones transmucosas, gotas oculares, gotas auriculares, inhaladores, supositorios y similares. Sin embargo, la forma de las preparaciones no está limitada a estos ejemplos.
En las preparaciones adecuadas para administración oral, pueden utilizarse como aditivos, por ejemplo, excipientes tales como glucosa, lactosa, D-manitol, almidón y celulosa cristalina; agentes desintegrantes o auxiliares de desintegración, tales como carboximetilcelulosa, almidón y carboximetilcelulosa cálcica; aglomerantes, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poliviniipirrolidona y gelatina; lubricantes, tales como estearato de magnesio y talco; agentes de recubrimiento, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, sucrosa, polietileno glicol y óxido de titanio; y materiales de base, tales como vaselina, parafina líquida, polietileno glicol, gelatina, caolín, glicerina, agua purificada y grasa sólida. En las preparaciones adecuadas para inyección o infusiones por goteo, pueden utilizarse como aditivos para preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, agentes o auxiliares de disolución que pueden constituir inyecciones acuosas o inyecciones que se disuelven durante su empleo con agua destilada para inyecciones, suero fisiológico y propileno glicol; agentes isotónicos, tales como glucosa, cloruro sódico, D-manitol y glicerina; modificadores de pH, tales como ácidos inorgánicos y orgánicos, bases inorgánicas y orgánicas, y similares.
Las dosis del medicamento de la presente invención deben ser determinadas apropiadamente dependiendo del tipo de enfermedad a ser tratada, finalidad preventiva o terapéutica del tratamiento, la edad, peso y condiciones del paciente y similares. Una dosis diaria para un paciente adulto puede estar generalmente dentro del intervalo de aproximadamente 0,05 a 500 mg para administración oral. En general, la dosis antes mencionada puede administrarse una, dos o más veces dividida en porciones a lo largo de un día, o puede ser administrada cada pocos días.
Ejemplos
La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los ejemplos siguientes. Sin embargo, el objeto de la presente invención no queda limitado por estos ejemplos.
En las propiedades fisicoquímicas, NMR significa espectro de resonancia nuclear magnética, y los valores se muestran como valores \delta utilizados generalmente para indicar desviaciones químicas y la unidad es ppm. Se utilizó TMS (tetrametilsilano) como estándar interno. En los paréntesis de valores \delta que siguen, "s" indica una sola línea, "d" indica una línea doble, "t" indica una línea triple, "q" indica una línea cuádruple, "m" indica una línea múltiple, "br" indica un pico de absorción amplio, y los números que siguen a esas letras representan el número de átomos de hidrógeno.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 1 en la Tabla 1) a) Hidrocloruro de tert-butil 4-aminometilpiperidina-1-carboxilato
Utilizando 5,71 g de 4-aminometilpiperidina como material de partida, se preparó tert-butil 4-aminometilpiperidina-1-carboxilato de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthetic Commun., 22(16), 2357-2360 (1992). El compuesto resultante se disolvió en 80 ml de acetato de etilo, y la solución se añadió con hidrocloruro 4N en acetato de etilo y se agitó. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado (10,27 g, rendimiento: 82%). Punto de fusión: 236-240ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,00(3H,s), 3,92(2H, br d, J=12,6), 2,68(4H, m), 1,77-1,65(3H, m), 1,39(9H, s), 1,02(2H, m)
b) Éster etílico del ácido 2-bromometilbenzoico
Se disolvió éster etílico del ácido 2-metilbenzoico (2,00 g, 11,9 mmol) en tetracloruro de carbono (60 ml), y la solución se añadió con N-bromosuccinimida (2,56 g, 14,4 mmol) y una cantidad catalítica de benzoilperóxido y luego se calentó a reflujo. Después de una hora, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con hexano (40 ml) para eliminar mediante filtración los sólidos insolubles. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener 3,16 g del compuesto del enunciado como un aceite amarillo. El producto se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
c) tert-Butil 4-(1-oxoisoindolin-2-il-metil)piperidina-1-carboxilato
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1b (3,15 g) y el compuesto obtenido en el Ejemplo la (3,00 g, 12,0 mmol) se añadieron en dimetilformamida (30 ml). La mezcla se añadió con trietilamina (3,5 ml, 25 mmol) con agitación a temperatura ambiente, y luego se continuó la agitación durante 17 horas a la misma temperatura. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con un disolvente mixto de acetato de etilo-hexano. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, solución acuosa de bicarbonato sódico, y luego con salmuera saturada y después fue secada en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto del enunciado como un aceite amarillo (rendimiento: 41%)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,5), 7,4-7,6(3H,m), 4,41(2H,s), 4,0-4,2(2H, m), 3,4-3,6(2H,m), 2,6-2,8(2H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,5-1,7(4H,m), 1,45(9H,s)
d) Hidrocloruro de 2-(piperidin-4-il-metil)isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1c (1,61 g, 4,87 mmol) se disolvió en un disolvente mixto de cloruro de metileno (5 ml) y etanol (1 ml) y la solución se añadió con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (5 ml, 20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración. Los sólidos resultantes se lavaron con acetato de etilo y luego fueron secados a presión reducida para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (726 mg, rendimiento: 56%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,83(1H,brs), 8,53(1H,brs), 7,4-7,7(4H,m), 4,50(2H,s), 3,44(2H,d,J=7,2), 3,2-3,3(2H,m), 2,7-2,9(2H,m), 1,9-2,1(1H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,3-1,5(2H,m)
e) 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (518 mg, 1,94 mmol) y 2-cloro-4'-fluoroacetofenona (358 mg, 2,07 mmol) se añadió a dimetilformamida (12 ml), y la solución se añadió con trietilamina (575 \mul, 4,13 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La agitación se continuó a la misma temperatura durante 4 horas, y entonces la mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y luego con salmuera saturada, y posteriormente fue secada en sulfato sódico. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite anaranjado (0,70 g). El aceite resultante se solidificó por adición de hexano, y los sólidos fueron recogidos mediante filtración y secados a presión reducida para obtener el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido (551 mg, rendimiento: 77%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,0-8,1(2H,m), 7,85(1H,d=7,2), 7,4-7,55(3H,m), 7,12(2H,t), 4,41(2H,s), 3,73(2H,s), 3,51(2H,d,J=7,5), 2,9-3,0(2H,m), 2,1-2,2(2H,m), 1,4-1,9(5H,m)
f) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1e (550 mg, 1,50 mmol) se disolvió en etanol (2 ml), y la solución se añadió con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (2 ml, 8 mmol) a temperatura ambiente, y la agitación se continuó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se añadió con acetato de etilo (10 ml) y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración. Los sólidos resultantes se lavaron con acetato de etilo y luego fueron secados a presión reducida para obtener un polvo blanco (364 mg). El producto fue recristalizado a partir de etanol-acetato de etilo para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (246 mg, rendimiento: 41%). Punto de fusión: 182-188ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,93(1H,brs), 8,0-8,2(2H,m), 7,4-7,7(6H,m), 4,9-5,1(2H,m), 4,53(2H,s), 2,9-3,6(6H,m), 1,6-2,2(5H, m)
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Ejemplo 2 Hidrocloruro de 4-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 5 en la Tabla 1) a) Éster etílico del ácido 3-bromo-2-metilbenzoico
Se añadió por goteo éster etílico del ácido 2-metilbenzoico (18,3 mmol) a tricloruro de aluminio (45,7 mmol) y entonces se añadió también por goteo Br_{2} (22,0 mmol). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces la mezcla de reacción se añadió con hielo y acetato de etilo para separar la capa orgánica. Dicha capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. El agente de secado se eliminó mediante filtración, la capa se concentró y se separaron tres productos por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-éter), por ejemplo éster etílico del ácido 3-bromo-2-metilbenzoico (rendimiento: 14%), éster etílico del ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (rendimiento: 13%), éster etílico del ácido 3,5-dibromo-2-metilbenzoico (rendimiento: 10%).
Éster etílico del ácido 3-bromo-2-metilbenzoico
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,71 (dd, J=7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,37 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Éster etílico del ácido 5-bromo-2-metilbenzoico
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,03 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,12(d, J=8,4 Hz, 1H), 4,36 (q, J=6,9 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,40 (t, J=6,9 Hz, 3H).
Éster etílico del ácido 3,5-dibromo-2-metilbenzoico
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,85 (d, J=2 Hz, 1H), 7,84 (d, J=2 Hz, 1H), 4,37 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3H).
b) tert-Butil 4-(4-bromo-1-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato
Utilizando éster etílico del ácido 3-bromo-2-metilbenzoico obtenido en el Ejemplo 2a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1b y 1c.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,80 (d, J=9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=9, 6 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,54 (br d, J=7 Hz, 2H), 2,70 (br t, J=12 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,66 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
c) Hidrocloruro de 4-bromo-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2b, se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1d (rendimiento: 62%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta8,92 (br s, 1H), 8,64 (br s, 1H), 7,83 (d, J=9 Hz, 1H), 7,71 (d, J=6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=9, 6 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,45 (d, J=12 Hz, 2H), 3,24 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,79 (br q, J=12 Hz, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,74 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,37 (br q, J=12 Hz, 2H).
d) 4-Bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2c, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 57%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,07 (m, 2H), 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,53 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,96 (br d, J=11,4 Hz, 2H), 2,16 (dt, J=11,4, 2,7 Hz, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,69 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,48 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
e) Hidrocloruro de 4-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 2d, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante proceso similar al del Ejemplo 1f (rendimiento: 66%). Punto de fusión: 152-154ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,98 (br s, 1H), 8,06-8,16 (m, 2H), 7,84 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 3H), 5,04-5,10 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,00-3,56 (m, 6H), 2,09 (m, 1H), 1,58-1,83 (m, 4H).
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 4 en la Tabla 1) a) Éster metílico del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico
Se disolvió ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (4,06 g, 18,5 mmol) en metano) (60 ml). La solución se añadió con ácido sulfúrico concentrado (1 ml), y luego se calentó a reflujo durante 9 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo fue diluido con éter etílico (100 ml). La dilución resultante se lavó con agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del enunciado como un aceite amarillo (3,87 g, rendimiento: 91%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,78(1H,d,J=8,3), 7,42(1H,d,J=1,9), 7,38(1H,dd,J=1,9,8,3), 3,88(3H,s), 2,58(3H,s)
b) Éster metílico del ácido 4-bromo-2-bromometilbenzoico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3a (3,83 g, 16,7 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado (5,70 g) mediante procesos similares a los del Ejemplo 1b. El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin ningún tratamiento.
c) tert-Butil 4-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3b (5,70 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco mediante procesos similares a los del Ejemplo 1c (3,04 g, rendimiento: 44%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,69-7,73(1H,m), 7,59-7,62(2H,m), 4,39(2H,s), 4,0-4,2(2H,m), 3,4-3,6(2H,m), 2,5-2,7(2H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,5-1,7(2H,m), 1,45(9H,s), 1,1-1,3(2H,m)
d) Hidrocloruro de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3c (3,03 g, 7,40 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d 1,86 g (rendimiento: 73%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,96(1 H,brs), 8,68(1 H,brs), 7,89(1 H,s), 7,69(1 H,d,J=8,2), 7,61(1 H,d,J=8,2), 4,50(2H,s), 3,42(2H,d,J=7,2), 3,1-3,3(2H,m), 2,6-2,9(2H,m), 1,9-2,1(1 H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,2-1,4(2H,m)
e) 5-Bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3d (834 mg, 2,41 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (727 mg, rendimiento: 68%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,0-8,1(2H,m), 7,68-7,72(1H,m), 7,58-7,62(2H,m), 7,08-7,15(2H,m), 4,38(2H,s), 3,73(2H,s), 3,49(2H,d,J=7,2), 2,8-3,0(2H,m), 2,0-2,2(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,35-1,5(2H,m)
f) Hidrocloruro de 5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3e (727 mg, 1,63 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f 704 mg (rendimiento: 89%). Punto de fusión: 205-222ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,91(1 H,brs), 8,0-8,2(2H,m), 7,90(1 H,s), 7,70(1 H,d,J=8,2), 7,62(1H,d,J=8,2), 7,4-7,5(2H,m), 5,0-5,2(2H,m), 4,53(2H,s), 3,3-3,6(4H,m), 2,9-3,1(2H,m), 2,0-2,2(1H,m), 1,5-1,9(4H,m)
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 6-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 3 en la Tabla 1) a) tert-Butil 4-(6-bromo-1-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato
Utilizando éster etílico del ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en el Ejemplo 2a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1b y 1c (rendimiento: 52%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,98 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,69 (brt, J=12 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,64 (brd, J=12 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (dq, J=12,3, 4,4 Hz, 2H).
b) Hidrocloruro de 6-bromo-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 4a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (rendimiento: 96%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta8,90 (br s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43 (d, J=7,4 Hz, 2H), 3,24 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,80 (br q, J=12 Hz, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,73 (brd, J=12 Hz, 2H), 1,37 (br q, J=12 Hz, 2H).
c) 6-Bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 4b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 93%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,07 (m, 2H), 7,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J=8,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,50 (d, J=6,9 Hz, 2H), 2,96 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,14 (dt, J=11,6, 2,4 Hz, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,67 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,46 (dq, J=11,7, 3,6 Hz, 2H).
d) Hidrocloruro de 6-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 4c, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 72%). Punto de fusión: 187-193ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,99 (br s, 1H), 8,05-8,16 (m, 2H), 7,62-7,78 (m, 2H), 7,60 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J=8,6 Hz, 2H), 5,03-5,09 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,01-3,55 (m, 6H), 2,03 (m, 1H), 1,62-1,86 (m, 4H).
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 4,6-dibromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 6 en la Tabla 1) a) tert-Butil 4-(4,6-dibromo-1-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato
Utilizando éster etílico del ácido 3,5-dibromo-2-metilbenzoico obtenido en el Ejemplo 2a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1b y 1c (rendimiento: 64%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,93 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,51 (d, J=6,7 Hz, 2H), 2,70 (br t, J=12 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,64 (brd, J=12 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
b) Hidrocloruro de 4,6-dibromo-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 5a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (rendimiento: 100%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta8,87 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,44 (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,24 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,79 (br q, J=12 Hz, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,74 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,36 (br q, J=12 Hz, 2H).
c) 4,6-Dibromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]-metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 5b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 83%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,07 (m, 2H), 7,92 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J=8,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,51 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,97 (br, d, J=12 Hz, 2H), 2,16 (br t, J=12 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,68 (brd, J=12 Hz, 2H), 1,47 (dq, J=12, 3 Hz, 2H).
d) Hidrocloruro de 4,6-dibromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 5c, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 77%). Punto de fusión: 186-190ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta10,03 (br s, 1H), 8,06-8,16 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (t, J=8,7 Hz, 2H), 5,04-5,10 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,30-3,56 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,58-1,91 (m, 4H).
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Ejemplo 6 Hidrocloruro de 4-fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 10 en la Tabla 1) a) Éster etílico del ácido 3-fluoro-2-metilbenzoico
Utilizando ácido 3-fluoro-2-metilbenzoico (2,0 g, 12,98 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 3a (1,31 g). El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) Éster etílico del ácido 2-bromometil-3-fluorobenzoico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 6a (1,31 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1b (2,01 g). El producto se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
c) tert-Butil 4-[(4-fluoroisoindolin-1-ona)-2-ilmetil]piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 6b (1,57 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1c (1,68 g, rendimiento: 63%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,65(d, 1 H,J=7,5 Hz), 7,49-7,43(ddd,1 H,J=7,8,7,8,4,8 Hz), 7,22(dd,1 H,J=8,6,8,5 Hz), 4,45(s,2H), 4,11(br d,2H,J=11,7 Hz), 3,50(br d,2H,J=6,3 Hz), 2,70(br dd,2H,J=12,6,6,3 Hz), 1,98-1,91(m,1 H), 1,67-1,62(m,2H), 1,45(s, 9H), 1,35-1,19(m,2H).
d) Hidrocloruro de 4-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 6c (1,68 g, 4,82 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (1,27 g, rendimiento: 93%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta8,91(br s,1H), 8,65(br s,1H), 7,60-7,42(m,3H), 4,60(s, 2H), 3,44(d,2H,J=7,5 Hz), 3,24(br d, 2H, J=12,6 Hz), 2,79(br dd,2H,J=23,3,12,2 Hz), 2,08-1,99(m,1H), 1,74(brd,2H,J=12,3 Hz), 1,45-1,31(m,2H).
e) 4-Fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 6d (1,27 g, 4,46 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (1,52 g, rendimiento: 89%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,10-8,05(m,2H), 7,65(d,1H,J=7,3 Hz), 7,46-7,44(m,1H), 7,21(dd,2H,J=8,8,8,8 Hz), 7,11(dd,2H,J=7,6,7,6 Hz), 4,45(s,2H), 3,71(s, 2H),3,52(d,2H,J=7,2 Hz), 2,96(br d,2H,J=11,6 Hz), 2,19-2,08(m, 2H), 1,71-1,67(m,2H), 1,54-1,46(m,2H).
f) Hidrocloruro de 4-fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 6e (500 mg, 1,30 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (484 mg, rendimiento: 89%). Punto de fusión: 177-196ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,92(br s,1 H), 8,16-8,06(m,2H), 7,59-7,44(m,5H), 5,04-5,01(m, 2H), 4,63(s, 2H), 3,56-3,46(m,4H), 3,02(brd,2H,J=10,8 Hz), 2,09-2,06(m,1 H), 1,91-1,62(m,4H).
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Ejemplo 7 Hidrocloruro de 6-fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 8 en la Tabla 1) a) Éster metílico del ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico
Utilizando ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (900 mg, 5,78 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 3a (1,01 g). El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) Éster metílico del ácido 2-bromometil-5-fluorobenzoico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 7a (957 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1b (1,57 g). El producto se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
c) tert-Butil 4-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 7b (1,57 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo lc (1,13 g, rendimiento: 57%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,50-7,54(1 H,m), 7,38-7,43(1 H,m), 7,20-7,28(1 H,m), 4,38(2H,s), 4,0-4,2(2H,m), 3,4-3,6(2H,m), 2,6-2,8(2H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,5-1,7(2H,m), 1,45(9H,s), 1,1-1,3(2H,m)
d) Hidrocloruro de 6-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 7c (1,09 g, 3,13 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (722 mg, rendimiento: 81%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,73(1H,brs), 8,46(1H,brs), 7,63-7,69(1H,m), 7,43-7,49(2H,m), 4,48(2H,s), 3,44(2H,d,J=7,3), 3,1-3,3(2H,m), 2,7-2,9(2H,m), 1,9-2,1(1H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,2-1,4(2H,m)
e) 6-Fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 7d (721 mg, 2,53 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (762 mg, rendimiento: 78%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,04-8,10(2H,m), 7,49-7,53(1H,m), 7,37-7,41(1H,m), 7,22-7,26(1H,m), 7,08-7,15(2H,m), 4,38(2H,s), 3,73(2H,s), 3,50(2H,d,J=7,3), 2,9-3,0(2H,m), 2,0-2,2(2H,m), 1,7-1,9(1H,m), 1,5-1,7(2H,m), 1,3-1,5(2H,m)
f) Hidrocloruro de 6-fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 7e (762 mg, 1,98 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (762 mg, rendimiento: 91%). Punto de fusión: 193-205ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,96(1H,brs), 8,0-8,2(2H,m), 7,64-7,70(1H,m), 7,3-7,5(4H,m), 5,0-5,2(2H,m), 4,52(2H,s), 3,4-3,6(4H,m), 3,9-4,1(2H,m), 1,9-2,1(1 H,m), 1,5-1,9(4H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 5-cloro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 13 en la Tabla 1) a) Etil 4-cloro-2-metilbenzoato
Utilizando ácido 4-cloro-2-metilbenzoico (300 mg, 1,76 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 3a (347 mg). El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) Etil 2-bromometil-4-clorobenzoato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8a (347 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1b (494 mg). El producto se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
c) tert-Butil 4-[(5-cloroisoindolin-1-ona)-2-ilmetil]piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8b (490 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1c (375 mg, rendimiento: 58%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,77(d, 1 H,J=8,7 Hz), 7,48-7,44(m,2H), 4,39(s,2H), 4,11(br s,2H), 3,49(br s,2H), 2,69(br dd,2H,J=12,2,12,2 Hz), 1,97-1,89(m,1 H), 1,66-1,62(m,2H), 1,45(s, 9H), 1,31-1,18(m,2H).
d) Hidrocloruro de 5-cloro-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8c (370 mg, 1,01 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (211 mg, rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,08(br s,1 H), 8,81(br s,1 H), 7,80(s, 1 H),7,74(d,1 H,J=8,0 Hz), 7,60(dd,1H,J=8,1,1,6 Hz), 4,56(s,2H), 3,48(d,2H,J=7,4 Hz), 3,29(br d,2H,J=12,6 Hz), 2,85(br dd,2H,J=23,0,12,0 Hz), 2,10-2,02(m,1H), 1,78(brd,2H,J=12,8 Hz), 1,51-1,37(m,2H).
e) 5-Cloro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8d (205 mg, 0,68 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido blanco mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (213 mg, rendimiento: 78%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,07(dd,2H,J=8,9,5,6 Hz), 7,76(d,1H,J=9,0 Hz), 7,44(d,2H,J=8,1 Hz), 7,12(dd,2H,J=8,7,8,7 Hz), 4,39 (s,2H), 3,73(s, 2H), 3,49(d,2H,J=7,2 Hz), 2,96(br d,2H,J=11,4 Hz), 2,19-2,11(m, 2H), 1,84-1,77(m,1H), 1,68(brd,2H,J=12,6 Hz), 1,54-1,45(m,2H).
f) Hidrocloruro de 5-cloro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8e (213 mg, 0,53 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (155 mg, rendimiento: 48%). Punto de fusión: 209-221ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,94(br s,1H), 8,19-8,06(m,2H), 7,76(s,1H), 7,69(d,1H,J=8,1 Hz), 7,65(d, 1H,J=9,3 Hz), 7,48(dd,2H,J=8,7,8,7 Hz), 5,10-5,03(m, 2H), 4,54(s, 2H), 3,55-3,40(m,4H), 3,08-3,00(m,2H), 2,09-1,99(m,1 H), 1,86-1,61(m,4H).
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 5-metiloxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 17 en la Tabla 1) a) Éster metílico del ácido 4-metiloxi-2-metilbenzoico
Se disolvió metil 4-bromo-2-metilbenzoato (19,0 mmol) en dimetilformamida (2,7 mL) y metanol (1,1 mL), la solución se calentó a 80ºC y luego se añadió con CuBr (1,09 mmol). Después de continuar la agitación durante 2 horas con calentamiento, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se añadió con éter dietílico (25 mL) y se filtró. El filtrado se lavó cuatro veces con agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. El agente de secado se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto del enunciado.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,93 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
b) tert-Butil 4-(5-metiloxi-1-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1b y 1c (rendimiento: 40%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J=2,1 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 2,69 (br t, J=12 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
c) Hidrocloruro de 5-metiloxi-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (rendimiento: 100%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,13 (br s, 1H), 8,86 (br s, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,39 (d, J=7,4 Hz, 2H), 3,22 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,78 (br q, J=12 Hz, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,71 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,43 (br q, J=12 Hz, 2H).
d) 5-Metiloxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9c, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 84%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,08 (m, 2H), 7,75 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J=8,4 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,47 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,95 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,15 (dt, J=11,7, 2,4 Hz, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,67 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,46 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
e) Hidrocloruro de 5-metiloxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9d, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 65%). Punto de fusión: 205-214ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta10,07 (br s, 1H), 8,06-8,16 (m, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,06-5,12 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,02-3,52 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,63-1,84 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 5-ciano-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 21 en la Tabla 1) a) Éster metílico del ácido 4-ciano-2-metilbenzoico
Se disolvió ácido 4-bromo-2-benzoico (17,5 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (24 mL), y la solución se añadió con CuCN (21,0 mmol) y se calentó a 180ºC. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió con 40 mL de agua y se filtró. Los sólidos retenidos en el filtro se extrajeron con acetona, y el extracto se concentró para dar el compuesto del enunciado (rendimiento: 45%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,97 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
b) tert-Butil 4-(5-ciano-1-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 10a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1b y 1c (rendimiento: 40%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,96 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,69 (br t, J=12 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,64 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
c) Hidrocloruro de 5-ciano-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 10b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (rendimiento: 100%).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta9,06 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,45 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,22 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,78 (br q, J=12 Hz, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,73 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,39 (br q, J=12 Hz, 2H).
d) 5-Ciano-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 10c, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 79%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,07 (m, 2H), 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,12 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,54 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,97 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,15 (dt, J=11,4, 2,1 Hz, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,66 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,48 (dq, J=12, 4 Hz, (2H).
e) Hidrocloruro de 5-ciano-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 10d, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 85%). Punto de fusión: 212-217ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta10,00 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06-8,14 (m, 2H), 7,97 (d, J=8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8 Hz, 1H), 7,48 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,06-5,12 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,01-3,61 (m, 6H), (m, 1H), 1,59-1,87 (m, 4H).
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 4-nitro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 25 en la Tabla 1) a) Éster metílico del ácido 2-metil-3-nitrobenzoico
Utilizando ácido 2-metil-3-nitrobenzoico (3,0 g, 16,56 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 3a (1,74 g). El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) Éster metílico del ácido 2-bromometil-3-nitrobenzoico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 11a (1,00 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1b (1,43 g). El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
c) tert-Butil 4-[(4-nitroisoindolin-1-ona)-2-ilmetil]piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 11b (783 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro mediante proceso similar al del Ejemplo 1c (590 mg, rendimiento: 56%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,40(dd, 1 H,J=8,2,0,9 Hz), 8,19(d,1 H,J=7,6 Hz), 7,71(dd,1 H,J=7,9,7,9 Hz), 4,88(s,2H), 4,11(br s,2H), 3,57(br d,2H,J=7,2 Hz), 2,71(br dd,2H,J=12,9,12,9 Hz), 2,04-1,96(m,1 H), 1,69-1,58(m,2H), 1,45(s, 9H), 1,35-1,21(m,2H).
d) Hidrocloruro de 4-nitro-2(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 11c (590 mg, 1,57 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (454 mg, rendimiento: 93%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta8,96(br s,1 H), 8,71(br s,1 H), 8,45(d,1 H,J=8,4 Hz), 8,13(d,1 H,J=7,5 Hz), 7,82(dd,1H,J=7,8,7,8 Hz), 4,94(s,2H), 3,50(d,2H,J=7,5 Hz), 3,25(br d,2H,J=12,3 Hz), 2,77(br dd,2H,J=23,1,11,7 Hz), 2,13-2,06(m,1H), 1,76(brd,2H,J=12,6 Hz), 1,47-1,33(m,2H).
e) 4-Nitro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 11d (454 mg, 1,46 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (344 mg, rendimiento: 57%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,40(d,1H,J=8,2 Hz), 8,18(d,1H,J=7,4 Hz), 8,10-8,05(m,2H), 7,70(dd,1H,J=7,8,7,8 Hz), 7,09(dd,2H,J=8,6,8,6 Hz), 4,88(s,2H), 3,72(s, 2H),3,57(d,2H,J=7,2 Hz), 2,97(br d,2H,J=11,5 Hz), 2,21-2,12(m, 2H), 1,88-1,83(m,1H), 1,71(br s,2H), 1,56-1,47(m,2H).
f) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-4-nitroisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 11e (320 mg, 0,78 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (262 mg, rendimiento: 75%). Punto de fusión: 177-181ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,90(br s,1H), 8,46(d,1H,J=8,4 Hz), 8,16-8,09(m,3H), 7,83(dd,1H,J=7,8,7,8 Hz), 7,48(dd, 2H,J=8,7,8,7 Hz), 4,97(s, 4H), 3,53(br s,4H), 3,02(br s,2H), 2,12(br s,1 H), 1,83-1,61(m,4H).
Ejemplo 12 Fumarato de 6-nitro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 23 en la Tabla 1) a) Éster metílico del ácido 2-metil-5-nitrobenzoico
Utilizando ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (2,0 g, 11,04 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 3a (2,14 g). El producto se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
b) Éster metílico del ácido 2-bromometil-5-nitrobenzoico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 12a (2,14 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro mediante proceso similar al del Ejemplo 1b (3,22 g). El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
c) tert-Butil 4-[(6-nitroisoindolin-1-ona)-2-ilmetil]piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 12b (3,22 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1c (864 mg, rendimiento: 21%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,68(d, 1H,J=2,1 Hz), 8,43(dd,1H,J=8,4,1,8 Hz), 7,62(d,1H,J=8,1 Hz), 4,53(s,2H), 4,11(br s,2H), 3,53(br s,2H), 2,70(br dd,2H,J=12,0,12,0 Hz), 2,00-1,92(m,1H), 1,68-1,64(m,2H), 1,45(s, 9H), 1,33-1,20(m,2H).
d) Hidrocloruro de 6-nitro-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 12c (860 mg, 2,29 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (732 mg, rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta8,93(br s,1 H), 8,67(br s,1 H), 8,47(dd,1 H,J=8,3,2,3 Hz), 8,35(d,1 H,J=2,1 Hz), 7,92(d,1H,J=8,4 Hz), 4,67(s,2H), 3,46(br s,2H), 3,25(br d,2H,J=12,3 Hz), 2,80(br dd,2H,J=23,1,12,0 Hz), 2,07-2,00(m,1 H), 1,75(br d,2H,J=12,3 Hz), 1,46-1,34(m,2H).
e) 6-Nitro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 12d (725 mg, 2,33 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (637 mg, rendimiento: 67%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,68(d,1H,J=2,1 Hz), 8,43(dd,1H,J=8,4,2,1 Hz), 8,09-8,02(m,2H), 7,63(d,1H,J=8,4 Hz), 7,16-7,08(m,2H), 4,54(s,2H), 3,74(s, 2H), 3,55(d,2H,J=7,2 Hz), 2,98(br d,2H,J=9,9 Hz), 2,20-2,19(m, 2H), 1,87-1,81(m,1H), 1,70(br d,2H,J=12,9 Hz), 1,56-1,47(m,2H).
f) Fumarato de 6-nitro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 12e (287 mg, 0,70 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml) y acetona (3 ml), y la solución se añadió con ácido fumárico (41 mg, 0,35 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (148 mg, rendimiento: 40%). Punto de fusión: 195-206ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta8,46(dd,1H,J=8,3,2,3 Hz), 8,34(d,1H,J=2,4 Hz), 8,11-8,07(m,2H), 7,88(d,1 H,J=8,4 Hz), 7,38-7,32(m, 2H), 6,61(s, 2H), 4,66(s, 2H), 3,86(s,2H), 3,44(d,2H,J=7,5 Hz), 2,90(br d,2H,J=11,4 Hz), 2,16(br t,2H,J=10,8 Hz), 1,79-1,74(m, 1H), 1,59(br d,2H,J=11,7 Hz), 1,30-1,19(m, 2H).
Ejemplo 13 Hidrocloruro de 2-[[1-(2-fenil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 26 en la Tabla 1) a) 2-[[1-(2-Fenil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (400 mg, 1,50 mmol), 2-bromoacetofenona (299 mg, 1,50 mmol) y trietilamina (0,46 ml, 3,30 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml), se agitó a temperatura ambiente, y luego los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y lavados con agua para obtener el compuesto del enunciado (319 mg, rendimiento: 61%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,01(d,2H), 7,84(d,1H), 7,56-7,42(m,6H), 4,41(s,2H), 3,79(s,1H), 3,51(d,2H), 3,00(br d,2H), 2,16(dt,2H), 1,82(m,IH), 1,70(m,2H), 1,52(dt,2H).
b) Hidrocloruro de 2-[[1-(2-fenil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 13a (319 mg) se disolvió en etanol-acetato de etilo, y la solución se añadió con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración para obtener el compuesto del enunciado como un sólido blanco (299 mg, rendimiento: 85%). Punto de fusión: 190-197ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,91(br s,1 H), 8,03(m,2H), 7,77(m,1 H), 7,65(m,1 H), 7,49(m,1 H), 5,06(m,2H), 4,54(s,2H), 3,48(m,2H), 3,03(m,2H), 2,04(m,1H), 1,99-1,61(m,4H).
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolina-1-ona (Compuesto 51 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (400 mg, 1,50 mmol), 2-bromo-4'-cloroacetofenona (350 mg, 1,50 mmol) y trietilamina(0,46 ml, 3,30 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó cuatro veces con agua y se secó en sulfato sódico. El disolvente fue evaporado y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del enunciado (318 mg, rendimiento: 55%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,99(d,2H), 7,84(d,2H), 7,56-7,40(m,5H), 4,41(s,2H), 3,73(s,2H), 3,51(d,1 H), 2,95(br d,2H), 2,15(dt,2H), 1,82(m,1 H), 1,70(m,2H), 1,50(dt,2H).
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 14a (318 mg) se disolvió en etanol-acetato de etilo, y la solución se añadió con hidrocloruro 4N en acetato de etilo. Los cristales precipitados fueron recogidos mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado como un sólido blanco (268 mg, rendimiento: 77%). Punto de fusión: 188-196ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,97(br s,1 H), 8,00(m,2H), 7,68(m,3H), 7,57(m,2H), 7,47(m,1 H), 5,03(m,2H), 4,51(s,2H), 3,54-2,95(m,6H), 1,97(m,1 H), 1,80-1,60(m,4H).
Ejemplo 15 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolina-1-ona (Compuesto 64 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(4-Metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (400 mg, 1,50 mmol), 2-bromo-4'-metoxiacetofenona (344 mg, 1,50 mmol) y trietilamina (0,46 ml, 3,30 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Luego los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y lavados con agua para obtener el compuesto del enunciado (537 mg, rendimiento: 95%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,02(d,2H), 7,85(d,1H), 7,53-7,42(m,3H), 6,91(d,2H), 4,41(s,2H), 3,87(s,3H), 3,73(s,2H), 3,51(d,2H), 2,98(br d,2H), 2,15(dt,2H), 1,81(m,1 H), 1,70(m,2H), 1,51(dt,2H).
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 15a (537 mg) se disolvió en etanol-acetato de etilo y se añadió con hidrocloruro 4N en acetato de etilo. Los cristales precipitados fueron recogidos mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado como un sólido blanco (444 mg, rendimiento: 75%). Punto de fusión: 163-168ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 9,85(br s,1 H), 7,95(m,2H), 7,67(d,1 H), 7,59(d,2H), 7,47(m,1 H), 7,12(d,2H), 4,95(m,2H), 4,51(s,2H), 3,86(s,3H), 3,45(m,4H), 2,99(m,2H), 2,01(m,1 H), 1,65(m,4H).
Ejemplo 16 Hidrocloruro de (R,S)-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 77 en la Tabla 1) a) (R,S)-2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1f (403 mg, 1,0 mmol) fue tratado con cloruro de metileno y una solución 1 N de hidróxido sódico. La capa de cloruro de metileno se secó en sulfato sódico y entonces el disolvente fue evaporado. El residuo resultante se disolvió para formar una solución en etanol (15 ml), y la solución se añadió con borohidruro sódico (30 mg, 0,79 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente fue evaporado y el residuo se añadió con agua para formar una suspensión. Los cristales resultantes fueron recogidos mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado como un sólido blanco (331 mg, rendimiento: 90%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,86(d,1 H), 7,55-7,43(m,3H), 7,32(m,2H), 7,02(m,2H), 4,69(m,1H), 4,42(s,2H), 3,53(d,2H), 3,15(m,1 H), 2,82(m,1 H), 2,49-2,00(m,4H), 1,84(m,1 H), 1,70(m,2H), 1,40(m,2H).
b) Hidrocloruro de (R,S)-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il]metil]isoindolina-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 16a (331 mg) se disolvió en etanol-acetato de etilo, y se añadió con hidrocloruro 4N en acetato de etilo. Los cristales precipitados fueron recogidos mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado como un sólido blanco (347 mg, rendimiento: 95%). Punto de fusión: 223-228ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,82(br s,1 H), 7,68(d,1 H), 7,61(d,2H), 7,48(m,3H), 7,22(m,2H), 6,26(m,1 H), 5,15(m,1H), 4,52(s,2H), 3,63(m,2H), 3,45(d,2H), 3,18(m,2H), 2,95(m,2H), 1,99(m,1H), 1,86-1,57(m,4H).
Ejemplo 17 Hidrocloruro de (R,S)-5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 79 en la Tabla 1) a) (R,S)-5-Bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3e (678 mg, 1,52 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 16a (677 mg, rendimiento: 99%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,70-7,74(1H,m), 7,60-7,63(2H,m), 7,31-7,36(2H,m), 6,99-7,06(2H,m), 4,69(1 H,dd,J=
3,6,10,2), 4,40(2H,s), 3,51(2H,d,J=6,9), 3,1-3,2(1 H,m), 2,7-2,8(1 H,m), 2,30-2,51(2H,m), 2,2-2,3(1H,m), 2,0-2,1(1H,m), 1,3-1,9(5H,m)
b) Hidrocloruro de (R,S)-5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 17a (313 mg, 0,700 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (317 mg, rendimiento: 94%). Punto de fusión: 230-240ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,81(1 H,brs), 7,90(1 H,d,J=0,9), 7,70(1 H,dd,J=0,9,8,0), 7,62(1 H,d,J=8,0), 7,43-7,53(2H,m), 7,20-7,26(2H,m), 6,29-6,31(1 H,m), 5,0-5,2(1 H,m), 4,52(2H,s), 3,5-3,7(2H,m), 2,8-3,5(4H,m), 1,5-2,2(5H,m)
Ejemplo 18 Fumarato de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(Z)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Z-isómero del Compuesto 90 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-(E,Z)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1e (496 mg, 1,35 mmol) se disolvió en un disolvente mixto de etanol (10 ml) y piridina (10 ml). La solución se añadió con hidrocloruro de hidroxilamina (255 mg, 3,67 mmol) a temperatura ambiente y la agitación se continuó a la misma temperatura durante 5 días. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con una solución acuosa de bicarbonato sódico y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Los sólidos resultantes fueron purificados por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-diclorometano) para obtener el compuesto del enunciado (295 mg, rendimiento: 57%) y el E-isómero (216 mg, rendimiento: 42%) como sólidos incoloros.
(Z-isómero)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,4), 7,42-7,64(5H,m), 7,01-7,07(2H,m), 4,41(2H,s), 3,74(2H,s), 3,52(2H,d,J=
7,4), 3,0-3,1(2H,m), 2,13-2,22(2H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,7-1,8(2H,m), 1,3-1,5(2H,m)
(E-isómero)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=6,9), 7,61-7,67(2H,m), 7,41-7,54(3H,m), 7,05-7,12(2H,m), 4,38(2H,s), 3,48(2H,d,J=7,2), 3,31(2H,s), 2,8-3,0(2H,m), 1,9-2,05(2H,m), 1,5-1,8(3H,m), 1,3-1,4(2H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(Z)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolina-1-ona
Utilizando el compuesto Z-isómero obtenido en el Ejemplo 18a (289 mg, 0,756 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (320 mg, rendimiento: 85%). Punto de fusión: 178-180ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,76-7,81(2H,m), 7,4-7,7(4H,m), 7,16-7,23(2H,m), 6,62(2H,s, ácido fumárico), 4,45(2H,s), 3,61(2H,s), 3,2-3,4(2H,m), 2,7-2,8(2H,m), 1,9-2,1(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,4-1,6(2H,m), 1,0-1,2(2H,m)
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Ejemplo 19 Fumarato de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(E)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (E-isómero del Compuesto 90 en la Tabla 1)
Utilizando el E-isómero compuesto obtenido en el Ejemplo 18a (214 mg, 0,560 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (225 mg, rendimiento: 81%). Punto de fusión: 186-188ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 11,03(1H,brs,OH), 7,4-7,7(6H,m), 7,19-7,25(2H,m), 6,62(2H,s, ácido fumárico), 4,46(2H,s), 3,2-3,4(2H,m), 2,8-2,9(2H,m), 1,9-2,05(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,4-1,6(2H,m), 1,0-1,2(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 116 en la Tabla 1) a) 2-Cloro-2',4'-difluoroacetofenona oxime
Se disolvió 2-cloro-2',4'-difluoroacetofenona (3,09 g, 16,2 mmol) en etanol (30 ml). La solución se añadió bajo enfriamiento con hielo sucesivamente con hidrocloruro de hidroxilamina (1,23 g, 17,7 mmol) y acetato sódico (1,45 g, 17,7 mmol), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. El disolvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo fue diluido con acetato de etilo y lavado con una solución acuosa de bicarbonato sódico y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue suspendido en hexano y secado para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (2,29 g, rendimiento: 69%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,74(1H,s), 7,48-7,56(1H,m), 6,85-6,99(2H,m), 4,63(2H,s)
b) 2-[[1-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolina-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 20a (710 mg, 3,45 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (880 mg, 3,30 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (1,38 g, rendimiento: 100%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,3(1H,brs), 7,84(1H,d,J=7,5), 7,41-7,53(3H,m), 7,25-7,31(1H,m), 6,81-6,92(2H,m), 4,38(2H,s), 3,46(2H,d,J=7,2), 3,33(2H,s), 2,87-2,91(2H,m), 1,96-2,05(2H,m), 1,5-1,9(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 20b (213 mg, 0,533 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (168 mg, rendimiento: 72%). Punto de fusión: 152-157ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 12,1(1H,s), 9,92(1H,brs), 7,65(1H,d,J=7,5), 7,45-7,59(4H,m), 7,32-7,39(1H,m), 7,17-7,23(1H,m), 4,48(2H,s), 4,20-4,38(2H,m), 3,3-3,6(4H,m), 2,8-3,0(2H,m), 1,4-2,2(5H,m)
Ejemplo 21 Hidrocloruro de (R,S)-5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-acetoxietil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 105 en la Tabla 1) a) (R,S)-5-Bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-acetoxietil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 17a (360 mg, 0,805 mmol) y dimetilaminopiridina (139 mg, 1,14 mmol) se disolvió en diclorometano (6 ml). La solución se añadió con anhídrido acético(100 \mul, 1,06 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la agitación se continuó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y luego con salmuera saturada, y posteriormente fue secada en sulfato sódico. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (391 mg, rendimiento: 99%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,71(1H,d,J=8,5), 7,58-7,62(2H,m), 7,27-7,33(2H,m), 6,98-7,05(2H,m), 5,89(1H,dd,J=4,6,8,4), 4,37(2H,s), 3,4-3,5(2H,m), 2,84-3,0(2H,m), 2,80(1H,dd,J=8,4,13,5), 2,52(1 H,dd,J=4,6,13,5), 2,11(3H,s), 1,9-2,2(2H,m), 1,7-1,8(1 H,m), 1,5-1,7(2H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Hidrocloruro de (R,S)-5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-acetoxietil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 21a (387 mg, 0,791 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (285 mg, rendimiento: 69%). Punto de fusión: 193-200ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 11,0(1H,brs), 7,90(1H,s), 7,69(1H,d,J=8,1), 7,62(1H,d,J=8,1), 7,44-7,53(2H,m), 7,22-7,31(2H,m), 6,0-6,2(1 H,m), 4,49-4,52(2H,m), 3,2-3,7(6H,m), 2,8-3,0(2H,m), 2,12(3H,s), 1,4-2,0(5H,m)
Ejemplo 22 Hidrocloruro de 5-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-4,5-dihidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (Compuesto 776 en la Tabla 2) a) Etil 3-metil-2-tiofencarboxilato
Utilizando ácido 3-metil-2-tiofencarboxílico (1,5 g, 10,55 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 3a (1,20 g). El producto se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
b) Etil 3-bromometil-2-tiofencarboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 22a (1,20 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1b (1,88 g). El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
c) Etil 3-[[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilaminometil]-2-tiofencarboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 22b (1,88 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1c (2,02 g). El producto se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
d) Ácido 3-[[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilaminometil]-2-tiofenocarboxílico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 22c (1,0 g) se disolvió en etanol (15 ml). La solución se añadió con agua (5 ml) y luego se añadió con hidróxido sódico (400 mg, 10,0 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y entonces la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó. Después de 6 horas, la mezcla se añadió con ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo para ajustar su pH a 7,0, y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (3 ml). La solución se añadió con éter dietílico (20 ml) y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado (416 mg, 35%, 3 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta11,4(s,2H), 7,32(d,1 H,J=5,1 Hz), 6,91(d,1 H,J=4,5 Hz), 4,21(s,2H), 4,04(s,2H),2,71-2,61(m,4H), 1,96(br s,1 H), 1,79(br d,2H,J=12,6 Hz), 1,41(s,9H), 1,16-1,03(m,2H).
e) tert-Butil4-[(4,5-dihidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona)-2-ilmetil]piperidina-1-carboxilato
El compuesto obtenido en el Ejemplo 22d (500 mg) se disolvió en diclorometano (14 ml), y se añadió con cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,41 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora, y luego fue calentada hasta temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) a la misma temperatura y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-diclorometano) para obtener el compuesto del enunciado como un sólido verde claro (247 mg, rendimiento: 52%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,63(d,1H,J=4,5 Hz), 7,04(d,1H,J=4,8 Hz), 4,33(s,2H), 4,11(br s,2H), 3,45(br s,2H), 2,69(br dd,2H,J=12,3,12,3 Hz), 1,93-1,87(m,1 H), 1,67(br d,2H,J=9,3 Hz), 1,45(s,9H), 1,30-1,16(m,2H).
f) Hidrocloruro de 5-(piperidin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 22e (310 mg, 0,90 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido verde claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (200 mg, rendimiento: 80%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta8,90(br s,1 H), 8,62(br s,1 H), 7,98(d,1H,J=4,7 Hz), 7,24(d,1H,J=4,7 Hz), 4,44(s,2H), 3,38(d,2H,J=7,4 Hz), 3,24(br d,2H,J=12,6 Hz), 2,80(br dd,2H,J=23,1,12,1 Hz), 2,02-1,91(m,1 H), 1,74(br d,2H,J=13,2 Hz), 1,43-1,29(m,2H).
g) 5-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-4,5-dihidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 22f (193 mg, 0,71 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (209 mg, rendimiento: 79%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,10-8,04(m,2H), 7,62(d,1 H), 7,15-7,07(m,2H), 7,02(m,1 H), 4,32(s,2H), 3,72(s,2H), 3,45(d,2H,7,1 Hz), 2,96(br d,2H,J=11,5 Hz), 2,20-2,11(m,2H), 1,83-1,76(m,1H), 1,70(br d,2H,J=13,9 Hz), 1,51-1,43(m,2H).
h) Hidrocloruro de 5-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-4,5-dihidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 22g (209 mg, 0,56 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (178 mg, rendimiento: 78%). Punto de fusión: 167-171ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,94(br s,1H), 8,19-8,06(m,2H), 7,99(d,1H,J=4,8 Hz), 7,58(dd,2H,J=8,9,8,9 Hz), 7,26(d,1H, J=4,5 Hz), 5,11-5,04(m,2H), 4,47(s,2H), 3,54(br d 2H,J=10,5 Hz), 3,31(Brs,2H),3,08-3,01(m,2H), 2,09-1,57(m,5H).
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Ejemplo 23 Dihidrocloruro de 6-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (Compuesto 796 en la Tabla 2) a) Etil 2-bromometilpiridina-3-carboxilato
Utilizando ácido 2-bromometilpiridina-3-carboxílico (2,0 g, 12,11 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1b (1,02 g). El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) tert-Butil 4-[(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona)-2-ilmetil]piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 23a (1,01 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1c (945 mg). El producto se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
c) Dihidrocloruro de 6-(piperidin-4-ilmetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 23b (811 mg, 1,01 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (416 mg, rendimiento: 33%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,21(s,2H), 8,99(s,2H), 8,10(dd,1H,J=8,6,1,2 Hz), 7,54(dd,1H, J=7,7,5,0 Hz), 4,57(s,2H), 3,47(d,2H,J=7,4 Hz), 3,24(br d,2H,J=12,3 Hz), 2,79(br dd,2H,J=23,5,12,3 Hz), 2,09-1,99(m,1 H), 1,75(br d,2H,J=12,9 Hz), 1,46-1,32(m,2H).
d) 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 23c (416 mg, 1,37 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (377 mg, rendimiento: 75%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,72(dd,1H,J=4,7,1,4 Hz), 8,13-8,71(m,3H), 7,40(dd,1H,J=7,6,5,1 Hz), 7,12(dd,2H,J=8,6,8,6 Hz), 4,47(s,2H), 3,73(s,2H), 3,55(d,2H,J=7,1 Hz), 2,97(br d,2H,J=11,5 Hz), 2,15(ddd,2H,J=2,1,11,5,11,5 Hz), 1,86-1,80(m,1 H), 1,70(br d,2H,J=13,0 Hz), 1,56-1,46(m,2H).
e) Dihidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-6,7dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 23d (377 mg, 1,03 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (384 mg, rendimiento: 85%). Punto de fusión: 138-144ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta10,1(br s,1 H), 8,78(dd,1H,=4,7,1,1 Hz), 8,19(m,3H), 7,57-7,45(m,3H), 5,13-5,05(m,2H), 4,61(s,2H), 3,62(m,3H), 3,32(br s,1 H), 3,04(br dd,2H,J=21,8,10,1 Hz), 2,07(br s,1 H), 1,89-1,60(m,4H).
Ejemplo 24 Hidrocloruro de 2-[[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 126 en la Tabla 1) a) 2-[[1-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (500 mg, 1,87 mmol) se disolvió en DMF (6 ml). La solución se añadió con trietilamina (0,57 ml, 4,11 ml) y 1-cloropinacolona (0,24 ml, 1,87 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas y luego se calentó a 50ºC durante 7 horas. Después de dejar reposar la mezcla para enfriamiento, la mezcla se añadió con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con agua y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado fue evaporado. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-diclorometano) para obtener el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro (369 mg, rendimiento: 60%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,84(d,1H,J=7,2 Hz), 7,56-7,42(m,3H), 4,41(s,2H), 3,50(d,2H,J=7,3 Hz), 3,36(s,2H), 2,88(br d,2H,J=11,3 Hz), 2,05(ddd,2H,J=2,2,11,3,11,3 Hz), 1,87-1,80(m,1 H), 1,69(br d,2H,J=12,9 Hz), 1,54-1,46(m,2H), 1,15(s,9H).
b) Hidrocloruro de 2-[[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 24a (369 mg, 1,12 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (323 mg, rendimiento: 79%). Punto de fusión: 239-243ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,73(br s,1 H), 7,68(d,1 H,J=7,5), 7,61(d,2H), 7,53-7,45(m,1 H), 4,64-4,52(m,4H), 3,60-3,21(m,4H), 2,95(br d,2H,J=10,5 Hz), 1,97(br s,1H), 1,79(br d,2H,J=13,5 Hz), 1,65-1,52(m,2H), 1,13(s,9H).
Ejemplo 30 Hidrocloruro de 2-[[1-[3-fenil-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 156 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[3-Fenil-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 61%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,96 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42-7,59 (m, 6H), 4,41 (s, 2H), 3,51 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,19 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,96 (br t, J=12 Hz, 2H), 2,82 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,04 (dt, J=11,7, 1,8 Hz, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,71 (brd, J=12 Hz, 2H), 1,40 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
\global\parskip0.880000\baselineskip
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[3-fenil-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 30a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 66%). Punto de fusión: 245-261ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta10,38 (br s, 1H), 8,01 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,49 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,88-3,70 (m, 10H), 2,01 (m, 1H), 1,58 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,51 (br q, J=12 Hz, 2H).
Ejemplo 31 Hidrocloruro de 2-[[1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 166 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b.
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta8,00 (m, 2H), 7,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,42-7,54 (m, 3H), 7,12 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,48 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,2 Hz, 2,90 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,39 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,90-1,97 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,66 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,32 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 31a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 20%). Punto de fusión: 195-199ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,87 (br s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,69 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,85-3,63 (m, 10H), 1,99-2,04 (m, 3H), 1,80 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,55 (br q, J=12 Hz, 2H).
Ejemplo 32 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 206 en la Tabla 1) a) 1-(2-Cloroetiloxi)-4-fluorobenceno
Se disolvieron 4-fluorofenol (8,92 mmol) y 1-cloro-2-bromoetano (13,4 mmol) en acetona (18 mL). La solución se añadió con carbonato potásico (12,5 mmol) y se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 31%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,02 (t, J=8,6 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,19 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,80 (t, J=5,8 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[2-(4-Fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 32a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 61%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,85 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42-7,54 (m, 3H), 6,93 (t, J=9 Hz, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,05 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,51 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,00 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,78 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,11 (dt, J=11,7, 2,1 Hz, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,43 (dq, J=12,0, 3,6 Hz, 2H).
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 32b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 56%). Punto de fusión: 198-204ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta10,28 (br s, 1H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,96-3,61 (m, 8H), 1,99 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 33 Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(4-fluorofeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 216 en la Tabla 1) a) 1-(3-Cloropropiloxi)-4-fluorobenceno
Se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 32a (rendimiento: 94%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta6,97 (t, J=8,4 Hz, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,07 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
b) 2-[[1-[3-(4-Fluorofeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 33a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 72%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,85 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,42-7,55 (m, 3H), 6,96 (t, J=8,4 Hz, 2H), 6,82 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,96 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,51 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,94 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,49 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,90-1,99 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,41 (dq, J=12,3, 3,3 Hz, 2H).
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(4-fluorofeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 33b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 43%). Punto de fusión: 164ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta10,14 (br s, 1H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,61-7,62 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,13 (t, J=8,7 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,02 (t, J=6 Hz, 2H), 2,85-3,64 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,80 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,56 (br q, J=12 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Hidrocloruro de 2-[[1-[4-(4-fluorofeniloxi)butil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 226 en la Tabla 1) a) 1-(4-Clorobutiloxi)-4-fluorobenceno
Se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 32a (rendimiento: 97%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta6,96 (t, J=8,7 Hz, 2H), 6,82 (m, 2H), 3,96 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,89-1,99 (m, 4H).
b) 2-[[1-[4-(4-Fluorofeniloxi)butil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 34a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 78%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,42-7,53 (m, 3H), 6,96 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,81 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,92 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,50 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,93 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,38 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,93 (brt, J=12 Hz, 2H), 1,62-1,82 (m, 7H), 1,40 (dq, J=12, 3 Hz, 2H).
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[4-(4-fluorofeniloxi)butil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 34b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 82%). Punto de fusión: 145-146ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta10,08 (br s, 1H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 6,94 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,96 (t, J=6 Hz, 2H), 2,81-3,62 (m, 8H), 1,99 (m, 1H), 1,70-1,81 (m, 6H), 1,55 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 251 en la Tabla 1) a) 1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-bromoetan-1-ona
Se disolvió 1-(1,3-benzodioxol-5-il)etan-1-ona (1,05 g, 6,40 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano (50 ml) y metanol (20 ml). La solución se añadió con hidrobromuro de perbromuro piridinio (2,24 g, 7,00 mmol) a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo. Después de una hora, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue diluido con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano. La mezcla se lavó con agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante fue suspendido y lavado con hexano y luego secado para obtener el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido (1,46 g, rendimiento: 94%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,61(1 H,dd,J=2,2,8,2), 7,46(1 H,d,J=2,2), 6,88(1 H,d,J=8,2), 6,08(2H,s), 4,38(2H,s)
b) 2-[[1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 38a (491 mg, 2,02 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (507 mg, 1,90 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (703 mg, rendimiento: 94%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J7,5), 7,67(1H,dd,J=1,8,8,1), 7,42-7,56(4H,m), 6,84(1H,d,J=8,1), 6,04(2H,s), 4,41(2H,s), 3,70(2H,s), 3,51(2H,d,J=7,5), 2,95-3,00(2H,m), 2,1-2,2(2H,m), 1,6-2,0(3H,m), 1,4-1,6(2H,m)
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 38b (690 mg, 1,76 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (549 mg, rendimiento: 73%). Punto de fusión: 162-166ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): 9,85(1H,brs), 7,47-7,74(6H,m), 7,13-7,19(1H,m), 6,19-6,22(2H,m), 4,95-5,03(2H,m), 4,51-4,54(2H,m), 3,3-3,6(4H,m), 2,9-3,1(2H,m), 2,0-2,2(1H,m), 1,5-1,9(4H,m)
Ejemplo 39 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 256 en la Tabla 1) a) 2-Bromo-1-(2, 3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etan-1-ona
Utilizando 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etan-1-ona (1,42 g, 7,97 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 38a (2,05 g, rendimiento: 100%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,50-7,54(2H,m), 6,93(1H,m), 4,37(2H,s), 4,32-4,35(2H,m), 4,27-4,31(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 39a (571 mg, 2,22 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (576 mg, 2,16 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (627 mg, rendimiento: 71%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,5), 7,42-7,60(5H,m), 6,89(1H,d,J=8,4), 4,41(2H,s), 4,26-4,34(4H,m), 3,69(2H,s), 3,51(2H,d,J=7,2), 2,9-3,0(2H,m), 2,08-2,17(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,4-1,6(2H,m)
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 39b (306 mg, 0,753 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (263 mg, rendimiento: 79%). Punto de fusión: 142-150ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 10,0(1H,brs), 7,69(1H,d,J=7,5), 7,48-7,62(5H,m), 7,06(1H,d,J=8,1), 4,97-5,05(2H,m), 4,53(2H,s), 4,2-4,4(4H,m), 3,4-3,7(4H,m), 2,9-3,1(2H,m), 1,5-2,2(5H,m)
Ejemplo 42 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluoroanilino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 271 en la Tabla 1) a) 2-Cloro-N-(4-fluorofenil)acetamida
Se disolvió cloruro de cloroacetilo (0,60 ml, 7,54 mmol) en tolueno (6 ml) y la solución se añadió con 4-fluoroanilina (0,72 ml, 7,52 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera saturada y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido (1,07 g, rendimiento: 76%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,23(1H,brs,NH), 7,47-7,55(2H,m), 7,02-7,11(2H,m), 4,20(2H,s)
b) 2-[[1-[2-(4-Fluoroanilino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 42a (354 mg, 1,89 mmol), el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (501 mg, 1,88 mmol) y trietilamina (0,65 ml, 4,66 mmol) se añadieron a dimetilformamida (6 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se añadió con agua. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido (577 mg, rendimiento: 81%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 9,14(1H,brs,NH), 7,86(1H,d,J=7,5), 7,43-7,57(5H,m), 6,99-7,07(2H,m), 4,42(2H,s), 3,57(2H,d,J=7,2), 3,10(2H,s), 2,86-2,97(2H,m), 2,19-2,30(2H,m), 1,7-1,9(3H,m), 1,3-1,5(2H,m)
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluoroanilino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 42b, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 70%). Punto de fusión: 201-219ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 10,9(1H,brs,NH), 9,9(1H,brs,HCl), 7,58-7,71(5H,m), 7,46-7,54(1H,m), 7,21(2H,t,J=8,7), 4,52(2H,s), 4,25(0,4H,s), 4,14(1,6H,s), 3,3-3,7(4H,m), 2,9-3,1(2H,m), 1,9-2,1(1H,m), 1,7-1,9(2H,m), 1,4-1,6(2H,m)
Ejemplo 43 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(difenilamino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 278 en la Tabla 1) a) 2-Cloro-N,N-difenilacetamida
Se disolvió cloruro de cloroacetilo (0,32 ml, 4,02 mmol) en un disolvente mixto de tolueno (6 ml) y tetrahidrofurano (2 ml). La solución se añadió con difenilamina (690 mg, 4,08 mmol) a temperatura ambiente, y luego se calentó a 100ºC durante 80 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el sólido precipitado fue suspendido y lavado en éter etílico. El sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (746 mg, rendimiento: 75%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,0-7,5(10H,m), 4,03(2H,s)
b) 2-[[1-[2-(Difenilamino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 43a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 42b (rendimiento: 67%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,2), 7,1-7,6(13H,m), 4,38(2H,s), 3,48(2H,d,J=7,2), 3,10(2H,s), 2,82-2,90(2H,m), 2,04-2,18(2H,m), 1,5-1,8(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(Difenilamino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 43b, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 84%). Punto de fusión: 197-209ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,7(1H,brs,HCl), 7,68(1H,d,J=7,4), 7,2-7,6(13H,m), 4,49(2H,s), 4,10(0,4H,s), 4,02(1,6H,s), 3,3-3,6(4H,m), 2,8-3,0(2H,m), 1,7-1,9(1H,m), 1,6-1,7(2H,m), 1,4-1,6(2H,m)
Ejemplo 44 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(N-metilanilino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 284 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(N-Metilanilino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando N-metilanilina, se obtuvo 2-cloro-N-metil-N-fenilacetamida como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 43a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 42b (rendimiento: 69%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,83(1H,d,J=7,3), 7,16-7,54(8H,m), 4,38(2H,s), 3,46(2H,d,J=7,2), 3,26(3H,s), 2,92(2H,s), 2,75-2,85(2H,m), 1,9-2,1(2H,m), 1,5-1,8(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(N-metilanilino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 44a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 92%). Punto de fusión: 199-213ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,6(1H,brs,HCl), 7,68(1H,d,J=7,2), 7,56-7,62(2H,m), 7,2-7,55(6H,m), 4,49(2H,s), 3,9-4,0(2H,m), 3,37(3H,s), 3,1-3,7(4H,m), 2,8-3,0(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,3-1,6(2H,m)
Ejemplo 45 Hidrocloruro de 2-([1-[3-(4-fluoroanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 274 en la Tabla 1) a) 3-Cloro-N-(4-fluorofenil)propanamida
Utilizando 4-fluoroanilina y cloruro de 3-cloropropionilo, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 42a (rendimiento: 57%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,3-7,5(3H,m), 6,98-7,05(2H,m), 3,88(2H,t,J=6,2), 2,81(2H,t,J=6,2)
b) 2-[[1-[3-(4-Fluoroanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 45a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 86%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 11,04(1H,s,NH), 7,87(1H,d,J=7,2), 7,44-7,60(5H,m), 6,96-7,03(2H,m), 4,43(2H,s), 3,58(2H,d,J=6,9), 3,06-3,12(2H,m), 2,69(2H,t,J=6,0), 2,51(2H,t,J=6,0), 2,03-2,14(2H,m), 1,7-2,0(3H,m), 1,3-1,5(2H,m)
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(4-fluoroanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 45b, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 91%). Punto de fusión: 211-223ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 10,4(1H,s,NH), 10,2(1H,brs,HCl), 7,59-7,71(5H,m), 7,45-7,53(1H,m), 7,12-7,20(2H,m), 4,51(2H,s), 3,1-3,6(6H,m), 2,8-3,0(4H,m), 1,9-2,1(1H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,4-1,6(2H,m)
Ejemplo 46 Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(difenilamino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 281 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[3-(Difenilamino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando difenilamina, se obtuvo 3-cloro-N,N-difenilpropanamida como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 43a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 89%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,4), 7,0-7,6(13H,m), 4,38(2H,s), 3,48(2H,d,J=7,1), 2,74-2,84(2H,m), 2,73(2H,t,J=7,5), 2,45(2H,t,J=7,5), 1,86-1,96(2H,m), 1,5-1,8(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(difenilamino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 46a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 82%). Punto de fusión: 200-205ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,6-10,2(1H,amplio,HCl), 7,68(1H,d,J=7,5), 7,1-7,65(13H,m 4,49(2H,s), 3,0-3,6(6H,m), 3,6-3,9(4H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,3-1,6(2H,m)
Ejemplo 47 Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(N-metilanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 287 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[3-(N-Metilanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando N-metilanilina, se obtuvo 3-cloro-N-metil-N-fenilpropanamida como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 43a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 57%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,83(1H,d,J=7,2), 7,3-7,5(6H,m), 7,18(2H,dd,J=1,4,7,2), 4,37(2H,s), 3,46(2H,d,J=7,2), 3,26(3H,s), 2,70-2,78(2H,m), 2,65(2H,t,J=7,5), 2,26(2H,t,J=7,5), 1,8-2,0(2H,m), 1,5-1,8(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(N-metilanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 47a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 91%). Punto de fusión: 206-214ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,5-10,1(1H,amplio,HCl), 7,67(1H,d,J=7,5), 7,55-7,62(2H,m), 7,1-7,5(6H,m), 4,48(2H,s), 3,0-3,6(9H,m), 2,7-2,9(2H,m), 2,5-2,6(2H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,3-1,6(2H,m)
Ejemplo 48 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 320 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, se obtuvo 2-cloro-1-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)etan-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 43a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 42b (rendimiento: 82%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,2), 7,40-7,54(4H,m), 7,06-7,17(3H,m), 4,38(2H,s), 3,80(2H,t,J=6,6), 3,48(2H,d,J=7,2), 3,27(2H,s), 2,86-2,94(2H,m), 2,7(2H,t,J=6,6), 2,04-2,14(2H,m), 1,92-2,02(2H,m), 1,5-1,8(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 48a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 94%). Punto de fusión: 208-221ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,6(1 H,brs,HCl), 7,68(1 H,d,J=7,4), 7,55-7,62(2H,m), 7,45-7,54(1 H,m), 7,0-7,4(4H,amplio), 4,51 (2H,s), 4,1-4,6(2H,amplio), 3,2-3,8(8H,m), 2,8-3,0(2H,m), 2,6-2,8(2H,m), 1,5-2,0(7H,m)
Ejemplo 49 Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 324 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[3-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-1-il)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, se obtuvo 3-cloro-1-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)propan-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 43a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 79%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,2), 7,40-7,55(3H1,m), 7,07-7,25(4H,m), 4,38(2H,s), 3,78(2H,t,J=6,6), 3,47(2H,d,J=7,2), 2,6-2,9(8H,m), 1,8-2,0(4H,m), 1,5-1,8(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 49a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 97%). Punto de fusión: 227-232ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,6(1H,brs,HCl), 7,4-7,7(5H,m), 7,0-7,3(3H,m), 4,50(2H,s), 3,6-3,7(2H,m), 3,2-3,6(8H,m), 3,0-3,2(2H,m), 2,8-3,0(2H,m), 2,6-2,8(2H,m), 1,7-2,0(5H,m), 1,3-1,6(2H,m)
Ejemplo 50 Fumarato de 2-[[1-[2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 328 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-Oxo-2-(piperidin-1-il)etilpiperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando piperidina, se obtuvo 2-cloro-1-(piperidin-1-il)etan-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 42a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 42b (rendimiento: 73%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,5), 7,42-7,54(3H,m), 4,39(2H,s), 3,48-3,55(6H,m), 3,13(2H,s), 2,84-2,91(2H,m), 1,97-2,08(2H,m), 1,4-1,8(9H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-[2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 50a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 83%). Punto de fusión: 201-204ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,5), 7,56-7,61(2H,m), 7,45-7,52(1 H,m), 6,59(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,3-3,5(6H,m), 3,23(2H,s), 2,83-3,00(2H,m), 2,03-2,14(2H,m), 1,6-1,8(1 H,m), 1,3-1,6(8H,m), 1,1-1,3(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Fumarato de 2-[[1-[2-(indolin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 333 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(indolin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando indolina, se obtuvo 2-cloro-1-(indolin-1-il)etan-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 43a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 42b (rendimiento: 84%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,22(1H,d,J=8,4), 7,84(1H,d,J=7,2), 7,42-7,56(3H,m), 7,14-7,23(2H,m), 7,14(1H,t,J=7,7), 4,40(2H,s), 4,19(2H,t,J=8,4), 3,51(2H,d,J=7,2), 3,24(2H,s), 3,18(2H,t,J=8,4), 2,94-3,01(2H,m), 2,12-2,22(2H,m), 1,7-1,9(1H,m), 1,5-1,7(3H,m), 1,3-1,5(2H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-[2-(indolin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 51a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 54%). Punto de fusión: 168-171ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,05(1H,d,J=7,9), 7,67(1H,d,J=7,4), 7,55-7,62(2H,m), 7,45-7,52(1H,m), 7,24(1 H,d,J=7,3), 7,12-7,18(1 H,m), 6,97-7,03(1 H,m), 6,61(2H,s, ácido fumárico), 4,49(2H,s), 4,17(2H,t,J=8,4), 3,42(2H,d,J=7,2), 3,35(2H,s), 3,13(2H,t,J=8,4), 2,91-2,98(2H,m), 2,15-2,26(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Fumarato de 2-[[1-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 229 en la Tabla 1)
Utilizando 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, se obtuvo 2-cloro-1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)etan-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 42a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo 2-[[1-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 42b. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 38%). Punto de fusión: 171-173ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,5), 7,55-7,61(2H,m), 7,45-7,52(1H,m), 7,0-7,2(4H,m), 6,60(2H,s, ácido fumárico), 4,73(0,8H,s), 4,59(1,2H,s), 4,48(1,2H,s), 4,46(0,8H,s), 3,74(1,2H,t,J=5,7), 3,66(0,8H,t,J=6,0), 3,32-3,43(4H,m), 2,6-3,0(4H,m), 2,0-2,2(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,4-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Fumarato de 2-[[1-[2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 325 en la Tabla 1)
Utilizando 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, se obtuvo etil 2-[1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]acetato como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 53a. Utilizando el producto resultante, 2-[1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ol se obtuvo como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 53b. Utilizando el producto resultante, se obtuvo metanosulfonato de 2-[1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]etan-1-ol como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 26a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo 2-[[1-[2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)etil]-piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 46%). Punto de fusión:
196-200ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,5), 7,55-7,61(2H,m), 7,45-7,52(1 H,m), 6,90-6,97(1 H,m), 6,84(1 H,d,J=6,4), 6,59(2H,s, ácido fumárico), 6,56(1 H,d,J=8,3), 6,41-6,48(1 H,m), 4,48(2H,s), 3,37-3,44(4H,m), 3,26(2H,t,J=5,5), 3,00-3,07(2H,m), 2,56-2,68(4H,m), 2,1-2,3(2H,m), 1,7-1,9(3H,m), 1,5-1,7(2H,m), 1,1-1,4(2H,m)
Ejemplo 55 Hidrocloruro de 5-metoxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(Z)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Z-isómero del Compuesto 99 en la Tabla 1) a) 5-Metoxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(E,Z)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3e (443 mg, 1,12 mmol), se obtuvieron el Z-isómero del compuesto del enunciado (239 mg, rendimiento: 52%) y el E-isómero (187 mg, rendimiento: 41%) como sólidos incoloros mediante procesos similares a los del Ejemplo 18a.
(Z-isómero)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 12-13(1 H,br,OH), 7,75(1 H,d,J=8,4), 7,56-7,65(2H,m), 6,96-7,08(3H,m), 6,92(1H,d,J=2,1), 4,35(2H,s), 3,87(3H,s), 3,74(2H,s), 3,48(2H,d,J=7,2), 3,00-3,07(2H,m), 2,12-2,23(2H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,3-1,5(2H,m)
(E-isómero)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,74(1H,d,J=8,4), 7,60-7,68(2H,m), 7,05-7,12(2H,m), 6,98(1H,dd,J=2,1,8,4), 6,91(1H,d,J=
2,1), 4,32(2H,s), 3,86(3H,s), 3,44(2H,d,J=7,5), 3,31(2H,s), 2,88-2,95(2H,m), 1,95-2,05(2H,m), 1,5-1,9(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Hidrocloruro de 5-metoxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(Z)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el Z-isómero obtenido en el Ejemplo 55a (232 mg, 0,564 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (208 mg, rendimiento: 82%). Punto de fusión: 173-178ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 12,61(1H,s,OH), 10,6(1H,brs,HCl), 7,81-7,87(2H,m), 7,56(1H,d,J=8,4), 7,27-7,34(2H,m), 7,15(1H,d,J=1,8), 7,02(1H,dd,J=1,8,8,4), 4,53(0,4H,s), 4,42(2H,s), 4,39(1,6H,s), 3,83(3H,s), 2,9-3,6(6H,m), 1,4-2,0(5H,m)
Ejemplo 56 Hidrocloruro de 5-metoxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(E)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (E-isómero del Compuesto 99 en la Tabla 1)
Utilizando el E-isómero obtenido en el Ejemplo 55a (180 mg, 0,438 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (140 mg, rendimiento: 71%). Punto de fusión: 192-195ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 11,86(1H,s,OH), 10,7(1H,brs,HCl), 7,68-7,74(2H,m), 7,57(1H,d,J=8,4), 7,29-7,37(2H,m), 7,15(1H,d,J=1,8), 7,03(1H,dd,J=1,8,8,4), 4,43(2H+0,4H,s), 4,30(1,6H,s), 3,83(3H,s), 3,48-3,55(2H,m), 3,37(2H,J=
6,9), 2,90-3,01(2H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,3-1,8(4H,m)
Ejemplo 57 Fumarato de 5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(Z)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Z-isómero del Compuesto 92 en la Tabla 1) a) 5-Bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(E,Z)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3e (481 mg, 1,08 mmol), se obtuvieron el Z-isómero del compuesto del enunciado (217 mg, rendimiento: 44%) y el E-isómero (112 mg, rendimiento: 23%) como sólidos incoloros mediante procesos similares a los del Ejemplo 18a.
(Z-isómero)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,71(1H,d,J=8,5), 7,56-7,65(4H,m), 7,00-7,08(2H,m), 4,38(2H,s), 3,74(2H,s), 3,49(2H,d,J=
7,3), 3,00-3,07(2H,m), 2,12-2,22(2H,m), 1,8-2,01(1H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,3-1,5(2H,m)
(E-isómero)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,70(1H,d,J=8,4), 7,56-7,66(4H,m), 7,04-7,12(2H,m), 4,36(2H,s), 3,46(2H,d,J=7,5), 3,32(2H,s), 2,90-2,96(2H,m), 1,96-2,07(2H,m), 1,5-1,9(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Fumarato de 5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(Z)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto Z-isómero obtenido en el Ejemplo 57a (212 mg, 0,461 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (114 mg, rendimiento: 43%). Punto de fusión: 171-174ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,83(1H,s), 7,75-7,82(2H,m), 7,66(1H,d,J=8,1), 7,58(1H,d,J=8,1), 7,15-7,22(2H,m), 6,62(2H,s, ácido fumárico), 4,45(2H,s), 3,60(2H,s), 3,34(2H,d,J=7,2), 2,75-2,80(2H,m), 1,96-2,05(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,4-1,6(2H,m), 1,0-1,2(2H,m)
Ejemplo 58 Fumarato de 5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(E)-hidroxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (E-isómero del Compuesto 92 en la Tabla 1)
Utilizando el compuesto E-isómero obtenido en el Ejemplo 57a (109 mg, 0,237 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (36 mg, rendimiento: 26%). Punto de fusión: 186-188ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 10,98(1H,brs,OH), 7,83(1H,s), 7,61-7,70(3H,m), 7,59(1H,d,J=8,1), 7,15-7,25(2H,m), 6,62(2H,s, ácido fumárico), 4,45(2H,s), 3,35(2H,d,J=7,2), 3,30(2H,s), 2,77-2,85(2H,m), 1,86-1,97(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,4-1,6(2H,m), 1,0-1,2(2H,m)
Ejemplo 59 Fumarato de 2-[[1-(2-fenilbencil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 456 en la Tabla 1) a) 2-[[1-(2-Fenilbencil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Se disolvieron 2-fenilbencilbromuro (462 mg,1,87 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d en dimetilformamida (6 ml). La solución se añadió con carbonato potásico (517 mg, 1,87 mmol) y se calentó a 80ºC con agitación. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (633 mg, rendimiento: 85%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,5 Hz), 7,53-7,24(12H,m), 4,36(2H,s), 3,47(2H,d,J=7,2 Hz), 3,37(2H,s),2,78(2H,brd,J=11,4 Hz), 1,83(2H,brdd,J=11,6,11,6 Hz), 1,74-1,68(1H,m), 1,63-1,57(2H,m), 1,39-1,30(2H,m).
b) Fumarato de 2-[[1-(2-fenilbencil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 59a (620 mg, 1,56 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (331 mg, rendimiento: 41%). Punto de fusión: 188-193ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67-7,23(13H,m), 6,62(2H,s), 4,45(2H,s), 3,42(2H,s), 3,37(2H,d,J=6,9 Hz), 2,74(2H,brd, J=11,4 Hz), 1,86(2H,brdd,J=10,8,10,8 Hz), 1,69-1,65(1H,m), 1,52(2H,brd,J=12,6 Hz), 1,17(2H,brdd,J=22,4,10,4 Hz).
Ejemplo 66 Fumarato de 2-[[1-[3-(2-fenetilfeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 691 en la Tabla 1) a) 2-[3-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propoxi]benzaldehído
Utilizando 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano y salicilaldehído, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 60b (rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 10,52(1H,s,OH), 7,83(1H,dd,J=1,8,7,8), 7,50-7,57(1H,m), 6,98-7,05(2H,m), 4,56-4,61(1 H,m), 4,22(2H,t,J=6,3), 3,91-4,00(1 H,m), 3,75-3,85(1 H,m), 3,56-3,66(1 H,m), 3,38-3,50(1 H,m), 2,05-2,22(2H,m), 1,4-1,9(8H,m)
b) 3-(2-Fenetilfeniloxi)propanol
Se suspendió bromuro de benciltrifenilfosfonio (2,25 g, 5,19 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la suspensión se agitó con enfriamiento por hielo. La suspensión se añadió con t-butóxido potásico (596 mg, 5,31 mol), y la mezcla se agitó a la misma temperatura. La mezcla de reacción se añadió con el compuesto obtenido en el Ejemplo 66a (1,09 g, 4,12 mmol) que se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml), y entonces la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con solución acuosa de ácido cítrico 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, solución acuosa de bicarbonato sódico saturada, y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-[3-[2-[(E,Z)-2-feniletenil]fenoxi]propoxi]tetrahidro-2H-pirano como un producto bruto. El producto se disolvió en metanol (50 ml), y la solución se añadió con una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico y luego se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para obtener 3-[2-[(E,Z)-2-feniletenil]fenoxi]propanol. El producto se disolvió en etanol (12 ml) y la solución se añadió con una cantidad catalítica de 10% carbono paladio y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno para dar el compuesto del enunciado como un aceite incoloro (464 mg, rendimiento: 45%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,10-7,32(7H,m), 6,85-6,92(2H,m), 4,12(2H,t,J=5,9), 3,90(2H,t,J=5,9), 2,8-3,0(4H,m), 2,0-2,2(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
c) 2-[[1-[3-(2-Fenetilfeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 66b, se obtuvo metanosulfonato de 3-(2-fenetilfeniloxi)propanol como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 26a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 86%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,5), 7,40-7,55(3H,m), 7,07-7,29(7H,m), 6,83-6,89(2H,m), 4,41(2H,s), 4,01(2H,t,J=6,2), 3,51(2H,d,J=7,2), 2,82-3,00(6H,m), 2,51-2,59(2H,m), 1,9-2,1(4H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,3-1,5(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
d) Fumarato de 2-[[1-[3-(2-fenetilfeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 66c, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 60%). Punto de fusión: 166-169ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,68(1H,d,J=7,3), 7,57-7,61(2H,m), 7,4-7,5(1H,m), 7,11-7,27(7H,m), 6,93(1 H,d,J=8,0), 6,8-6,9(1 H,m), 6,57(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 4,00(2H,t,J=5,9), 3,42(2H,d,J=7,3), 3,00-3,07(2H,m), 2,81(4H,s), 2,6-2,7(2H,m), 2,1-2,3(2H,m), 1,9-2,0(2H,m), 1,7-1,9(1 H,m), 1,5-1,7(2H,m), 1,2-1,4(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Fumarato de 2-[[1-[3-(2-bencilfeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 696 en la Tabla 1) a) 3-(2-Bencilfeniloxi)propanol
Utilizando 2-hidroxidifenilmetano y 3-bromopropanol, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 60b (rendimiento: 28%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,08-7,28(7H,m), 6,86-6,94(2H,m), 4,08(2H,t,J=5,7), 3,98(2H,s), 3,71(2H,t,J=6,0), 1,93-2,03(2H,m), 1,49(1 H,brs,OH)
\vskip1.000000\baselineskip
b) 2-[[1-[3-(2-Bencilfeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 67a, se obtuvo 3-(2-bencilfeniloxi)propanol metanosulfonato como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 26a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 87%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,3), 7,41-7,55(3H,m), 7,0-7,3(7H,m), 6,81-6,90(2H,m), 4,40(2H,s), 3,97(2H,t,J=6,1), 3,96(2H,s), 3,50(2H,d,J=7,1), 2,84-3,92(2H,m), 2,36-2,44(2H,m), 1,8-2,0(4H,m), 1,5-1,8(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
c) Fumarato de 2-[[1-[3-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]feniloxi]propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 67b, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 80%). Punto de fusión: 185-191ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,2), 7,56-7,60(2H,m), 7,46-7,52(1H,m), 7,13-7,27(7H,m), 6,93(1 H,d,J=7,8), 6,83-6,89(1 H,m), 6,57(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,97(2H,t,J=6,0), 3,88(2H,s), 3,41(2H,d,J=7,2), 2,90-2,97(2H,m), 2,48-2,52(2H,m), 2,0-2,15(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,2-1,3(2H,m)
Ejemplo 68 Fumarato de 2-[[1-[3-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]feniloxi]propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 701 en la Tabla 1) a) Cloruro de 3-metoxibenciltrifenilfosfonio
Se disolvió cloruro de 3-metoxibencil (1,05 g, 6,69 mmol), trifenilfosfina (1,75 g, 6,67 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se calentó a 150ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido precipitado se recogió por filtración y fue lavado con éter etílico, y luego fue secado a presión reducida para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro 1,70 g (rendimiento: 61%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,87-7,95(3H,m), 7,64-7,79(12H,m), 7,16(1H,t,J=7,9), 6,86(1H,d,J=8,3), 6,61(1H,d,J=7,4), 6,49(1H,s), 5,1-5,3(2H,m), 3,50(3H,s)
b) 3-[2-[2-(3-Metoxifenil)etil]feniloxi]propanol
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 68a y el compuesto obtenido en el Ejemplo 66a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 66b (rendimiento: 50%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,10-7,24(3H,m), 6,70-6,93(5H,m), 4,12(2H,t,J=5,9), 3,90(2H,t,J=5,9), 3,78(3H,s), 2,8-3,0(4H,m), 2,0-2,2(2H,m), 1,72(1H,brs,OH)
c) 2-[[1-[3-[2-[2-(3-Metoxifenil)etil]feniloxi]propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 68b, 3-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]feniloxi]propanol metanosulfonato se obtuvo como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 26a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 84%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,5), 7,42-7,55(3H,m), 7,07-7,22(3H,m), 6,70-6,89(5H,m), 4,41(2H,s), 4,01(2H,t,J=6,1), 3,77(3H,s), 3,50(2H,d,J=7,2), 2,80-3,00(6H,m), 2,51-2,59(2H,m), 1,9-2,1(4H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,3-1,5(2H,m)
d) Fumarato de 2-[[1-[3-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]feniloxi]propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 68c, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 73%). Punto de fusión: 181-184ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,4), 7,58-7,60(2H,m), 7,47-7,51(1H,m), 7,12-7,20(3H,m), 6,93(1H,d,J=8,0), 6,70-6,87(4H,m), 6,57(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 4,00(2H,t,J=5,8), 3,70(3H,s), 3,41(2H,d,J=7,2), 2,98-3,05(2H,m), 2,7-2,9(4H,m), 2,6-2,7(2H,m), 2,0-2,2(2H,m), 1,9-2,0(2H,m), 1,7-1,8(1H,m), 1,5-1,7(2H,m), 1,2-1,4(2H,m)
Ejemplo 69 Hidrocloruro de 2-[[1-[4-fenil-2-oxobutil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 344 en la Tabla 1)
Se añadió 2M LDA/heptano, THF, solución EtPh (3,07 mL, 6,14 mmol) a DME (3 mL) enfriado a -78ºC, y entonces la mezcla se añadió por goteo con bencilacetona 0,700 g (4,72 mmol)/DME (5 mL). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se añadió por goteo con clorotrimetilsilano (0,779 mL, 6,14 mmol) y luego fue calentada hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con hexano y lavada dos veces con agua, dos veces con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y luego con salmuera, y se secó en Na_{2}SO_{4}.
El disolvente fue evaporado, y el aceite residual se disolvió en THF (18 mL) se enfrió a 0ºC y se añadió con NBS (0,924 g, 5,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de Na_{4}S_{2}O_{3} y se extrajo tres veces con éter. La capa orgánica combinada se secó en Na_{2}SO_{4}.
Después de evaporar el disolvente, el aceite resultante se disolvió en DMF (10 mL) y la solución se añadió con el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (1,26 g, 4,72 mmol) y trietilamina (1,64 mL, 11,8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada cuatro veces con agua y luego con salmuera, y se secó en Na_{2}SO_{4}.
El agente de secado se eliminó mediante filtración, el filtrado se convirtió en una solución de etanol (1,5 ml) y acetato de etilo (3 mL). La solución se añadió con 4N HCl-AcOEt (1,08 mL, 4,31 mmol). Después de agitar, la mezcla se añadió con acetato de etilo (10 mL) y los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y secados para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 39%). Punto de fusión: 183-187ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,93 (br s, 1H), 7,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,16-7,31 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 4,33-4,50 (m, 2H), 2,84-3,57 (m, 10H), 1,99 (m, 1H), 1,78 (br d, J=13 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Hidrocloruro de 2-[[1-[3-fenil-2-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 349 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[3-Fenil-2-hidroxipropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (994 mg, 3,73 mmol) y (2,3-epoxipropil)benceno (0,500 g, 3,73 mmol) y trietilamina (0,78 mL, 5,60 mmol) se disolvieron en etanol (8 mL), y la mezcla se calentó a 50ºC. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada cuatro veces con agua y luego con salmuera, y se secó en Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice (acetona) para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 44%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,85 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,21-7,32 (m, 5H) 4,39 (s, 2H), 3,90 (m,1 H), 3,49 (d, J=9,6 Hz, 2H), 2,96 (br d, J=9 Hz, 1H), 2,76-2,86 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 3H), 1,87 (dt, J=12, 2 Hz, 1H), 1,79(m, 1H), 1,67 (br d, J=13 Hz, 2H), 1,36 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[3-Fenil-2-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Se enfrió (COCl)_{2} (0,125 g, 0,998 mmol)/CH_{2}Cl_{2} (3 mL) a -78ºC, y la solución se añadió por goteo con DMSO (0,121 g, 1,55 mmol), y después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se añadió por goteo con el compuesto obtenido en el Ejemplo 70a (180 mg, 0,494 mmol)/CH_{2}Cl_{2} (1 mL). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se añadió por goteo con trietilamina (0,491 mL, 3,52 mmol), y después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (40 mL) y lavada cuatro veces con agua y luego con salmuera, y se secó en Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración y concentrar el filtrado se, el residuo fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice (acetona/hexano) para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 50%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,42-7,54 (m, 3H), 7,22-7,35 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,51 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,79 (brd, J=12 Hz, 2H), 2,03 (dt, J=11,4, 2,1 Hz, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,67 (br d, J=10 Hz, 2H), 1,47 (dq, J=12, 4 Hz, 2H).
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[3-fenil-2-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 70b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 59%). Punto de fusión: 198-204ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,84 (br s, 1H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,22-7,37 (m, 5H), 4,40-4,54 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 2,94-3,56 (m, 6H), 1,99 (m, 1H), 1,78 (br d, J=14 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H).
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Ejemplo 71 Hidrocloruro de 2-[[1-[4-fenil-3-oxobutil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona(Compuesto 354 en la Tabla 1) a) 1-Tosiloxi-3-hidroxi-4-fenilpropano
Una solución de ácido metil(fenilacetil)acético (0,700 g, 3,64 mmol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (Yonemitsu, O. et al, Org. Synth., 1984, 63, 198) en 24 mL de etanol se enfrió a 0ºC, y la solución se añadió con NaBH_{4} (1,10 g, 29,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con ácido clorhídrico concentrado hasta resultar acídica, y luego se diluyó con salmuera y se extrajo cuatro veces con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó en Na_{2}SO_{4}.
Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró, el aceite resultante se disolvió en diclorometano (8 mL). La solución se añadió con piridina (0,61 mL, 7,54 mmol) y se enfrió a 0ºC. La solución se añadió con agitación con cloruro de tosilo (0,694 g, 3,64 mmol) y se agitó durante 2 horas. Entonces la mezcla de reacción fue diluida con éter y lavada dos veces con agua, y se secó en Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, se concentró el filtrado, el residuo fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 32%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,78 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,15-7,34 (m, 7H), 4,26 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
b) 2-[[1-[4-Fenil-3-oxobutil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 71a, se obtuvo un producto mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b, que se sometió sin purificación a procesos similares a los del Ejemplo 70b para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 27%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,84 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 3H), 7,18-7,32 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,48 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,82 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,05-2,65 (m, 4H), 1,91 (dt, J=11,7, 2,1 Hz, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,33 (dq, J=12, 3 Hz, 2H).
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[4-fenil-3-oxobutil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 71b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 61%). Punto de fusión: 163-166ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,89 (br s, 1H), 7,68 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,19-7,35 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,81-3,62 (m, 10H), 1,97(m, 1H), 1,78 (br d, J=13 Hz, 2H), 1,49 (m, 2H).
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Ejemplo 72 Fumarato de 2-[[1-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 376 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(2-Metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Hidrobromuro perbromuro de 2'-metoxiacetofenona (1,11 g, 7,39 mmol) y piridinio (2,61 g, 8,16 mmol) se disolvieron en un disolvente mixto de diclorometano (50 ml) y metanol (20 ml), y la mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora. El disolvente de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo fue diluido con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles se eliminaron por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-bromo-1-(2-metoxifenil)etan-1-ona como un producto bruto. Utilizando el producto, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 63%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,5), 7,70(1H,dd,J=2,0,7,7), 7,42-7,55(4H,m), 6,93-7,03(2H,m), 4,41(2H,s), 3,89(3H,s), 3,80(2H,s), 3,50(2H,d,J=7,2), 2,92-3,00(2H,m), 2,14-2,26(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,4-1,55(2H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-(2-(2-metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 72a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 50%). Punto de fusión: 180-190ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,5), 7,44-7,61(5H,m), 7,17(1 H,d,J=8,2), 7,03(1 H,t,J=7,4), 6,60(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,88(3H,s), 3,84(2H, s), 3,40(2H,d,J=7,3), 2,88-2,95(2H,m), 2,21-2,31(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,4-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
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Ejemplo 73 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 396 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(4-Tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 2-bromo-1-(4-metilfenil)etan-1-ona, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 83%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,91(2H,d,J=8,2), 7,84(1H,d,J=7,5), 7,41-7,59(3H,m), 7,24(2H,d,J=8,2), 4,41(2H,s), 3,76(2H,s), 3,51(2H,d,J=7,1), 2,95-3,03(2H,m), 2,41(3H,s), 2,09-2,21(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,4-1,6(2H,m)
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 73a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 90%). Punto de fusión: 169-185ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,8-10,0(1 H,brs,HCl), 7,80(0,5H,d,J=7,9), 7,89(1,5H,d,J=7,9), 7,69(1H,d,J=7,4), 7,57-7,63(2H,m), 7,40-7,52(3H,m), 5,09(0,5H,s), 5,02(1,5H,s), 4,53(2H,s), 3,51-3,58(2H,m), 3,47(2H,d,J=7,0), 2,9-3,1(2H,m), 2,41(3H,s), 1,9-2,1(1H,m), 1,4-1,9(4H,m)
Ejemplo 74 Fumarato de 2-[[1-[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 401 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(3,4-Difluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 3',4'-difluoroacetofenona, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo mediante procesos similares a los del Ejemplo 72a y Ejemplo 1e (rendimiento: 84%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,8-8,0(3H,m), 7,40-7,57(3H,m), 7,10-7,26(1H,m), 4,40(2H,s), 3,67(2H,s), 3,51(2H,d,J=7,2), 2,86-2,97(2H,m), 2,08-2,20(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,3-1,5(2H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 74a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 79%). Punto de fusión: 186-193ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,00-8,09(1H,m), 7,85-7,95(1H,m), 7,54-7,69(4H,m), 7,4-7,5(1H,m), 6,62(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,83(2H,s), 3,40(2H,d,J=7,2), 2,84-2,90(2H,m), 2,08-2,18(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,4-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
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Ejemplo 75 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 411 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(2-Naftil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 2-bromo-1-(2-naftil)etan-1-ona, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 83%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,57(1H,s), 7,83-8,05(4H,m), 7,41-7,66(6H,m), 4,42(2H,s), 3,96(2H,s), 3,53(2H,d,J=7,2), 3,04-3,13(2H,m), 2,20-2,31(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,4-1,6(2H,m)
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 75a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 61%). Punto de fusión: 192-201ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,8-10,2(1H,brs,HCl), 8,81(0,2H,s), 8,72(0,8H,s), 7,97-8,19(4H,m), 7,4-7,8(6H,m), 5,26(0,4H,s), 5,19(1,6H,s), 4,55(2H,s), 3,57-3,64(2H,m), 3,49(2H,d,J=6,9), 3,0-3,2(2H,m), 2,0-2,2(1H,m), 1,5-1,9(4H,m)
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Ejemplo 76 Fumarato de 2-[[1-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 406 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(3-Clorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 3'-cloroacetofenona, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite anaranjado mediante procesos similares a los del Ejemplo 72a y Ejemplo 1e (rendimiento: 79%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,98-8,00(1H,m), 7,90(1H,d,J=8,1), 7,85(1H,d,J=7,5), 7,3-7,6(5H,m), 4,41(2H,s), 3,74(2H,s), 3,52(2H,d,J=7,4), 2,94-3,02(2H,m), 2,08-2,20(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,3-1,5(2H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 76a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 64%). Punto de fusión: 187-193ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,00(1H,d,J=1,5), 7,97(1H,d,J=8,4), 7,64-7,74(2H,m), 7,4-7,6(4H,m), 6,61(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,88(2H,s), 3,40(2H,d,J=7,2), 2,86-2,92(2H,m), 2,10-2,21(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
Ejemplo 77 Fumarato de 2-[[1-[2-(2-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 386 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(2-Tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 2'-metilacetofenona, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite anaranjado mediante procesos similares a los del Ejemplo 72a y Ejemplo 1e (rendimiento: 78%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,5), 7,33-7,66(5H,m), 7,20-7,27(2H,m), 4,41(2H,s), 3,75(2H,s), 3,52(2H,d,
J=7,2), 2,99-3,07(2H,m), 2,48(3H,s), 2,1-2,3(2H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,4-1,6(2H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-[2-(2-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 77a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 56%). Punto de fusión: 186-194ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,75(1H,d,J=7,2), 7,66(1H,d,J=7,5), 7,55-7,60(2H,m), 7,39-7,51(2H,m), 7,30(2H,t,J=7,1), 6,61(2H,s, ácido fumárico), 4,47(2H,s), 3,79(2H,s), 3,39(2H,d,J=7,2), 2,86-2,93(2H,m), 2,38(3H,s), 2,12-2,23(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
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Ejemplo 78 Fumarato de 2-[[1-[2-(3-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 391 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(3-Tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 3'-metilacetofenona, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo mediante procesos similares a los del Ejemplo 72a y Ejemplo 1e (rendimiento: 58%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,5), 7,77-7,82(2H,m), 7,26-7,56(5H,m), 4,41(2H,s), 3,82(2H,s), 3,52(2H,d,
J=7,2), 2,99-3,06(2H,m), 2,40(3H,s), 218-2,30(2H,m), 1,8-2,0(1H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,4-1,6(2H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-[2-(3-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 78a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 55%). Punto de fusión: 185-193ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,77-7,82(2H,m), 7,67(1H,d,J=7,5), 7,55-7,60(2H,m), 7,35-7,52(3H,m), 6,61(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,88(2H,s), 3,41(2H,d,J=7,3), 2,8-3,0(2H,m), 2,37(3H,s), 2,0-2,2(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
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Ejemplo 79 Fumarato de 2-[[1-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 381 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(3-Metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 2-bromo-1-(3-metoxifenil)etan-1-ona, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 90%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,2), 7,40-7,65(5H,m), 7,35(1H,t,J=8,0), 7,08-7,19(1H,m), 4,41(2H,s), 3,85(3H,s), 3,80(2H,s), 3,52(2H,d,J=7,2), 2,97-3,06(2H,m), 2,15-2,29(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,4-1,6(2H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 79a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 71%). Punto de fusión: 178-188ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,5), 7,55-7,61(3H,m), 7,40-7,52(3H,m), 7,21(1 H,dd,J=2,3,8,1), 6,61(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,87(2H,s), 3,81(3H,s), 3,41(2H,d,J=7,2), 2,8-3,0(2H,m), 2,0-2,2(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
Ejemplo 80 Fumarato de 5-metoxi-2-[[1-(2-fenil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 42 en la Tabla 1) a) 5-Metoxi-2-[[1-(2-fenil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9c y bromuro de fenacilo, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 55%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,01(2H,d,J=7,2), 7,75(1 H,dd,J=2,6,8,7), 7,53-7,61(1 H,m), 7,45(2H,t,J=7,5), 6,96-7,00(1 H,m), 6,92(1 H,s), 4,36(2H,s), 3,88(3H,s), 3,82(2H,s), 3,48(2H,d,J=7,2), 2,97-3,05(2H,m), 2,15-2,27(2H,m), 1,6-1,9(3H,m), 1,4-1,6(2H,m)
b) Fumarato de 5-metoxi-2-[[1-(2-fenil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 80a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 74%). Punto de fusión: 186-193ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,99(2H,d,J=7,5), 7,66(1H,t,J=7,5), 7,49-7,62(3H,m), 7,13(1H,d,J=1,5), 7,02(1 H,dd,
J=2,1,8,4), 6,61(2H,s, ácido fumárico), 4,41(2H,s), 3,89(2H,s), 3,83(3H,s), 3,36(2H,d,J=7,2), 2,88-2,95(2H,m), 2,12-2,23(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
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Ejemplo 81 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2-furil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 416 en la Tabla 1) a) 2-Bromo-1-(2-furil)-etan-1-ona
Utilizando 2-acetilfurano (500 mg, 4,54 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un semisólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 72a (119 mg, rendimiento: 14%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,65(1H,s), 7,35(1H,d,J=3,9 Hz), 4,33(2H,s).
b) 2-[[1-[2-(2-Furil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 81a (119 mg, 0,63 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (160 mg, 0,60 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (131 mg). el producto bruto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2-furil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto bruto obtenido en el Ejemplo 81b (131 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (40 mg, rendimiento: 18%, 2 etapas). 209-216 (dec.)
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,98(1H,brs), 8,17(1H,s), 7,74-7,58(4H,m), 7,53-7,47(1H,m), 6,85(1H,d,J=3,5 Hz), 4,87-4,78(2H,m), 4,52(2H,s), 3,60-3,44(4H,m), 3,05-2,98(2H,m), 2,01(1H,brs), 1,83(2H,brd,J=13,9 Hz), 1,64(2H,brdd,J=11,1,11,1 Hz).
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Ejemplo 82 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2-tienil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 421 en la Tabla 1) a) 2-Bromo-1-(2-tienil)-etan-1-ona y 2-bromo-1-(5-bromo2-tienil)-etan-1-ona
Utilizando 2-acetiltiofeno (500 mg, 3,96 mmol), se realizó una reacción similar a la del Ejemplo 72a. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2-bromo-1-(2-tienil)-etan-1-ona como un aceite amarillo pálido (618 mg, rendimiento: 76%) y 2-bromo-1-(5-bromo-2-tienil)-etan-1-ona como un aceite amarillo pálido (171 mg, rendimiento: 15%).
2-Bromo-1-(2-tienil)-etan-1-ona
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,82(1 H,d,J=3,6 Hz), 7,73(1 H,d,J=4,0 Hz), 7,18(1 H,dd,J=5,2,3,8 Hz), 4,37(2H,s).
2-Bromo-1-(5-bromo-2-tienil)-etan-1-ona
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,55(1H,g,J=3,8 Hz), 7,14(1H,d,J=3,8 Hz), 4,28(2H,s).
b) 2-[[1-[2-(2-Tienil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona
Utilizando 2-bromo-1-(2-tienil)-etan-1-ona obtenido en el Ejemplo 82a (300 mg, 1,46 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (389 mg, 1,46 mmol), se realizó una reacción similar a la del Ejemplo 1e para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (441 mg, rendimiento: 85%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,98(1H,dd,J=3,8,1,1 Hz), 7,85(1H,J=7,5 Hz), 7,62-7,61(1H,m), 7,56-7,43(3H,m), 7,13-7,10(1H,m), 4,41(2H,s), 3,58(2H,s), 3,53(2H,d,J=7,3 Hz), 2,96(2H,brd,J=11,5 Hz), 2,17(2H,ddd,J=2,4,11,5,11,5 Hz), 1,84-1,78(1H,m),1,70-1,67(2H,m),1,53(2H,-ddd,J=3,6,12,0,12,0 Hz).
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(2-tienil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 82b (435 mg, 1,23 mmol), se realizó una reacción similar a la del Ejemplo 1f para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (418 mg, rendimiento: 87%). Punto de fusión: 182-186ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 10,1(1 H,brs), 8,18(1 H,d,J=1,8 Hz), 8,05(1 H,d,J=3,3 Hz), 7,69(1 H,d,J=7,2 Hz), 7,62-7,58(2H,m), 7,53-7,47(1 H,m), 7,36-7,34(1 H,m), 5,04-4,95(2H,m), 4,53(2H,s), 3,55(2H,brd,J=11,7 Hz), 3,46(2H,brd,J=6,9 Hz), 3,05(2H,brs), 2,03(1H,brs), 1,86-1,63(4H,m).
Ejemplo 83 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(5-bromo-2-tienil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 426 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(5-Bromo-2-tienil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona
Utilizando 2-bromo-1-(5-bromo-2-tienil)-etan-1-ona obtenido en el Ejemplo 82a (171 mg, 0,602 mmol), se realizó una reacción similar a la del Ejemplo 1e, para obtener un producto bruto del compuesto del enunciado como un sólido pardo claro (210 mg). El producto bruto obtenido fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(5-bromo-2-tienil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona
Utilizando el producto bruto obtenido en el Ejemplo 83a (171 mg), se realizó una reacción similar a la del Ejemplo 1f, para obtener el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro (99 mg, rendimiento: 38%, 2 etapas). Punto de fusión: 195-208ºC.(dec.)
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 10,1(1H,brs), 8,03-7,89(1H,m), 7,70-7,47(5H,m), 5,01-4,90(2H,m), 4,52(2H,s), 3,58-3,44(4H,m), 3,04-2,97(2H,m), 2,03-1,60(5H,m).
Ejemplo 84 Fumarato de 2-[[1-(2-ciclohexil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 446 en la Tabla 1) a) 2-Cloro-1-(1-ciclohexil)etan-1-ona
Utilizando metil ciclohexanocarboxilato, se obtuvo el compuesto del enunciado de acuerdo con el procedimiento de preparación de haloquetonas descrito en la publicación internacional nº WO/23756 (rendimiento: 79%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 4,16(2H,s), 2,58-2,69(1H,m), 1,6-1,9(4H,m), 1,1-1,5(6H,m)
b) 2-[[1-(2-Ciclohexil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 84a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 51%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,2), 7,41-7,56(3H,m), 4,40(2H,s), 3,50(2H,d,J=7,2), 3,20(2H,s), 2,81-2,88(2H,m), 2,41-2,50(1H,m), 1,98-2,09(2H,m), 1,6-1,9(7H,m), 1,1-1,5(8H,m)
c) Fumarato de 2-[[1-(2-ciclohexil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 84b, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 89%). Punto de fusión: 186-196ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,5), 7,55-7,60(2H,m), 7,45-7,52(1 H,m), 6,61(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,41(2H,d,J=7,4), 3,29(2H,s), 2,75-2,81(2H,m), 2,4-2,6(1 H,m), 2,0-2,2(2H,m), 1,53-1,76(8H,m), 1,0-1,3(7H,m)
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Ejemplo 85 Fumarato de 2-[[1-(2-ciclohexil-2-hidroxietil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 451 en la Tabla 1) a) 2-[[1-(2-Ciclohexil-2-hidroxietil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 84b, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 16a (rendimiento: 77%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,5), 7,42-7,57(3H,m), 4,40(2H,s), 3,48-3,53(2H,m), 3,35-3,45(1H,m), 3,0-3,1(1H,m), 2,7-2,8(1H,m), 2,2-2,4(3H,m), 1,5-2,0(9H,m), 0,9-1,5(8H,m)
b) Fumarato de 2-[[1-(2-ciclohexil-2-hidroxietil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 85a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 85%). Punto de fusión: 180-183ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,2), 7,55-7,62(2H,m), 7,44-7,52(1 H,m), 6,53(2H,s, ácido fumárico), 4,49(2H,s), 3,45-3,60(1 H,m), 3,42(2H,d,J=7,2), 3,0-3,2(2H,m), 2,5-2,7(2H,m), 2,2-2,4(2H,m), 0,90-2,0(17H,m)
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Ejemplo 93 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-[2-(1-bencil)pirrolil]-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 431 en la Tabla 1)
Utilizando 2-acetilpirrol, se sintetizó 1-bencil-2-acetilpirrol mediante procesos similares a los del Ejemplo 89a, y entonces el producto se sometió a procesos similares a los del Ejemplo 69 sin purificación, para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 8%). Punto de fusión: 196-200ºC.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta9,71 (br s, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,23-7,33 (m, 4H), 7,08 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,69-4,78 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,89-3,56 (m, 6H), 1,97 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-[2-(1-butil)pirrolil]-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 436 en la Tabla 1)
Utilizando 2-acetilpirrol, se sintetizó 1-butil-2-acetilpirrol mediante procesos similares a los del Ejemplo 90a, y entonces el producto se sometió a procesos similares a los del Ejemplo 69 sin purificación, para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 67%). Punto de fusión: 200-207ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,78 (br s, 1H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 4,70-4,78 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,30 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,52-3,51 (m, 6H), 1,94 (m, 1H), 1,82 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,5 Hz, 3H).
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Ejemplo 95 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-[2-(1-fenil)pirrolil]-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 441 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-[2-(1-Fenil)pirrolil]-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando 1-fenil-2-cloroacetilpirrol preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (P. D. Croce, C. L. Rosa, A. Ritieni, Synthesis, 1989, 783), se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 52%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,84 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,34-7,57 (m, 6H), 7,21-7,25 (m,3H), 6,95 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,48 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,94 (br d, J=11 Hz, 2H), 2,12 (dt, J=11,4, 2,4 Hz, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,45 (dq, J=12, 3 Hz, 2H).
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-[2-(1-fenil)pirrolil]-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 95a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 89%). Punto de fusión: 193-197ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,75 (br s, 1H), 7,65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,33-7,50 (m, 8H), 6,46 (m, 1H), 4,76-4,86 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,98-3,61 (m, 6H), 1,99 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,56 (m, 2H).
Ejemplo 107 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 706 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[2-(4-Fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Se disolvió 4-fluorobencenotiol (0,50 ml, 4,69 mmol) y 2-bromoetanol (0,345 ml, 4,87 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml). La solución se añadió con solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (4,8 ml, 4,8 mmol) y se calentó a 80ºC durante 80 minutos con agitación. La mezcla de reacción fue diluida con un disolvente mixto de acetato de etilo-hexano, y lavada con solución acuosa de hidróxido sódico diluida, agua y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(4-fluorofeniltio)etanol como un producto bruto. Utilizando el producto resultante, se obtuvo etanosulfonato de 2-(4-fluorofeniltio)etanol como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 26a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 64%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=7,5), 7,40-7,55(3H,m), 7,31-7,39(2H,m), 6,98(2H,t,J=8,9), 4,39(2H,s), 3,49(2H,d,J=7,2), 2,95-3,02(2H,m), 2,85-2,94(2H,m), 2,54-2,61(2H,m), 1,94-2,04(2H,m), 1,5-1,8(3H,m), 1,2-1,4(2H,m)
b) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 107a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 86%). Punto de fusión: 185-192ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 10,55(1H,brs,HCl), 7,68(1H,d,J=7,5), 7,59-7,62(2H,m), 7,46-7,52(3H,m), 7,18-7,25(2H,m), 4,50(2H,s), 3,1-3,7(8H,m), 2,7-2,9(2H,m), 1,7-2,0(3H,m), 1,4-1,6(2H,m).
Ejemplo 108 Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(4-fluorofeniltio)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 711 en la Tabla 1) a) 3-(4-Fluorofeniltio)propanol
Se disolvió 4-fluorobencenotiol (788 mg, 6,15 mmol) y 3-bromopropanol (0,535 ml, 6,16 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La solución se añadió con solución acuosa IN de hidróxido sódico (6,2 ml, 6,2 mmol) y se calentó a 80ºC durante 3 horas con agitación. La mezcla de reacción fue diluida con un disolvente mixto de acetato de etilo-hexano y lavada con solución acuosa de hidróxido sódico diluida, agua y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para obtener el compuesto del enunciado como un aceite incoloro (592 mg, rendimiento: 52%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,33-7,39(2H,m), 6,97-7,03(2H,m), 3,77(2H,t,J=6,0), 2,99(2H,t,J=7,3), 1,80-1,91(2H,m), 1,49(1H,brs,OH)
b) 2-[[1-[3-(4-Fluorofeniltio)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 108a, se obtuvo metanosulfonato de 3-(4-fluorofeniltio)propanol, como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 26a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido amarillo pálido mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (rendimiento: 86%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,5), 7,41-7,55(3H,m), 7,30-7,37(2H,m), 6,98(2H,t,J=8,6), 4,40(2H,s), 3,40(2H,d,J=7,3), 2,83-2,92(4H,m), 2,41(2H,t,J=7,5), 1,86-1,96(2H,m), 1,5-1,8(5H,m), 1,2-1,4(2H,m)
c) Hidrocloruro de 2-[[1-[3-(4-fluorofeniltio)propil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 108b, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 52%). Punto de fusión: 162-164ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 9,8-10,6(1H,brs,HCl), 7,68(1H,d,J=7,5), 7,60-7,62(2H,m), 7,42-7,52(3H,m), 7,17-7,24(2H,m), 4,50(2H,s), 2,9-3,7(8H,m), 2,6-2,8(2H,m), 1,8-2,0(3H,m), 1,6-1,8(2H,m), 1,4-1,6(2H,m)
Ejemplo 109 Fumarato de 2-[[1-[2-(feniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 726 en la Tabla 1)
Utilizando tiofenol, se obtuvo 2-[[1-[2-(feniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 107a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 62%). Punto de fusión: 188-192ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,5), 7,55-7,60(2H,m), 7,45-7,52(1 H,m), 7,27-7,35(4H,m), 7,14-7,20(1H,m), 6,60(2H,s, ácido fumárico), 4,47(2H,s), 3,40(2H,d,J=7,2), 3,06-3,18(2H,m), 2,88-2,95(2H,m), 2,5-2,6(2H,m), 1,9-2,1(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
Ejemplo 110 Fumarato de 2-[[1-[2-(2-metoxifeniltio)etil]piperidin-4-il]metilisoindolin-1-ona (Compuesto 731 en la Tabla 1)
Utilizando 2-metoxibencenotiol, se obtuvo 2-[[1-[2-(2-metoxifeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 107a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 53%). Punto de fusión: 166-169ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,5), 7,55-7,60(2H,m), 7,45-7,52(1 H,m), 7,14-7,25(2H,m), 6,90-6,99(2H,m), 6,60(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,80(3H,s), 3,41(2H,d,J=7,3), 2,99-3,06(2H,m), 2,91-2,98(2H,m), 2,55-2,64(2H,m), 2,01-2,11(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
Ejemplo 111 Fumarato de 2-[[1-[2-(3-metoxifeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 736 en la Tabla 1)
Utilizando 3-metoxibencenotiol, se obtuvo 2-[[1-[2-(3-metoxifeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 107a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 40%). Punto de fusión: 156-159ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,4), 7,56-7,61(2H,m), 7,45-7,52(1 H,m), 7,21(1 H,t,J=7,9), 6,84-6,91(2H,m), 6,71-6,77(1H,m), 6,61(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,74(3H,s), 3,40(2H,d,J=7,3), 3,07-3,15(2H,m), 2,90-2,97(2H,m), 2,56-2,63(2H,m), 2,02-2,09(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
Ejemplo 112 Fumarato de 2-[[1-[2-(2-fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 716 en la Tabla 1)
Utilizando 2-fluorobencenotiol, se obtuvo 2-[[1-[2-(2-fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 107a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 46%). Punto de fusión: 187-189ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,2), 7,55-7,60(2H,m), 7,41-7,52(2H,m), 7,14-7,28(3H,m), 6,61(2H,s, ácido fumárico), 4,47(2H,s), 3,39(2H,d,J=7,2), 3,05-3,13(2H,m), 2,86-2,92(2H,m), 2,54-2,63(2H,m), 1,9-2,1(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
Ejemplo 113 Fumarato de 2-[[1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 721 en la Tabla 1)
Utilizando 3-fluorobencenotiol, se obtuvo 2-[[1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 107a. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (rendimiento: 48%). Punto de fusión: 194-198ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,4), 7,55-7,61(2H,m), 7,45-7,45-7,52(1 H,m), 7,28-7,36(1H,m), 7,11-7,22(2H,m), 6,94-7,02(1H,m), 6,60(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,40(2H,d,J=7,2), 3,12-3,19(2H,m), 2,90-2,96(2H,m), 2,56-2,64(2H,m), 1,97-2,08(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
Ejemplo 114 Fumarato de 2-[[1-(2-fenoxietil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 611 en la Tabla 1) a) 1-(4-Metilbenceno)sulfoniloxi-2-fenoxietano
Se disolvió 2-fenoxietanol (500 mg, 3,62 mmol) en diclorometano (7 ml), y la solución se añadió con cloruro de p-toluenosulfonilo (690 mg, 3,62 mmol) y trietilamina (0,51 ml, 3,62 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano, lavada con agua, y se secó en sulfato de magnesio. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del enunciado (1,08 g, rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,83(2H,d,J=1,8 Hz), 7,34(2H,d,J=8,4 Hz), 7,28-7,23(2H,m), 6,98-6,93(1H,m), 6,78(2H,d,
J=7,8 Hz), 4,37(2H,t,J=4,8 Hz), 4,14(2H,t,J=5,0 Hz), 2,44(3H,s).
b) 2-[[1-(2-Fenoxietil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 114a (547 mg, 1,87 mmol) se disolvió en dimetilformamida (3 ml) y la solución se añadió con el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (500 mg, 1,87 mmol) y carbonato potásico (517 mg, 3,74 mmol), y luego se calentó a 60ºC durante 7 horas con agitación. La mezcla de reacción se dejó reposar hasta enfriar, y luego se añadió con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante fue suspendido y lavado en éter dietílico-hexano, y recogido por filtración para obtener el compuesto del enunciado como un producto bruto (171 mg). El producto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
c) Fumarato de 2-[[1-(2-fenoxietil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 114b (170 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (170 mg, rendimiento: 19%, 2 etapas). Punto de fusión: 178-181ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,5 Hz), 7,59(2H,d,J=4,2 Hz), 7,51-7,47(1H,m), 6,95-6,90(3H,m), 6,59(2H,s), 4,48(2H,s), 4,11(2H,brt,J=5,7 Hz), 3,42(2H,brd,J=10,2 Hz), 2,85(2H,brt,J=5,4 Hz), 2,23(2H,brdd,J=11,3,11,3 Hz), 1,80-1,75(1H,m), 1,61(2H,brd,J=12,9 Hz), 1,28(2H,brdd,J=23,0,10,2 Hz).
Ejemplo 115 Fumarato de 2-[[1-[2-(4-clorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 626 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(4-clorofenoxi)etano
Se disolvieron 4-clorofenol (500 mg, 3,89 mg), 2-bromoetanol (0,28 ml, 3,89 mmol) y trifenilfosfina (1,02 g, 3,89 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml). La solución se añadió por goteo con diisopropilazodicarboxilato (0,84 ml, 3,89 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente de la mezcla de reacción fue evaporado, y entonces los sólidos se precipitaron utilizando éter dietílico-hexano y se eliminaron por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del enunciado como un producto bruto (1,18 g). El producto bruto fue utilizado para la siguiente reacción sin purificación.
b) 2-[[1-[2-(4-Clorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 115a (500 mg) se disolvió en dimetilformamida (2 ml). La solución se añadió con el compuesto obtenido en el Ejemplo 1d (440 mg, 1,65 mmol), carbonato potásico (456 mg, 3,30 mmol) y yoduro sódico (247 mg, 1,65 mmol), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 17 horas con agitación. La mezcla de reacción se dejó reposar hasta enfriar, y luego se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-
diclorometano) para obtener el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro (273 mg, 18%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,4 Hz), 7,56-7,42(3H,m), 7,23-7,19(2H,m), 6,84-6,80(2H,m), 4,40(2H,s), 4,05(2H,t,J=5,8 Hz), 3,51(2H,d,J=7,3 Hz), 2,98(2H,brd,J=11,8 Hz), 2,77(2H,t,J=5,9 Hz), 2,10(2H,ddd,J=2,3,11,6,11,6 Hz), 1,84-1,68(3H,m), 1,45-1,40(2H,m)
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(4-clorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 115b (270 mg, 0,70 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (272 mg, rendimiento: 78%). Punto de fusión: 189-192ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,4 Hz), 7,59(2H,d,J=1,4 Hz), 7,58-7,46(1H,m), 7,31(1H,dd,J=7,5,2,1 Hz), 6,97(2H,dd,J=6,7,2,1 Hz), 6,59(2H,s), 4,48(2H,s), 4,10(2H,t,J=5,7 Hz), 3,41(2H,d,J=7,3 Hz), 3,00(2H,brd,J=11,7 Hz), 2,80(2H,t,J=5,8 Hz), 2,17(2H,dd,J=10,7,10,7 Hz), 1,79(1H,m), 1,60(2H,brd,J=12,4 Hz), 1,33-1,21(2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 Fumarato de 2-[[1-[2-(2-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 631 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(2-metoxifenoxi)etano
Utilizando 2-metoxifenol (186 mg, 1,5 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto mediante procesos similares a los del Ejemplo 115a (551 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) 2-[[1-[2-(2-Metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 116a (551 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 115b (119 mg, rendimiento: 21%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,5 Hz), 7,56-7,42(3H,m), 6,92-6,87(4H,m), 4,41(2H,s), 4,14(2H,t,J=6,2 Hz), 3,85(3H,s), 3,51(2H,d,J=7,2 Hz), 3,02(2H,brd,J=11,7 Hz), 2,83(2H,t,J=6,2 Hz), 2,15-2,07(2H,m), 1,87-1,69(3H,m), 1,51-1,37(2H,m).
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(2-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 116b (119 mg, 0,32 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (108 mg, rendimiento: 69%). Punto de fusión: 188-191ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,5 Hz), 7,59-7,50(3H,m), 7,00-6,84(4H,m), 6,59(2H,s), 4,48(2H,s), 4,09(2H,t,J=5,7 Hz), 3,74(3H,s), 3,41(2H,d,J=7,2 Hz), 3,05(2H,brd,J=11,1 Hz), 2,83(2H,brs), 2,22(2H,brdd,J=11,0,11,0 Hz), 1,78-1,77(1H,m), 1,62(2H,brd,J=12,0 Hz), 1,28(2H,brdd,J=21,8,11,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 Fumarato de 2-[[1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 616 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(2-fluorofenoxi)etano
Utilizando 2-fluorofenol (168 mg, 1,5 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115a (418 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) 2-[[1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 117a (418 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 115b (240 mg, rendimiento: 43%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1 H,d,J=7,2 Hz), 7,53-7,42(3H,m), 7,07-6,96(4H,m), 4,41(2H,s), 4,16(2H,t,J=6,0 Hz), 3,51(2H,d,J=7,2 Hz), 3,01(2H,brd,J=11,7 Hz), 2,82(2H,t,J=6,0 Hz), 2,13(2H,ddd,J=23,3,11,6,11,6 Hz), 1,84-1,68(3H,m), 1,49-1,40(2H,m).
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 117b (240 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 36c (108 mg, rendimiento: 78%). Punto de fusión: 168-171ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,5 Hz), 7,58(2H,brs), 7,50-7,47(1 H,m), 7,22-7,11(3H,m), 6,94-6,92(1H,m), 6,60(2H,s), 4,48(2H,s), 4,17(2H,t,J=5,6 Hz), 3,40(2H,d,J=7,2 Hz), 3,00(2H,brd,J=11,1 Hz), 2,81(2H,brdd,J=5,6,5,6 Hz), 2,17(2H,brdd,J=10,7,10,7 Hz), 1,76-1,73(1H,m), 1,62(2H,brd,J=12,0 Hz), 1,25(2H,brdd,J=22,4,10,6 Hz).
Ejemplo 118 Fumarato de 2-[[1-[2-(3-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 621 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(3-fluorofenoxi)etano
Utilizando 3-fluorofenol (500 mg, 4,46 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115a (1,26 g). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) 2-[[1-[2-(3-Fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 118a (1,26 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 115b ('823 mg, rendimiento: 50%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,2 Hz), 7,53-7,42(3H,m), 7,21-7,16(1H,m), 6,69-6,59(3H,m), 4,41(2H,s), 4,07(2H,t,J=5,9 Hz), 3,51(2H,d,J=7,2 Hz), 2,99(2H,brd,J=12,0 Hz), 2,78(2H,t,J=6,0 Hz), 2,11(2H,ddd,J=2,5,11,6,11,6 Hz), 1,82-1,68(3H,m), 1,49-1,40(2H,m).
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(3-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 118b (823 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 36c (720 mg, rendimiento: 67%). Punto de fusión: 193-194ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,4 Hz), 7,60-7,58(2H,m), 7,51-7,48(1 H,m), 7,34-7,31(1 H,m), 6,84-6,75(3H,m), 6,59(2H,s), 4,48(2H,s), 4,12(2H,t,J=5,7 Hz), 3,41(2H,d,J=7,3 Hz), 3,02(2H,brd,J=11,7 Hz), 2,81(2H,brdd,J=5,7,5,7 Hz), 2,19(2H,brdd,J=10,5,10,5 Hz), 1,79-1,74(1 H,m), 1,61(2H,brd,J=12,0 Hz), 1,32-1,20(2H,m).
Ejemplo 119 Fumarato de 2-[[1-[2-(4-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 656 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(4-metilfenoxi)etano
Utilizando 4-metilfenol (162 mg, 1,5 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115a (458 mg). El producto bruto fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) 2-[[1-[2-(4-Metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 119a (458 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 115b (210 mg, rendimiento: 38%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,84(1H,d,J=6,9 Hz), 7,55-7,42(3H,m), 7,06(2H,d,J=8,4 Hz), 6,81-6,77(2H,m), 4,40(2H,s), 4,06(2H,t,J=6,0 Hz), 3,50(2H,d,J=7,2 Hz), 3,00(2H,brd,J=11,7 Hz), 2,77(2H,t,J=6,0 Hz), 2,27(3H,s), 2,10(2H,ddd,J=2,3,11,6,11,6 Hz), 1,84-1,70(3H,m), 1,49-1,40(2H,m).
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(4-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 119b (210 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 36c (220 mg, rendimiento: 79%). Punto de fusión: 183-185ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,6 Hz), 7,62-7,58(2H,m), 7,52-7,45(1H,m), 7,07(2H,d,J=8,3 Hz), 6,82(2H,d,J=8,4 Hz), 6,59(2H,s), 4,48(2H,s), 4,05(2H,t,J=5,7 Hz), 3,41(2H,d,J=7,2 Hz), 3,00(2H,brd,J=11,6 Hz), 2,78(2H,t,J=5,7 Hz), 2,22-2,09(5H,m), 1,79-1,73(1H,m), 1,61(2H,brd,J=13,3 Hz), 1,26(2H,brdd,J=21,4,11,4 Hz).
Ejemplo 120 Fumarato de 2-[[1-[2-(3-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 636 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(3-metoxifenoxi)etano
Utilizando 4-metoxifenol (186 mg, 1,5 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115a (953 mg). El producto bruto resultante se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
b) 2-[[1-[2-(3-Metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 120a (953 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 115b (192 mg, rendimiento: 34%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,2 Hz), 7,55-7,42(3H,m), 7,16(1H,dd,J=8,0,8,0 Hz), 6,51-6,46(3H,m), 4,41(2H,s), 4,08(2H,t,J=6,0 Hz), 3,78(3H,s), 3,51(2H,d,J=7,2 Hz), 3,00(2H,brd,J=11,7 Hz), 2,79(2H,t,J=6,0 Hz), 2,16-2,08(2H,m), 1,83-1,68(3H,m), 1,50-1,41(2H,m).
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(3-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 120b (190 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 36c (200 mg, rendimiento: 81%). Punto de fusión: 173-174ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,5 Hz), 7,62-7,58(2H,m), 7,52-7,45(1H,m), 7,17(1H,dd,J=8,3,8,0 Hz), 6,59(2H,s), 6,53-6,49(3H,m), 4,48(2H,s), 4,09(2H,t,J=5,4 Hz), 3,72(3H,s), 3,41(2H,d,J=7,2 Hz), 3,03(2H,brd,J=11,2 Hz),, 2,82(2H,brs), 2,21(2H,brdd,J=11,4,11,4 Hz), 1,78-1,77(1H,m), 1,62(2H,brd,J=12,5 Hz), 1,28(2H,brdd,J=22,0,11,0 Hz).
Ejemplo 121 Fumarato de 2-[[1-[2-(3-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 651 en la Tabla 1) a) 1-Bromo2-(3-metilfenoxi)etano
Utilizando 3-metilfenol (162 mg, 1,5 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115a (410 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) 2-[[1-[2-(3-Metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 121a (410 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 115b 213 mg (rendimiento: 39%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,5 Hz), 7,55-7,42(3H,m), 7,14(1H,dd,J=7,7,7,7 Hz), 6,76-6,69(3H,m), 4,40(2H,s), 4,08(2H,t,J=5,9 Hz), 3,51(2H,d,J=6,9 Hz), 3,00(2H,brd,J=11,7 Hz), 2,79(2H,t,J=5,9 Hz), 2,31(3H,s), 2,12(2H,brdd,J=10,5, 10,5 Hz), 1,82-1,69(3H,m), 1,49-1,26(2H,m).
c) Fumarato de 2-[1-(2-(3-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 121 b (210 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 36c (252 mg, rendimiento: 91%). Punto de fusión: 202-203ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,4 Hz), 7,59-7,58(2H,m), 7,50-7,45(1H,m), 7,15(1 H,dd,J=7,8,7,8 Hz), 6,75-6,71(3H,m), 6,59(2H,s), 4,48(2H,s), 4,09(2H,t,J=5,5 Hz), 3,41(2H,d,J=7,3 Hz), 3,04(2H,brd,J=11,3 Hz), 2,83(2H,t,J=5,0 Hz), 2,26-2,19(5H,m), 1,78(1H,brs), 1,62(2H,brd,J=12,7 Hz), 1,28(2H,brdd,J=21,9,10,7 Hz).
Ejemplo 122 Fumarato de 2-[[1-[2-(4-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 641 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(4-metoxifenoxi)etano
Utilizando 4-metoxifenol (186 mg, 1,5 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115a (347 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) 2-[[1-[2-(4-Metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 122a (347 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 115b (274 mg, rendimiento: 48%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,2 Hz), 7,56-7,42(3H,m), 6,82-6,78(4H,m), 4,41(2H,s), 4,05(2H,t,J=5,9 Hz), 3,76(3H,s), 3,51(2H,d,J=7,2 Hz), 3,00(2H,brd,J=12,0 Hz), 2,77(2H,t,J=6,0 Hz), 2,11(2H,ddd,J=2,3,11,6,11,6 Hz), 1,82-1,68(3H,m), 1,51-1,41(2H,m).
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(4-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 122b (270 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 36c (232 mg, rendimiento: 82%). Punto de fusión: 165-168ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,3 Hz), 7,59-7,58(2H,m), 7,52-7,45(1H,m), 6,89-6,82(4H,m), 6,59(2H,s), 4,48(2H,s), 4,04(2H,t,J=5,7 Hz), 3,41(2H,d,J=7,3 Hz), 3,03(2H,brd,J=11,6 Hz), 2,80(2H,t,J=5,7 Hz), 2,21(2H,brdd, J=10,7,10,7 Hz), 1,80-1,79(1H,m), 1,61(2H,brd,J=11,6 Hz), 1,33-1,18(2H,m).
Ejemplo 123 Fumarato de 2-[[1-[2-(2-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 646 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(2-metilfenoxi)etano
Utilizando 2-metilfenol (162 mg, 1,5 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115a (334 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) 2-[[1-[2-(2-Metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 123a (334 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115b (485 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(2-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 123b (485 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 36c (89 mg, rendimiento: 14%, 3 etapas). Punto de fusión: 214-218ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,2 Hz), 7,59-7,58(2H,m), 7,52-7,45(1H,m), 7,16-7,11(2H,m), 6,92(1H,d,
J=8,1 Hz), 6,82(1H,dd,J=7,5,7,5 Hz)), 6,59(2H,s), 4,48(2H,s), 4,10(2H,t,J=5,6 Hz), 3,41(2H,d,J=7,2 Hz), 3,03(2H,brd,J=12,0 Hz), 2,85(2H,brs), 2,23(2H,brdd,J=11,0,11,0 Hz), 2,13(s,3H), 1,77(1H,brs), 1,61(2H,brd,J=12,3 Hz), 1,32-1,24 (2H,m).
Ejemplo 124 Fumarato de 2-[[1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 661 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(4-trifluorometilfenoxi)etano
Utilizando 4-trifluorometilfenol (243 mg, 1,5 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115a (519 mg). El producto bruto resultante se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
b) 2-[[1-[2-(4-Trifluorometilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 124a (519 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado realizando reacciones similares a las del Ejemplo 115b (150 mg, rendimiento: 19%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,2 Hz), 7,56-7,42(5H,m), 6,95(2H,d,J=8,7 Hz), 4,41(2H,s), 4,13(2H,t,J=5,9 Hz), 3,51(2H,d,J=6,9 Hz), 3,00(2H,brd,J=11,4 Hz), 2,81(2H,t,J=5,9 Hz), 2,17-2,09(2H,m), 1,85-1,63(3H,m), 1,50-1,38(2H,m).
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 124b (150 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 36c (171 mg, rendimiento: 89%). Punto de fusión: 198-199ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,68-7,56(5H,m), 7,52-7,45(1 H,m), 7,12(2H,d,J=8,6 Hz), 6,60(2H,s), 4,48(2H,s), 4,18(2H,t,J=5,7 Hz), 3,41(2H,d,J=7,2 Hz), 2,98(2H,brd,J=11,6 Hz), 2,79(2H,t,J=5,7 Hz), 2,13(2H,brdd,J=11,7,11,7 Hz), 1,79-1,72(1H,m), 1,60(2H,brd,J=12,3 Hz), 1,38-1,18(2H,m).
Ejemplo 125 Fumarato de 2-[[1-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 666 en la Tabla 1) a) 1-Bromo-2-(4-trifluorometoxifenoxi)etano
Utilizando 4-trifluorometoxifenol (267 mg, 1,5 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115a (598 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) 2-[[1-[2-(4-Trifluorometilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 125a (598 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 115b (589 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
c) Fumarato de 2-[[1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 125b (589 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 36c (304 mg, rendimiento: 55%, 3 etapas). Punto de fusión: 181-183ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,3 Hz), 7,59-7,58(2H,m), 7,50-7,45(1H,m), 7,28(2H,d,J=8,9 Hz), 7,06-7,00(2H,m), 6,60(2H,s), 4,48(2H,s), 4,11(2H,t,J=5,7 Hz), 3,41(2H,d,J=7,2 Hz), 2,98(2H,brd,J=11,7 Hz), 2,78(2H,t,J=5,7 Hz), 2,18-2,09(2H,m), 1,80-1,72(1H,m), 1,60(2H,m), 1,30-1,19(2H,m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 Fumarato de 2-[[1-[2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 671 en la Tabla 1)
Utilizando 3,4-metilenodioxifenol, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 115a y Ejemplo 36c (rendimiento: 52%). Punto de fusión: 220-232ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,5), 7,55-7,60(2H,m), 7,45-7,52(1 H,m), 6,79(1 H,d,J=8,4), 6,62(1 H,d,J=2,4), 6,59(2H,s, ácido fumárico), 6,36(1 H,dd,J=2,4,8,4), 5,94(2H,s), 4,48(2H,s), 3,98-4,04(2H,m), 3,41(2H,d,J=7,2), 2,94-3,01(2H,m), 2,71-2,77(2H,m), 2,08-2,19(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 Fumarato de 2-[[1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)etil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona (Compuesto 676 en la Tabla 1)
Utilizando 5-indanol, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 115a y Ejemplo 36c (rendimiento: 22%). Punto de fusión: 181-185ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1 H,d,J=7,2), 7,55-7,60(2H,m), 7,45-7,52(1 H,m), 7,08(1 H,d,J=8,4), 6,80(1H,d,J=2,1), 6,67(1H,dd,J=2,1,8,4), 6,59(2H,s, ácido fumárico), 4,49(2H,s), 4,02-4,08(2H,m), 3,41(2H,d,J=7,2), 2,96-3,03(2H,m), 2,72-2,84(6H,m), 2,12-2,22(2H,m), 1,93-2,04(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,5-1,6(2H,m), 1,1-1,3(2H,m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 Fumarato de 2-[[1-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil]piperidin-4-il]-metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 681 en la Tabla 1)
Utilizando 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 115a y Ejemplo 36c (rendimiento: 19%). Punto de fusión: 186-190ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,2), 7,55-7,60(2H,m), 7,45-7,52(1H,m), 6,92(1H,d,J=8,1), 6,60-6,67(2H,m), 6,59(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 3,99-4,06(2H,m), 3,41(2H,d,J=7,2), 2,95-3,02(2H,m), 2,72-2,79(2H,m), 2,60-2,69(4H,m), 2,10-2,20(2H,m), 1,55-1,80(7H,m), 1,1-1,3(2H,m).
Ejemplo 129 Fumarato de 2-[[1-[2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 686 en la Tabla 1)
Utilizando 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 115a y Ejemplo 36c (rendimiento: 13%). Punto de fusión: 196-203ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,67(1H,d,J=7,5), 7,55-7,60(2H,m), 7,45-7,52(1H,m), 6,97-7,05(1H,m), 6,70(1H,d,J=8,1), 6,64(1H,d,J=7,5), 6,59(2H,s, ácido fumárico), 4,48(2H,s), 4,03-4,09(2H,m), 3,41(2H,d,J=7,2), 2,98-3,05(2H,m), 2,80-2,85(2H,m), 2,62-2,70(2H,m), 2,50-2,55(2H,m), 2,1-2,3(2H,m), 1,5-1,8(7H,m), 1,1-1,3(2H,m)
Ejemplo 137 Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (Compuesto 761 en la Tabla 1) a) tert-Butil 4-(4-metilbencenosulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato
Se disolvió tert-butil 4-hidroximetilpiperidina-1-carboxilato (preparado según la publicación de la patente japonesa sin examinar nº 11-217377, 12,12 g, 56,30 mmol) en diclorometano (26 ml), y la solución se añadió con cloruro de p-toluenosulfonilo (10,73 g, 56,30 mmol) y trietilamina (8,63 mmol, 61,9 mmol) a temperatura ambiente, y luego se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (100 ml) y lavada con agua y salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado a partir de hexano (100 ml) para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (14,13 g, rendimiento: 85%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,78(2H,d,J=8,1 Hz), 7,35(2H,d,J=8,4 Hz), 4,09(2H,brs), 3,85(2H,d,J=6,9 Hz), 2,65(2H,brdd,
J=12,5,12,5 Hz), 2,46(3H,s), 1,87-1,79(1H,m), 1,65-1,62(2H,m), 1,44(9H,s), 1,17-1,03(2H,m).
b) tert-Butil 4-[3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilmetil]piperidina-1-carboxilato
El compuesto obtenido en el Ejemplo 137a (1,0 g, 2,71 mmol), carbonato potásico (375 mg, 2,71 mmol) y 3,4-dihidroisoquinolina (399 mg, 2,71 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (9 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 13 horas con agitación. La mezcla de reacción se dejó reposar hasta enfriamiento, y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, y posteriormente fue secada en sulfato sódico. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-diclorometano) para obtener el compuesto del enunciado como un aceite incoloro (948 mg, rendimiento: cuantitativo).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,20-7,07(3H,m), 7,02-7,00(1H,m), 4,11(2H,brs), 3,60(2H,s), 2,91-2,87(2H,m), 2,76-2,68(4H,m), 2,35(2H,d,J=6,6 Hz), 1,80-1,68(3H,m),1,46(9H,s), 1,18-1,09(2H,m)
c) tert-Butil 4-[[1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]metil]piperidinacarboxilato
El compuesto obtenido en el Ejemplo 137b (488 mg, 1,48 mmol) se disolvió en diclorometano (15 ml) y la solución se añadió con permanganato potásico (702 mg, 4,44 mmol) y cloruro de trietilbencilamonio (337 mg, 1,48 mmol) y se calentó a reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se dejó reposar hasta enfriar, y luego se añadió con solución acuosa saturada de hidrosulfito sódico (15 ml) y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y se secó en sulfato sódico. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol-diclorometano) para obtener el compuesto del enunciado como un aceite incoloro (281 mg, rendimiento: 55%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,07(1H,dd,J=7,5,1,2 Hz), 7,45-7,32(2H,m), 7,19-7,17(1H,m), 4,10(2H,brs), 3,57(2H,dd,
J=6,6,6,6 Hz), 3,00(2H,dd,J=6,6,6,6 Hz), 3,02(2H,brs), 2,69(2H,brdd,J=12,1,12,1 Hz), 1,96-1,90(1H,m), 1,72-1,62(2H,m), 1,46(9H,s), 1,31-1,18(2H,m)
d) Hidrocloruro de 2-(piperidin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-(2H)-ona
Utilizando el producto bruto obtenido en el Ejemplo 137c (281 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (232 mg, rendimiento: cuantitativo).
e) 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1-(2H)-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 137d (230 mg, 0,82 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (110 mg, rendimiento: 35%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,10-8,05(3H,m), 7,43-7,33(2H,m), 7,19-7,09(3H,m), 3,73(2H,s), 3,57(2H,dd,J=6,8,6,8 Hz), 3,45(2H,d,J7,2 Hz), 3,01-2,95(4H,m), 2,15(2H,ddd,J=1,1,11,5,11,5 Hz), 1,83-1,44(5H,m).
f) Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 137e (110 mg, 0,29 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (80 mg, rendimiento: 66%). Punto de fusión: 151-156ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 10,02(1H,brs), 8,19-8,06(2H,m), 7,87(1H,d,J=7,8 Hz), 7,51-7,45(3H,m), 7,38-7,29(2H,m), 5,11-5,04(2H,m), 3,60-3,53(4H,m), 3,44-3,37(2H,m), 3,07-2,98(4H,m), 1,99-1,07(5H,m).
Ejemplo 138 Fumarato de 2-[[1-[(E)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (E-isómero del Compuesto 741 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[(E)-2-(4-Fluorofenil)-2-metoxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona y 2-[[1-[(Z)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 1e e hidrocloruro de metoxilamina, se obtuvieron los compuestos del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 18a.
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2-[[1-[(E)-2-(4-Fluorofenil)-2-metoxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (rendimiento: 30%)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta7,84 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,01 (t, J=9 Hz, 21i), 4,37 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,46 (d, J=7,4 Hz, 2H), 2,82 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 2,04 (t, J=10 Hz, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-[[1-[(Z)-2-(4-Fluorofenil)-2-metoxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (rendimiento: 6%)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,84 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 7,05 (t, J=8,9 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,91 (br d, J=11,6 Hz, 2H), 2,01 (br t, J=11 Hz, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,33 (m, 2H).
b) Fumarato de 2-[[1-[(E)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxiiminoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 138a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 40f (rendimiento: 66%). Punto de fusión: 176ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta7,79 (m, 2H), 7,65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,63 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,35 (d, J=7,3 Hz, 2H), 2,76 (br d, J=11,5 Hz, 2H), 1,99 (brt, J=10 Hz, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,51 (brd, J=11,4 Hz, 2H), 1,08 (m, 2H).
Ejemplo 139 Fumarato de 2-([1-[(Z)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxiiminoetil]piperidin-4-il]-metil]-isoindolin-1-ona (Z-isómero del Compuesto 741 en la Tabla 1)
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 138a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 40f (rendimiento: 91%). Punto de fusión: 164ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta7,65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,55-7,62 (m, 4H), 7,47 (m, 1H), 7,23 (t, J=8,9 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,35 (d, J=7,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,80 (br d, J=11,5 Hz, 2H), 1,93 (brt, J=11 Hz, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (brd,J=11,8 Hz, 2H), 1,07 (m, 2H).
Ejemplo 140 2-[[1-[(E)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxicarbonilhidrazonoetil]-piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona 1/4 fumarato (E-isómero del Compuesto 746 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[(E)-2-(4-Fluorofenil)-2-metoxicarbonilhidrazonoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 1e y metil hidrazinocarboxilato, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 18a (rendimiento: 46%)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta11,95 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,03 (t, J=9 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,54 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,95 (br d, J=11 Hz, 2H), 2,08 (brt, J=11 Hz, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,76 (br d, J=12 Hz, 2H), 1,44 (m, 2H).
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2-[[1-[(Z)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxicarbonilhidrazonoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (rendimiento: 15%)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,84 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,18 (t, J=9 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,78 (br s, 3H), 3,47 (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,85 (br d, J=11 Hz, 2H), 2,06 (brt, J=10 Hz, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,28 (m, 2H).
b) 2-[[1-[(E)-2-(4-Fluorofenil)-2-metoxicarbonilhidrazonoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona 1/4 fumarato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 140a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 40f (rendimiento: 76%). Punto de fusión: 154ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta12,08 (br s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,22 (t, J=9 Hz, 2H), 6,63 (s, 0,5H), 4,48 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,42 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,82 (brd, J=12 Hz, 2H), 2,08 (br t, J=11 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,64 (brd, J=12 Hz, 2H), 1,18 (m, 2H).
Ejemplo 141 Fumarato de 2-[[1-[(Z)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxicarbonilhidrazonoetil]-piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Z-isómero del Compuesto 746 en la Tabla 1)
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 140a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 40 (rendimiento: 73%). Punto de fusión: 153ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,39 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (t, J=9 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (d, J=7,5 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,80 (brd, J=11 Hz, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,07 (m, 2H).
Ejemplo 142 Fumarato de 2-[[1-[(E)-2-(4-fluorofenil)-2-acetilhidrazonoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (E-isómero del Compuesto 751 en la Tabla 1) a) 2-[[1-[(E)-2-(4-Fluorofenil)-2-acetilhidrazonoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 1e e hidrazida acética, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 18a (rendimiento: 64%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta11,98 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,24-7,54 (m, 3H), 7,06 (t, J=8,7 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,51 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,91 (br d, J=11,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (br t, J=10 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,76 (brd, J=12 Hz, 2H), 1,47 (m, 2H).
b) Fumarato de 2-[[1-[(E)-2-(4-fluorofenil)-2-acetilhidrazonoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 142a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 40f (rendimiento: 75%). Punto de fusión: 168-170ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta12,06 (s, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (t, J=9 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,83 (brd, J=11 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (brt, J=11 Hz, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,64 (brd, J=12 Hz, 2H), 1,19 (m, 2H).
Ejemplo 143 Fumarato de 2-[[1-[(Z)-2-(4-fluorofenil)-2-acetilhidrazonoetil]piperidin-4-il]-metil]isoindolin-1-ona (Z-isómero del Compuesto 751 en la Tabla 1) a) N'-[2-Cloro-1-(4-fluorofenil)etilideno]acetohidrazido
Se disolvió 2-cloro-4'-fluoroacetofenona (1,00 g, 5,79 mmol) e hidrazido acético (0,472 g, 6,37 mmol) en etanol (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró, y entonces el sólido residual fue suspendido y lavado en hexano. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 94%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta9,19 (br s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
b) 2-[[1-[(Z)-2-(4-Fluorofenil)-2-acetilhidrazonoetil]piperidin4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 143a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f y posterior purificación mediante cromatografía de gel de sílice (diclorometano/metanol) (rendimiento: 53%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta8,29 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42-7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (t, J=8,7 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,49 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,90 (br d, J=11,7 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,34 (m, 2H).
c) Fumarato de 2-[[1-[(Z)-2-(4-Fluorofenil)-2-acetilhidrazonoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 143b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 40f (rendimiento: 63%). Punto de fusión: 15ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,34-9,92 (m, 1H), 7,66 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,40-7,57 (m, 3H), 7,31 (t, J=9,0 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,35-3,40 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 1,82-2,15 (m, 5H), 1,71 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
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Ejemplo 144 Fumarato de (E,Z)-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(benciloxi)iminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 756 en la Tabla 1)
Se disolvieron el compuesto obtenido en el Ejemplo 1e (581 mg, 1,59 mmol) e hidrocloruro de benciloxiamina (568 mg, 3,56 mmol) en un disolvente mixto de piridina (12 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener (E,Z) 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(benciloxi)iminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona como un producto bruto. Utilizando el producto resultante, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 36c (255 mg, rendimiento: 27%). Punto de fusión: 151-155ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,18-7,78(13H,m), 6,63(2H,s, ácido fumárico), 5,17(0,8H,s), 5,07(1,2H,s), 4,45(2H,s), 3,63(0,8H,s), 3,2-3,4(3,2H,m), 2,70-2,80(2H,m), 1,86-2,03(2H,m), 1,6-1,8(1H,m), 1,4-1,5(2H,m), 0,9-1,1(2H,m)
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Ejemplo 145 Hidrocloruro de 2-[[1[(E)-3-fenilpro-2-penil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (E-isómero del Compuesto 364 en la Tabla 1) a) 2-[[1[(E)-3-fenilpro-2-penil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Se disolvieron el compuesto obtenido en el Ejemplo 1e (500 mg, 1,87 mmol) y 3-bromo-1-fenil-1-propeno (369 mg, 1,87 mmol) en dimetilformamida (6 ml), y la solución se añadió con carbonato potásico (516 mg, 3,74 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (20 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración para obtener el compuesto del enunciado como un sólido incoloro (402 mg, rendimiento: 62%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 7,85(1H,d,J=7,0 Hz), 7,83-7,22(8H,m), 6,50(1H,d,J=16,0 Hz), 6,28(1H,dt,J=15,8,6,7 Hz), 4,41(2H,s), 3,51(2H,d,J=7,1 Hz), 3,14(2H,d,J=6,7 Hz), 2,98(2H,brd,J=11,0 Hz), 1,97(2H,dd,J=11,4 Hz), 1,86-1,69(3H,m), 1,42(2H,ddd,J=24,5,12,5,2,9 Hz).
b) Hidrocloruro de 2-[[1[(E)-3-fenilpro-2-penil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 145a, se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (197 mg, rendimiento: 45%). Punto de fusión: 212-215ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 10,8(1H,m), 7,68(1H,d,J=4,8 Hz), 7,61(2H,d,J=3,9 Hz), 7,53-7,46(3H,m), 7,41-7,30(3H,m), 6,81(1 H,d,J=15,9 Hz), 6,43(1 H,dt,J=15,9,7,6 Hz), 4,51(2H,s), 3,84(2H,s), 3,44(2H,d,J=6,9 Hz), 3,35(2H,s), 2,90-2,87(2H,m), 1,99(1 H,brs), 1,81(2H,brd,J=13,5 Hz), 1, 57(2H,brdd,J=15,2,11,6 Hz).
Ejemplo 154 Hidrocloruro de 5-fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 9 en la Tabla 1) a) Éster etílico del ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico
Se añadió magnesio (0,644 g, 26,5 mmol) con THF (4 mL) y una pequeña cantidad de yodo. Después de agitar, la mezcla se añadió por goteo con una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metilbenceno (5,00 g, 26,5 mmol) en THF (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se enfrió a -78ºC y se añadió por goteo con una solución de cloroformato de etilo (3,80 mL, 39,8 mmol) en THF (40 mL). La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con éter y lavada con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. El agente de secado se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró, y la sustancia oleosa resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/éter) para obtener el compuesto del enunciado (3,65 g, rendimiento: 76%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta1,39 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,35 (q, J=7,0 Hz, 2H), 6,89-6,95 (m, 2H), 7,95 (m, 1H).
b) tert-Butil 4-(5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 154a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1b y 1c (rendimiento: 57%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta1,25 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,82 (dd, J=5,0, 8,3 Hz, 1H).
c) Hidrocloruro de 5-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 154b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1d (rendimiento: 91%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta1,36 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,42 (d, J=7,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,49 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=5,1, 8,4 Hz, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,78 (br s, 1H).
d) 5-Fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 154c, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1e (rendimiento: 85%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta1,47 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,49 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,91 (dd, J=5,0, 8,3 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H).
e) Hidrocloruro de 5-fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 154d, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 90%). Punto de fusión: 209-216ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta1,58-1,86 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,45 (d, J=8,6 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,04-5,10 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,73 (dd, J=5,2, 8,3 Hz, 1H), 8,06-8,15 (m, 2H), 9,96 (br s, 1H).
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Ejemplo 155 Hidrocloruro de 6-metiloxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]-metil]isoindolin-1-ona (Compuesto 18 en la Tabla 1) a) Éster metílico del ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico
Utilizando ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 3a (rendimiento: 97%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta2,46 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,94 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,11 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,3 Hz, 1H).
b) Éster metílico del ácido 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metilbenzoico
El compuesto obtenido en el Ejemplo 155a (4,99 g, 30,0 mmol) se disolvió en DMF (26 mL), y entonces la solución se añadió con tert-butildimetilclorosilano (5,43 g, 36,0 mmol) e imidazol (5,11 g, 75,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo cuatro veces con hexano, y entonces la capa orgánica combinada se secó en sulfato sódico. El agente de secado se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró, y la sustancia oleosa resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del enunciado (8,24 g, rendimiento: 93%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta0,21 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,41 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,93 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H).
c) tert-Butil-4-[6-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-oxoisoindolin-2-ilmetil]piperidina-1-carboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 155b, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1b y 1c (rendimiento: 71%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta0,25 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,26 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,93 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Hz, 1H).
d) tert-Butil-4-(6-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-ilmetil)piperidina-1-carboxilato
Se disolvió el compuesto obtenido en el Ejemplo 155c (9,20 g, 20,0 mmol) y ácido acético (9,44 mL) en THF (100 mL), y la solución se enfrió a 0ºC y se añadió por goteo con solución 1M de tetrabutilamoniofluoruro en THE (20,0 mL, 20,0 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada tres veces con solución acuosa de ácido clorhídrico 0,5N y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico. El agente de secado se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró, y la sustancia oleosa resultante se cristalizó a partir de diclorometano/éter/hexano para obtener el compuesto del enunciado (5,70 g, rendimiento: 82%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta1,23 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,03 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,5 Hz, 1H).
e) Hidrocloruro de 6-metiloxi-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 155d (0,600 g, 1,74 mmol) en acetonitrilo (6 mL) se añadió con yodometano (0,216 mL, 3,46 mmol) y carbonato potásico (478 mg, 3,46 mmol), y se calentó a 60ºC. Después de 2,5 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y fue diluida con acetato de etilo y lavada dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente fue secada en sulfato sódico. El agente de secado se eliminó mediante filtración, el filtrado se concentró, y el producto bruto resultante se sometió a procesos similares a los del Ejemplo 1d sin purificación, para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 94%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta1,36 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,42 (d, J=7,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,21 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=7,4, 8,1 Hz, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,84 (br s, 1H).
f) Hidrocloruro de 6-metiloxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 155e, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1e y 1f (rendimiento: 67%). Punto de fusión: 213-229ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta1,57-1,84 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,45 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,03-5,09 (m, 2H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 3H), 8,05-8,15 (m, 2H), 9,95 (br s, 1H).
Ejemplo 156 Hidrocloruro de 6-etiloxi 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona a) Hidrocloruro de 6-etiloxi 2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 155d, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 155e (rendimiento: 97%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta1,36 (m, 2H), 1,37 (t, J=6,9 Hz, 31-I), 1,71 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,42 (d, J=7,1 Hz, 2H), 4,16 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,19 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=7,4, 8,1 Hz, 1H), 8,74 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H).
b) Hidrocloruro de 6-etiloxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 156a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1e y 1f (rendimiento: 43%). Punto de fusión: 200-209ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta61,37 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,57-1,84 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,45 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,53 (m, 2H), 4,17 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,03-5,09 (m, 2H), 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 8,06-8,16 (m, 2H), 9,93 (br s, 1H).
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Ejemplo 157 Hidrocloruro de 6-isopropiloxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]-metil]isoindolin-1-ona a) Hidrocloruro de isopropiloxi-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 155d, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 155e (rendimiento: 99%).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta1,30 (d, J=5,5 Hz, 6H), 1,34 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,41 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,43 (m, 1 H), 8,60 (br s, 1 H), 8,88 (br s, 1H).
b) Fumarato de 6-isopropiloxi 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 157a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 1e y 36c (rendimiento: 53%). Punto de fusión: 132ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta1,21 (m, 2H), 1,30 (d, J=6,0 Hz, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,38 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,61 (s, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,35 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J=5,7, 8,7 Hz, 2H).
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Ejemplo 158 Fumarato de 5-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-4,5-dihidro-6H-furo[2,3-c]pirrol-6-ona (Compuesto 817 en la Tabla 2) a) Metil 3-bromometilfuran-2-carboxilato
Utilizando metil 3-metilfurancarboxilato (2,00 g, 14,27 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un producto bruto realizando una reacción similar a la del Ejemplo 1c (3,51 g). El producto bruto como un aceite amarillo fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) Metil 3-[[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilaminometil]-2-furancarboxilato
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 158a (3,51 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un aceite amarillo realizando reacciones similares a las del Ejemplo 1c (1,80 g, rendimiento: 36%, 2 etapas).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 7,48(1 H,d,J=1,5 Hz), 6,55(1 H,d,J=1,8 Hz), 4,09(2H,brd,J=11,7 Hz), 3,94-3,91(5H,m), 2,69((2H,brt,J=12,5 Hz), 2,51(2H,d,J=6,6Hz), 1,73-1,58(3H,m), 1,45(9H,s), 1,18-1,06(2H,m).
c) Ácido 3-[[1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilaminometil]-2-furancarboxílico
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 158b (1,80 g), se obtuvo el compuesto del enunciado como un semisólido amarillo realizando una reacción similar a la del Ejemplo 22d (1,35 g, rendimiento: 78%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 10,36(2H,brs), 7,48(1 H,d,J=1,5 Hz), 6,58(1 H,d,J=1,2 Hz), 4,23(2H, brs), 4,09(2H,brd,J=7,4 Hz), 2,97-2,70(4H,m), 2,08(1H,brs), 1,85(2H, brd,J=12,0 Hz), 1,42(9H,s), 1,25-1,11(2H,m).
d) tert-Butil-4-[(4,5-dihidro-6H-furo[2,3-c]pirrol-6-ona)-2-ilmetil]piperidina-1-carboxilato
Se disolvieron el compuesto obtenido en el Ejemplo 158c (658 mg, 1,94 mmol), 2,2'-dipiridildisulfuro (513 mg, 2,33 mmol) y trifenilfosfina (611 mg, 2,33 mmol) en acetonitrilo (6 ml), y la mezcla fue calentada a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó reposar hasta enfriar y el disolvente fue evaporado. El residuo se añadió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y luego con salmuera saturada, y se secó en sulfato sódico anhidro. Los sólidos insolubles fueron eliminados por filtración y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto resultante fue aplicado a cromatografía gel de sílice (acetato de etilo/hexano=1/1) para obtener el compuesto del enunciado como un aceite amarillo (694 mg, una mezcla con el reactivo).
e) Hidrocloruro de 5-(piperidin-4-ilmetil)-4,5-dihidro-6H-furo[2,3-c]pirrol-6-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 158d (658 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 1d (161 mg, rendimiento: 12%, 3 etapas).
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,92(1 H,brs), 8,65(1 H,brs), 7,99(1 H,s), 6,77(1H,s), 4,30(2H,s), 3,33(1H,d,J=7,4 Hz), 3,24(1H,brd,J=12,7 Hz), 2,79(2H,brdd,J=23,2,12,0 Hz), 1,99-1,91(1H,m), 1,72(2H,d,J=13,2 Hz), 1,42-1,29(2H,m).
f) 5-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-ilmetil]-4,5-dihidro-6H-furo[2,3-c]pirrol-6-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 158e (80 mg, 0,312 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 1e (90 mg, rendimiento: 81%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): 8,10-8,05(2H,m), 7,61(1H,d,J=1,7 Hz), 7,12(2H,t,J=8,7 Hz), 6,50(1H,d,J-1,6 Hz), 4,18(2H,s), 3,41(2H,d,J=7,2 Hz), 2,96(2H,brd,J=11,4Hz), 2,18-2,10(2H,m), 1,78-1,62(3H,m), 1,50-1,41(2H,m).
g) Fumarato de 4-fluoro-2-[1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 158f (90 mg, 0,253 mmol), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 36c (109 mg, rendimiento: 91%). Punto de fusión: 230-232ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,11-8,07(2H,m), 7,97(1H,d,J=1,7 Hz), 7,38-7,32(2H,m), 6,75(1H,d,J=1,6 Hz), 6,61(2H,s), 4,27(2H,s), 3,84(2H,s), 3,29(2H,d,J=7,2 Hz), 2,88(2H,brd,J=11,4 Hz), 2,14(2H,t,J=10,8 Hz), 1,70-1,67(1H,m), 1,56(2H,d,J=12,3 Hz), 1,26-1,16(2H,m).
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Ejemplo 171 Hidrocloruro de (R,S)-2-[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-4-fluoroisoindolin-1-ona (Compuesto 83 en la Tabla 1) a) (R,S)-2-[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-4-fluoroisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 16a (rendimiento: 85%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,66 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,22 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,71-4,66 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,53 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,15 (brd, J=11,7 Hz, 1H), 2,82 (brd, J=10,2Hz, 1H), 2,51-2,31 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,49-1,22 (m, 2H)
b) Hidrocloruro de (R,S)-2-[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-4-fluoroisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 171a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 78%). Punto de fusión: 221-224ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,63 (brs, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H), 7,20 (t, J=8,7 Hz, 2H), 6,24 (brs, 1H), 5,11 (brs, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,55-2,90 (m, 8H), 2,00 (m, 1H), 1,86-1,56 (m, 4H)
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Ejemplo 172 Hidrocloruro de (R,S)-2-[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-5-cloroisoindolin-1-ona (Compuesto 84 en la Tabla 1) a) (R,S)-2-[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-5-cloroisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 16a (rendimiento: 82%)
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (brs, 1H), 3,51 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,15 (brd, J=11,4 Hz, 1H), 2,81 (brd, J=11,1 Hz, 1H), 2,49-2,30 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,80-1,20 (m, 4H)
b) Hidrocloruro de (R,S)-2-[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-5-cloroisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 172a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 90%). Punto de fusión: 254-256ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,59 (brs, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,27 (brs, 1H), 5,13 (brs, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,64-2,95 (m, 8H), 1,99-1,57 (m, 5H)
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Ejemplo 173 Hidrocloruro de (R,S)-2-[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-5-fluoroisoindolin-1-ona a) (R,S)-2-[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-5-fluoroisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 154, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 16a (rendimiento: 61%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,83 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,08 (brs, 1H), 3,51 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,15 (brd, J=11,1 Hz, 1H), 2,82 (brs, J=11,1 Hz, 1H), 2,49-2,28 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,77-1,25 (m, 4H)
b) Hidrocloruro de (R,S)-2-[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-5-fluoroisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 173a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 70%). Punto de fusión: 243-245ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,66 (brs, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,34-7,17 (m, 3H), 6,24 (d, J=3,9 Hz, 1H), 5,11 (brs, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,66-2,91 (m, 8H), 1,97-1,52 (m, 5H)
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Ejemplo 174 Hidrocloruro de (R,S)-2-[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-5-cianoisoindolin-1-ona (Compuesto 87 en la Tabla 1) a) (R,S)-2-[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-5-cianoisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 10, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 16a (rendimiento: 37%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta7,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,55 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,14 (brd, J=10,5 Hz, 1H), 2,81 (brd, J=10,5 Hz, 1H), 2,79-2,29 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,95-1,35 (m, 5H)
b) Hidrocloruro de (R,S)-2-[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-5-cianoisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 174a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 74%). Punto de fusión: 255-262ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta9,66 (brs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,27 (brs, 1H), 5,13 (brs, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,60-2,92 (m, 8H), 1,98-1,54 (m, 5H)
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Ejemplo 175 Fumarato de (R,S)-5-[1-[2-(fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-4,5-dihidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona (Compuesto 780 en la Tabla 2) a) (R,S)-5-[1-[2-(Fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-4,5-dihidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 22, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 16a (rendimiento: 87%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,63 (d, J=4,8 Hz,1H), 7,32 (m, 3H), 7,01 (m, 3H), 4,67 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11 (brs, 1H), 3,47 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,15 (brd, J=11,1 Hz, 1H), 2,82 (brd, J=10,8 Hz, 1H), 2,50-2,30 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,81-1,71(m, 3H), 1,47-1,37 (m, 1H)
b) Fumarato de (R,S)-5-[1-[2-(fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilmetil]-4,5-dihidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 176a (70 mg) se disolvió en etanol (1 ml) y acetato de etilo (3 ml), y la solución se añadió con ácido fumárico (26 mg). Los cristales precipitados que aparecieron después de disolución completa fueron recogidos por filtración para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 87%). Punto de fusión: 174-176ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta7,95 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 4,76 (brs, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,33-2,15 (m, 8H), 1,72-1,57 (m, 3H), 1,25-1,15 (m, 2H)
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Ejemplo 176 Hidrocloruro de 2-[1-[2-(4-fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-ilmetil]-5-metoxiisoindolin-1-ona (Compuesto 214 en la Tabla 1) a) 2-[1-[2-(4-Fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-ilmetil]-5-metoxi-isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9c y 1-fluoro-4-(2-bromoetoxi)benceno, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 165a (rendimiento: 78%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,75 (d, J=8,4 Hz), 7,00-6,91 (m, 4H), 6,85-6,80 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,04 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,47 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,98 (brd, J=11,7 Hz, 2H), 2,76 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,09 (t, J=9,3 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 2H)
b) Hidrocloruro de 2-[1-[2-(4-fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-ilmetil]-5-metoxi-isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 176a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 47%). Punto de fusión: 216-219ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta10,44 (brs, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Hz), 7,19-7,13 (m, 3H), 7,06-6,99 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,37 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 4H), 3,05-2,94 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H)
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Ejemplo 177 Hidrocloruro de 2-[1-[2-(4-fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-ilmetil]-5-bromoisoindolin-1-ona (Compuesto 208 en la Tabla 1) a) 2-[1-[2-(4-Fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-ilmetil]-5-bromoisoindolin-1-ona
El compuesto obtenido en el Ejemplo 3d y 1-fluoro-4-(2-bromoetoxi)benceno, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 165a (rendimiento: 66%).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}): \delta7,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,04 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,48 (d, J=4,9 Hz), 2,99 (brd, J=11,7 Hz), 2,77 (t, J=6,0 Hz), 2,10 (t, J=11,7 Hz), 1,80 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 2H)
b) Hidrocloruro de 2-[1-[2-(4-fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-ilmetil]-5-bromoisoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 177a, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los del Ejemplo 1f (rendimiento: 86%). Punto de fusión: 222-225ºC.
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Ejemplo 178 Fumarato de 5-cloro-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona (Compuesto 213 en la Tabla 1) a) 5-Cloro-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8e (250 mg, 0,83 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 32a (182 mg, 0,83 mmol), se obtuvo como un producto bruto el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro mediante procesos similares a los del Ejemplo 26b (321 mg). El producto bruto resultante se utilizó sin purificación en la siguiente reacción.
b) Fumarato de 5-cloro-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 178a (321 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 36c (320 mg, rendimiento: 74%, 2 etapas). Punto de fusión: 172-176ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,68(2H,t,J=7,6 Hz), 7,55(1H,d,J=2,7 Hz), 7,11(2H,t,J=8,8 Hz), 6,93-6,79(2H,m), 6,59(2H,s), 4,49(2H,s), 4,08(2H,t,J=5,6 Hz), 3,40(2H,d,J=7,2 Hz), 3,01(2H,brd,J=11,5 Hz), 2,80(2H,t,J=5,6 Hz), 2,21-2,14(2H,m), 1,76-1,72(1H,m), 1,60(2H,brd,J=12,1 Hz), 1,26(2H,brdd,J=21,4,11,3 Hz).
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Ejemplo 179 Fumarato de 5-ciano-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona (Compuesto 215 en la Tabla 1) a) 5-Ciano-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8e (300 mg, 1,03 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 10c (226 mg, 1,03 mmol), se obtuvo como un producto bruto el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 26b (314 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) Fumarato de 5-ciano-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 179a (314 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 36c (331 mg, rendimiento: 63%, 2 etapas). Punto de fusión: 194-198ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 8,13(1 H,s), 7,95(1 H,d,J=7,9 Hz), 7,84(1 H,d,J=7,7 Hz), 7,14-7,07(2H,t,J=5,6 Hz), 6,99(2H,m), 6,59(2H,s), 4,57(2H,s), 4,11(2H,t,J=5,6 Hz), 3,44(2H,d,J=7,2 Hz), 3,06(2H,brd,J=11,6 Hz), 2,87(2H,t,J=5,5 Hz), 2,27(2H,brt,J=11,0 Hz), 1,83-1,77(1 H,m), 1,63(2H,brd,J=11,7 Hz), 1,36-1,23(2H,m).
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Ejemplo 180 Fumarato de 5-fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 154c, se obtuvo el compuesto del enunciado mediante procesos similares a los de los Ejemplos 26b y 36c (rendimiento: 88%). Punto de fusión: 174-176ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta1,25 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,79 (t,J=5,6 Hz, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,39 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,10 (t, J=8,9 Hz, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,46 (dd, J=1,9, 8,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=5,2, 8,3 Hz, 1H).
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Ejemplo 181 Fumarato de 4-fluoro-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona (Compuesto 212 en la Tabla 1) a) 4-Fluoro-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto del Ejemplo 6d (300 mg, 1,05 mmol) y el compuesto obtenido en el Ejemplo 32a (230 mg, 1,05 mmol), se obtuvo como un producto bruto el compuesto del enunciado como un sólido pardo claro realizando una reacción similar a la del Ejemplo 26b (356 mg). El producto bruto resultante fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación.
b) Fumarato de 4-fluoro-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil]isoindolin-1-ona
Utilizando el compuesto obtenido en el Ejemplo 181a (356 mg), se obtuvo el compuesto del enunciado como un sólido incoloro realizando reacciones similares a las del Ejemplo 36c (412 mg, rendimiento: 89%, 2 etapas). Punto de fusión: 196-198ºC.
^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): 7,56-7,53(2H,m), 7,46(1H,m), 7,13-7,07(2H,m), 6,97-6,92(2H,m), 6,60(2H,s), 4,57(2H,s), 4,07(2H, t,J=5,7 Hz), 3,41(2H,d,J=7,4 Hz), 2,99(2H,brd, J=11,7 Hz), 2,78(2H,t,J=5,7 Hz), 2,16(2H,brt,J=10,9 Hz), 1,80-1,75(1H,m), 1,61(2H,brd,J=11,6 Hz), 1,32-1,23(2H,m).
Ejemplo 182 Hidrocloruro dihidrato de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Hidrocloruro de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona (el compuesto del Ejemplo 1, 39,4 mmol) se añadió a agua (30 mL) y acetona (210 mL), y la mezcla se calentó a 60ºC para disolución. La mezcla se añadió por goteo con acetato de etilo (100 mL) y se dejó reposar para enfriamiento a temperatura ambiente. Los cristales precipitados fueron recogidos mediante filtración y los cristales resultantes fueron lavados con acetato de etilo y secados a presión reducida para obtener el compuesto del enunciado (rendimiento: 79%).
Análisis (Calculado) C, 60,20; H, 6,43; N, 6,38; Cl, 8,08 (Hallado) C, 60,02; H, 6,24; N, 5,97; Cl, 7,74
Análisis de contenido de agua (procedimiento Karl Fisher) (Calc.) 8,2%, (Hallado) 8,3%
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Ejemplo de prueba
Prueba de inhibición de ligante sigma en el sitio ligante
Se realizó una prueba de inhibición selectiva de receptor ligante de sigma 2 utilizando [3H]-di-o-tolilguanidina (DTG, concentración final: 1 nM, 37 Ci/mmol, New England Nuclear, Dupont de Nemours) como un ligando radioactivo. Se preparó una fracción de membrana P2 bruta a partir de hígados de ratas macho (ratas Sprague-Dawley) de acuerdo con un procedimiento descrito en la literatura (X. He, et al., J. Med. Chem., 36, pp. 566-571, 1993). En presencia de 500 nM pentazocina y un compuesto de control a diversas concentraciones (haloperidol, 10-10 a 10-6 M) o un ligando de prueba en varias concentraciones (10-10 a 10-5 M) junto con un ligando radioactivo, la fracción P2 (0,4 ml) fue incubada en 50 mM Tris-HCl (pH 7,4, volumen final: 0,5 ml) a 25ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró rápidamente en un cosechador de células Brandel utilizando papel de filtro Whatman GF/B, que se había inmerso previamente en 0,5% polietilenoimina durante 1 hora, para detener la reacción.
El papel de filtro se lavó 4 veces con el tampón de incubación enfriado por hielo. Los resultados no específicos se evaluaron utilizando 1 \muM de haloperidol, y los análisis de destellos y curva se realizaron como se describió anteriormente. El valor Kd para [3H]-DTG fue 6,9 nM. Los resultados se muestran en las Tablas 3 y 4 siguientes.
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TABLA 3
32
TABLA 4 
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34 
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Ejemplos de formulación
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden elaborarse utilizando procedimientos y aditivos farmacéuticos empleados convencionalmente en el campo de la técnica. Seguidamente se representan ejemplos típicos de formulación. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención no se limitan a estos ejemplos.
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1) Tableta
Compuesto del Ejemplo 2 0,1 a 50 mg
Fosfato cálcico 20 mg
Lactosa 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidón de patata ad 200 mg 
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2) Suspensión
Se añadió al compuesto del Ejemplo 2 agua (1 a 5 mg), carboximetil-celulosa sódica (50 mg), benzoato sódico (1 mg) y sorbitol (500 mg) para producir una suspensión acuosa apta para administración oral en un volumen total de 1 ml.
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3) Inyección
Mediante agitación se mezcló como ingrediente activo el compuesto del Ejemplo 2 en una cantidad de 1,5% en peso con una mezcla de propileno glicol (10% en volumen) y agua destilada para inyección, y la solución resultante se esterilizó por filtración a través de un filtro de membrana para producir una composición inyectable.
4) Pomada
Compuesto del Ejemplo 2 1 a 1,000 mg
Alcohol estearilo 3 g
Lanolina 5 g
Vaselina blanca 15 g
Agua ad 100 g 
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Aplicación industrial
Los compuestos de la presente invención poseen elevada afinidad por el sitio ligante sigma. Además, los compuestos de la presente invención presentan excelentes perfiles farmacocinéticos, tales como acusada absorbibilidad oral y un bajo índice de metabolismo, y además, son elevadamente inocuos y presentan gran eficacia en estudios farmacológicos utilizando modelos animales. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como ligandos sigma para el tratamiento terapéutico y/o preventivo de diversos tipos de enfermedades y síntomas en los cuales están implicados los ligandos sigma.

Claims (20)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), o una sal, hidrato o solvato de éste:
35
en el cual:
"X" representa un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo sustituido por arilo, un grupo alquinilo sustituido por arilo, un grupo cicloalquilo monociclico o policiclico que puede estar sustituido por un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, o un grupo amino sustituido o no sustituido;
"Q" representa un grupo representado por -CO-, -O-, -S-, -CH(OR_{7})-, -C(=CH_{2})- o -C(=NR_{8})- en el cual R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxialquilo, o un grupo acilo, y R_{8} representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo aralquiloxi, un grupo aciloxi, un grupo acilamino, o un grupo alcoxicarbonilamino;
"n" representa un entero de 0 a 5;
R_{1} y R_{2} representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o
R_{1} y R_{2} se combinan para formar un grupo alquileno;
"B" representa uno de los grupos siguientes:
36
en los que R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado y un grupo ciano;
"m" representa 1 o 2; y
el anillo:
37
representa un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 elementos que contiene uno o dos heteroátomos que puede ser sustituido.
2. El compuesto o una sal, hidrato o solvato de éste, según la reivindicación 1, en el cual R_{1} y R_{2} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
3. El compuesto o una sal, hidrato o solvato de éste, según la reivindicación 1, en el cual "X" representa un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido por arilo, un grupo alquenilo sustituido por arilo, un grupo alquinilo sustituido por arilo, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo monociclico, un grupo heterocíclico monociclico, un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos que contiene 1 o 2 heteroátomos, o un grupo amino sustituido por un grupo alquilo o un grupo arilo; "Q" representa un grupo representado por -CO-, -O-, -S-, -CH(OR_{7})- o -C(=NRB)- en el cual R_{7} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo acilo, y R_{6} representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, o un grupo acilamino; "n" representa un entero de 0 a 4; cada uno de R_{1} y R_{2} representa un átomo de hidrógeno; R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} representan cada uno independientemente un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado y un grupo ciano; "m" representa 1 o 2; y el
anillo:
38
es un anillo heterociclico seleccionado dentro del grupo compuesto por un anillo furano, un anillo tiofeno, y un anillo piridina que puede ser sustituido.
4. El compuesto o una sal, hidrato o solvato de éste, según la reivindicación 3, en el cual "X" representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido en el cual el sustituyente es uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo compuesto por un átomo halógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo halogenado y un grupo ciano, un grupo heterocíclico monociclico de 5 o 6 elementos, o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 elementos que contiene uno o dos heteroátomos.
5. El compuesto o una sal, hidrato o solvato de éste, según la reivindicación 3, en el cual "B" está representado por la fórmula siguiente:
39
en la cual tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un sustituyente seleccionado dentro del grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo y un grupo ciano.
6. El compuesto o una sal, hidrato o solvato de éste, según la reivindicación 1, en el cual "X" representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido en el cual dicho sustituyente es uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo compuesto por un átomo halógeno y un grupo alcoxilo; "Q" representa -CO-, -O- o -CH(OH); "n" representa un entero de 1 a 3; cada uno de R_{1} y R_{2} es un átomo de hidrógeno; tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, o un grupo alcoxilo; "m" representa 1 o 2, y el anillo:
40
es un anillo tiofeno o un anillo furano.
7. El compuesto o una sal, hidrato o solvato de éste, según la reivindicación 6, en el cual "X" representa un grupo p-fluorofenilo; "n" representa 1; tres entre R_{3}, R_{4}, R_{5}, y R_{6} son átomos de hidrógeno y el restante representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, o un grupo metoxi; y "m" representa 1.
8. El compuesto o una sal, hidrato o solvato de éste, según la reivindicación 7, en el cual "Q" representa -CO-.
9. El compuesto o una sal, hidrato o solvato de éste, según la reivindicación 7, en el cual "Q" representa -O-.
10. El compuesto o una sal, hidrato o solvato de éste, según la reivindicación 7, en el cual "Q" representa -CH(OH)-.
11. 2-((1-(2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona o una sal, hidrato o solvato de éste.
12. 4-Fluoro-2-((1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona o una sal, hidrato o solvato de éste.
13. 5-Cloro-2-((1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona o una sal, hidrato o solvato de éste.
14. 5-((1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)-4,5-dihidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona o una sal, hidrato o solvato de éste.
15. 5-Fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona o una sal, hidrato o solvato de éste.
16. 5-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-4,5-dihidro-6H-furo[2,3-c]pirrol-6-ona o una sal, hidrato o solvato de éste.
17. Un medicamento que comprende una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y una sal, hidrato y solvato de éstos como ingrediente activo.
18. El medicamento, según la reivindicación 17, que es utilizable para una enfermedad que puede ser tratada terapéutica o preventivamente mediante la función de control nervioso de un ligando sigma.
19. El medicamento, según la reivindicación 18, en el cual la enfermedad que puede ser tratada terapéutica o preventivamente mediante la función de control nervioso de un ligando sigma, es una enfermedad del sistema nervioso central seleccionada dentro del grupo compuesto por ansiedad, depresión o anormalidad emocional, esquizofrenia, intoxicación o adicción narcótica, angustia aguda, disquinesia, enfermedad cerebrovascular, epilepsia, demencia, incluyendo enfermedad de Alzheimer, síndrome de Parkinson, tumor cerebral, y trastorno deficitario de la atención, enfermedad gastrointestinal seleccionada dentro del grupo compuesto por síndrome de intestino irritable, colon irritable, colon espástico, colitis mucosa, enterocolitis, diverticulitis y disentería, o una enfermedad del sistema cardiovascular seleccionada dentro del grupo compuesto por hipertensión, arritmia y angina de pecho.
20. Un ligando sigma que comprende una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y una sal, hidrato y solvato de éste.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550459B2 (en) * 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
ATE304533T1 (de) 2001-12-28 2005-09-15 Acadia Pharm Inc Tetrahydrochinolinderivate als muscarinische agonisten
KR20060061393A (ko) * 2003-10-24 2006-06-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｃｒ3 수용체 길항제
US20060019969A1 (en) * 2004-07-24 2006-01-26 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Use of compounds active on the sigma receptor for the treatment of allodynia
EP1900732A4 (en) 2005-06-24 2009-11-18 Toyama Chemical Co Ltd NEW NITROGENATED HETEROCYCLIC COMPOUND AND SALT THEREOF
JP5031745B2 (ja) * 2005-08-12 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン
US7868008B2 (en) * 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7807706B2 (en) * 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP1942879A1 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TW200804281A (en) * 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101186612B (zh) * 2006-11-15 2012-10-03 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用
AU2007333586A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
MX2009010567A (es) * 2007-03-30 2009-10-22 Hoffmann La Roche Derivados de imidazolidinona.
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009010479A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
SA109300358B1 (ar) * 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
US8937900B2 (en) 2010-07-20 2015-01-20 Qualcomm Incorporated Enhancing pilot channel transmission in TD-SCDMA multicarrier systems using secondary carrier frequencies
HUE064157T2 (hu) * 2010-07-20 2024-02-28 Minerva Neurosciences Inc Ciklusos amid származékok alkalmazási eljárásai skizofrénia és tüneteinek kezelésére
RU2613201C2 (ru) * 2010-07-20 2017-03-15 Сиренейк Фармасьютикалз Инк. Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
CN103524515B (zh) * 2012-07-03 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
WO2015191554A1 (en) * 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
BR112017011555B1 (pt) 2014-12-02 2023-10-03 Minerva Neurosciences, Inc Formulação farmacêutica compreendendo 2-((1-(2(4- fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1- ona e kit
WO2016199878A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 富山化学工業株式会社 シグマ受容体結合剤
CN105523939B (zh) * 2015-12-30 2017-11-14 李函璞 一种来那度胺中间体的制备方法
SG11201810358YA (en) * 2016-05-25 2018-12-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compositions and methods for treating negative symptoms in non-schizophrenic patients
BR112019027398A2 (pt) 2017-06-21 2020-07-07 Minerva Neurosciences, Inc. formas de dosagem orais de liberação controlada gastrorresistente
WO2020041504A1 (en) 2018-08-21 2020-02-27 Minerva Neurosciences, Inc. Use of roluperidone to treat negative symptoms and disorders, increase neuroplasticity, and promote neuroprotection
US20220213059A1 (en) * 2019-05-06 2022-07-07 Valo Health, Inc. Inhibiting usp19
WO2020264486A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of roluperidone and salts thereof
JP2023526515A (ja) 2020-05-20 2023-06-21 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ イリノイ リソソーム蓄積症をヒスタチンペプチドで処置するための方法
CA3186083A1 (en) * 2020-08-14 2022-02-17 Remy LUTHRINGER Condensed azacycles as sigma ligand compounds and uses thereof
CN113651767B (zh) * 2021-09-18 2023-06-09 江西中医药大学 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用
WO2023154927A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Minerva Neurosciences, Inc. Use of roluperidone in preventing relapse in schizophrenia patients
WO2025090588A1 (en) 2023-10-24 2025-05-01 Minerva Neurosciences, Inc. Roluperidone for the treatment of lysosomal storage disorders and their symptoms

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3947578A (en) * 1972-07-28 1976-03-30 Roussel Uclaf Omega-[4-(3"-indolyl)-piperidino]-alkyl-arylketones as nevroleptics
US3921636A (en) * 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US4000287A (en) * 1974-12-16 1976-12-28 Ciba-Geigy Corporation Isoindolinopiperidines
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4062953A (en) * 1976-06-24 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Various 2-substituted-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4168315A (en) * 1977-09-28 1979-09-18 The Upjohn Company Dianisyl thiazole compound, compositions and method of antithrombotic treatment
US4495194A (en) * 1982-11-12 1985-01-22 Mead Johnson & Company Antihypertensive isoindole derivatives
US5021428A (en) * 1985-07-02 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
US5169096A (en) * 1985-07-02 1992-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
US4912117A (en) * 1985-07-02 1990-03-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds
US4783471A (en) * 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US4762842A (en) * 1985-10-01 1988-08-09 Eli Lilly And Company Selective method for blocking 5HT2 receptors
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU593194B2 (en) * 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
DE3855287T2 (de) * 1987-06-26 1996-12-05 Hitachi Ltd Supraleitender Draht
US4877798A (en) * 1987-11-23 1989-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of fibromyalgia
US5166211A (en) * 1987-12-17 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
US5093341A (en) 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
EP0325063B1 (en) * 1988-01-21 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia
EP0339342A1 (de) * 1988-04-23 1989-11-02 Bayer Ag N-Substituierte N-Amino-pyrrole
US5182399A (en) * 1988-10-13 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for preparing piperidinyl benzimidazoles
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
ZA908641B (en) * 1989-10-27 1992-06-24 Du Pont (n-phthalimidoalkyl)piperidines
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
US5106855A (en) * 1989-12-20 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of glaucoma
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
EP0531410B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DE69123090D1 (de) * 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
JP3112290B2 (ja) * 1990-12-14 2000-11-27 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 抗アレルギー化合物
US5231099A (en) 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
FI943727A0 (fi) * 1992-02-13 1994-08-12 Merrell Dow Pharma Piperidinyylitiasyklisiä johdannaisia
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
CA2278118A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides and polypeptides encoding receptors
DE19905823C1 (de) 1999-02-12 2000-06-08 Deutsches Krebsforsch Kollimator zum Begrenzen eines Bündels energiereicher Strahlen
JP2002538827A (ja) 1999-03-18 2002-11-19 インサイト・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 細胞内リン酸化反応のレギュレータ

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300203A2 (en) 2003-05-28
PT1260512E (pt) 2007-10-10
AU3417501A (en) 2001-09-12
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US20030212094A1 (en) 2003-11-13
CA2401711A1 (en) 2001-09-07
RU2257384C2 (ru) 2005-07-27
TWI296625B (en) 2008-05-11
NZ521576A (en) 2005-06-24
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WO2001064670A1 (en) 2001-09-07
US7166617B2 (en) 2007-01-23
KR100815772B1 (ko) 2008-03-20
CY1106858T1 (el) 2012-05-23
ATE366249T1 (de) 2007-07-15
IL151533A0 (en) 2003-04-10
EP1260512A4 (en) 2005-07-13
IL151533A (en) 2008-03-20
DK1260512T3 (da) 2007-11-05
DE60129210T2 (de) 2008-03-20
EP1260512A1 (en) 2002-11-27
CN1426405A (zh) 2003-06-25
EP1260512B1 (en) 2007-07-04
AU2001234175B2 (en) 2004-10-07
HUP0300203A3 (en) 2006-01-30
CN100384836C (zh) 2008-04-30
JP4859324B2 (ja) 2012-01-25
KR20020095185A (ko) 2002-12-20

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