BR112019027398A2 - formas de dosagem orais de liberação controlada gastrorresistente - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreendem o Composto (I),
(I)
ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e às propriedades farmacocinéticas dessas formas de dosagem, e a preparação dos mesmos. As formas de dosagem inovadoras divulgadas no presente documento são úteis na redução do risco de prolongação de QT em um indivíduo e no tratamento de um transtorno em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, um indivíduo diagnosticado com esquizofrenia, por exemplo, no tratamento dos sintomas negativos em um indivíduo diagnosticado com esquizofrenia que tem o genótipo de CYP2D6 EM.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FOR- MAS DE DOSAGEM ORAIS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA GAS- TRORRESISTENTE".
[001] O presente pedido reivindica prioridade sobre e o benefício de o Pedido de Patente Provisório nº 62/523. 204, depositado em 21 de junho de
2017. O conteúdo do mesmo é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[002] A presente invenção refere-se-se , de modo geral, a formas de dosagem de liberação controlada (CR) gastrorresistente oral (GR) que reduz o risco de prolongação de QT em pacientes tratados com os compostos identificados como 1H-Isoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluoro- fenil)-2-oxoetil]-4-piperidinil]metil]-2, 3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2), e ao uso dessas formas de dosagem para tratar esquizofrenia e outras doenças.
[003] O intervalo de QT é uma medição da direção de despolari- zação e repolarização ventricular. A prolongação do intervalo de QT, denominado de prolongação de QT, pode resultar em risco aumentado para arritmias ventriculares, incluindo torsades de pointes (TdP). Visto que vários fármacos induzem a prolongação de QT, o desenvolvimen- to de novos fármacos inclui tipicamente a avaliação do potencial de prolongação de QT dos mesmos.
[004] Um medicamento investigacional, cloridrato de roluperido- na, com o nome código MIN-101 está sendo desenvolvido pela Miner- va Neurosciences, Inc. (Waltham, MA) para tratar sintomas negativos em pacientes de esquizofrenia. O ingrediente ativo em MIN-101 (co- nhecido anteriormente como CYR-101 e MT-210) tem o nome químico 1H-Isoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]-4-piperidinil]metil]- 2, 3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2). A fórmula I abaixo mostra a estrutura da base livre (Composto (I)): (I).
[005] Conforme divulgado na Patente nº U. S. 9. 458. 130, cujo conteúdo foi incorporado no presente documento em sua totalidade, a prolongação de QT em pacientes tratados com MIN-101 foi observada e está relacionado a níveis plasmáticos do Composto (I) e, mais espe- cificamente, a um metabólito identificado como BFB-520. A patente ‘130 divulga que a prolongação de QT induzida pela administração de MIN-101 pode ser reduzida administrando-se esse agente em uma formulação de liberação modificada (MR) que fornece uma concentra- ção plasmática máxima (Cmax) do Composto (I) e BFB-520 inferior a 80 ng/ml e 12 ng/ml, respectivamente. No entanto, há uma necessidade de uma formulação que reduz adicionalmente o potencial para prolon- gação de QT após administração oral de MIN-101 em um estado em jejum ou em um estado alimentado, ao mesmo tempo que mantém um nível terapeuticamente eficaz do Composto (I) por todo um intervalo de dosagem.
[006] A presente divulgação se baseia, parcialmente, na consta- tação de que a minimização da liberação do Composto (I) durante as primeiras quatro horas após a administração de uma forma de dosa- gem que compreende o Composto (I) é um fator principal para manter níveis plasmáticos baixos de BFB-520.
[007] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[008] i. cerca de 2 mg a cerca de 200 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[009] ii. pelo menos um agente de liberação controlada.
[0010] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0011] i. cerca de 2 mg a cerca de 200 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[0012] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0013] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 4 horas e cerca de 22 horas.
[0014] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0015] i. cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[0016] ii. pelo menos um agente de liberação controlada.
[0017] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0018] i. cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[0019] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0020] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o
Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 1 hora e cerca de 22 horas.
[0021] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0022] i. cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[0023] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0024] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 1,5 horas e cer- ca de 22 horas.
[0025] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0026] i. cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[0027] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0028] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 2 horas e cerca de 22 horas.
[0029] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0030] i. cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[0031] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0032] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 2,5 horas e cer- ca de 22 horas.
[0033] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0034] i. cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[0035] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0036] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 3 horas e cerca de 22 horas.
[0037] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0038] i. cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[0039] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0040] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 3,5 horas e cer- ca de 22 horas.
[0041] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0042] i. cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e
[0043] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0044] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 4 horas e cerca de 22 horas.
[0045] Em um aspecto, a presente divulgação fornece a forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreende o Composto (I), em que a quantidade do Composto (I) é 4 mg a 8 mg, 8 mg a 16 mg, 16 mg a 32 mg, 32 mg a 40 mg, 40 mg a 64 mg, 64 mg a 80 mg ou 80 mg a 100 mg.
[0046] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de o Composto (I), em que a quantidade do Composto (I) é 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, ou 100 mg.
[0047] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de o Composto (I), em que a quantidade do Composto (I) é 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 40 mg, 64 mg, 80 mg, 96 mg ou 100 mg.
[0048] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0049] i. cerca de 32 mg do Composto (I) ou uma quantidade equi- valente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo; e
[0050] ii. pelo menos um agente de liberação controlada.
[0051] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0052] i. cerca de 32 mg do Composto (I) ou uma quantidade equi- valente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo; e
[0053] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0054] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 4 horas e cerca de 22 horas.
[0055] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0056] i. cerca de 64 mg do Composto (I) ou uma quantidade equi- valente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo; e
[0057] ii. pelo menos um agente de liberação controlada.
[0058] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[0059] i. cerca de 64 mg do Composto (I) ou uma quantidade equi-
valente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo; e
[0060] ii. pelo menos um agente de liberação controlada;
[0061] em que a forma de dosagem produz, mediante a adminis- tração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 4 horas e cerca de 22 horas.
[0062] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg, e a AUC0-4 h do Com- posto (I) é inferior a cerca de 68 h*ng/ml.
[0063] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 16 ng/ml.
[0064] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 17 ng/ml.
[0065] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 18 ng/ml.
[0066] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 19 ng/ml.
[0067] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 20 ng/ml.
[0068] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 21 ng/ml.
[0069] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 22 ng/ml.
[0070] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 23 ng/ml.
[0071] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg, e a AUC0 a 24 h do Com- posto (I) está entre cerca de 50 h*ng/ml a cerca de 400 h*ng/ml.
[0072] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg, e a AUC0 a 24 h do Com- posto (I) está entre cerca de 75 h*ng/ml a cerca de 350 h*ng/ml.
[0073] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg, e a AUC0 a 24 h do Com- posto (I) está entre cerca de 75 h*ng/ml a cerca de 300 h*ng/ml.
[0074] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg, e a AUC0 a 24 h do Com- posto (I) está entre cerca de 100 h*ng/ml a cerca de 300 h*ng/ml.
[0075] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg e o perfil farmacocinéti- co plasmático para o metabólito BFB-520 do Composto (I) compreen- de uma Cmax que é inferior a 3,0 ng/ml, inferior a 2,5 ng/ml, inferior a 2,0 ng/ml, inferior a 1,5 ng/ml ou inferior a 1,0 ng/ml.
[0076] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 4 h de Com- posto (I) é inferior a cerca de 50 h*ng/ml.
[0077] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 4 h de Com- posto (I) é inferior a cerca de 60 h*ng/ml.
[0078] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 4 h de Com- posto (I) é inferior a cerca de 70 h*ng/ml.
[0079] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 4 h de Com- posto (I) é inferior a cerca de 80 h*ng/ml.
[0080] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 4 h de Com- posto (I) é inferior a cerca de 90 h*ng/ml.
[0081] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 4 h de Com- posto (I) é inferior a cerca de 100 h*ng/ml.
[0082] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 4 h de Com- posto (I) é inferior a cerca de 110 h*ng/ml.
[0083] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 4 h de Com- posto (I) é inferior a cerca de 120 h*ng/ml.
[0084] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 4 h de Com- posto (I) é inferior a cerca de 130 h*ng/ml.
[0085] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 36 ng/ml ou inferior a cerca de 25 ng/ml.
[0086] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, e a AUC0 a 24 h do Com- posto (I) está entre cerca de 200 h*ng/ml a cerca de 600 h*ng/ml.
[0087] Em um aspecto, a presente divulgação fornece formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes que compreen- dem o Composto (I) divulgado no presente documento, em que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg e o perfil farmacocinéti- co plasmático para o metabólito BFB-520 do Composto (I) compreen- de um Cmax que é inferior a 4,0 ng/ml, inferior a 3,5 ng/ml, inferior a 3,0 ng/ml ou inferior a 2,5 ng/ml.
[0088] Em uma modalidade, as formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento estão na forma de um comprimido que compreende um comprimido de nú- cleo e um revestimento entérico.
[0089] Em uma modalidade, o comprimido de núcleo das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento compreende o Composto (I) ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um agente de libera- ção controlada.
[0090] Em uma modalidade, o comprimido de núcleo das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento compreende o Composto (I) ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um agente de liberação controlada, uma carga, uma deslizante e um lubrificante.
[0091] Em uma modalidade, o comprimido de núcleo das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento compreende o Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um agente de liberação controlada, uma carga, um deslizante, um lubrificante e um revesti- mento.
[0092] Em uma modalidade, o agente de liberação controlada no comprimido de núcleo das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento compreende uma ou mais hipromeloses.
[0093] Em uma modalidade, o agente de liberação controlada no comprimido de núcleo das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento compreende uma ou mais hipromeloses selecionadas a partir do grupo que consiste em Metolose® 90SH K15M 100 SR, Metolose® 90SH 100 SR, Metho- cel™ K100M CR, Methocel™ K15M CR, Methocel™ K4M CR e Metho- cel™ K100LV CR ou grau equivalente.
[0094] Em uma modalidade, o agente de liberação controlada no comprimido de núcleo das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento compreende uma mistura de (i) uma hipromelose de baixa viscosidade com uma viscosidade entre cerca de 15 milipascal-segundo (mPa·s) a cerca de 100 mPa·s e (ii) uma hipromelose de alta viscosidade com uma visco- sidade de cerca de 100.000 mPa·s, em que cada uma das hipromelo- ses de alta e baixa viscosidade é um grau de liberação controlada ou liberação prolongada e é caracterizada adicionalmente por um teor de metóxi de 19,0% a 24,0% e um teor de hidroxipropóxi de 4,0% a 12,0%.
[0095] Em uma modalidade, o deslizante no comprimido de núcleo das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes di- vulgadas no presente documento é sílica coloidal anidra.
[0096] Em uma modalidade, o lubrificante no comprimido de nú- cleo das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresisten- tes divulgadas no presente documento é estearato de magnésio.
[0097] Em uma modalidade, o revestimento entérico das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento compreende pelo menos um agente polimérico de liberação controlada com uma propriedade de dissolução superior a pH 5,5, 6,0 ou 6,5 e um agente antiaderente.
[0098] Em uma modalidade, o revestimento entérico das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento compreende adicionalmente a plastificante.
[0099] Em uma modalidade, o agente polimérico de liberação con- trolada do revestimento entérico das formas de dosagem de liberação controlada gastrorresistentes divulgadas no presente documento com- preende Eudragit L30D55.
[00100] Em uma modalidade, o agente antiaderente do revestimen- to entérico das formas de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistentes divulgadas no presente documento é Plasacryl HTP20.
[00101] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00102] cerca de 7 a cerca de 17% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[00103] cerca de 4 a cerca de 14% em p/p de hipromelose (Metolo-
se® 90SH K15M 100 SR);
[00104] cerca de 17 a cerca de 27% em p/p de hipromelose (Me- thocel™ K100M CR);
[00105] cerca de 25 a cerca de 35% em p/p de celulose microcrista- lina;
[00106] cerca de 13 a cerca de 23% em p/p de mono-hidrato de lac- tose
[00107] cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00108] cerca de 0,1 a cerca de 4% de estearato de magnésio;
[00109] cerca de 1 a cerca de 10% em p/p de Eudragit L30D55; e
[00110] cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p de Plasacryl HTP20.
[00111] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00112] cerca de 12% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[00113] cerca de 9% em p/p de hipromelose (Metolose® 90SH K15M 100 SR);
[00114] cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR);
[00115] cerca de 30% em p/p de celulose microcristalina;
[00116] cerca de 19% em p/p de mono-hidrato de lactose
[00117] cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00118] cerca de 1% em p/p de estearato de magnésio;
[00119] cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e
[00120] cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
[00121] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00122] cerca de 7 a cerca de 17% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[00123] cerca de 4 a cerca de 14% em p/p de hipromelose (Metho- cel™ K15M CR);
[00124] cerca de 17 a cerca de 27% em p/p de hipromelose (Me- thocel™ K100M CR);
[00125] cerca de 25 a cerca de 35% em p/p de celulose microcrista- lina;
[00126] cerca de 13 a cerca de 23% em p/p de mono-hidrato de lac- tose
[00127] cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00128] cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de estearato de magné- sio;
[00129] cerca de 1 a cerca de 10% de Eudragit L30D55;
[00130] cerca de 0,5 a cerca de 5% em de p/p de Plasacryl HTP20; e
[00131] cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p de Surelease E-7-
19040.
[00132] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00133] cerca de 12% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[00134] cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K15M CR);
[00135] cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR);
[00136] cerca de 30% em p/p de celulose microcristalina;
[00137] cerca de 19% em p/p de mono-hidrato de lactose
[00138] cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00139] cerca de 1% em p/p de estearato de magnésio;
[00140] cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55;
[00141] cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20; e
[00142] cerca de 1% em p/p de Surelease E-7-19040.
[00143] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00144] cerca de 7 a cerca de 17% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[00145] cerca de 4 a cerca de 14% em p/p de hipromelose (Metho- cel™ K100LV CR);
[00146] cerca de 17 a cerca de 27% em p/p de hipromelose (Me- thocel™ K100M CR);
[00147] cerca de 25 a cerca de 35% em p/p de celulose microcrista- lina;
[00148] cerca de 13 a cerca de 23% em p/p de mono-hidrato de lac- tose
[00149] cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00150] cerca de 0,1 a cerca de 4% de estearato de magnésio;
[00151] cerca de 1 a cerca de 10% em p/p de Eudragit L30D55; e
[00152] cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p de Plasacryl HTP20.
[00153] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00154] cerca de 12% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00155] cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100LV CR);
[00156] cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR);
[00157] cerca de 30% em p/p de celulose microcristalina;
[00158] cerca de 19% em p/p de mono-hidrato de lactose
[00159] cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00160] cerca de 0,5% p / p de estearato de magnésio;
[00161] cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e
[00162] cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
[00163] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00164] cerca de 12% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[00165] cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100LV CR);
[00166] cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR);
[00167] cerca de 30% em p/p de celulose microcristalina;
[00168] cerca de 19% em p/p de mono-hidrato de lactose
[00169] cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00170] cerca de 1% em p/p de estearato de magnésio;
[00171] cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e
[00172] cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
[00173] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00174] cerca de 19 a cerca de 29% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[00175] cerca de 4 a cerca de 14% em p/p de hipromelose (Metho- cel™ K100LV CR);
[00176] cerca de 17 a cerca de 27% em p/p de hipromelose (Me- thocel™ K100M CR);
[00177] cerca de 19 a cerca de 29% em p/p de celulose microcrista- lina;
[00178] cerca de 8 a cerca de 18% em p/p de mono-hidrato de lac- tose
[00179] cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00180] cerca de 0,1 a cerca de 4% de estearato de magnésio;
[00181] cerca de 1 a cerca de 10% em p/p de Eudragit L30D55; e
[00182] cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p de Plasacryl HTP20.
[00183] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00184] cerca de 24% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[00185] cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100LV CR);
[00186] cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR);
[00187] cerca de 24% em p/p de celulose microcristalina;
[00188] cerca de 13% em p/p de mono-hidrato de lactose
[00189] cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00190] cerca de 0,5% em p/p de estearato de magnésio;
[00191] cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e
[00192] cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
[00193] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que compreen- de:
[00194] cerca de 24% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
[00195] cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100LV CR);
[00196] cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR);
[00197] cerca de 24% em p/p de celulose microcristalina;
[00198] cerca de 13% em p/p de mono-hidrato de lactose;
[00199] cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra;
[00200] cerca de 1% em p/p de estearato de magnésio;
[00201] cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e
[00202] cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
[00203] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para reduzir um risco de prolongação de QT durante o tratamento de um indivíduo com Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, sendo que o método compreende admi- nistração oral ao indivíduo de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente descrita no presente documento.
[00204] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esqui- zofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende uma administração oral ao indivíduo de uma for- ma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente descrita no presente documento, em que o indivíduo tem um diagnóstico do trans- torno, por exemplo, esquizofrenia.
[00205] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esqui- zofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende uma administração oral uma vez por dia ao indi- víduo de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresis- tente descrita no presente documento, em que o indivíduo tem um di- agnóstico do transtorno, por exemplo, esquizofrenia.
[00206] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esqui- zofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende uma administração oral ao indivíduo de uma for-
ma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente descrita no presente documento, em que o indivíduo tem um diagnóstico de, por exemplo, esquizofrenia, em que o indivíduo tem um diagnóstico de es- quizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 EM.
[00207] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esqui- zofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende uma administração oral uma vez por dia ao indi- víduo de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresis- tente descrita no presente documento, em que o indivíduo tem um di- agnóstico de, por exemplo, esquizofrenia, em que o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 EM.
[00208] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esqui- zofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende uma administração oral ao indivíduo de uma for- ma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente descrita no presente documento (por exemplo, incluindo uma dose baixa do Com- posto (I), tal como cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg ou cerca de 16 mg), em que o indivíduo tem um diagnóstico, por exemplo, de es- quizofrenia, em que o indivíduo que tem um diagnóstico de esquizo- frenia tem um genótipo de CYP2D6 IM ou PM.
[00209] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um método para tratar um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esqui- zofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende uma administração oral uma vez por dia ao indi- víduo de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresis- tente descrita no presente documento (por exemplo, incluindo uma do- se baixa do Composto (I), tal como cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg ou cerca de 16 mg), em que o indivíduo tem um diagnóstico, por exemplo, de esquizofrenia, em que o indivíduo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 IM ou PM.
[00210] Em um aspecto, para qualquer um dos métodos divulgados no presente documento, o indivíduo está em um estado alimentado antes da administração oral da forma de dosagem de liberação contro- lada gastrorresistente descrita no presente documento.
[00211] Em um aspecto, para qualquer um dos métodos divulgados no presente documento, o indivíduo está em um estado alimentado antes da administração oral da forma de dosagem de liberação contro- lada gastrorresistente descrita no presente documento.
[00212] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso na redução de um risco de prolongação de QT.
[00213] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia.
[00214] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo tem um diagnóstico de esquizo- frenia tem um genótipo de CYP2D6 EM.
[00215] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo que tem um diagnóstico de es- quizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 IM ou PM e a forma de do- sagem tem uma dose baixa do Composto (I), por exemplo, cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg ou cerca de 16 mg.
[00216] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso na redução de um risco de prolongação de QT, em que a forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente é administrada uma vez por dia.
[00217] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que a forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente é administrada uma vez por dia.
[00218] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo que tem um diagnóstico de es- quizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 EM, em que a forma de do- sagem de liberação controlada gastrorresistente é administrada uma vez por dia.
[00219] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo que tem um diagnóstico de es- quizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 IM ou PM e a forma de do- sagem tem uma dose baixa do Composto (I), por exemplo, cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg ou cerca de 16 mg, em que a forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente é administrada uma vez por dia.
[00220] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo está em um estado alimentado anterior à administração oral da forma de dosagem.
[00221] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo está em um estado em jejum an- terior à administração oral da forma de dosagem.
[00222] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo que tem um diagnóstico de es- quizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 EM, em que o indivíduo está em um estado alimentado anterior à administração oral da forma de dosagem.
[00223] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo que tem um diagnóstico de es- quizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 EM, em que o indivíduo está em um estado em jejum anterior à administração oral da forma de do- sagem.
[00224] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo que tem um diagnóstico de es- quizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 IM ou PM e a forma de do- sagem tem uma dose baixa do Composto (I), por exemplo, cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg ou cera de 16 mg, em que o indivíduo es- tá em estado alimentado anterior à administração oral da forma de do- sagem.
[00225] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divulgada no presente documento para uso no tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exemplo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indivíduo que tem um diagnóstico de es- quizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 IM ou PM e a forma de do- sagem tem uma dose baixa do Composto (I), por exemplo, cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg ou cera de 16 mg, em que o indivíduo es-
tá em estado em jejum anterior à administração oral da forma de do- sagem.
[00226] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para reduzir um risco de prolongação de QT.
[00227] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia.
[00228] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 EM.
[00229] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 IM ou PM e a forma de dosagem tem uma dose baixa do Composto (I), por exemplo, cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg ou cerca de 8 mg.
[00230] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para reduzir um risco de prolongação de QT, em que a forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente é administrada uma vez por dia.
[00231] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que a forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente é administrada uma vez por dia.
[00232] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de um forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente divul- gada no presente documento na fabricação de medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 EM, em que a forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente é administrada uma vez por dia.
[00233] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de
CYP2D6 IM ou PM e a forma de dosagem tem uma dose baixa do Composto (I), por exemplo, cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg ou cerca de 8 mg, em que a forma de dosagem de liberação controlada gastror- resistente é administrada uma vez por dia.
[00234] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo está em um estado em jejum anterior à administração oral da for- ma de dosagem.
[00235] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 EM, em que o indivíduo está em estado em jejum anterior à administração oral da forma de dosagem.
[00236] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 IM ou PM e a forma de dosagem tem uma dose baixa do Composto (I), por exemplo, cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg ou cerca de 8 mg, em que o indivíduo está em um estado em jejum anterior à administração oral da forma de dosagem.
[00237] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo está em estado alimentado anterior à administração oral da forma de dosagem.
[00238] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 EM, em que o indivíduo está em estado alimentado anterior à administração oral da forma de dosagem.
[00239] Em um aspecto, a presente divulgação fornece um uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente di- vulgada no presente documento na fabricação do medicamento para o tratamento de um transtorno (por exemplo, sintomas negativos de es- quizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mesmo, por exem- plo, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia, em que o indiví- duo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo de CYP2D6 IM ou PM e a forma de dosagem tem uma dose baixa do Composto (I), por exemplo, cerca de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg ou cerca de 8 mg, em que o indivíduo está em estado alimentado anterior à administração oral da forma de dosagem.
[00240] Desse modo, em um aspecto, a presente divulgação forne- ce uma forma de dosagem oral de liberação controlada gastrorresis- tente que compreende (i) cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Com- posto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo, e (ii) pelo menos um agente de liberação controlada, em que a forma de dosagem produz, após admi- nistração oral a um indivíduo, um perfil farmacocinético (PK) plasmáti- co para o Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 4 e cerca de 11 horas. Em uma modalidade, o Tmax do Composto (I) no perfil PK plasmático está entre cerca de 5 e cerca de 10 horas; entre cerca de 6 e cerca de 9 horas, entre cerca de 7 e cerca de 9 horas, ou entre cerca de 6 e cerca de 8 horas.
[00241] Em algumas modalidades, a quantidade do Composto (I) na forma de dosagem oral é 4 mg a 8 mg, 8 a 16 mg, 16 mg a 32 mg, 32 mg a 40 mg, 40 mg a 64 mg, 64 mg a 80 mg, 80 mg a 100 mg ou é cerca de qualquer um dentre 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 40 mg, 64 mg, 80 mg, 96 mg ou 100 mg.
[00242] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 32 mg do Composto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil PK plasmático compreende adicionalmente: (a) um AUC0 a 4 h inferior a cerca de 68 h*ng/ml; (b) uma Cmax do Composto (I) inferior a cerca de 16 ng/ml, 17 ng/ml, 18 ng/ml, 19 ng/ml, 20 ng/ml, 21 ng/ml, 22 ng/ml, ou 23 ng/ml; e (c) uma AUC0 a 24 h entre cerca de 75 h*ng/ml a cerca de 350 h*ng/ml ou entre cerca de 100 h*ng/ml a 300 h*ng/ml. Em uma modalidade, o perfil de PK no plasma para o metabólito BFB-520 do Composto (I) compreende uma Cmax abaixo de 3,0 ng/ml, abaixo de 2,5 ng/ml, abaixo de 2,0 ng/ml, abaixo de 1,5 ng/ml ou abaixo de 1,0 ng/ml ou abaixo de 1,0 ng/ml.
[00243] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 4 mg do Composto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil PK plasmático compreende adicionalmente: (a) uma AUC0 a 4 h inferior a cerca de 8 h*ng/ml; (b) a Cmax do Composto (I) inferior a cerca de 2,5 ng/ml; e (c) uma AUC0 a 24 h entre cerca de 12 h*ng/ml a 35 h*ng/ml. Em uma modalidade, o perfil de PK no plasma para o metabólito BFB- 520 do Composto (I) compreende uma Cmax abaixo de 2,0 ng/ml, abai- xo de 1,5 ng/ml, abaixo de 1,0 ng/ml ou abaixo de 0,5 ng/ml.
[00244] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 8 mg do Composto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil PK plasmático compreende adicionalmente: (a) uma AUC0 a 4 h inferior a cerca de 16 h*ng/ml; (b) a Cmax do Composto (I) inferior a cerca de 5 ng/ml; e (c) uma AUC0 a 24 h entre cerca de 25 h*ng/ml a 75 h*ng/ml. Em uma modalidade, o perfil PK plasmático para o metabólito BFB- 520 do Composto (I) compreende uma Cmax que está abaixo de 2,5 ng/ml, abaixo de 2,0 ng/ml, abaixo de 1,5 ng/ml ou abaixo de 1,0 ng/ml.
[00245] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 16 mg do Composto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil PK plasmático compreende adicionalmente: (a) uma AUC0 a 4 h inferior a cerca de 32 h*ng/ml; (b) a Cmax do Composto (I) inferior a cerca de 10 ng/ml ou inferior a cerca de 6 ng/ml; e (c) uma AUC0 a 24 h entre cerca de 50 h*ng/ml a 150 h*ng/ml. Em uma modalidade, o perfil PK plasmá- tico para o metabólito BFB-520 do Composto (I) compreende uma Cmax que está abaixo de 2,5 ng/ml, abaixo de 2,0 ng/ml, abaixo de 1,5 ng/ml ou abaixo de 1,0 ng/ml.
[00246] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 40 mg do Composto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil PK plasmático compreende adicionalmente: (a) uma AUC0 a 4 h inferior a cerca de 80 h*ng/ml; (b) a Cmax do Composto (I) inferior a cerca de 24 ng/ml ou inferior a cerca de 20 ng/ml; e (c) uma AUC0 a 24 h entre cerca de 125 h*ng/ml a 375 h*ng/ml. Em uma modalidade, o perfil PK plas- mático para o metabólito BFB-520 do Composto (I) compreende uma Cmax que está abaixo de 3,5 ng/ml, abaixo de 3,0 ng/ml, abaixo de 2,5 ng/ml, ou abaixo de 2,0 ng/ml.
[00247] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 64 mg do Composto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil PK plasmático compreende adicionalmente: (a) uma AUC0 a 4 h inferior a cerca de 50, 60, 70, 80, 90,100,110,120 ou 130 h*ng/ml; (b) a Cmax do Composto (I) inferior a cerca de 36 ng/ml ou inferior a cerca de 25 ng/ml; e (c) a AUC0 a 24 h entre cerca de 200 h*ng/ml a 600 h*ng/ml. Em uma modalidade, o perfil PK plasmático para o metabólito BFB-520 do Composto (I) compreende uma Cmax que está abaixo de 4,0 ng/ml, abaixo de 3,5 ng/ml, abaixo de 3,0 ng/ml ou abaixo de 2,5 ng/ml.
[00248] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 80 mg do Composto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil PK plasmático compreende adicionalmente: (a) uma AUC0 a 4 h inferior a cerca de 160 h*ng/ml; (b) a Cmax do Composto (I) inferior a cerca de 48 ng/ml ou inferior a cerca de 40 ng/ml; e (c) uma AUC0 a 24 h entre cerca de 250 h*ng/ml a 750 h*ng/ml. Em uma modalidade, o perfil PK plasmático para o metabólito BFB-520 do Composto (I) compreende uma Cmax que está abaixo de 4,5 ng/ml, abaixo de 4,0 ng/ml, abaixo de 3,5 ng/ml ou abaixo de 3,0 ng/ml.
[00249] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 100 mg do Composto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil PK plasmático compreende adicionalmente: (a) uma AUC0 a 4 h inferior a cerca de 220 h*ng/ml; (b) a Cmax do Composto (I) inferior a cerca de 72 ng/ml; e (c) uma AUC0 a 24 h entre cerca de 325 h*ng/ml a 975 h*ng/ml. Em uma modalidade, o perfil de PK no plasma para o meta- bólito BFB-520 do Composto (I) compreende uma Cmax que é inferior a 5,0 ng/ml, inferior a 4,5 ng/ml, abaixo de 4,0 ng/ml ou abaixo de 3,5 ng/ml.
[00250] Em algumas modalidades de qualquer uma das formas de dosagem acima, os parâmetros PK plasmáticos são valores determi- nados após duas administrações de duas vezes ao dia de uma única unidade da forma de dosagem. Em uma modalidade, o parâmetro PK é determinado após a 3a ou 4a administração.
[00251] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 32 mg do Composto (I) e, quando administrada a um indiví- duo, produz um perfil farmacocinético (PK) plasmático para o Compos- to (I) que é semelhante ao perfil-alvo mostrado na Figura 1.
[00252] Em algumas modalidades de qualquer uma das formas de dosagem acima, o perfil PK plasmático para um dentre ou tanto o Composto (I) quanto o metabólito BFB-520 é produzido após a 1a, 2a, 3ª ou 4a administração de uma vez ao dia e uma unidade única da forma de dosagem.
[00253] Em algumas modalidades, o perfil PK plasmático para um dentre ou tanto o Composto (I) quanto o metabólito BFB-520 é produ- zido quando administrado a um indivíduo no estado em jejum. Em ou- tras modalidades, o perfil PK plasmático para um dentre ou tanto o Composto (I) quanto o metabólito BFB-520 é produzido quando admi- nistrado a um indivíduo no estado alimentado.
[00254] Em uma modalidade, uma forma de dosagem de liberação controlada da divulgação compreende cerca de 4 a cerca de 100 mg do Composto (I) e produz um perfil-alvo de dissolução in vitro com o uso de um método de dissolução de 24 horas, de dois estágios in vitro que compreende um estágio ácido de 2 horas e um estágio de tampão de 22 horas. O perfil-alvo de dissolução in vitro compreende (a) libera- ção não detectável do Composto (I) durante as primeiras 2,0 horas do método de dissolução e (b) liberação de pelo menos 80% da quantida- de do Composto (I) total na forma de dosagem ao longo de período de tempo de 16 a 19 horas. Em uma modalidade, o perfil-alvo de dissolu- ção in vitro compreende a liberação de pelo menos 85%, 90% ou 95% da quantidade do Composto (I) na forma de dosagem na hora 24 do método de dissolução.
[00255] Em uma modalidade, o perfil-alvo de dissolução in vitro compreende adicionalmente a liberação do Composto (I) em uma taxa de liberação que produz cada uma dentre as porcentagens cumulati- vas da quantidade total inicial: (i) inferior a 0,6% em 2,5 horas; (ii) de 0,2 a 7,9% em 3,0 horas; (iii) de 2,5 a 19,2% em 4 horas; (iv) de 12,7 a 34,0% em 6 horas; (v) de 22,8 a 44,3% em 8 horas; (vi) de 35,5 a 75,7% em 13 horas; (vii) de 43,3 a 89,0% em 16 horas; e (viii) de 59,3 a 96,9% em 19 horas.
[00256] Em uma modalidade, o perfil-alvo de dissolução in vitro compreende adicionalmente a liberação do Composto (I) em uma taxa de liberação que produz cada uma dentre as porcentagens cumulati- vas da quantidade total inicial: (i) inferior a cerca de 0,5% em 2,5 horas; (ii) de cerca de 2, 8 a cerca de 3, 1% em 3,0 horas; (iii) de cerca de 9,0 a cerca de 11,0% em 4 horas;
(iv) de cerca de 14,5 a cerca de 18,0% em 5 horas; (v) de cerca de 19,5 a cerca de 24,5% em 6 horas; (vi) de cerca de 30,5 a cerca de 38,0% em 8 horas; (vii) de cerca de 41,5 a cerca de 51,0% em 10 horas; (viii) de cerca de 54,5 a cerca de 67,0% em 13 horas; (ix) de cerca de 58,5 a cerca de 71,5% em 14 horas; (x) de cerca de 61,5 a cerca de 75,5% em 15 horas; (xi) de cerca de 70,0 a cerca de 86,0% em 18 horas; e (xii) de cerca de 77,5 a cerca de 95,0% em 21 horas.
[00257] Em uma modalidade, a CR forma de dosagem compreende 32 mg do Composto (I) e gera dissolução cumulativa in vitro e perfis de taxa de dissolução que são substancialmente semelhantes ao perfil- alvo mostrado na Figura 1 ou ao perfil-alvo mostrado nas Tabelas 6 e 7 nos Exemplos abaixo.
[00258] Em uma modalidade, o perfil-alvo de dissolução in vitro compreende adicionalmente a liberação do Composto (I) em uma taxa de liberação que produz cada uma dentre as porcentagens cumulati- vas da quantidade total inicial: (xiii) inferior a cerca de 0,5% em 2,5 horas; (xiv) de cerca de 19 a cerca de 29% em 4 horas; (xv) de cerca de 54 a cerca de 64% em 8 horas; e (xvi) de cerca de 83 a cerca de 93% em 16 horas.
[00259] Em uma modalidade, o perfil-alvo de dissolução in vitro compreende adicionalmente a liberação do Composto (I) em uma taxa de liberação que produz cada uma dentre as porcentagens cumulati- vas da quantidade total inicial: (xvii) inferior a cerca de 0,5% em 2 horas; (xviii) cerca de 24, 1% em 4 horas; (xix) cerca de 59, 2% em 8 horas; e (xx) cerca de 88, 6% em 16 horas.
[00260] Em cada uma das modalidades acima, o método de disso- lução é conduzido, de preferência, de acordo com o método de disso- lução descrito nos Exemplos a seguir.
[00261] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral de CR é um comprimido que compreende um comprimido de núcleo e um revesti- mento entérico. O comprimido de núcleo compreende uma quantidade desejada do Composto (I), um agente de liberação controlada, uma carga, um deslizante e um lubrificante e o revestimento entérico com- preende pelo menos um agente polimérico de liberação controlada com uma propriedade de dissolução superior ao pH 5,5 e um agente antiaderente. Em uma modalidade, o revestimento entérico dissolve em um pH superior a 6,0 ou 6,5.
[00262] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral de CR é um comprimido que compreende um comprimido de núcleo e um revesti- mento entérico. O comprimido de núcleo compreende uma quantidade desejada do Composto (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo (por exemplo, MIN-101), um agente de liberação controlada, uma carga, uma deslizante e um lubrificante e o revesti- mento entérico compreende pelo menos um agente polimérico de libe- ração controlada com uma propriedade de dissolução superior a pH 5,5 e um agente antiaderente. Em uma modalidade, o revestimento entérico dissolve em um pH superior a 6,0 ou 6,5.
[00263] Em algumas modalidades, o agente de liberação controlada no comprimido de núcleo compreende uma mistura de (i) uma hipro- melose de baixa viscosidade com uma viscosidade entre cerca de 15 milipascal-segundo (mPa·s) a cerca de 100 mPa·s e (ii) uma hiprome- lose de alta viscosidade com uma viscosidade de cerca de 100.000 mPa·s, em que cada uma das hipromeloses de alta e baixa viscosida- de é um grau de liberação controlada ou liberação prolongada e é ca- racterizada adicionalmente por um teor de metóxi de 19,0% a 24,0% e um teor de hidroxipropóxi de 4,0% a 12,0%. Em uma modalidade, uma hipromelose de alta viscosidade é caracterizada por um teor de metóxi de 22,0% a 24,0% e um teor de hidroxipropóxi de 9,5% a 11,5%. Em uma modalidade, a hipromelose de baixa viscosidade compreende cerca de 10% do peso do comprimido de núcleo e a hipromelose de alta viscosidade compreende cerca de 24% do peso do comprimido de núcleo.
[00264] Em uma modalidade, o comprimido de núcleo compreende 38, 4 mg de 1H-Isoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]-4- piperidinil]metil]-2, 3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2) e o agente de liberação controlada no comprimido de núcleo consiste essencialmen- te em (i) 9, 45% em p/p de uma hipromelose que tem as característi- cas químicas e físicas do produto de hipromelose comercializado co- mo METOLOSE® 90 SH 100 SR por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. ou METHOCEL™ K100LV CR; e (ii) 22, 67% em p/p de uma hipromelose que tem as características químicas e físicas do produto de hipromelo- se comercializado como METHOCEL™ K100M CR pela The Dow Chemical Company.
[00265] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende adicionalmente um revestimento de liberação controlada localizado entre o comprimido de núcleo e o revestimento entérico. O revestimen- to de liberação controlada compreende pelo menos um reagente de liberação controlada. Em uma modalidade, o revestimento de liberação controlada compreende uma membrana semipermeável que compre- ende etilcelulose como agente de liberação controlada.
[00266] Em uma modalidade da forma de dosagem que compreen- de um revestimento de liberação controlada, o comprimido do núcleo compreende 38, 4 mg de 1H-isoindol-1-ona, 2 - [[1- [2- (4-fluorofenil) - 2-oxoetil] -4 -piperidinil] metil] -2, 3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2) e o agente de liberação controlada na tabela principal consistem essen-
cialmente em 9, 36% em p/p de uma hipromelose com características químicas e físicas de o produto hipromelose comercializado como METHOCEL™ K15M CR da The Dow Chemical Company ou METHO- CEL™ K100LV CR; e 22, 46% de uma hipromelose com as caracterís- ticas químicas e físicas do produto da hipromelose comercializado co- mo METHOCEL™ K100M CR pela The Dow Chemical Company e o agente de liberação controlada no revestimento de liberação controla- da consistem essencialmente em 0, 94% em peso de uma etilcelulose com a características químicas e físicas do produto etilcelulose comer- cializado como Surelease® E-7-19040 pela Colorcon.
[00267] Em algumas modalidades de qualquer uma das formas de dosagem acima, o revestimento entérico consiste essencialmente em uma mistura de (i) 4,68% em p/p de um copolímero de ácido metacríli- co e acrilato de etila que tem as mesmas propriedades físicas e quími- cas como o copolímero comercializado como EUDRAGIT® L 30 D-55 pela Evonik Industries AG e (ii) 0,80% em p/p de um agente antiade- rente que tem as características químicas e físicas do produto antiade- rente comercializado como PlasACRYLTM pela Evonik Industries AG.
[00268] Em uma modalidade, o comprimido de CR gastrorresistente da divulgação tem um formato redondo, um formato oval, um formato de cápsula ou um formato oblongo. Em uma modalidade, o comprimi- do é redondo, com um diâmetro de 10 mm e um raio de curvatura (R) de 10.
[00269] Em outros aspectos, a presente divulgação fornece uma composição em batelada e um processo para fabricar uma forma de dosagem oral de CR gastrorresistente descrita no presente documen- to.
[00270] Ainda em outro aspecto, a presente divulgação fornece um método para reduzir um risco de prolongação de QT durante o trata- mento de um indivíduo com Composto (I), sendo que o método com-
preende administrar ao indivíduo uma forma de dosagem oral de CR gastrorresistente descrita no presente documento.
[00271] Ainda em um aspecto adicional, a presente divulgação for- nece um método para tratar um transtorno (por exemplo, sintomas ne- gativos de esquizofrenia) em um indivíduo com necessidade do mes- mo, sendo que o método compreende uma administração de uma vez ao dia ao paciente de uma forma de dosagem oral de CR gastrorresis- tente descrita no presente documento. Em uma modalidade, o indiví- duo, por exemplo, um paciente, tem um diagnóstico de esquizofrenia. Em uma modalidade, o paciente tem um diagnóstico de esquizofrenia, um genótipo do metabolizador extensivo (EM) CYP2D6 e a forma de dosagem oral compreende 32 mg a 64 mg do Composto (I). Em outra modalidade, o paciente tem um diagnóstico de esquizofrenia, um ge- nótipo de metabolizador insuficiente (PM) CYP2D6 e a forma de dosa- gem oral de CR gastrorresistente compreende 4 mg a 16 mg do Com- posto (I). Em outra modalidade, o paciente tem um diagnóstico de es- quizofrenia, um genótipo de metabolizador intermediário (IM) CYP2D6 e a forma de dosagem oral de CR gastrorresistente compreende 8 mg a 32 mg do Composto (I).
[00272] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma for- ma de dosagem oral de CR gastrorresistente descrita no presente do- cumento para uso no tratamento de sintomas negativos em um pacien- te. Em uma modalidade, o paciente tem um diagnóstico de esquizofre- nia. Em uma modalidade, a forma de dosagem está destinada para uso no aprimoramento de um dentre ou tanto sintomas negativos quanto danos cognitivos nos pacientes com um diagnóstico de esqui- zofrenia.
[00273] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso de uma forma de dosagem oral de CR gastrorresistente descrito no pre- sente documento para a preparação de um medicamento para tratar sintomas negativos em um paciente. Em uma modalidade, o paciente tem um diagnóstico de esquizofrenia.
[00274] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece um kit pa- ra uso no tratamento de sintomas negativos em um paciente, sendo que o kit compreende uma forma de dosagem oral de CR gastrorresis- tente descrita no presente documento e instruções para uso da forma de dosagem. Em uma modalidade, as instruções incluem para testar o paciente a fim de determinar o genótipo CYP2D6 do paciente. Em uma modalidade, as instruções incluem instruções para administrar a forma de dosagem ao paciente em um estado alimentado ou em um estado em jejum.
[00275] Em todos os aspectos e modalidades acima da invenção, o Composto (I) pode ser fornecido na forma de dosagem oral de CR gastrorresistente como 1H-Isoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2- oxoetil]-4-piperidinil]metil]-2, 3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2).
[00276] Esta patente ou arquivo de pedido de patente contém pelo menos um desenho executado em cor. As cópias desta patente ou pu- blicação de pedido de patente com desenho(s) colorido(s) serão forne- cidas pelo escritório mediante a solicitação e pagamento da taxa ne- cessária.
[00277] Nos Desenhos, são mostrados vários gráficos que incluem o perfil de tempo de concentrações plasmáticas de vários compostos, incluindo, por exemplo, 1H-Isoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2- oxoetil]-4-piperidinil]metil]-2, 3-di-hidro-, isto é, Composto (I). Nesses Desenhos, o uso do "MIN-101" ou "MIN101" deve se referir à base li- vre, isto é, o Composto (I).
[00278] O sumário supracitado, assim como a descrição detalhada da divulgação, será mais bem entendido quando lido em combinação com os desenhos anexos.
[00279] A Figura 1 mostra um perfil-alvo PK plasmático exemplifica- tivo para o Composto (I) produzido pela administração oral de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que com- preende 32 mg do Composto (I) ("Nova Formulação de Previsão") em comparação ao perfil PK plasmático observado para o Composto (I) produzido por um comprimido MIN-101 de liberação modificada de 32 mg anterior (descrito no Exemplo 1) ("MR 32 mg"). O perfil de tempo é de 24 horas.
[00280] A Figura 2 compara perfis-alvo de dissolução in vitro para o Composto (I) (Alvo, curva vermelha) com perfis de dissolução obser- vado para dois comprimidos de CR de 32 mg gastrorresistente exem- plificativos da presente divulgação, em que o gráfico esquerdo mostra perfis de dissolução cumulativos e o gráfico direito mostra perfis de taxa de dissolução. O perfil de tempo é de 24 horas.
[00281] A Figura 3 mostra outro perfil-alvo PK plasmático exemplifi- cativo para o Composto (I) produzido por administração oral de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente que com- preende 32 mg do Composto (I) a um indivíduo ou no estado alimen- tado ou estado em jejum ("formulação ideal") em comparação aos per- fis PK plasmáticos observados para o Composto (I) produzido por um comprimido MIN-101 de liberação modificada de 32 mg anterior (des- crito no Exemplo 1) em pacientes no estado em jejum ou estado ali- mentado. O perfil de tempo é de 24 horas.
[00282] A Figura 4 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas do Composto (I) para indivíduos que receberam um comprimido de MR de 32 mg. O perfil de tempo é de 36 horas.
[00283] A Figura 5 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas do Composto (I) para indivíduos que receberam um comprimido GR-01. O perfil de tempo é de 36 horas.
[00284] A Figura 6 é um gráfico do perfil de tempo de concentra-
ções plasmáticas do Composto (I) para indivíduos que receberam um comprimido GR-02. O perfil de tempo é de 36 horas.
[00285] A Figura 7 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas Composto (I) médio para indivíduos que receberam os comprimidos MR de 32 mg, comprimidos GR-01 ou comprimidos GR-02. O perfil de tempo é de 48 horas.
[00286] A Figura 8 é um gráfico das taxas de aumento ou diminui- ção no perfil de tempo de concentrações plasmáticas do Composto (I) para indivíduos que receberam os comprimidos MR de 32 mg, com- primidos GR-01 ou comprimidos GR-02. O perfil de tempo é de 8 ho- ras.
[00287] A Figura 9 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas do BFB-520 para indivíduos que receberam um comprimido de MR de 32 mg. O perfil de tempo é de 36 horas.
[00288] A Figura 10 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas do BFB-520 para indivíduos que receberam um comprimido GR-01. O perfil de tempo é de 36 horas.
[00289] A Figura 11 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas do BFB-520 para indivíduos que receberam um comprimido GR-02. O perfil de tempo é de 36 horas.
[00290] A Figura 12 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas médias do BFB-520 para indivíduos que receberam os comprimidos MR de 32 mg, os comprimidos GR-01 ou os compri- midos GR-02. O perfil de tempo é de 48 horas.
[00291] A Figura 13 é um gráfico das taxas de aumento ou diminui- ção no perfil de tempo de concentrações plasmáticas do BFB-520 para indivíduos que receberam os comprimidos MR de 32 mg, comprimidos GR-01 ou comprimidos GR-02. O perfil de tempo é de 8 horas.
[00292] A Figura 14 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do Composto (I) previsto para indivíduos que receberam 4 doses diárias de um comprimido de MR de 32 mg ou um comprimido GR-01 (32 mg) com base em dados reais observados após a dosagem do Dia 1. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00293] A Figura 15 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do BFB-520 previstos para indivíduos que receberam 4 doses diárias de um comprimido de MR de 32 mg ou um comprimido GR-01 (32 mg) com base nos dados reais observados em seguida da dosagem do Dia 1. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00294] A Figura 16 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do Composto (I) previsto para indivíduos que receberam 4 doses diárias de 64 mg (2x32mg) de um comprimido de MR de 32 mg ou um comprimido GR-01. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00295] A Figura 17 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do BFB-520 previsto para indivíduos que receberam 4 doses diárias de 64 mg (2x32mg) de um comprimido de MR de 32 mg ou um comprimido GR-01. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00296] A Figura 18 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do Composto (I) previsto para indivíduos que receberam 4 doses diárias de um comprimido de MR de 32 mg ou um comprimido GR-02 (32 mg) com base em dados reais observados após a dosagem do Dia 1. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00297] A Figura 19 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do BFB-520 previstos para indivíduos que receberam 4 doses diárias de um comprimido de MR de 32 mg ou um comprimido GR-02 (32 mg) com base nos dados reais observados em seguida da dosagem do Dia 1. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00298] A Figura 20 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do Composto (I) previsto para indivíduos que receberam 4 doses diárias de um comprimido de MR de 32 mg ou um comprimido GR-02 com base em dados reais ob- servados após a dosagem do Dia 1. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00299] A Figura 21 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do BFB-520 previsto para indivíduos que receberam 4 doses diárias de 64 mg (2x32 mg) de um comprimido de MR de 32 mg ou um comprimido GR-02. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00300] A Figura 22 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas para indivíduos do Composto (I) que receberam os comprimidos GR-01 no estado alimentado. O perfil de tempo é de 36 horas.
[00301] A Figura 23 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas para indivíduos do Composto (I) que receberam os comprimidos GR-01 no estado em jejum. O perfil de tempo é de 36 horas.
[00302] A Figura 24 é um gráfico que compara perfil de tempo de concentrações plasmáticas médias do Composto (I) para indivíduos que receberam os comprimidos GR-01 no estado alimentado ou em jejum. O perfil de tempo é de 48 horas.
[00303] A Figura 25 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas do BFB-520 para indivíduos que receberam os com- primidos GR-01 no estado alimentado. O perfil de tempo é de 48 ho- ras.
[00304] A Figura 26 é um gráfico do perfil de tempo de concentra- ções plasmáticas do BFB-520 para indivíduos que receberam os com-
primidos GR-01 no estado em jejum. O perfil de tempo é de 48 horas.
[00305] A Figura 27 é um gráfico que compara o perfil de tempo de concentrações plasmáticas médias do BFB-520 para indivíduos que receberam os comprimidos GR-01 no estado alimentado ou em jejum. O perfil de tempo é de 48 horas.
[00306] A Figura 28 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do Composto (I) para indiví- duos que receberam 4 doses diárias de um comprimido GR-01 (32 mg) com base em dados reais observados em seguida da dosagem do Dia 1 no estado alimentado ou em jejum. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00307] A Figura 29 é um par de gráficos do perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do BFB-520 para indivíduos que receberam 4 doses diárias de um comprimido GR-01 (32 mg) com base em dados reais observados em seguida da dosagem do Dia 1 no estado alimentado ou em jejum. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00308] A Figura 30 é um par de gráficos de perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável Composto (I) previstos para os indivíduos que receberam 4 doses diárias de 64 mg (2x32 mg) de um comprimido GR-01 no estado alimentado ou em jejum. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00309] A Figura 31 é um par de gráficos de perfil de tempo de con- centrações plasmáticas de estado estável do BFB-520 previsto para indivíduos que receberam 4 doses diárias de 64 mg (2x32 mg) de um comprimido GR-01 (64 mg) no estado alimentado ou em jejum. O perfil de tempo é de 96 horas.
[00310] A presente divulgação refere-se-se a formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovadoras que compreende o Composto (I) um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com-
posições e processos volumosos para fabricar as formas de dosagem, e uso das formas de dosagem para tratamento terapêutico de pacien- tes que sofrem de vários transtornos e afecções.
[00311] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se refe- re-sea formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovadoras que compreendem o Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, em que após a administração oral a um indivíduo, a Cmax do Composto (I) e seu metabólito, BFB-520, são re- duzidos ao mesmo tempo que a AUC(0-tau) é mantida em comparação a formulações e/ou formas de dosagem divulgadas anteriormente, por exemplo, aqueles conforme divulgado na Patente nº U. S. 9. 458. 130.
[00312] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se refe- re-sea formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovadoras que compreendem o Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, em que após administração oral a um indivíduo, a exposição com base em AUC semelhante do Composto (I) é mantida em comparação a um estudo anterior com formulações e/ou formas de dosagem divulgadas anteriormente, por exemplo, aqueles conforme divulgado na Patente nº U. S. 9. 458. 130, que obteve seu desfecho primário de aprimorar sintomas negativos em pacientes com esquizofrenia com ambas as doses testadas, 64 mg e 32 mg.
[00313] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se refe- re-sea formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovadoras que compreendem o Composto (I) ou um sal e/ou solvato farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo, em que após administração oral a um indivíduo, o t1/2 do Composto (I) é prolongado em comparação a formu- lações e/ou formas de dosagem divulgadas anteriormente, por exem- plo, aquelas conforme divulgadas na Patente nº U. S. 9. 458. 130.
[00314] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovadoras que com-
preendem o Composto (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que após administração oral a um indivíduo, uma Cmax de BFB-520 no plasma do indivíduo é reduzido para promo- ver segurança do fármaco.
[00315] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovadoras que com- preendem o Composto (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que após administração oral a um indivíduo, a Cmax de BFB-520 é reduzida por cerca de 30% ou mais (por exemplo, 30%, 35% ou 40%) em comparação a formulações e/ou formas de do- sagem divulgadas anteriormente, por exemplo, aquelas conforme di- vulgado na Patente nº U. S. 9. 458. 130.
[00316] Em uma modalidade, a redução da Cmax de BFB-520 no in- divíduo leva a uma redução no potencial para aumentos de QTc tran- siente observado em um estudo anterior na dose superior, porém não na dose inferior. Em um exemplo, a administração de formas de dosa- gem oral CR gastrorresistentes inovadoras descrita no presente do- cumento que compreende o Composto (I), ou um sal e/ou solvato far- maceuticamente aceitáveis do mesmo, não resulta em uma prolonga- ção de QTc observável.
[00317] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovadoras que com- preende o Composto (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que a administração da forma de dosagem não resulta em um efeito do alimento observável, isto é, a administra- ção da forma de dosagem pode ocorrer com ou sem alimento sem mudar suas propriedades farmacocinéticas.
[00318] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovadoras que com- preende o Composto (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que as formas de dosagem que compreen- dem o Composto (I) retêm perfis de segurança e tolerabilidade geral estabelecidos anteriormente.
[00319] As formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovado- ras divulgadas no presente documento permitem a entrega do Com- posto (I) a uma parte inferior do trato gastrointestinal que reduziu ines- peradamente a concentração mais alta do BFB-520. Esse efeito far- macocinético inesperado não resultou em prolongação de QTc obser- vável nos indivíduos que receberam essas formas de dosagem oral CR gastrorresistentes inovadoras.
[00320] Os termos usados no presente documento têm seu signifi- cado comum e o significado de tais termos é independente em cada ocorrência dos mesmos. Não obstante o que precede, e salvo quando declarado de outro modo, as definições a seguir se aplicam por todo o relatório descritivo e reivindicações.
[00321] Nomes químicos, nomes comuns e estruturas químicas po- dem ser usados intercambiavelmente para descrever a mesma estru- tura. Caso um composto químico seja citado com o uso de uma estru- tura química e um nome química e haja uma ambiguidade entre a es- trutura e o nome, a estrutura deve prevalecer.
[00322] Todas as referências ao Composto (I) no presente docu- mento incluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis (tais como MIN-101) e/ou todos os solvatos (por exemplo, incluindo hidratos) e formas físicas alternativas dos mesmos, salvo quando indicado de ou- tro modo. Todas as doses recitadas no presente documento se basei- am no peso molecular do Composto (I) de base livre, que é 366,43 g/mol, em vez do peso molecular do sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, hidrato) do mesmo ou quaisquer excipientes na composição, salvo quando indicado de outro modo.
[00323] Todas as quantidades de um componente de uma forma de dosagem oral descrita no presente documento que são indicadas com base em % em p/p refere-sem ao peso total da forma de dosagem oral, salvo quando indicado de outro modo.
[00324] O termo "cerca de" como parte de uma expressão quantita- tiva tal como "cerca de X", inclui qualquer valor que é 10% superior ou inferior a X, e também inclui qualquer valor numérico que é abrangido entre X a 10% e X+10%. Desse modo, por exemplo, um peso de cerca de 40 g inclui um peso entre 36 a 44 g.
[00325] "Administração" refere-se à introdução de um agente, tal como um composto ou forma de dosagem descrita no presente docu- mento, em um indivíduo. Os termos relacionados "administrar" e "ad- ministração de" (e equivalentes gramaticais) refere-sem tanto à admi- nistração direta, que pode ser administração a um indivíduo por um professional médico ou por autoadministração pelo indivíduo e/ou ad- ministração indireta, que pode ser o ato de receitar um fármaco, tal como uma forma de dosagem descrita no presente documento. Por exemplo, um médico que instrui um paciente a autoadministrar um fármaco e/ou fornece um paciente com uma receita para um fármaco está administrando o fármaco ao paciente.
[00326] "BFB-520" é um metabólito do Composto (I) e tem a estru- tura mostrada na fórmula II abaixo: (II).
[00327] "BFB-999" é um metabólito do Composto (I) e a estrutura de um sal de maleato do BFB-999 mostrado na fórmula III abaixo:
[00328] O "perfil PK semelhante" conforme usado no presente do- cumento com relação ao perfil de tempo de concentração plasmática produzido pela administração oral a um indivíduo de uma forma de do- sagem da divulgação é um perfil de tempo de concentração plasmática que é substancialmente semelhante ao perfil-alvo mostrado na Figura 1 de modo que uma primeira forma de dosagem que compreende o Composto (I) que produz o perfil-alvo de tempo de concentração plas- mática na Figura 1 e uma segunda forma de dosagem que compreen- de o Composto (I) que produz o similar perfil de tempo de concentra- ção plasmática resulta em uma propriedade PK, tal como AUC, consi- derada como bioequivalente por uma agência reguladora. Em uma modalidade, a agência reguladora é a Food and Drug Administration dos EUA.
[00329] "BNSS" é Escala Breve do Sintoma Negativo.
[00330] "Compreendendo" ou "compreende", conforme aplicado a uma forma de dosagem particular, composição, método ou processo descrito ou reivindicado no presente documento significa que a forma de dosagem, composição ou método inclui todos os elementos recita- dos em uma descrição ou reivindicação específica, porém não exclui outros elementos. "Consiste essencialmente em" e "consiste essenci- almente em" significa essencialmente que a composição descrita ou reivindicada, forma de dosagem, método ou processo não exclui ou- tros materiais ou etapas que não afetam materialmente as proprieda- des físicas, farmacológicas, farmacocinéticas recitadas ou efeitos tera- pêuticos da composição, forma de dosagem, método ou processo. "Consiste em" e "consiste em" significam a exclusão de mais de um elementos-traço de outros ingredientes e etapas substanciais de mé-
todo ou processo.
[00331] "Liberação controlada" ou "CR", conforme usado no presen- te documento com relação a uma forma de dosagem oral da divulga- ção, significa que o Composto (I) é liberado da forma de dosagem de acordo com um perfil predeterminado que pode incluir quando e onde a liberação ocorre após administração oral e/ou uma taxa especificada de liberação durante um período de tempo especificado.
[00332] "Agente de liberação controlada", conforme usado no pre- sente documento com relação a uma forma de dosagem oral da divul- gação refere-se a uma ou mais substâncias ou materiais que modulam a liberação do Composto (I) da forma de dosagem. Os agentes de libe- ração controlada podem ser materiais que são orgânicos ou inorgâni- cos, de ocorrência natural ou sintéticos, tais como materiais poliméri- cos, triglicerídeos, derivados de triglicerídeos, ácidos graxos e sais de ácidos graxos, talco, ácido bórico e sílica coloidal.
[00333] "Alelo CYP2D6" refere-se a uma dentre mais de 100 ver- sões nomeadas do gene CYP2D6 que estão presentes na população geral, e tipicamente classificados em uma dentre as três categorias: ativo (funcional), atividade diminuída (parcialmente ativo ou função di- minuída e inativo) e inativo (não funcional).
[00334] Os alelos CYP2D6 ativos incluem: *1, *2, *2A, *33, *35, *39, *48 e *53.
[00335] Os alelos CYP2D6 de atividade diminuída incluem: *9, *10, *17, *29, *41, *49, *50, *54, *55, *59, *69 e *72.
[00336] Os alelos CYP2D6 inativos incluem: *3, *4, *5 (deleção), *6, *7, *8, *11, *12, *13, *14A, *14B, *15, *18, *19, *20, *21, *38, *40, *42, *44, *56, *56A, *56B e *68.
[00337] "Genótipo de metabolizador extensivo (EM) CYP2D6", con- forme aplicado a um indivíduo significa que o indivíduo tem um CYP2D6 que resulta em atividade metabólica CYP2D6 considerado como normal. Os genótipos CYP2D6 EM incluem combinações de: (a) dois alelos CYP2D6 ativos, (b) um alelo CYP2D6 ativo e um de ativi- dade diminuída e (c) um alelo CYP2D6 ativo e um inativo.
[00338] "Genótipo de metabolizador intermediário CYP2D6 (IM)", conforme aplicado a um indivíduo significa que o indivíduo tem um ge- nótipo CYP2D6, que resulta em atividade metabólica do CYP2D6 re- duzida. Os genótipos CYP2D6 IM incluem combinações de: (a) um alelo CYP2D6 inativo e um de atividade diminuída; e (c) dois alelos CYP2D6 de atividade diminuída.
[00339] "Genótipo de CYP2D6 PM", conforme aplicado a um indiví- duo, o significa o indivíduo tem um resultado de teste positivo para um genótipo de metabolizador insuficiente CYP2D6 e provavelmente não tem atividade de CYP2D6. Um genótipo CYP2D6 PM são 2 alelos ina- tivos.
[00340] "Genótipo de CYP2D6 UM", conforme aplicado a um indiví- duo significa que o indivíduo tem um resultado de teste positivo para um genótipo metabolizador ultrarrápido CYP2D6 e tem provavelmente uma atividade de CYP2D6 maior que a média. Um genótipo de CYP2D6 UM é 3 ou mais alelos ativos.
[00341] "Revestimento entérico", conforme usado no presente do- cumento com relação a uma forma de dosagem da divulgação refere- se a um material dependente de pH que circunda um núcleo que com- preende Composto (I) e que permanece substancialmente intacto no ambiente ácido do estômago, porém que dissolve no ambiente do pH dos intestinos.
[00342] Em uma modalidade, nas formas de dosagem da divulga- ção, a carga é selecionada a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, sacarose, glicose e sorbitol.
[00343] "Deslizante", conforme usado no presente documento refe- re-se a uma substância usada para promover fluxo de pó reduzindo-se coesão entre partículas. Em uma modalidade, nas formas de dosagem da divulgação, o deslizante é selecionado a partir do grupo que consis- te em sílica coloidal anidra, amido e talco.
[00344] "Lubrificante", conforme usado no presente documento re- fere-se a uma substância que impede que ingredientes grudem e/ou fiquem presos entre si nas máquinas usadas na preparação das for- mas de dosagem da divulgação. Em uma modalidade, nas formas de dosagem da divulgação, o lubrificante é selecionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio, ácido estérico e estearina ve- getal.
[00345] "Condição em jejum" ou "estado em jejum", conforme usa- do para descrever um indivíduo significa que indivíduo não comeu por pelo menos 4 horas antes de um instante do tempo de interesse, tal como o momento de administração de uma forma de dosagem descri- ta no presente documento. Em uma modalidade, um indivíduo no es- tado em jejum não comeu por pelo menos 6, 8, 10 ou 12 horas antes da administração de uma forma de dosagem descrita no presente do- cumento.
[00346] "Condição alimentada" ou "estado alimentado", conforme usado para descrever um indivíduo no presente documento significa que o indivíduo comeu menos que 4 horas antes do momento de inte- resse, tal como o tempo de administração de uma forma de dosagem descrita no presente documento. Em uma modalidade, um indivíduo no estado alimentado não comeu por pelo menos 3, 2, 1 ou 0,5 horas antes da administração de uma forma de dosagem descrita no presen- te documento.
[00347] "Gastrorresistente" ou "GR", conforme aplicado a uma for- ma de dosagem oral de CR descrita no presente documento, significa que a liberação do Composto (I) no estômago de um indivíduo não de- ve exceder 5%, 2,5%, 1% ou 0,5% da quantidade total do Composto
(I) na forma de dosagem.
[00348] "MIN-101" é um nome código para 1H-Isoindol-1-ona, 2-[[1- [2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]-4-piperidinil]metil]-2, 3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2), com um nome alternativo de cloridrato de di-hidrato de 2-{1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-ilmetil}-2, 3-di-hidroisoindol- 1-ona.
[00349] "Forma de dosagem oral", conforme usado no presente do- cumento refere-se a um produto farmacológico de fármaco que contém uma quantidade especificada (dose) do Composto (I) como o ingredi- ente ativo ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e componentes inativos (excipientes), formulados em configu- ração particular que é adequada para administração oral, tal como um comprimido ou cápsula.
[00350] "Sal farmaceuticamente aceitável", conforme usado no pre- sente documento com relação ao Composto (I), significa uma forma de sal do Composto (I) assim como hidratos da forma de sal com uma ou mais moléculas de água presentes. Tais formas de sal e hidratadas retêm a atividade biológica do Composto (I) e não são biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis, isto é, exibem efeitos toxicológicos mínimos, caso haja. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável do Composto (I) tem uma única molécula de HCl e duas mo- léculas de água, isto é, 1H-Isoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2- oxoetil]-4-piperidinil]metil]-2, 3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2).
[00351] "PANSS" é Escala de Síndrome Positiva e Negativa.
[00352] "Parâmetro farmacocinético" significa uma medição ou ca- racterística que descreve as propriedades farmacocinéticas de um composto de interesse. Os parâmetros PK usados no presente docu- mento são definidos a seguir.
[00353] "AUC" é a água total sob a curva de tempo-concentração plasmática, que é uma medida de exposição a um composto de inte-
resse, e é a parte integral da curva de tempo-concentração após a única dose ou em estado estável. A AUC é expressa em unidades de ng.H/ml (ng x H/ml).
[00354] "AUC(0 a 4 h)" significa que a AUC de 0 hora a 4 horas após administração de uma dose única.
[00355] "AUC(0 a 24 h)" significa a AUC de 0 hora a 24 horas após a administração de uma dose única.
[00356] "AUClast" significa a AUC desde o tempo 0 até a última con- centração quantificável (Clast).
[00357] "AUC(0-tau)" significa a AUC de 0 hora até o término de um intervalo de dosagem.
[00358] "Cmax" significa a concentração plasmática máxima (pico) observada de um composto especificado, tal como o Composto (I), após administração de uma dose de uma composição que compreen- de o composto. Em uma modalidade, a Cmax é medida após 2 ou mais doses da composição. Em uma modalidade, a Cmax é medida quando o composto especificado atinge o estado estável.
[00359] "Cmin" significa a concentração plasmática mínima obser- vada de um composto especificado, tal como o Composto (I), após administração de uma dose de uma composição que compreende o composto. Em uma modalidade, a Cmax é medida após 2 ou mais do- ses da composição. Em uma modalidade, a Cmax é medida quando o composto especificado atinge o estado estável.
[00360] "Css" significa a concentração no estado estável.
[00361] "Cave" significa a concentração média que é a razão de AUC ao longo do tempo.
[00362] "Cp" significa a concentração plasmática de um composto especificado, tal como o Composto (I), em qualquer tempo T após ad- ministração de uma dose de uma composição que compreende o composto.
[00363] "Cp(last)" significa o último Cp medido, com referência ao tempo de coleta da última dentre uma série de amostras de sangue para ensaio para o composto especificado.
[00364] "Cp(T)" significa o Cp no tempo especificado; logo, Cp(4h) e Cp(12h) são o Cp em 4 horas e 24 horas, respectivamente.
[00365] "H" significa horas.
[00366] "PK" é farmacocinética(s).
[00367] "Estado estável" significa a taxa de absorção de um com- posto de interesse adequado tal como o Composto (I) é igual à taxa de eliminação do composto.
[00368] "Tau" significa um intervalo de dosagem (H). Por exemplo, para dosagem de uma vez ao dia, tau é 24 H,
[00369] Tmax significa o tempo para uma concentração plasmática ou sérica máxima (ou pico) de um composto terapêutico específico após administração de uma dose única de uma a composição que compreende o composto e antes da administração de uma segunda dose.
[00370] Vmax significa a taxa de absorção máxima (mg/H).
[00371] "Indivíduo" e "paciente" podem ser usados intercambiavel- mente no presente documento e podem se referir a um ser humano de qualquer idade.
[00372] "Quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado no presente documento com relação a usos terapêuticos de uma forma de dosagem que compreendem o Composto (I) ou sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, significa uma quantidade do (Composto (I)) de base livre que são suficientes para tratar, melho- rar ou prevenir uma doença especificada, sintoma da doença, trans- torno ou condição ou exibir um efeito terapêutico ou inibidor detectá- vel. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio co- nhecido na técnica. A quantidade eficaz para um indivíduo particular pode depender do peso corporal, tamanho e saúde do indivíduo; da natureza e extensão da afecção; e da possibilidade de os terapêuticos adicionais deverem ser administrados ao indivíduo. As quantidades eficazes de uma determinada situação podem ser determinadas por experimentos de rotina que são abrangidos pelo julgamento e pela ca- pacidade do médico.
[00373] "Tratar", "tratando", "tratamento" e termos semelhantes, conforme usado no presente documento com relação a um ou mais sintomas de doença especificados devem incluir o gerenciamento e cuidado de um paciente a título de aprimorar um ou mais dentre os sintomas especificados e incluem a administração de uma forma de dosagem oral de liberação controlada gastrorresistente descrita no presente documento em uma frequência de dosagem e por um perío- do de tratamento que são suficientes para prevenir o início de um ou mais dentre os sintomas, reduzir a frequência, intensidade ou gravida- de de um ou mais dentre os sintomas, atrasar ou evitar o desenvolvi- mento de sintomas adicionais ou qualquer combinação desses objeti- vos de tratamento. Em uma modalidade, o efeito do tratamento com uma forma de dosagem da presente divulgação é avaliado comparan- do-se a gravidade dos sintomas do indivíduo na linha de base (por exemplo, antes do tratamento) e após pelo menos um período de tra- tamento. Em uma modalidade, o período de tratamento é pelo menos uma semana, pelo menos duas semanas, pelo menos quatro sema- nas, pelo menos seis semanas, pelo menos oito semanas, pelo menos 10 semanas ou pelo menos duas semanas ou mais. Em uma modali- dade, os sintomas a serem tratados é pelo menos um sintoma negati- vo em um paciente esquizofrênico ou não esquizofrênico, a forma de dosagem compreende 32 mg do Composto (I), a frequência de dosa- gem é uma vez por dia, e o período de tratamento é pelo menos oito semanas.
[00374] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a uma forma de dosagem oral de CR gastrorresistente que compreende entre cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I) ou uma quan- tidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitá- veis do Composto (I), em que a forma de dosagem oral de CR gastror- resistente é selecionada a partir do grupo que consiste em um com- primido de CR GR-01 de 32 mg, comprimido de CR GR-02 de 32 mg, um comprimido de CR GR-01 de 32 mg/B, um comprimido de CR GR- 01 de 64 mg/B, um comprimido de CR GR-01 de 32 mg/C e um com- primido de CR GR-01 de 64 mg/C.
[00375] Em uma modalidade, o comprimido de CR GR-01 de 32 mg tem a seguinte composição: Composição Comprimido de CR GR-01 Função % em p/p mg/comprimido MIN-1011 12,09 38,40 Ingrediente Ativo Hipromelose 9,45 30,00 Excipiente de liberação controlada (Metolose® 90SH 100 SR) Hipromelose (Methocel™ K100M CR) 22,67 72,00 Excipiente de liberação controlada Celulose Microcristalina 29,95 95,10 Carga Lactose Mono-hidratada 18,89 60,00 Carga Sílica Coloidal Anidra 0,47 1,50 Deslizante Estearato de magnésio 0,94 3,00 Lubrificante Total (Comprimido de núcleo) 94,47 300,00 Eudragit L30D55 4,72 15,00 Excipiente de liberação controlada Plasacryl HTP20 0,80 2,55 Agente Antiaderente Total 100,00 317,55 1Fator de correção de sal de 1,2 aplicado NA: Não Aplicável
[00376] Em uma modalidade, o comprimido de CR GR-02 de 32 mg tem a seguinte composição: Composição Comprimido de CR GR-02 Função % em p/p mg/comprimido MIN-1011 11,98 38,40 Ingrediente Ativo Hipromelose (Methocel™ K15M CR) 9,36 30,00 Excipiente de liberação controlada Hipromelose (Methocel™ K100M CR) 22,46 72,00 Excipiente de liberação controlada Celulose Microcristalina 29,67 95,10 Carga Lactose Mono-hidratada 18,72 60,00 Carga Sílica Coloidal Anidra 0,47 1,50 Deslizante Estearato de magnésio 0,94 3,00 Lubrificante Total (Comprimido de núcleo) 93,59 300,00 Eudragit L30D55 4,68 15,00 Excipiente de liberação controlada Plasacryl HTP20 0,80 2,55 Agente Antiaderente Surelease E-7-19040 0,94 3,00 Excipiente de liberação controlada Total 100,00 320,55 1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado NA: Não Aplicável
[00377] Em uma modalidade, o comprimido de CR GR-01 de 32 mg/B tem a seguinte composição: Componente/Ingrediente GR-01/B-32mg mg/comprimido % (p/p) MIN-1011 38,40 12,11 Hipromelose 30,00 9,45 ™ (METHOCEL K100LV CR) Hipromelose 72,00 22,67 ™ (Methocel K100M CR) Celulose Microcristalina 96,60 30,42 Lactose 60,00 18,89 Sílica Coloidal Anidra 1,50 0,47 Estearato de magnésio 1,50 0,47 Eudragit L30D55 15,0 4,72 Plasacryl HTP20 2,55 0,80 Total 317,55 100,00 1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado
[00378] Em uma modalidade, o comprimido de CR GR-01 de 32 mg/C tem a seguinte composição: Componente/Ingrediente GR-01/C-32mg mg/comprimido % (p/p) MIN-1011 38,40 12,11 Hipromelose 30,00 9,45 (METHOCEL™ K100LV CR) Hipromelose 72,00 22,67 (Methocel™ K100M CR) Celulose Microcristalina 95,10 29,95 Lactose 60,00 18,89 Sílica Coloidal Anidra 1,50 0,47 Estearato de magnésio 3,00 0,94 Eudragit L30D55 15,0 4,72 Plasacryl HTP20 2,55 0,80 Total 317,55 100,00
[00379] Em uma modalidade, o comprimido de CR GR-01 de 64 mg/B tem a seguinte composição: Componente/Ingrediente GR-01/B-64mg mg/comprimido % (p/p) 1 MIN-101 76,8 24,19 Hipromelose 30,00 9,45 (METHOCEL™ K100LV CR) Hipromelose 72,00 22,67 (Methocel™ K100M CR) Celulose Microcristalina 77,40 24,37 Lactose 40,80 12,85 Sílica Coloidal Anidra 1,50 0,47 Estearato de magnésio 1,50 0,47 Eudragit L30D55 15,0 4,72 Plasacryl HTP20 2,55 0,80 Total 317,55 100,00 1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado
[00380] Em uma modalidade, o comprimido de CR GR-01 de 64 mg/C tem a seguinte composição: Componente/Ingrediente GR-01 / C-64mg mg/comprimido % (p/p) MIN-1011 76,8 24,19 Hipromelose 30,00 9,45 (METHOCEL™ K100LV CR) Hipromelose 72,00 22,67 (Methocel™ K100M CR) Celulose Microcristalina 75,90 23,91 Lactose 40,80 12,85 Sílica Coloidal Anidra 1,50 0,47 Estearato de magnésio 3,00 0,94 Eudragit L30D55 15,0 4,72 Plasacryl HTP20 2,55 0,80 Total 317,55 100,00
[00381] Um objeto da presente divulgação é fornecer uma forma de dosagem oral de liberação controlada gastrorresistente que compre- ende entre cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I) ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do Composto (I). A forma de dosagem é formulada para exibir, após administração oral a um indivíduo, um perfil de liberação desejado específico para o Composto (I) que reduz as concentrações plasmáticas máximas do BFB-520 ao mesmo tempo que fornecem uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (I) durante um ou mais intervalos de dosagem. O perfil de liberação desejado é obtido de duas maneiras: (a) a liberação atrasada do Composto (I) até após esvaziamento gástrico empurra a forma de dosagem ao intestino pe- queno e, em seguida, (b) fornecer uma liberação prolongada de pelo menos cerca de 90%, 95% ou 100% da quantidade do Composto (I) na forma de dosagem em uma taxa que fornece um perfil PK plasmáti- co que compreende um Tmax para o Composto (I) entre cerca de 4 e cerca de 22 horas.
[00382] Este perfil de liberação in vivo para o Composto (I) é proje- tado para reduzir os níveis plasmáticos de BFB-520 do indivíduo abai- xo de um limite que está correlacionado com um maior risco de pro- longamento do intervalo QT. Em uma modalidade, o limiar é uma Cmax para BFB-520 que é abaixo de 5,0 ng/ml, abaixo de 4,5 ng/ml, abaixo de 4,0 ng/ml, abaixo de 3,5 ng/ml, abaixo de 3,0 ng/ml, abaixo de 2,5 ng/ml, abaixo de 2,0 ng/ml, abaixo de 1,5 ng/ml, abaixo de 1,0 ng/ml ou abaixo de 0,5 ng/ml.
[00383] Em algumas modalidades, o perfil de PK no plasma para o Composto (I) é ainda caracterizado em termos de um ou mais parâme- tros de PK adicionais, como Cmax, AUC(0-tau), Cmin e outros parâmetros de PK definidos acima. Será entendido pelos versados na técnica que os valores de alguns desses parâmetros PK adicionais dependerão,
pelo menos parcialmente, da quantidade do Composto (I) na forma de dosagem.
[00384] Os valores para o Tmax e outros parâmetros de PK no plas- ma produzidos por uma forma de dosagem aqui descrita podem exibir alguma variação interindividual dentro de uma população de indiví- duos. Desse modo, em algumas modalidades, determinados parâme- tros PK plasmáticos são expressos como valores médios determina- dos para uma população de pelo menos 2, 4, 8, 16 ou mais indivíduos. Em uma modalidade, a população consiste em voluntários saudáveis. Em uma modalidade, cada indivíduo na população tem um teste posi- tivo para um genótipo de EM. Em uma modalidade, cada indivíduo na população tem um teste positivo para um genótipo de EM ou um genó- tipo de IM. Em uma modalidade, cada indivíduo na população tem um teste positivo para um genótipo de PM ou um genótipo de IM. Em uma modalidade, cada indivíduo na população tem um teste positivo para um genótipo de PM.
[00385] O Composto (I) pode ser sintetizado com o uso de métodos e procedimentos sintéticos padrão para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupo funcional, inclu- indo o uso de grupos protetores, conforme pode ser obtido a partir da literatura científica relevante ou de livros didáticos padrão de referên- cia no campo. Embora não limitado a qualquer um ou diversos recur- sos, livros didáticos reconhecidos de síntese orgânica incluem: Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Me- chanisms, e Structure, 5ª Edição; John Wiley & Sons, NY. Nova Iorque, 2001; e Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1999. Um método para preparar o Composto (I) é descrito nas Patentes nº U. S. 7. 166. 617 cujo conteúdo é incorporado no presente documento em sua totalida- de.
[00386] Em uma modalidade, a forma de substância farmacêutica do Composto (I) usada na forma de dosagem é um di-hidrato de um sal cloridrato do Composto (I), que tem o nome químico 1H-Isoindol-1- ona,2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2-oxoetil]-4-piperidinil]metil]-2,3-di-hidro-, cloridrato, hidrato (1:1:2), que possui uma fórmula molecular de C22H23FN2O2, HCl, 2H2O e um peso molecular de 438,92. Os métodos para preparar essa substância e o Composto (I) farmacológica são descritos na Patente nº U.S. 7.166.617 e 9.458.130. Uma quantidade dessa substância farmacológica que é equivalente a uma quantidade especificada de base livre pode ser calculada multiplicando-se a quan- tidade especificada do Composto (I) em 1,2; desse modo, 38,4 mg dessa substância farmacológica é equivalente a 32,0 mg do Composto (I).
[00387] Em uma modalidade, as propriedades de liberação atrasa- da e prolongada da forma de dosagem oral de CR podem ser forneci- das confinando-se uma composição de liberação prolongada que compreende a quantidade do Composto (I) desejado, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, dentro de um reves- timento entérico.
[00388] Várias abordagens físicas e químicas para projetar compo- sições de liberação prolongada são bem conhecidas na técnica. Qual- quer composição de liberação prolongada que tem capacidade para liberar o Composto (I) a fim de fornecer o perfil PK plasmático in vivo descrito no presente documento pode ser usada para preparar uma forma de dosagem da divulgação. Em uma modalidade, a composição de liberação prolongada compreende pelo menos um material polimé- rico que modula a liberação do Composto (I). Os materiais poliméricos adequados incluem, porém sem limitação, polivinilpirrolidona reticula- da, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulo- se de sódio reticulada, amido de carboximetila, amido e derivados dos mesmos, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, poli- ésteres, polianidridos, copolímeros de polimetilviniléter/anidrido, copo- límeros de metacrilato-divinilbenzeno de potássio, polivinilálcoois, glu- cano, escleroglucano, manana, derivados de betaciclodextrinas e ci- clodextrina que contêm cadeias poliméricas lineares e/ou ramificadas. Em uma modalidade, o material polimérico é hidroxipopilmetocelulose.
[00389] Em uma modalidade, uma mistura de uma baixa viscosida- de e a hipromelose de alta viscosidade é usada como o agente de libe- ração controlada na composição de liberação prolongada. As proprie- dades de viscosidade de hipromeloses adequadas podem ser deter- minadas em uma solução de 2% em peso na água a 20 ºC conforme descrito na Monografia USP Hypromellose, 1º de dezembro de 2016 Oficial, que está disponível em http: //www.usp.org/usp-nf/official- text/stage-6/hypromellose-2015-11-20.
[00390] O revestimento entérico que compreende tipicamente um polímero sensível a pH começa a dissolver em uma solução aquosa de pH superior a 5,5, e em uma modalidade, começa a dissolver em uma solução aquosa de pH superior a 6,0. Em uma modalidade, o po- límero sensível a pH começa a dissolver em uma solução aquosa em um pH superior a 6,5. Em uma modalidade, o polímero sensível a pH começa a dissolver em uma solução aquosa de pH 6,7. Em uma mo- dalidade, as quantidades do Composto (I) liberado no estômago no estômago de uma forma de dosagem de CR gastrorresistente adminis- trada aos indivíduos em um estado alimentado ou um estado em jejum são aproximadamente iguais (por exemplo, inferior a 5%, inferior a 2% ou inferior a 1% de diferença).
[00391] A composição e espessura do revestimento entérico são escolhidos tipicamente para manter substancialmente sua integridade no estômago ao mesmo tempo que permite substancialmente todo o revestimento entérico dissolva após a forma de dosagem deixar o es-
tômago. Em uma modalidade, substancialmente todo o revestimento entérico se dissolve em 15 minutos, 30 minutos, 1 hora ou 2 horas após a forma de dosagem deixar o estômago.
[00392] O modelo e preparação dos revestimentos entéricos gas- trorresistentes são bem conhecidos na técnica de formulação. Os poli- ácidos que têm uma faixa de pKa apropriada podem ser usados para preparar revestimentos entéricos. Os exemplos não limitativos de ma- teriais de revestimento entérico adequado são gelatina polimerizada, goma-laca, NF do tipo C de copolímero de ácido metacrílico, ftalato de butirato de celulose, ftalato de hidrogênio de celulose, ftalato de pro- prionato de celulose, ftalato de acetato de polivinila (PVAP), ftalato de acetato de celulose (CAP), trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de hidroxipropilmetilcelu- lose, succinato de dioxipropilmetilcelulose, carboximetiletilcelulose (CMEC), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e polímeros de ácido acrílico e copolímeros, formados tipicamente a partir de acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou metacrilato de etila com copolímeros de ésteres de ácido acrílico e me- tacrílico. Por exemplo, o revestimento entérico pode compreender um copolímero com base em ácido metacrílico e acrilato de etila comercia- lizado como EUDRAGIT® L 30 D-55 pela Evonik Industries AG. Em uma modalidade, o revestimento compreende uma mistura de (i) EU- DRAGIT® L 30 D-55 a 4,5% a 5,0%, em p/p, ou cerca de 4,7% em p/p e (ii) PlasACRYLTM HTP20 a 0,80% em p/p.
[00393] Em outro aspecto, a divulgação fornece uma composição e processo em batelada para fabricar uma forma de dosagem oral de CR gastrorresistente descrita no presente documento. Em uma moda- lidade, uma composição em batelada para fabricar uma forma de do- sagem de 32 mg compreende os componentes listados na Tabela 4 no Exemplo 4 a seguir. Em outra modalidade, uma composição em bate-
lada para fabricar uma forma de dosagem de 32 mg compreende os componentes listados na Tabela 5 no Exemplo 4 a seguir ou na Tabela no Exemplo 4 a seguir. Os exemplos de processos que são adequa- dos para fabricar essas formas de dosagem de 32 mg são descritos em fluxogramas 1 e 2 do Exemplo 4.
[00394] A fim de avaliar o potencial para uma forma de dosagem oral de CR gastrorresistente proposta que compreende o Composto (I) para produzir o perfil de liberação desejado in vivo e PK plasmática para o Composto (I), o teste de dissolução in vitro conforme descrito nos Exemplos abaixo de podem ser realizados.
[00395] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende 32 mg e produz Dissolução Cumulativa e perfis de taxa de dissolução que são substancialmente semelhantes ao perfil-alvo, o perfil CR-GR-01 ou o perfil CR-GR-02 mostrado na Figura 1 e nas Tabelas 6 e 7 a seguir. Em uma modalidade, a quantidade de dissolução cumulativa e a taxa de dissolução em cada instante do tempo em substancialmente perfis substancialmente semelhantes estão dentro de +/- 10% dos valores para o instante do tempo correspondente no alvo, perfis de dissolução CR-GR-01 ou CR-GR-02 mostrados nas Tabelas 6 e 7. B. A DETECÇÃO DO COMPOSTO (I) E BFB-520 EM PLASMA HU-
[00396] A fim de avaliar se uma forma de dosagem oral de CR gas- trorresistente que compreende o Composto (I) produz o perfil PK dese- jado para um dentre ou tanto o Composto (I) quanto o BFB-520, as concentrações plasmáticas do(s) composto(s) de interesse podem ser determinadas em vários instantes do tempo após administração da forma de dosagem a um único indivíduo, porém é determinado tipica- mente em um grupo de dois ou mais indivíduos. Em uma modalidade,
o perfil PK é determinado em um grupo de pelo menos 8, 12, 16 ou 20 indivíduos. Em uma modalidade, o grupo compreende indivíduos sau- dáveis do sexo masculino e feminino. Em uma modalidade, o número de indivíduos no grupo é escolhido para permitir uma avaliação signifi- cativamente estatística da possibilidade de o perfil PK produzido por uma forma de dosagem oral de teste ser um perfil PK bioequivalente com relação ao perfil PK mostrado na Figura 1.
[00397] Um estudo de sequência de identificação aberta, aleatori- zada, de 3 tratamentos, de 3 períodos para avaliar o perfil PK do Composto (I) e seu metabólito BFB-520 após uma única administração oral de 3 formulações do MIN-101 (2 protótipos de formulações de CR gastrorresistentes (GR) (GR-01 e GR-02) e 1 formulação de MR com- paradora (MR32)) são resumidos no Esquema 1 (MIN-101) e no Es- quema 2 (BFB-520). Os detalhes completos desses experimentos são constatados na seção Exemplos.
[00398] Esquema 1. Sumário do estudo de PK do MIN-101 para as formulações MR32, GR-01 e GR-02.
[00399] Esquema 2. Sumário do estudo de PK do BFB-520 para as formulações MR32, GR-01 e GR-02.
[00400] Os perfis PK do MIN-101 e seu metabólito BFB-520 foram previstos para 3 formulações do MIN-101 (2 protótipos de formulações de CR gastrorresistentes (GR) (GR-01 e GR-02) e 1 formulação de MR comparadora (MR32)) em 2 doses. (32 mg e 64 mg), com base em 4 dosagens diárias. Esses estudos são resumidos no Esquema 3 (32 mg) e Esquema 4 (64 mg). Os detalhes completos são constatados na seção Exemplos.
[00401] Esquema 3. Resumo de concentrações plasmáticas previs- to do MIN-101 e BFB-520 para as formulações MR32, GR-01 e GR-02 (32 mg).
[00402] Esquema 4. Resumo de concentrações plasmáticas previs- to do MIN-101 e BFB-520 para as formulações MR32, GR-01 e GR-02 (64 mg).
[00403] Os perfis PK da formulação GR-01 nos indivíduos saudá- veis do sexo masculino e feminino com EM CYP2D6 em estados ali- mentados e em jejum são resumidos no Esquema 5 (MIN-101) e no Esquema 6 (BFB-520). Os indivíduos que concluíram a parte 1 do es- tudo (avaliação do perfil PK do MIN-101 e seu metabólito BFB-520 nas formulações GR-01, GR-02 e MR32) retornaram e receberam uma única dose oral adicional de GR-01 sob condições alimentadas ou em jejum para permitir a avaliação do efeito do alimento por comparação das propriedades PK àquelas obtidas na parte 1 (Exemplos 9 a 12). Houve um período de eliminação de 14 ± 2 dias após a parte 1. Os detalhes completos desses experimentos são constatados na seção Exemplos.
[00404] Esquema 5. Resumo do estudo PK do MIN-101 para formu- lação GR-01 nos estados alimentados e em jejum.
Legenda: FASTED = EM JEJUM
[00405] Esquema 6 Resumo do estudo PK do BFB-520 para formu- lação GR-01 nos estados alimentados e em jejum.
[00406] Os perfis PK do MIN-101 e seu metabólito BFB-520 foram previstos nos estados alimentados e em jejum para formulação gas- trorresistente GR-01 nas 2 doses (32 mg e 64 mg), com base em 4 dosagens diárias. Esses estudos são resumidos no Esquema 7 (32 mg) e Esquema 8 (64 mg), respectivamente. Os detalhes completos são constatados na seção Exemplos.
[00407] Esquema 7. Resumo de concentrações plasmáticas previs- tas do MIN-101 e BFB-520 para GR-01 (32 mg) nos estados alimenta- dos e em jejum.
[00408] Esquema 8 Resumo de concentrações plasmáticas previs- tas do MIN-101 e BFB-520 para GR-01 (64 mg) nos estados alimenta- dos e em jejum.
[00409] BFB-520 é metabolizado em parte pelo CYP2D6. Nos estu- dos clínicos do MIN-101, metabolizadores insuficientes de CYP2D6 exibiram altos níveis plasmáticos de BFB-520. Desse modo, em uma modalidade, a Cmax para BFB-520 é avaliada após a administração oral de uma forma de dosagem de teste que compreende o Composto (I) apenas para indivíduos aos quais foi atribuído um genótipo de IM CYP2D6 ou um genótipo de EM CYP2D6 com o uso de um teste de genótipo comercialmente disponível. Em uma modalidade, a todos os indivíduos foi atribuído um genótipo de EM CYP2D6.
[00410] Os níveis do Composto (I) e do metabólito BFB-520 produ- zidos no plasma após administração oral de uma forma de dosagem oral da divulgação podem ser determinados pelo método descrito a seguir. Variações e aprimoramentos a esse método também podem ser usadas.
[00411] As amostras de sangue de indivíduos são coletadas em tu- bos de heparina em vários instantes do tempo de interesse. Um agen- damento de amostragem adequado inclui o seguinte:
[00412] ● Dia 1 (D1): na pré-dose; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 6 h; 8 h; 10 h; 12 h e 16 h;
[00413] ● Dia 2 ao Dia 6 (D2-D6): na pré-dosagem
[00414] ● Dia 7 (D7): na pré-dose; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 6 h; 8 h; 10 h; 12 h; 16 h; 24 h (D8) e 48 h (D9).
[00415] Após centrifugação de sangue, um número desejado de alíquotas (tipicamente 2) de cada amostra de plasma são preparados em recipientes adequados (por exemplo, tubos de polipropileno fecha-
dos com firmeza para impedir vazamento e dessecação, o que pode ocorrer durante armazenamento). Osrecipientes contendo as amostras de plasma são armazenados a -80 °C por até um mês antes da análi- se.
[00416] Um método validado de GLP para detectar e quantificar o Composto (I) e seus metabólitos BFB-520 e BFB-999 emprega análise por cromatografia líquida (LC) acoplada a uma detecção de espectro- metria de massa (MS/MS) após uma etapa de extração líquida/líquida do Composto (I) e metabólitos BFB-520 e BFB-999 das amostras plasmáticas.
[00417] O método analítico usa dois padrões internos (um análogo deuterado do MIN-101 (denominado no presente documento de [2H6]- MIN-101 ou MIN-101-d6 ou CYR-101-d6) e BFB-784 tanto para BFB- 520 quanto para BFB-999), que foram submetidos ao mesmo proce- dimento analítico do MIN-101, BFB-520 e BFB-999 em amostras plasmáticas. O MIN-101-d6 e BFB-784 têm estruturas mostradas nas Fórmulas IV e V abaixo: (IV) (V).
[00418] Os cromatogramas são processados, por padrão, em um modo automático. Os picos cromatográficos do MIN-101, BFB-520, BFB-999 e padrões internos (IS) são identificados de acordo com os tempos de retenção dos mesmos. A resposta registrada é expressa como uma razão de área entre o MIN-101 e o MIN-101-d6, e entre BFB-520 ou BFB-999 e BFB-784.
[00419] O limite inferior da quantificação (LLOQ) desse método analítico no plasma é 0,25 ng/ml para MIN-101 e seus metabólitos BFB-520 e BFB-999.
[00420] Os detalhes do método analítico são descritos no Exemplo 7 a seguir. Variações e aprimoramentos a esse método analítico tam- bém podem ser usadas.
[00421] As formas de dosagem orais de CR gastrorresistentes da presente divulgação podem ser úteis para tratar doenças ou condições que são suscetíveis para tratamento com Composto (I). Como exem- plos não limitativos, o Composto (I) pode ser usado potencialmente para tratar pacientes esquizofrênicos e não esquizofrênicos com um ou mais dentre os seguintes sintomas ou afecções: sintomas negati- vos, sintomas de pressão, transtornos do sono e danos cognitivos.
[00422] Em um estudo de fase 2b, o MIN-101 em doses de 32 mg e 64 mg, demonstrou reduções estatisticamente significativas e clini- camente consideráveis em sintomas negativos em pacientes com es- quizofrenia. As formas de dosagem orais usadas nesse estudo de fase 2b foram o comprimido de MR de 32 mg descrito no Exemplo 1 a se- guir e um comprimido de MR de 64 mg essencialmente idêntico. Ne- nhum desses comprimidos de MR tiveram um revestimento GR e cada um produziu dissolução in vitro e perfis PK plasmáticos que são dife- rentes daqueles produzidos pelas formas de dosagem orais de CR gastrorresistentes da presente divulgação.
[00423] Os sintomas negativos refere-sem geralmente a uma redu- ção no funcionamento normal e incluem cinco subdomínios maiores: afeto embotado (embotamento afetivo, expressão embotada), alogia (pobreza do discurso), desmotivação (perda de vontade), anedonia (capacidade reduzida de experimentar ou antecipar o prazer) e falta de sociabilidade (afastamento social). Embora os sintomas negativos se-
jam um aspecto estudo bem documentado e profundamente estuado de esquizofrenia, essa classe de sintomas foi identificada em pacien- tes com outros transtornos psiquiátricos e neurológicos, incluindo, por exemplo, doença de Alzheimer e outras demências, particularmente, demência frontotemporal (FTD), transtorno do espectro autista (ASD), transtorno bipolar (BPD), transtorno depressivo maior (MDD), doença de Parkinson, epilepsia do lobo temporal, derrame cerebral e lesão traumática no cérebro (TBI) (consultar, por exemplo, Boone et al, J. of Internat. Neuropsycol. Soc., 2003, Volume 9, páginas 698 a 709; Bas- tiaansen, J. et al., J. Autism Dev. Disord. 2011, Volume 41: 1256-1266; Getz, K. et al., Am. J. Psychiatry 2002, volume 159: 644-651; Wino- grad-Gurvich, C. et al., Brain Res. Bulletin, 2006, Volume 70: 312-321; Galynker et al., Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2000, Volume 13: 171-176; Galynker I, et al., J. Nerv. Ment. Dis 1997, Volu- me 185: 616-621; Chaudhury, S., et al., Indian J. of Neurotrauma 2005, Volume 2: 13-21; Ameen, S et al., German J. of Psychiatry 2007). De fato, desde 2001, propõe-se que os sintomas negativos são comuns para doenças mentais de modo geral (Herbener e Harrow, Schi- zophrenia Bulletin 2001, Volume 27: 527-537). Além disso, os relató- rios de diversos estudos de população concluíram que entre 20 a 22% da população geral têm um ou mais sintomas negativos e que a maio- ria dos indivíduos com sintomas negativos não exibem um transtorno psiquiátrico clínico diagnosticado (Werbeloff, N. et al., PLoS ONE 2015, Volume 10: e0119852; Barrantes-Vidal, N., et al., Schizophr. Res. 2010, Volume 122: 219-225).
[00424] Desse modo, é um objeto da presente divulgação para tra- tar pelo menos um sintoma negativo em um indivíduo por um método de administrar ao indivíduo uma forma de dosagem de CR gastrorre- sistente descrita no presente documento uma vez por dia (QD). Em uma modalidade, o indivíduo é diagnóstico com esquizofrenia. Em ou-
tra modalidade, o indivíduo não tem um diagnóstico de esquizofrenia clínico, isto é, é um paciente não esquizofrênico.
[00425] Para efeito da divulgação abrangida no presente documen- to, o termo "sintomas negativos" deve ser entendido como incluindo sintomas negativos primários tipicamente associados a esquizofrenia, os sintomas negativos medidos na pontuação de subescala de sinto- mas negativos PANSS, a pontuação de fator negativo com base no modelo de estrutura pentagonal método, e os sintomas negativos me- didos no BNSS.
[00426] Em uma modalidade, o sintoma negativo é um dentre os cinco maiores subdomínios de sintomas negativos: afeto embotado, alogia, desmotivação, anedonia e não sociabilidade. As características principais de cada subdomínio são descritas a seguir.
[00427] O afeto embotado (embotamento afetivo, expressão embo- tada) é caracterizado por intensidade e faixa de expressão emocional reduzidas, conforme manifestado pelos modos vocais e não verbais de comunicação incluindo entonação (prosódia), expressão facial, gestos com a mão e movimentos corporais.
[00428] A alogia (pobreza do discurso) é caracterizada pela quanti- dade diminuída do discurso, discurso espontâneo reduzido e perda de fluência na conversação.
[00429] A desmotivação (perda de vontade) é caracterizada pela falta de iniciação e manutenção de comportamentos com objetivos, estudo, esporte, higiene pessoal e tarefas diárias, especialmente quando é necessário esforço (cognitivo ou físico) e uma certa organi- zação, assim como a falta do desejado de realizar tais atividades. Es- se subdomínio está relacionado a apatia e falta de energia.
[00430] A anedonia (capacidade reduzida de sentir ou antecipar prazer) é caracterizada por esperar ansiosamente por uma recompen- sa, por uma experiência recreativa ou outra experiência prazerosa
("querer"), sendo prejudicada mais marcada e consistentemente (ane- donia antecipatória) do que a apreciação ("gostar") da própria experi- ência (anedonia consumatória).
[00431] A falta de sociabilidade (afastamento social) é caracterizada por interesse diminuído, motivação e apreciação por interações sociais com outras pessoas, como família e amigos, perda de interesse em relações íntimas (sexuais) independentemente de problemas somáti- cos e para uma criança, isso pode incluir perda de interesse em brin- car com outras crianças.
[00432] Em algumas modalidades, a forma de dosagem é adminis- trada ao indivíduo uma vez por dia para um primeiro período de trata- mento longo o suficiente para obter aprimoramento em pelo menos um sintoma negativo. Em uma modalidade, o primeiro período de trata- mento dura pelo menos 2 semanas, pelo menos 4 semanas, pelo me- nos 6 semanas, pelo menos 8 semanas, pelo menos 10 semanas ou pelo menos 12 semanas. Em uma modalidade, os sintomas positivos em um indivíduo tratado com a forma de dosagem são adequados du- rante o período de tratamento, isto é, permanecem substancialmente no mesmo nível que a linha de base. Em uma modalidade, o nível de aprimoramento nos sintomas negativos é uma redução de pelo menos 3 pontos nas pontuações de fator de sintoma negativo de fator cinco da PANSS (modelo de estrutura pentagonal) após 12 semanas de tra- tamento. Em uma modalidade, a pontuação de sintoma negativo do indivíduo continua a aprimorar de 12 semanas a pelo menos cerca de 24, 36 ou 48 semanas de tratamento. O modelo de estrutura pentago- nal PANSS é descrito em WHITE L, HARVEY PD, OPLER L, LIN- DENMAYER J. EMPIRICAL ASSESSMENT OF THE FACTORIAL STRUCTURE OF CLINICAL SYMPTOMS IN SCHIZOPHRENIA. PSYCHOPATHOLOGY. 1997;30(5): 263-74.
[00433] Em algumas modalidades, caso um indivíduo sofra aprimo-
ramento em pelo menos um sintoma negativo durante o primeiro perí- odo de tratamento, então, a administração da dose terapeuticamente eficaz do Composto (I) é continuada por um segundo período de tra- tamento de pelo menos 12 semana, pelo menos 24 semanas, pelo menos 48 semanas ou até que se determine que o indivíduo exibe aprimoramento funcional subsequente ao aprimoramento nos sintomas negativos. Em uma modalidade, os sintomas positivos em um indiví- duo tratado com a forma de dosagem são estáveis durante pelo me- nos parte do segundo período de tratamento, isto é, permanecem substancialmente no mesmo nível da linha de base.
[00434] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia. Em uma modalidade, um indivíduo selecionado para o tratamento com uma forma de dosagem oral da divulgação tem uma subpontuação negativa PANSS de linha de base superior ou igual a
20. Em uma modalidade, o indivíduo selecionado tem pontuações de linha de base inferior a 4 nos seguintes itens de PANSS: animação, hiperatividade, hostilidade, desconfiança, sem cooperação e pouco controle de impulso. Em uma modalidade, o indivíduo esquizofrênico selecionado mostrou sintomas positivos estáveis de esquizofrenia pe- los menos por um, dois ou três meses anteriores e mostrou sintomas negativos pelo menos por um, dois ou três meses.
[00435] Em algumas modalidades, o indivíduo esquizofrênico trata- do com uma forma de dosagem oral de CR gastrorresistente da pre- sente divulgação tem sintomas negativos proeminentes. Em uma mo- dalidade, um indivíduo esquizofrênico é definido como tendo sintomas negativos proeminentes quando o indivíduo que tem uma pontuação ≥4 (moderado) em pelo menos três itens de subescala na subescala de sintomas negativos PANSS, porém não em itens de subescala po- sitivos PANSS. Em uma modalidade, o indivíduo tem sintomas tanto positivos proeminentes quanto negativos proeminentes quando o indi-
víduo tem pontuações ≥4 em itens para itens sintoma tanto negativo quanto positivo.
[00436] Até 75% dos pacientes esquizofrênicos sofrem de danos cognitivos, e o estudo de fase 2b de MIN-101 discutido acima mostrou aprimoramento na função cognitiva. Desse modo, em um aspecto, a administração de uma forma de dosagem oral de CR gastrorresistente da presente divulgação a um paciente com um diagnóstico de esquizo- frenia está destinado a aprimorar a função cognitiva no paciente.
[00437] Em algumas modalidades, o indivíduo tem não foi tratado anteriormente com um fármaco antipsicótico. Em outras modalidades, o indivíduo tem tratamento anterior descontinuado com um fármaco antipsicótico devido ao fato de que sofreu um ou mais dentre o seguin- te: uma redução satisfatória nos sintomas positivos, uma resposta ina- dequada para sintomas negativos ou efeitos colaterais intoleráveis.
[00438] Um resultado secundário do estudo de 2b do MIN-101 dis- cutido acima foi o desempenho do paciente na Escala de Depressão Calcária para Esquizofrenia (CDSS) ADDINGTON D, ADDINGTON J, MATICKA-TYNDALE E. ASSESSING DEPRESSION IN SCHI- ZOPHRENIA: THE CALGARY DEPRESSION SCALE. BRITISH JOR- NAL OF PSYCHIATRY SUPLEMENTE 1993; (22): 39-44. A CDSS tem pouca sobreposição com sintomas positivos e negativos e se tornou a escala recomendada para avaliar a gravidade da depressão em paci- entes com esquizofrenia. No estudo de fase 2b, a gravidade dos sin- tomas conforme medido pelo CDSS foi reduzido em seguida do trata- mento com 32 ou 64 mg de MIN-101 em comparação ao placebo. Uma análise de correlação entre os efeitos do tratamento de linha de base nos sintomas negativos e nos sintomas de depressão no coorte de pa- ciente demonstrou que houve apenas uma pequena correlação entre os efeitos do MIN-101 nessas duas categorias de sintoma. Então, já que os efeitos de MIN-101 nos sintomas negativos e nos sintomas de depressão em pacientes que sofrem de esquizofrenia eram ampla- mente independentes uns dos outros, MIN-101 tem o potencial de ali- viar um ou mais sintomas de depressão em pacientes que não são es- quizofrênicos.
[00439] Desse modo, outro objeto da presente divulgação é tratar pelo menos um sintoma de depressão em um indivíduo com necessi- dade do mesmo por um método de administrar uma forma de dosa- gem de CR gastrorresistente descrita no presente documento. Em uma modalidade, o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia. Em uma modalidade, o aprimoramento em sintomas de depressão em um paciente esquizofrênico é medido com o uso do CDSS.
[00440] Um objetivo da presente divulgação é reduzir o risco para prolongação de QT em um indivíduo tratado com Composto (I) admi- nistrando-se ao indivíduo o Composto (I), conforme formulado em uma forma de dosagem de CR gastrorresistente descrita no presente do- cumento. Em uma modalidade, o indivíduo foi identificado como tendo um ou mais fatores de risco para prolongação de QT induzida por fár- maco. Em uma modalidade, o indivíduo não prosseguiu com o trata- mento com um composto diferente do Composto (I) devido ao fato de que sofreu com prolongação de QT. Em uma modalidade, o indivíduo não prosseguiu com o tratamento anterior com uma forma de dosagem diferente que compreende o Composto (I) devido ao fato de que sofreu prolongação de QT. Em uma modalidade, o indivíduo tem um diagnós- tico selecionado a partir do grupo que consiste em: sintomas negativos de esquizofrenia proeminentes, sintomas positivos proeminentes e ne- gativos proeminentes de esquizofrenia, transtorno de depressão maior (MDD), um transtorno do sono e danos cognitivos.
[00441] Em algumas modalidades de qualquer um dentre os méto- dos de tratamento acima, a forma de dosagem oral gastrorresistente é administrada pela manhã ou à noite. Em uma modalidade, a forma de dosagem é administrada pelo menos duas horas antes de uma refei- ção.
[00442] Em algumas modalidades de qualquer um dentre os méto- dos de tratamento acima, o indivíduo tem 12 anos de idade ou mais. Em algumas modalidades, o indivíduo tem pelo menos 14, 16, 18 ou 20 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo tem menos de 50, 45, 40, 35 ou 30 anos de idade. Em uma modalidade, o indiví- duo tem pelo menos 16 anos de idade e menos de 40, 35 ou 30 anos de idade.
[00443] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos de tratamento acima, a forma de dosagem pode ser administrada ao indi- víduo em combinação com outro agente terapêutico. Em uma modali- dade, o agente terapêutico não inibe a atividade de CYP2D6. Em uma modalidade, o indivíduo é diagnosticado com esquizofrenia e o outro agente terapêutico é um fármaco antipsicótico.
[00444] Em algumas modalidades de qualquer um dentre os méto- dos de tratamento, ao indivíduo pode ser atribuído um genótipo de IM e/ou o genótipo de EM. Em uma modalidade, ao indivíduo foi atribuído um genótipo de EM.
[00445] Em algumas modalidades de qualquer um dentre os méto- dos de tratamento acima, a forma de dosagem oral pode compreender 32 mg do Composto (I). Em uma modalidade, a forma de dosagem oral consiste essencialmente nos componentes listados na Tabela 2 ou Tabela 3 abaixo.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: A DESCRIÇÃO DE UM COMPRIMIDO DE MR DE 32 MG USADA NO TESTE DE FASE 2B DO MIN-101.
[00446] Os comprimidos MR de 32 mg são alimentados como comprimidos redondos revestidos em branco (diâmetro 10 mm e R=10) livre de defeitos visuais. Cada comprimido contém 32 mg do
Composto (I). A declaração completa dos componentes e da composi- ção quantitativa do comprimido de MR de 32 mg é fornecida na Tabela 1 abaixo. TABELA 1: COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO DE MR DE 32 MG Composição Comprimido de MR de 32 mg Função % em p/p mg/comprimido 1 MIN-101 12,19 38,40 Ingrediente Ativo ™ Hipromelose (Methocel K100LV CR) 9,52 30,00 Excipiente de liberação contro- lada Hipromelose (Methocel™ K4M CR) 22,86 72,00 Excipiente de liberação contro- lada Celulose Microcristalina (Avicel PH102) 30,19 95,10 Carga Lactose Mono-hidratada (Fast Flo 316) 19,05 60,00 Carga Sílica Coloidal Anidra (Aerosil 200 Pharma) 0,48 1,50 Deslizante Estearato de magnésio 0,95 3,00 Lubrificante (Hyqual NF de fonte de grau vegetal) Total (comprimidos de núcleo) 95,23 300,00 Sepifilm (LP 770 Blanc) 4,76 15 Agente de Revestimento Total 100,00 315,00 1Fator de correção de sal de 1,2 aplicado NA: Não Aplicável EXEMPLO 2: DESCRIÇÃO DE UM COMPRIMIDO DE CR GAS- TRORRESISTENTE DE 32 MG EXEMPLIFICATIVO.
[00447] Os comprimidos GR-01 de CR são fornecidos como com- primidos redondos (diâmetro 10 mm e R=10) livres de defeitos visuais. Cada comprimido contém 32 mg do Composto (I). A declaração com- pleta dos componentes e da composição quantitativa do comprimido de CR GR-01 é fornecida na Tabela 2. TABELA 2: COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO DE CR GR-01 Composição Comprimido de CR GR-01 Função % em p/p mg/comprimido MIN-1011 12,09 38, 40 Ingrediente Ativo Hipromelose 9,45 30,00 Excipiente de liberação controla- (Metolose® 90SH 100 SR) da Hipromelose (Methocel™ K100M CR) 22,67 72,00 Excipiente de liberação controla- da Celulose Microcristalina (Avicel PH102) 29,95 95,10 Carga Lactose Mono-hidratada (Fast Flo 316) 18,89 60,00 Carga Sílica Coloidal Anidra (Aerosil 200 Pharma) 0,47 1,50 Deslizante
Composição Comprimido de CR GR-01 Função % em p/p mg/comprimido Estearato de magnésio 0,94 3,00 Lubrificante (Hyqual NF de fonte de grau vegetal) Total (Comprimido de núcleo) 94, 47 300,00 Eudragit L30D55 4,72 15,00 Excipiente de liberação controla- da Plasacryl HTP20 0,80 2,55 Agente Antiaderente Total 100,00 317,55 1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado NA: Não Aplicável EXEMPLO 3: DESCRIÇÃO DE OUTRO COMPRIMIDO DE CR GAS- TRORRESISTENTE DE 32 MG EXEMPLIFICATIVO.
[00448] Os comprimidos GR-02 de CR são fornecidos como com- primidos redondos (diâmetro 10 mm e R=10) livres de defeitos visuais. Cada comprimido contém 32 mg do Composto (I). A declaração com- pleta dos componentes e da composição quantitativa do comprimido de CR GR-02 é fornecida na Tabela 3 a seguir. TABELA 3: COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO DE CR GR-02 Composição Comprimido de CR GR-02 Função % em p/p mg/comprimido MIN-1011 11,98 38,40 Ingrediente Ativo Hipromelose (Methocel™ K15M CR) 9,36 30,00 Excipiente de liberação controlada ™ Hipromelose (Methocel K100M CR) 22,46 72,00 Excipiente de liberação controlada Celulose Microcristalina (Avicel PH102) 29,67 95,10 Carga Lactose Mono-hidratada (Fast Flo 316) 18,72 60,00 Carga Sílica Coloidal Anidra (Aerosil 200 Phar- 0,47 1,50 Deslizante ma) Estearato de magnésio 0,94 3,00 Lubrificante (Hyqual NF de fonte de grau vegetal) Total (Comprimido de núcleo) 93,59 300,00 Eudragit L30D55 4,68 15,00 Excipiente de liberação controlada Plasacryl HTP20 0,80 2,55 Agente Antiaderente Surelease E-7-19040 0,94 3,00 Excipiente de liberação controlada Total 100,00 320,55 1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado NA: Não Aplicável EXEMPLO 4: FÓRMULA DE BATELADA PARA COMPRIMIDOS DE CR GR-01 E DE CR GR-02.
[00449] Um tamanho de batelada representativo para os comprimi- dos de CR GR-01 e de CR GR-02 são 5400 comprimidos.
As fórmulas de batelada são descritas nas Tabelas 4 e 5 abaixo.
TABELA 4: FÓRMULA DE BATELADA PARA O COMPRIMIDO DE CR GR-01 Composição kg/batelada MIN-101 0,206 Hipromelose Metolose® 90SH 100SR 0,162 ™ Hipromelose Methocel K100M CR 0,389 Celulose Microcristalina 0,514 Lactose 0,324 Sílica Coloidal Anidra 0,008 Estearato de magnésio 0,016 Eudragit L30D55 0,081 Plasacryl HTP 20 0,014 Total 1,714
NA: Não Aplicável
TABELA 5: FÓRMULA DE BATELADA PARA O COMPRIMIDO DE CR GR-02 Composição kg/batelada MIN-101 0,207 ™ Hipromelose Methocel K15M CR 0,162 Hipromelose Methocel™ K100M CR 0,389 Celulose Microcristalina 0,514 Lactose 0,324 Sílica Coloidal Anidra 0,008 Estearato de magnésio 0,016 Eudragit L30D55 0,081 Plasacryl HTP 20 0,014 Surelease E-7-19040 0,016 Total 1,731
TABELA 5A: FÓRMULA DE BATELADA PARA COMPRIMIDOS GR- 01/B (TAMANHO DA FÓRMULA DE BATELADA REPRESENTATI- VO É 150000 COMPRIMIDOS) Composição kg/batelada MIN-101 5,75
Composição kg/batelada ™ Hipromelose Methocel K100 LV CR 4,5 ™ Hipromelose Methocel K100M CR 10,80 Celulose Microcristalina 14,5 Lactose 9 Sílica Coloidal Anidra 0,22 Estearato de magnésio 0,22 Eudragit L30D55 2,25 Plasacryl HTP 20 0,380 Total 47,63 EXEMPLO 5: DESENVOLVIMENTO DE UM MÉTODO DE DISSO-
[00450] Com base nos perfis PK do Composto (I) obtidos com com- primidos de MIN-101 de 32 mg de MR usados nos estudos clínicos, uma abordagem de correlação in vitro/in vivo (IVIVC) foi proposta. A abordagem de IVIVC é definida pela FDA como um modelo matemáti- co preditivo que descreve a relação entre uma propriedade in-vitro da forma de dosagem e uma resposta in-vivo. Nesse contexto, o modelo refere-se à relação entre a dissolução in vitro do comprimido de MR de 32 mg e sua resposta in vivo, tal como a concentração plasmática do Composto (I). Os objetivos principais do modelo de IVIVC foi validar o uso de um método de dissolução in-vitro preditivo e selecionar formu- lações-alvo otimizadas. Caso a validade do modelo de IVIVC seja con- firmada por resultados clínicos, o de dissolução in-vitro pode ser usado como um método substituto para estudos clínicos.
[00451] Primeiramente, após a análise de todos os dados PK para o Composto (I) dos estudos clínicos, um perfil de dissolução in-vitro do comprimido de MR de 32 mg descrito no Exemplo 1 foi definido. Em seguida, esse perfil-alvo de dissolução in-vitro foi usado para desen- volver um método de dissolução in-vitro otimizado. Esse método é descrito no próximo Exemplo.
[00452] Em segundo lugar, e quando o método de dissolução in- vitro foi considerado o mais próximo possível das expectativas, o perfil-
alvo de dissolução in-vitro de uma forma de dosagem oral de CR gas- trorresistente foi definida e usada para projetar as formas de dosagem gastrorresistente descritas nos Exemplos 2 e 3. Os perfis de dissolu- ção para essas duas formas de dosagem GR (GR-01 e GR-02) e o comprimido de MR de 32 mg do Exemplo 1, que foram gerados com o uso do método de dissolução otimizado são mostrados nas Tabelas 6 e 7 abaixo.
TABELA 6: PERFIS DE DISSOLUÇÃO IN VITRO CUMULATIVOS Tempo Dissolução Cumulativa do Composto (I) (mg) (horas) Perfil-alvo Comprimido de MR de 32 mg Comprimido GR-01 Comprimido de GR-02 0 0 0 0 0 0,5 0 3,2 0 0 1 0 5,0 0 0 2 0 8,4 0 0 2,5 0,2 - 0 0 3 0,9 10,4 2,3 0,1 4 3,2 14,5 5,6 0,9 5 5,2 - - 2,6 6 7,1 19,4 9,9 4,5 8 11,0 23,1 12,9 8,1 10 14,8 - - - 11 - 27 18,2 12,6 13 19,5 28,6 22,0 15,4 14 20,8 - - - 15 21,9 - - - 16 - 30,1 25,9 18,6 18 25,0 - - - 19 - 30,6 28,2 21,1 21 27,6 - 22,8 26 31,6 30,1 24,6
TABELA 7: PERFIS DE TAXA DE DISSOLUÇÃO IN VITRO Tempo (horas) Taxa de Dissolução do Composto (I) (mg/hora) Perfil-alvo Comprimido de MR de 32 mg Comprimido GR-01 Comprimido de GR-02 0 0 0 0 0 0,5 0 6,4 0 0 1 0 3,7 0 0 2 0 2,7 0 0 2,5 0,4 - 0 0
Tempo (horas) Taxa de Dissolução do Composto (I) (mg/hora) Perfil-alvo Comprimido de MR de 32 mg Comprimido GR-01 Comprimido de GR-02 3 1,5 2,0 2,3 0,1 4 2,3 4,11 3,3 0,8 5 2,0 2,41 - 1,7 6 1,9 - 2,2 2 8 1,9 1,9 1,5 1,8 10 1,9 - - 1,5 11 - 1,3 1,8 - 13 1,6 0,8 1,9 1,4 14 1,3 - - - 15 1,2 - - - 16 0,5 1,3 1,1 18 1,0 - - 0,9 19 0,2 0,7 0,9 21 0,9 - 0,9 24 0,8 0,4 1 Não considerado
[00453] Os comprimidos de CR GR-01 e de CR GR-02 e o compri- mido de MR de 32 mg, usado como um comparador, foram testados em um estudo clínico (MIN-101-C06) para avaliar o perfil PK plasmáti- co de cada forma de dosagem. EXEMPLO 6: MÉTODO ANALÍTICO PARA O ENSAIO DO MIN-101, BFB-520 E BFB-999 EM PLASMA HUMANO Preparação de Solventes e Reagentes
[00454] Todos os solventes e reagentes listados abaixo são reco- nhecidos como grau analítico ou mais alto (relevante para todo o do- cumento).
[00455] Os volumes são indicados como exemplo, diferentes volu- mes podem ser preparados caso proporções sejam mantidas.
[00456] Solvente de diluição: solução de acetonitrila/água a 50/50 (em v/v)
[00457] Misturar 500 ml de acetonitrila com 500 ml de água.
[00458] Armazenamento: 1 mês à temperatura ambiente. Tampão: solução tampão pH 9
[00459] Transferir o teor de uma ampola do concentrado de tampão a pH 9 (Merck, P/N 109889) em um frasco volumétrico de 500 ml.
[00460] Encher o quanto for necessário 500,0 ml com água. Armazenamento: 1 mês a aproximadamente de +5 ºC. Tampão: tampão de acetato de amônio 1 M
[00461] Dissolver 7,7 g de acetato de amônio com 100 ml de água.
[00462] Armazenamento: 3 meses a aproximadamente +5ºC. Fase móvel: solução tampão de acetato de amônio 10 mM
[00463] Adicionar 10 ml de tampão de acetato de amônio 1 M a 990 ml de água.
[00464] Ou dissolver 0,77 g de acetato de amônio com 1 l de água.
[00465] Desgaseificar, caso necessário (por sonicação ou por agi- tação magnética sob vácuo). Armazenamento: 5 dias à temperatura ambiente. Solvente de reconstituição: solução tampão de acetato de amô- nio/acetonitrila 10 mM 80/20 (em v/v)
[00466] Misturar 400 ml de solução tampão de acetato de amônio 10 mM com 100 ml de acetonitrila.
[00467] Ou adicionar 4 ml de tampão de acetato de amônio 1 M a 396 ml de água e 100 ml de acetonitrila. Armazenamento: 5 dias à temperatura ambiente. Solvente de enxágue em agulha: solução de acetonitrila/água 80/20 (em v/v)
[00468] Misturar 800 ml de acetonitrila com 200 ml de água.
[00469] Degaseificar, caso necessário (por sonicação ou por agita- ção magnética sob vácuo). Armazenamento: 1 mês à temperatura ambiente. Solvente de enxágue em agulha: solução de acetonitrila/água a 65/35 (em v/v)
[00470] Misturar 650 ml de acetonitrila com 350 ml de água.
[00471] Desgaseificar, caso necessário (por sonicação ou por agi- tação magnética sob vácuo). Armazenamento: 1 mês à temperatura ambiente. Solvente de enxágue em coluna: solução de acetonitrila/água a 90/10 (em v/v)
[00472] Misturar 900 ml de acetonitrila com 100 ml de água.
[00473] Desgaseificar, caso necessário (por sonicação ou por agi- tação magnética sob vácuo). Armazenamento: 1 mês à temperatura ambiente. Procedimento de Preparação e de Extração de Amostra
[00474] O plasma de controle e a amostra plasmática são desgela- das à temperatura e centrifugadas a 1920 g por 5 minutos a +4 ºC. • Preparação de amostras Amostra de reagente em branco
[00475] Em um tubo de polipropileno de 10 ml:
[00476] 1. Transferir 250 µl de água. Amostras em branco e zero
[00477] Em um tubo de ml polipropileno de 10 ml:
[00478] 1. Transferir 250 µl de plasma de controle. Padrões de Calibração
[00479] Em um tubo de polipropileno cônico de 1,5 ml:
[00480] 1. Transferir 900 µl de plasma de controle,
[00481] 2. Adicionar 100 µl de WS apropriado,
[00482] 3. Misturar em um vórtice para 30 segundos,
[00483] 4. Transferir 250 µl da preparação em um tubo de ml poli- propileno de 10 ml. Amostras de QC
[00484] Em um tubo de polipropileno cônico de 1,5 ml
[00485] 1. Transferir 900 µl de plasma de controle,
[00486] 2. Adicionar 100 µl de QC-WS apropriado,
[00487] 3. Misturar em um vórtice por 30 segundos,
[00488] 4. Transferir 250 µl da preparação em um tubo de ml poli- propileno de 10 ml. Espécimes
[00489] Em um tubo de ml polipropileno de 10 ml:
[00490] 1. Transferir 250 µl da amostra plasmática. Amostras diluídas 20 vezes [2]
[00491] Em um tubo de polipropileno cônico de 1,5 ml
[00492] 1. Transferir 380 µl de plasma de controle,
[00493] 2. Adicionar 20 µl da amostra plasmática a ser diluída,
[00494] 3. Misturar no vórtice por 30 segundos,
[00495] 4. Transferir 250 µl da preparação em um tubo de ml poli- propileno de 10 ml. • Procedimento de extração
[00496] 1. Adicionar 25 µl do solvente de diluição (amostra de rea- gente em branco, amostra em branco) ou 25 µl de IS-WS (outras amostras),
[00497] 2. Adicionar 1 ml da solução tampão pH 9,
[00498] 3. Misturar em um vórtice por 10 segundos,
[00499] 4. Adicionar 4 ml de dietiléter,
[00500] 5. Misturar em um agitador de reciprocação a uma veloci- dade baixa por 20 minutos,
[00501] 6. Centrifugar a 1920 g por 10 minutos a +4 ºC,
[00502] 7. Transferir os tubos em aproximadamente -80 ºC por 15 minutos,
[00503] 8. Transferir a fase orgânica (fase superior) em um tubo de vidro 5 ml,
[00504] 9. Evaporar até secura seu fluxo de nitrogênio a +30 ºC,
[00505] 10. Reconstituir com 200 µl de solvente de reconstituição,
[00506] 11. Misturar em um vórtice por 30 segundos,
[00507] 12. Centrifugar a 1920 g por 5 minutos a +4 ºC,
[00508] 13. Transferir o extrato final em um frasco de polipropileno,
[00509] 14. Vedar o frasco com uma tampa com Teflon/silicone/ septo de Teflon,
[00510] 15. Centrifugar a 2500 g por 7 minutos a +4 ºC,
[00511] 16. Colocar os frascos no autoamostrador até análise.
[00512] Ou (4)
[00513] 13. Transferir o extrato final em uma placa de coleta de 96 poços de polipropileno de 2 ml,
[00514] 14. Vedar a placa com uma camada de tampa pré- perfurada com silicone,
[00515] 15. Centrifugar a 2500 g por 7 minutos a +4 ºC,
[00516] 16. Colocar a placa no autoamostrador até análise.
CONDIÇÕES DE ANÁLISE • Condições cromatográficas Colune e forno Gemini CI8 100 x 4,6 mm. 3,0 μm (Phenome- Coluna nex) C18 4 x 2 mm (Phenomenex) Filtro ou coluna de proteção +40 °C ± 5 °C Temperatura de Coluna Solução de acetonitrila/água a 90/10 (em v/v) Solvente de enxágue em coluna 60 minutos a 0,6 ml/min Condições de enxágue de coluna Autoamostrador 5 µl (a ser adaptado de acordo com a sensibili- Volume de injeção dade de MS) +5ºC Temperatura de autoamostrador Bomba Solução tampão de acetato de amônio e ace- Fase móvel A Fase móvel B Mod tonitrila 10 mM isocrático Taxa de fluxo (ml/min) Fase móvel A (%) Fase móvel B (%) 0,6 35 65 Detecção MRM Tipo de detecção ESI em modo de ionização positiva Modo e tipo de ionização [M+H]+ Íon de precursor
Transições de MRM
Analito Transição de MRM
MIN-101 (CYR-101) 367>146 BFB-520 369> 146 BFB-999 383 > 232 CYR-101-d6 373>152 BFB-784 387>164
• Equipamento de LC n º 1 Descrição Equipamento Tipo Autoamostrador Autoamostrador G1367B e termostato G1330B (Agilent) Bomba de LC Bomba quaternária G1311A e desgaseificador G1322A (Agilent) Forno de Coluna Compartimento de coluna com termostato G1316A (Agilent) Detector EP10++ HSID+ (Ionics) Cuidados do Sistema Solvente de enxágue em agulha Solução de acetonitrila/água 80/20 (em v/v) Programação de enxágue em agulha Etapa Descrição 1 Lavar agulha em porta de descarga por 15 segundos Extrair quantidade definitiva da amostra 200 µl/min, deslocamento 2 de 1 mm 3 Lavar agulha na porta de descarga por 15 segundos 4 Injetar 5 Iniciar remotamente o pulso, duração 10 x 12,5 ms Condições de análise Volume de injeção 5 µl Tempo de execução 6,0 min Tempo de retenção (RI) Analito Rt (min) MIN-101 (CYR-101) aproximadamente 2,9 BFB-520 aproximadamente 2,3 BFB-999 aproximadamente 2,4 CYR-101-d6 aproximadamente 2,9 BFB-784 aproximadamente 2,4
Equipamento de LC nº 3 [5]
Descrição Equipamento Tipo Autoamostrador Gerenciador de Amostra de Acquity UPLC FTN (Waters) bomba de LC Classe I Acquity UPLC (Waters) Forno de Coluna Aquecedor de coluna Acquity UPLC (Waters) Detector XevoTQ-S (Waters) Cuidados com o Sistema Solvente de enxágue em agulha Exterior (Lavagem) Solução de acetonitrila/água a 80/20 (em v/v) Interior (Depuração) Solução de acetonitrila/água a 65/35 (v/v) Programação de enxágue em agulha Lavagem de pré-injeção: 0 segundo Lavagem de pós-injeção: 6 segundos Condições de análise Volume de injeção 0,5 µl Tempo de execução 6,0 min Times de retenção (Rt) Analito Rt (min) MIN-101 (CYR-101) aproximadamente 3,0 BFB-520 aproximadamente 2,4 BFB-999 aproximadamente 2,4 CYR-101-d6 aproximadamente 2,9 BFB-784 aproximadamente 2,5
• Equipamento de LC Nº 2 [3] Descrição Equipamento Tipo Autoamostrador Acquity UPLC (Waters) Bomba LC Forno de coluna Aquecedor de Coluna de alta temperatura Acquity UPLC (Waters) Detector API 4000 (.AB Scicx) Cuidados do Sistema Solvente de enxágue em agulha Solvente forte Solução de acetonitrila/água a 80/20 (v/v) 2000 µl Solvente fraco Solução de acetonitrila/água a 65/35 (v/v) 4000 µl Condições de análise Volume de injeção 1 µl Modo de injeção Ciclo parcial Tempo de execução 6,0 min Tempo de retenção (RI) Analito Rt (min) MIN-101 (CYR-101) aproximadamente 2,9 BFB-520 aproximadamente 2,3
BFB-999 aproximadamente 2,4 CYR-101-16 aproximadamente 2,9 BFB-784 aproximadamente 2,4 Critérios de processamento e aceitação de dados • Processamento de dados
[2] MIN-101 (CYR-101) BFB-520 BFB-999 Faixa de LLOQ (ng/ml) 0,2500 0,2500 0,2500 calibração ULOQ (ng/ml) 200,0 50,00 50,00 Reposta Área de pico de MIN-101/ Área de pico de BFB-520 / Área de pico de BFB-999 / área de pico de CYR-101-d6 Área de pico de BFB-784 Área de pico de BFB-784 Modelo de regressão Regressão linear simples Regressão linear simples Regressão linear simples ponderada em 1/X2 ponderada em 1/X2 ponderada em 1/X2 EXEMPLO 7: SINOPSE DO PROTOCOLO MIN-101C06 Nome do Patrocinador/Empresa: Minerva Neurosciences, Inc.
Nome do Produto de Investigação: MIN-101 Título do Estudo: Um Estudo Cruzado de Fase 1, de Identificação Aberta, Aleatorizado, de 3 Trata- mentos, de 3 Períodos de Dose Única Em Indivíduos Saudáveis Com Metabolizador Extensivo CYP2D6 Para Comparar As Propriedades Farmacocinéticas de 2 Formulações de Liberação Modifi- cadas Gastrorresistentes e 1 Comparadora do MIN-101 e Seus Metabólitos Seguidos pelo Teste de Efeito Alimentar da Formulação de Liberação Controlada Resistente Gastrorresistente Selecionada.
Objetivos: Primário: Parte 1: Avaliação de PK ● Avaliar os perfis farmacocinéticos (PK) de MIN-101 e seus metabólitos principais (BFB-520 e BFB- 999) em seguida da administração de 2 formulações de liberação modificada (MR) Gastrorresistentes e 1 comparadora do MIN-101 em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino com metaboli- zadores extensivos (EM) de citocroma P450(CYP) 2D6. ● Para selecionar uma 1 formulação de MR gastrorresistente para uso no estado alimentado.
Parte 2: Efeito alimentar ● Avaliar o efeito do alimento (fornecido como uma refeição de alto teor de gordura e de alto teor calórico) na biodisponibilidade de MIN-101 e seus metabólitos quando a formulação de MR gastrorre- sistente selecionada é administrada como uma dose única de 32 mg a indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino com EM CYP2D6.
Secundário: Parte 1: Avaliação de PK ● Fornecer informações adicionais na segurança e tolerabilidade de doses do MIN-101 em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino com EM CYP2D6. ● Avaliar a relação entre níveis plasmáticos do MIN-101 e seus metabólitos principais nos parâmetros de eletrocardiograma (ECG) incluindo QT/QTcF.
Parte 2: Efeito alimentar ● Avaliar segurança e tolerabilidade da formulação de MR selecionada nos indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino com EM CYP2D6 no estado alimentado em comparação ao estado em jejum.
Metodologia: Esse é um estado de braço único de 2 partes de fase 1.
Parte 1: Avaliação de PK A parte 1 é uma sequência de 3 tratamentos aleatorizada de identificação aberta, estudo de 3 perío- dos para avaliar o perfil PK do MIN-101 e seus metabólitos (BFB-520 e BFB-999) após uma única administração oral de 3 formulações do MIN-101 (2 protótipos de formulações de CR gastrorresisten- tes (GR) e 1 formulação de MR comparadora). Cada indivíduo receberá uma única de cada uma das formulações durante os 3 períodos. Haverá uma eliminação de 14 ± 2 dias entre os três períodos. No total, 16 indivíduos saudáveis do sexo masculino ou feminino com EM CYP2D6 (com uma divisão ideal igual para os gêneros, porém um mínimo de 6 de cada sexo) serão dosados para garantir dados em 12 indivíduos avaliáveis. Para se tornarem avaliáveis, os indivíduos precisam ter recebido todas as 3 formulações e ter dados suficientes para o objetivo primário da Parte 1 do estudo. Os indivíduos precisam fornecer um consentimento escrito para participar do estudo antes de as avaliações serem realizadas ou antes de quaisquer amostras laboratoriais serem coletadas. Os indivíduos precisam fornecer um consentimento escrito para participar do estudo antes de as avaliações serem realizadas ou antes de quaisquer amostras laboratoriais serem coletadas. Os indivíduos serão avaliados quanto a elegibilidade para o estudo durante o período de triagem. Os indivíduos serão avaliados quanto a elegibilidade para o estudo durante o período de triagem. Um exame físico completo será conduzido, incluindo medição de sinais vitais, ECG (triplicata), peso corporal e altura. Todos os indivíduos preci- sam estar dispostos a usar um método de barreira dupla aceitável de controle de natalidade com seus parceiros para a Triagem ao longo dos 90 dias após a última dose.
Parte 2: Efeito alimentar Os indivíduos que concluíram a parte 1 do estudo retornarão e receberão uma dose oral única single dose oral de um dos protótipos GR selecionados sob condições de estado alimentado para permitir a avaliação do efeito alimentar por comparação das propriedades PK às obtidas na Parte 1. A Parte 2 começará após uma revisão dos dados de PK e de segurança para decidir qual formulação GR será usada. Haverá um período de eliminação de 14 ± 2 dias após a parte 1 ter sido concluída. As avaliações de fim de estudo ou de retirada precoce serão realizadas 5 a 9 dias após a última dose recebida.
Número de Indivíduos (planejado): No total, 16 indivíduos saudáveis do sexo masculino ou feminino com EM CYP2D6 (com uma divisão ideal igual para os gêneros, porém um mínimo de 6 de cada sexo) serão dosados para garantir dados em 12 indivíduos avaliáveis. Os indivíduos que foram retirados para eventos adversos relacionados a não IMP (AEs) serão substituídos conforme necessário para garantir 12 indivíduos avaliáveis para a Parte 1 e para a Parte 2, no fim do estudo clínico. Os indivíduos retirados devido a um AE relacionado a IMP não serão substituídos.
O diagnóstico e os Critérios Principais para Inclusão/Exclusão: Critérios de Inclusão Os indivíduos precisam satisfazer todos os Critérios de Inclusão a seguir durante triagem para serem inscritos no estudo:
1. O genótipo do metabolizador extensivo CYP 2D6 confirmado definido como um indivíduo que tem pelo menos um alelo funcional (*1, ou *2), porém não tem alelo não funcional, significando qualquer combinação de *1 e *2, e um alelo de função diminuída (*10, *17 ou *41) é permitido por meio de teste documento.
2. O indivíduo forneceu voluntariamente um consentimento escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado de estudo.
3. Deve ter de 18 a 45 anos de idade, inclusive.
4. O indivíduo precisa ser um indivíduo saudável do sexo masculino ou feminino conforme indicado pelo seguinte: ● As químicas clínicas, hematologia e teste de urinálise precisam estar dentro dos limites normais e permissíveis (caso fora de faixa, e com a exceção de potássio, magnésio e cálcio, precisam ser con- sideradas clinicamente significativas para serem exclusivas) e precisam ser realizados dentro de 21 dias a partir do primeiro da primeira dose do fármaco em estudo. ● Índice de massa corporal entre 18 e 30 kg/m2, inclusive. ● Os sinais vitais normais após 5 minutos repousando em posição supina: ○ 95 mm Hg < pressão arterial sistólica < 140 mm Hg ○ 50 mm Hg < pressão arterial diastólica < 90 mm Hg ○ 50 bpm < frequência cardíaca < 90 bpm ○ ECG de 12 fios normal definido como: ECG de 12 fios normal definido como: P ≤ 120 ms, 120 ms < PR < 210 ms, QRS < 120 ms, QTc (Fridericia) ≤ 430 ms para indivíduos do sexo masculino e ≤ 440 ms para indivíduos do sexo feminino (o bloqueio incompleto do ramo direito pode ser aceito)
5. Concordar em se abster de toda a medição (com exceção de contraceptivos permitidos definidos nos critérios de inclusão 6), incluindo medicamentos não com receita e com receita (incluindo vitami- nas e remédios naturais ou à base de ervas, por exemplo, Mosto de São João) por 21 dias antes da primeira dose com IMP no período 1 até que seja dispensado do estudo (fim do período médico se- guinte pós-estudo 4).
6. O indivíduo concordar em usar os seguintes métodos de controle de natalidade: Indivíduos do sexo feminino com potencial de engravidar precisam estar dispostos a usar dois méto- dos de contracepção durante e até 30 dias após a conclusão do estudo. Um dentre os mesmos preci- sa ser um método altamente eficaz definido como um que resulta em uma baixa taxa de falha (isto é, menor que 1% ao ano) quando usado consistente e corretamente.
Os seguintes métodos altamente contraceptivos para esse estudo são: ● Esterilização cirúrgica (isto é, ligadura tubária bilateral/salpingectomia, histerectomia para indivíduos ou parceiros do sexo feminino; para indivíduos ou parceiros do sexo masculino) ● Implantação de dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino ● Contracepção hormonal (implantável, emplastro, injetável) FAVOR, OBSERVAR: Contraceptivos hormonais orais não são permitidos nesse estudo.
● Abstinência sexual total quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferencial e comum, abstinência periódica (por exemplo, ovulação de acordo com o calendário, métodos simptotérmicos, métodos pós-ovulação), declaração de abstinência para a duração do teste e retirada NÃO são méto- dos aceitáveis de contracepção) Os seguintes métodos aceitáveis podem ser usados como uma segunda forma de contracepção du- rante o estudo: ● Métodos de barreira para indivíduos do sexo feminino incluem o uso de um preservativo pelo seu parceiro ou o uso pelo indivíduo de um capuz oclusivo [diafragma ou capuzes cervicais/vaginais] com espuma, gel, película, creme ou supositório espermicida.
Indivíduos do sexo feminino que estejam na menopausa (definidos como amenorreia espontânea por pelo menos 1 ano ou amenorreia espontânea por pelo menos 6 meses confirmado pelo resultado de hormônio estimulador de folículos [FSH] de ≥40 IU/ml) são elegíveis para esse estudo.
Indivíduos do sexo masculino É necessário que Indivíduos do sexo masculino que foram esterilizados ou têm parceiros sem poten- cial de gravidez (incluindo homens homossexuais) usam um método contraceptivo de barreia. Isso é para prevenir exposição não intencional do parceiro ao fármaco em estudo por meio de fluidos semi- nais (para indivíduos do sexo masculino, este para ser uma um preservativo ou o uso por seus parcei- ros de um capuz oclusivo [diafragma ou capuzes cervicais/vaginais].
Os indivíduos do sexo masculino que tem parceiros com potencial de gravidez precisam estar dispos- tos a usar um método contraceptivo de barreia com seus parceiros durante o estudo (um preservativo ou o uso por seus parceiros de um capuz oclusivo [diafragma ou capuzes cervicais/vaginais]). Os parceiros precisam estar usando um método altamente eficaz de controle de natalidade definido com um que resulta em uma baixa taxa de falha (isto é, inferior a 1% ao ano) quando usado consistente e corretamente, tal como esterilização, implantes, produtos injetáveis, contraceptivos orais combinados e dispositivos intrauterinos por até 90 dias após a conclusão do estudo. Os indivíduos precisam con- cordar em informar ao Investigador caso sua parceira engravide durante esse período.
7. Precisam estar dispostos e poderem se comunicar e participar em todo o estudo.
8. Precisam estar dispostos a comer todo o alimento fornecido ao longo do estudo.
Critérios de Exclusão Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios de exclusão a seguir não são inscritos no estudo:
1. Um histórico de doenças gastrointestinal clinicamente significativas (especialmente, ulcerações pépticas, hemorragia gastrointestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn ou Síndrome do Intestino Irritável); doença renal, hepática, neurológica, hematológicas, endócrinas, oncológica, pulmonares, imunológicas ou psiquiátricas (especialmente, aquelas com um histórico de depressão clinicamente significativa, ideias suicidas ou tentativas de suicídio) ou doenças cardiovasculares ou qualquer outra condição que, na opinião do investigador principal, prejudicaria a segurança do indivíduo ou impactar a validade dos resultados do estudo.
2. Diarréia aguda ou prisão de ventre nos 7 dias antes do primeiro estudo previsto. Caso a triagem ocorra >7 dias antes do dia do estudo, esse critério será determinado no primeiro dia do estudo. A diarreia é definida como a passagem de fezes líquidas e/ou uma frequência de defecação de > 3 times por dia. A prisão de ventre será definida como uma falha de mover o intestino com uma fre- quência maior do que diariamente.
3. O indivíduo doou sangue dentro de 90 dias ou plasma dentro de 30 dias da dosagem de estudo.
4. Consumo regular de álcool em indivíduos do sexo masculino > 21 unidades por semana e indiví- duos do sexo feminino > 14 unidades por semana (1 Unidade = ½ cerveja de quartilho, 25 ml de 40% de destilada ou uma taça de 125 ml de vinho).
5. O indivíduo tem um transtorno de personalidade limítrofe ou intervalo de Fridericia de QTc longo, conforme definido por leituras de triagem de >430 ms por indivíduos do sexo masculino e >440 para indivíduos do sexo feminino ou um histórico pessoal ou familiar de síndrome de QT longo
6. O indivíduo participou de testes clínicos dentro de 90 dias antes da iniciação do estudo.
7. Indivíduos do sexo feminino que estavam grávidas ou lactantes.
8. O indivíduo usou medicamentos com receita ou medicamentos de bancada sem receita (OTC - over-the-counter), incluindo suplementos vitamínicos, dentro de 21 dias antes do dia -1.
9. O indivíduo foi tratado com quaisquer fármacos de alteração de enzimas P450 2D6 ou 3A4 conhe- cidos (por exemplo, betabloqueadores, antidepressivos, antipsicóticos, certos antibióticos, tais como eritromicina, cetoconazol, rifampicina, trimetoprim ou claritromicina, benzodiazepina, tais como alpra- zolam ou midazolam, anti-histaminas, tais como clorfeniramina, bloqueadores de canal de cálcio, tais como amlodipina ou diltiazem ou inibidores de PDE5) dentro de 30 dias antes do estudo.
10. O indivíduo fumou ou usou produtos de nicotina dentro de 2 meses antes ou durante o estudo.
11. O indivíduo buscou ajuda ou foi encaminhado a um GP ou consultor por abuso ou uso excessivo de álcool, fármacos não medicinais, fármacos medicinais ou abuso de outras substâncias, por exem- plo, solventes.
12. O indivíduo teve uma triagem de sangue positiva para HIV, antígeno superficial de Hepatite B (HBsAg) e Anticorpo de Hepatite C.
13. Qualquer uso atual ou anterior de fármacos, tais como opiáceos, cocaína, ecstasy ou anfetaminas intravenosas e/ou uma triagem de urina positiva para álcool ou fármacos de abuso. Os indivíduos que admitem uso passado ocasional de cannabis não serão excluídos desde que tenham um teste negati- vo de fármacos de abuse e estejam abstinentes do uso de cannabis por pelo menos 3 meses.
14. O indivíduo tem uma doença intercorrente não controlada atual (isto é, infecção ativa) ou teve uma doença clinicamente significativa dentro dos últimos 30 dias antes do Dia -1.
15. O indivíduo teve uma cirurgia de grande porte dentro de 28 dias desde o início do estudo ou 12 meses antes do estudo para cirurgia gastrointestinal.
16. A falha em satisfazer o investigador de aptidão para participar de por qualquer outro motivo.
Produto de Teste, Dosagem e Rota de Administração: Parte 1: Após jejuar por 10 hora de um dia para outro, no monitoramento dos dias de dosagem, o fármaco em estudo será administrado com 240 ml de água não carbonatada. Os indivíduos terão sua primeira refeição na hora do almoço. Os indivíduos receberão uma única administração oral de cada um dos seguintes regimes de maneira aleatorizada, separados por um período de eliminação de 14±2 dias: Regime A: O MIN-101 de 32 mg da formulação de liberação modificada atual (comparadora) identifi- cada como formulação de MR-32 administrada no estado em jejum. O Regime B: MIN-101 de 32 mg da Formulação de CR gastrorresistente identificado como GR-01: administrado no estado em jejum. O Regime C: MIN-101 de 32 mg da Formulação de CR gastrorresistente identificado como GR-02: administrado no estado em jejum. Parte 2: Na Parte 2, os indivíduos receberão 1 dose oral da Formulação de CR gastrorresistente selecionada (GR-01 ou GR-02) no estado alimentado. Após jejuar por 10 hora de um dia para outro, na manhã do Dia 1, os indivíduos receberão um café da manhã com alto teor de cordura e alto teor calórico antes da administração do fármaco em estudo. Os indivíduos consumirão a refeição durante o período de 25 minutos ou menos. Após concluir a refeição e 30 minutos após o início da refeição, o fármaco em estudo será administrado. Todos os fármacos em estudo serão administrados por via oral com 240 ml de água não carbonatada. A água será permitida conforme desejado por 1 hora antes e 1 hora após administração de fármaco.
Terapia de Referência, Dosagem e Modo de Administração: Não aplicável. MIN-101 de 32 mg da formulação de liberação modificada atual a ser usada como um comparador.
Duração de Participação do Indivíduo/Duração do Estudo/Duração do Tratamento: Seleção: Até 21 dias antes do primeiro período de dose 1 Institucionalização: Da manhã do Dia -1 até o Dia 4 por 4 períodos separados Período de Eliminação: 14±2 dias da dosagem do período anterior Visita de Fim de Estudo: 7 (± 2 dias) dias após a última dose Período total do estudo (incluindo um período de triagem de 21 dias): Até 78 dias.
CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO Farmacocinética: O plasma será armazenado a -80 ºC até análise. As amostras plasmáticas estão analisadas por MIN- 101 e seus metabólitos BFB-520 e BFB-999 com o uso de um método de LC-MS/MS validado. As amostras de sangue para o MIN-101 serão coletadas no tempo 0 (pré-dose),0, 25,0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4,5, 6, 7, 8, 10,12, 14, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 48, 60 e 72 horas pós-dose no Dia 1 de todos os períodos. Os seguintes parâmetros PK plasmáticos principais serão calculados com o uso de mé- todos não compartimentais: Cmax, Tmax, Tlag, AUC parcial (por exemplo, AUC12, AUC24), AUClast, AUC∞ e t1/2. Os parâmetros PK adicionais podem ser incluídos caso considerados apropriados.
O ECG será detalhado uma vez que haverá avaliação de PK/PD Os efeitos em variáveis cardiovasculares serão avaliados por meio de estatística descritiva e tabula- ções de frequência. Essas tabelas incluirão valores e alterações observadas a partir de valores de Linha de base (o ECG pré-dose será usado como Linha de base) para permitir detecção de altera- ções clinicamente relevantes em indivíduos. As variáveis de ECG que serão analisadas são frequência cardíaca, intervalo de PR, intervalo de QRS, intervalo de QT, e intervalo de QTc corrigido quanto a frequência cardíaca com o uso de QTcF. Os valores de QTcF serão tabelados quanto a seus valores absolutos em relação a medições de linha de base a fim de detectar mudanças de QTcF individuais. A estatística descritiva de intervalos e mudanças de QTcF da Linha de base será resumida em cada instante do tempo agendado. A porcentagem de indivíduos com intervalo de QTc > 450 milissegun- dos, > 480 milissegundos ou ≥ 500 milissegundos será resumida à medida que a porcentagem de indivíduos com intervalo de QTcF aumenta da Linha de base de 30 a 59 milissegundos ou ≥ 60 milis- segundos. Anormalidades importantes na forma de onda do ECG que são mudanças das leituras de Linha de base serão relatadas (por exemplo, mudanças na morfologia de onda T ou a ocorrência de ondas U).
Segurança e Tolerabilidade: A incidência de eventos adversos e sinais vitais laboratoriais anormais clinicamente significativos e valores de ECGs serão registrados com base na observação do Investigador e no relato do indivíduo.
CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS Tamanho de amostra: O tamanho de amostra para esse estudo se baseia em considerações tanto quantitativas quanto qualitativas. Em um experimento de dose única anterior com indivíduos com EM, o coeficiente de variação entre indivíduos (CV) para AUC plasmática e Cmax para formulação de refe- rência do MIN-101 é estimado como cerca de 30% e 50%, respectivamente. Portanto, o tamanho de amostra selecionado de 12 a 16 finalistas deve ser suficiente para tratar os objetivos desse estudo e detectar a ocorrência de eventos adversos caso tais eventos sejam prováveis devido ao tratamento com MIN-101. Todos os esforços serão feitos para ter um número igual de indivíduos do sexo mascu- lino e indivíduos do sexo feminino inscritos. Farmacocinética: Os parâmetros farmacocinéticos serão resumidos por média, desvio padrão, erro padrão da média, coeficiente de variação, mínimo, mediano e máximo, conforme apropriado, para cada formulação e entre a formulação de MR selecionada para condição de alimento. Os intervalos de confiança de 90% para a razão da AUC parcial do plasma transformado em log médio, AUClast, e AUC∞ e Cmax serão construídos usando as médias estimadas de mínimos quadrados e a variação intra-sujeito de um modelo de efeitos mistos. A análise adicional será realizada caso considerada necessária incluindo a relação entre níveis de plasma do MIN-101 e seis metabólitos principais e mudanças de intervalos de QTcF. Segurança: A segurança e tolerabilidade do MIN-117 se basearam na revisão de valores individuais e estatística de sumário. A incidência de eventos adversos emergente do tratamento será tabelada por contagens e porcentagens. As anormalidades em sinais vitais, laboratoriais clínicos e ECG se basearão em faixas normais predefinidas e serão tabeladas por grupo de dose que mostra contagens e porcentagens do indivíduo.
[00517] Exemplos 8 a 11 detalham um estado de sequência de identificação aberta, aleatorizada, de 3 tratamentos, de 3 períodos pa- ra avaliar o perfil PK do MIN-101 e seu metabólito BFB-520 após uma única administração oral de 3 formulações de MIN-101 (2 protótipos das formulações de CR gastrorresistentes (GR) (GR-01 e GR-02) e 1 formulação de MR comparadora (MR32)). Cada indivíduo recebeu uma única de cada uma das formulações durante os 3 períodos. Hou- ve uma eliminação de 14 ± 2 dias entre os três períodos.
[00518] Nos Exemplos, são mostradas várias tabelas que incluem o perfil de tempo de concentrações plasmáticas de vários compostos, incluindo, por exemplo, 1H-Isoindol-1-ona, 2-[[1-[2-(4-Fluorofenil)-2- oxoetil]-4-piperidinil]metil]-2, 3-di-hidro-, isto é, Composto (I). Nessas Tabelas, o uso do "MIN-101" ou "MIN101" deve se referir à base livre, isto é, o Composto (I). EXEMPLO 8: ANÁLISE FARMACOCINÉTICA IN VIVO DO MIN-101 NOS COMPRIMIDOS DE CR GR-01, COMPRIMIDOS DE CR GR-02 E CÁPSULAS DE MR DE 32 MG (MR32) (TAU = 72 H) MR32 - 12 indivíduos (cruzamento) Cmax: média geográfica 28, 34 ng/ml Tmax mediano: 2,00 H AUC(0 a tau) 291,55 ng·h/ml
TABELA 8. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DO MIN-101 MÉDIO MR32 MR32 CONCENTRAÇÕES PASMÁTICASDE MIN-101 MR32 e AUCo-t Horas MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,5 6,56 7,42 6,46 113,08 1 19,68 7,24 5,44 36,77 1,5 23,96 7,68 6,33 32,04 2 24,16 7,89 5,97 32,64 2,5 24,68 6,47 5,19 26,24 3 22,06 5,41 4,71 24,54 3,5 20,34 5,38 4,21 26,46 4 19,45 5,61 4,92 28,83 5 21,54 10,08 7,17 46,80 6 15,19 6,89 4,91 45,33 7 11,89 5,89 3,82 49,52 8 10,36 4,69 3,39 45,27 10 12,46 5,94 4,95 47,65 12 12,66 5,64 4,41 44,58 14 10,33 4,86 3,96 47,05 16 7,74 3,14 2,64 40,56 20 4,12 2,26 1,85 54,83 24 3,11 1,62 1,48 52,21 28 2,39 2,24 1,38 93,57 32 1,45 1,42 0,96 97,56 36 0,96 1,15 0,65 119,73 48 0,20 0,35 0,27 176,68 60 0,03 0,12 0,06 346,41 72 0,04 0,13 0,07 346,41 CMax ng/ml 29,52 9,00 6,70 30,48 Tmax H 2,42 1,33 0,99 54,98 AUCO-t H.ng/ml 291,55 66,12 53,61 22,68
[00519] Consultar a Figura 4. GR-01 - 12 indivíduos (cruzamento) Cmax: média geográfica 18, 82 ng/ml Tmax mediano: 4,50 H AUC(0-tau): 284,52 ng·H/ml Biodisponibilidade Relativa versus MR32: % de F Cmax: 69,9%, % de F de AUC(0-tau): 101,3%
TABELA 9. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DO MIN-101 INDIVIDUAL GR-01 GR01 CONCENTRAÇÕES plasmáticas DE MIN-101 MÉDIO GR01 (ng/ml) e AUCo-t (H.ng/ml)
Horas 1-MIN- 2-MIN- 3-MIN- 5-MIN- 6-MIN- 7-MIN- 8-MIN- 9-MIN- 10-MIN- 11-MIN- 12-MIN- 13-MIN- 101 101 101 101 101 101 101 101 101 101 101 101
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 4,22 0,00 0,00 0,00
1,5 0,00 0,00 6,26 0,00 0,00 0,00 0,38 0,00 0,42 0,00 0,00 7,98
2 3,83 5,42 10,68 2,50 0,00 0,00 13,23 0,00 8,71 16,03 0,48 8,14
2,5 15,95 13,82 11,87 12,14 0,00 3,45 12,42 3,00 12,78 24,17 23,30 7,62
3 17,85 17,61 11,10 13,88 0,39 12,78 11,08 24,02 12,98 26,68 28,00 10,13
3,5 15,56 21,53 10,97 12,31 6,52 10,89 10,94 28,19 13,60 25,78 24,01 12,18
4 20,60 19,03 8,23 11,96 15,23 9,53 8,04 22,91 17,64 24,78 22,59 11,30
5 17,05 17,24 6,66 14,68 15,63 8,44 14,90 17,95 12,92 24,46 12,86 12,69
6 15,26 14,41 6,89 13,19 13,39 6,06 12,36 11,72 7,62 19,24 5,64 10,42
7 9,61 11,29 6,28 12,62 10,60 4,71 11,51 13,85 6,70 17,83 9,72 9,08
8 7,46 7,20 5,58 11,86 10,51 3,51 8,19 16,53 13,39 14,16 5,82 8,52
10 4,30 5,10 12,66 11,69 6,19 2,71 18,08 17,00 18,05 8,68 13,19 10,59
12 9,45 5,59 10,24 20,15 7,24 3,06 12,22 13,92 16,31 11,15 13,39 12,47
14 13,11 10,14 12,01 17,73 7,12 3,52 12,65 12,02 14,42 11,67 20,32 6,36
16 10,98 6,35 12,59 16,88 6,40 3,18 7,19 11,25 13,43 13,29 19,44 6,02
20 5,54 3,88 4,69 8,36 4,95 2,65 2,44 7,99 6,52 9,76 5,92 3,23
24 5,57 1,94 3,21 6,73 6,31 2,38 2,90 12,21 3,90 10,97 3,63 7,08
28 4,31 1,64 3,18 2,55 3,91 2,35 1,47 7,67 3,79 10,31 0,54 5,80
32 3,50 1,56 2,73 1,16 3,55 5,90 0,66 3,59 2,79 7,59 0,67 3,46
36 2,37 1,06 1,34 0,54 2,14 12,25 0,00 1,06 0,56 3,73 0,37 3,60
48 1,33 0,73 0,28 0,00 2,04 2,55 0,00 0,00 0,00 0,56 0,00 1,76
60 0,00 0,48 0,00 0,00 1,33 1,33 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,45
72 0,00 0,69 0,00 0,00 0,41 0,44 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,27
CMax ng/ml 20,6 21,5 12,7 20,2 15,6 12,8 18,1 28,2 18,1 26,7 28,0 12,7
Tmax H 4,0 3,5 10,0 12,0 5,0 3,0 10,0 3,5 10,0 3,0 3,0 5,0
AUCO-t 281,6 219,3 230,1 309,7 262,8 257,0 213,8 357,2 289,7 430,4 279,0 283,6 H.ng/ml
F AUC 84,0 93,6 98,8 172,8 92,0 112,6 80,0 92,5 76,9 143,9 76,0 92,5
F Cmax 65,3 72,9 48,6 110,5 54,2 69,1 74,4 66,4 37,7 116,9 76,9 45,7
TABELA 10. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DO MIN-101 INDIVIDUAL GR-01 GR01 CONCENTRAÇÕES plasmáticas DE MIN-101 GR01 e AUCo-t Horas MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 1 0,35 1,22 0,65 346,41 1,5 1,25 2,77 1,95 220,78 2 5,75 5,57 4,67 96,91 2,5 11,71 7,46 5,46 63,69 3 15,54 7,84 6,08 50,45 3,5 16,04 7,01 5,89 43,68 4 15,99 6,08 5,27 38,00 5 14,62 4,60 3,26 31,47 6 11,35 4,17 3,35 36,70 7 10,33 3,58 2,64 34,63 8 9,39 3,93 3,25 41,81 10 10,69 5,39 4,42 50,45 12 11,26 4,66 3,48 41,34 14 11,76 4,67 3,33 39,73 16 10,58 4,87 3,96 46,01 20 5,49 2,33 1,85 42,48 24 5,57 3,30 2,58 59,31 28 3,96 2,80 2,04 70,67 32 3,10 2,06 1,50 66,68 36 2,42 3,33 2,05 137,50 48 0,77 0,92 0,77 119,51 60 0,30 0,51 0,40 171,48 72 0,16 0,24 0,20 159,83 CMax ng/ml 19,59 5,74 4,61 29,30 Tmax H 6,00 3,43 3,00 57,19 AUC0-t H.ng/ml 284,52 60,83 41,49 21,38 F AUC 101,30 29,16 20,90 28,79 F Cmax 69,90 23,92 17,04 34,22
[00520] Consultar a Figura 5. GR-02 - 12 Indivíduos (cruzamento) Cmax: média geográfica 15,43 ng/ml Tmax mediano: 14,00 H
AUC(0-tau): 253,01 ng·H/ml Biodisponibilidade Relativa versus MR32: % de F Cmax: 54,33%, % de F de AUC(0-tau): 86,9%
TABELA 11. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DO MIN-101 INDIVIDUAL GR-02 GR02 CONCENTRAÇÕES plasmáticas DE MIN-101 MÉDIO GR02 (nG/ml) e AUCo-t (H.ng/ml)
Horas 1-MIN-101 2-MIN-101 3-MIN-101 4-MIN-101 5-MIN-101 7-MIN-101 8-MIN-101 9-MIN-101 10-MIN-101 11-MIN-101 12-MIN-101 13-MIN-101 14-MIN-101
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2,03
2 0,00 0,00 0,41 0,00 0,70 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,88 6,86
2,5 2,13 0,00 1,87 0,00 1,17 1,09 0,00 1,24 2,48 1,02 0,00 2,78 11,97
3 4,71 0,41 2,66 0,00 2,98 1,52 0,66 2,55 2,87 5,06 4,14 2,81 11,48
105/149 3,5 6,35 1,16 3,08 0,35 2,16 2,14 1,06 3,14 5,27 11,72 7,24 3,02 14,23
4 8,70 2,20 3,06 1,17 2,19 2,25 1,21 3,45 6,24 12,69 8,58 3,45 12,39
5 8,93 6,06 3,40 3,00 10,46 2,87 2,49 4,07 7,52 14,53 7,76 8,84 11,67
6 7,60 6,39 2,61 2,92 10,83 3,37 1,94 4,24 6,94 11,33 5,09 8,09 8,75
7 5,96 5,09 3,56 5,85 7,32 3,15 2,06 4,52 4,85 10,76 5,23 9,19 8,67
8 5,11 4,28 2,89 5,14 6,40 3,30 2,58 5,76 5,02 6,39 11,43 8,98 10,06
10 4,90 3,27 3,92 5,82 12,63 4,26 3,26 9,25 5,39 10,25 12,96 11,15 15,14
12 15,08 2,81 6,31 9,24 20,26 3,27 6,31 8,07 21,50 17,68 13,88 16,18 25,98
14 11,62 7,94 7,57 10,68 18,73 3,42 3,77 10,16 11,15 16,50 15,37 9,96 29,85
16 9,87 5,79 11,46 7,68 15,69 8,22 2,61 10,94 9,53 9,32 19,54 7,85 19,75
20 10,00 8,27 6,62 3,77 6,34 5,19 0,94 7,50 4,26 8,94 9,83 4,94 6,44
24 9,29 4,59 5,07 5,95 6,69 12,66 0,64 10,97 6,98 7,46 12,76 13,32 3,97
28 8,23 3,21 4,04 4,43 1,64 13,20 0,48 10,56 10,72 6,28 10,99 7,05 3,54
Continuação 32 8,21 4,06 2,61 3,35 0,44 6,48 0,00 7,92 9,55 3,03 4,75 4,90 1,38 36 4,24 2,75 1,59 2,12 0,00 2,87 0,00 4,57 4,94 1,66 2,00 3,42 0,40 48 1,72 0,93 0,58 0,58 0,00 0,43 0,00 0,91 0,00 0,55 0,29 0,54 0,00 60 0,00 1,34 0,41 0,00 0,00 0,00 0,00 0,65 0,00 0,00 0,00 0,31 0,00 72 0,00 0,28 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 CMax 15,1 7,9 11,5 10,7 20,3 13,2 6,3 11,0 21,5 17,7 19,5 16,2 29,9 ng/ml Tmax H 12,0 14,0 16,0 14,0 12,0 28,0 12,0 24,0 12,0 12,0 16,0 12,0 14,0 AUC0-t 319,8 190,9 183,2 247,4 233,2 53,0 308,3 275,7 300,5 357,4 298,6 338,9 H.ng/ml 182,0
106/149 F AUC 95,4 81,5 78,6 101,6 86,6 102,2 19,8 76,9 73,2 100,5 97,3 97,5 116,3 F Cmax 47,8 26,9 44,0 58,6 70,3 71,4 26,0 25,8 45,0 77,5 53,7 58,3 101,1
TABELA 12. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DO MIN-101 INDIVIDUAL GR-02 GR02 CONCENTRAÇÕES plasmáticas DE MIN-101 GR02 e AUCo-t Horas MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 1 0,00 0,00 0,00 0,00 1,5 0,16 0,59 0,31 375,28 2 0,68 1,95 1,04 286,76 2,5 1,98 3,29 1,89 166,30 3 3,22 3,03 1,90 94,21 3,5 4,69 4,39 3,38 93,69 4 5,20 4,14 3,38 79,73 5 7,05 3,94 3,24 55,85 6 6,16 3,20 2,68 51,99 7 5,86 2,63 2,09 44,82 8 5,95 2,84 2,19 47,70 10 7,86 4,27 3,79 54,29 12 12,81 7,69 6,62 60,04 14 12,06 7,28 5,35 60,38 16 10,63 5,24 3,98 49,25 20 6,23 2,37 1,75 37,95 24 7,72 4,01 3,23 52,01 28 6,49 4,15 3,47 63,88 32 4,36 2,90 2,24 66,52 36 2,35 1,62 1,26 69,09 48 0,50 0,34 0,29 68,40 60 0,21 0,41 0,30 197,87 72 0,02 0,08 0,04 375,28 CMax ng/ml 15,43 6,70 5,37 43,38 Tmax H 15,23 5,20 3,67 34,12 AUC0-t H.ng/ml 253,01 85,28 65,81 33,71 F AUC 86,94 24,39 16,36 28,05 F Cmax 54,33 23,09 17,99 42,50
[00521] Consultar a Figura 6.
TABELA 13. COMPARAÇÃO DE CONCENTRAÇÕES PLASMÁTI- CAS EM MR32, GR-01 E GR-02 MIN-101. Concentrações plasmáticas de MIN-101(ng/ml) MR32 GR01 e GR02 Horas MR32-Média GR01- Média GR02- Média 0 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,00 0,5 6,56 0,00 0,00 1 19,68 0,35 0,00 1,5 23,96 1,25 0,16 2 24,16 5,75 0,68 2,5 24,68 11,71 1,98 3 22,06 15,54 3,22 3,5 20,34 16,04 4,69 4 19,45 15,99 5,20 5 21,54 14,62 7,05 6 15,19 11,35 6,16 7 11,89 10,33 5,86 8 10,36 9,39 5,95 10 12,46 10,69 7,86 12 12,66 11,26 12,81 14 10,33 11,76 12,06 16 7,74 10,58 10,63 20 4,12 5,49 6,23 24 3,11 5,57 7,72 28 2,39 3,96 6,49 32 1,45 3,10 4,36 36 0,96 2,42 2,35 48 0,20 0,77 0,50 60 0,03 0,30 0,21 72 0,04 0,15 0,02 Max ng/ml 29,5 19,6 15,4 Tmax H 2,4 6,0 15,2 AUC0-t H.ng/ml 291,6 284,5 253,01 F AUC REF 101,3 86,94 F Cmax REF 69,9 54,33
[00522] Consultar a Figura 7.
TABELA 14. COMPARAÇÃO DE CONCENTRAÇÕES PLASMÁTI- CAS EM MR32, GR-01 E GR-02 MIN-101 – TAXAS DE AUMENTO E DIMINUIÇÕES. Taxas de aumento e diminuição de concentração plasmática de MIN 101 Médio MR32 e GR01 (ng/ml)/H Horas MR32-Taxa GR01-Taxa GR02-Taxa 0 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,00 0,5 26,25 0,00 0,00 1 26,24 0,70 0,00 1,5 8,56 1,80 0,31 2 0,39 9,00 1,05 2,5 1,03 11,92 2,60 3 0,00 7,66 2,48 3,5 0,00 1,00 2,94 4 0,00 0,00 1,02 5 2,09 0,00 1,85 6 0,00 0,00 0,00 7 0,00 0,00 0,00 8 0,00 0,00 0,09 10 1,05 0,65 0,96 12 0,10 0,29 2,48 14 0,00 0,25 0,00 16 0,00 0,00 0,00 20 0,00 0,00 0,00 24 0,00 0,02 0,37 28 0,00 0,00 0,00 32 0,00 0,00 0,00 36 0,00 0,00 0,00 VMax (ng/ml)/H 26,2 11,9 2,9 Tempo de VMax 0,50 2,50 3,50 TESTE/MR32 REF 0,45 0,11
[00523] Durante cada intervalo de tempo (dt), a concentração plas- mática (Cp) de MIN-101 aumenta ou diminui. De t = 0 a Tmax, a taxa de aumento Vmax =d (Cp) / dt. Após o Vmax, as taxas estão diminuindo. Consultar a Figura 8. EXEMPLO 9: ANÁLISE FARMACOCINÉTICA IN VIVO DE BFB-520 NOS COMPRIMIDOS DE CR GR-01, COMPRIMIDOS DE CR GR-02 E CÁPSULAS DE MR DE 32 MG (MR32) (TAU = 72 H) MR32 - 12 indivíduos (cruzamento)
Cmax: média geográfica 1, 77 ng/ml Tmax mediano: 6,00 H AUC(0-tau): 30, 26 ng·H/ml
TABELA 15. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS EM MR32 INDIVIDUAL BFB-520 MR32 Concentrações plasmáticas de BFB-520 MR32 (ng/ml) e AUCo-t (H.ng/ml)
Horas 1-BFB-520 2-BFB-520 3-BFB-520 5-BFB-520 6-BFB-520 7-BFB-520 8-BFB-520 9-BFB-520 10-BFB-520 11-BFB-520 12-BFB-520 13-BFB-520
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1 0,56 0,54 0,00 0,30 0,53 0,32 0,28 1,01 0,00 0,70 0,56 0,26
1,5 1,20 0,85 0,58 0,36 0,72 0,61 0,76 1,29 0,43 1,28 1,10 0,50
2 1,24 0,65 0,89 0,62 0,92 0,89 0,59 2,42 0,80 1,41 1,23 0,80
2,5 1,41 0,75 0,97 0,89 1,18 0,88 0,84 2,16 1,19 1,69 1,76 0,79
3 1,37 0,94 0,99 1,18 1,56 1,12 1,10 3,33 1,58 1,93 1,63 0,74
111/149 3,5 1,72 1,03 0,81 1,25 1,44 1,20 1,28 2,91 1,57 1,91 1,94 0,84
4 2,03 0,99 0,98 1,38 1,65 1,21 1,38 2,30 1,65 1,77 2,27 0,95
5 1,91 1,10 1,09 0,90 1,64 1,10 1,07 2,55 2,97 2,09 1,61 1,03
6 1,81 1,09 0,83 0,88 1,76 0,96 1,09 2,23 3,13 1,94 1,73 1,10
7 1,91 0,95 0,90 0,90 1,40 0,94 0,89 2,25 2,91 2,10 1,16 1,01
8 1,69 0,92 0,71 0,79 1,60 1,01 1,19 2,63 3,13 1,93 1,42 1,08
10 1,27 1,00 1,09 0,63 1,69 0,73 1,73 1,97 2,76 2,46 1,44 1,01
12 0,73 1,20 0,56 0,84 1,39 0,56 1,42 1,07 2,12 2,63 1,26 0,71
14 0,88 1,06 0,62 1,07 1,30 0,75 1,46 2,63 2,35 2,74 1,37 0,55
16 0,99 0,86 0,54 0,65 0,85 0,58 1,23 1,76 1,53 1,65 1,03 0,51
20 1,42 0,68 0,48 0,58 0,61 0,86 0,70 1,20 0,87 1,40 0,95 0,41
24 0,69 0,39 0,35 0,00 0,35 0,77 0,47 0,67 0,70 0,58 0,63 0,36
28 0,89 0,00 0,31 0,00 0,30 0,44 0,00 0,45 0,46 0,37 0,33 0,61
32 0,40 0,00 0,00 0,00 0,00 0,35 0,00 0,00 0,28 0,00 0,00 0,81
36 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,61
48 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
60 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
72 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
Max ng/ml 2,0 1,2 1,1 1,4 1,8 1,2 1,7 3,3 3,1 2,7 2,3 1,1
Tmax H 4,0 12,0 10,0 4,0 6,0 4,0 10,0 3,0 6,0 14,0 4,0 6,0
AUC0-t H.ng/ml 34,7 20,1 16,7 15,3 27,2 22,6 24,8 44,9 47,2 46,7 34,6 28.5—
TABELA 16. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE BFB-520 MÉDIO DE MR32 MR32 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS de BFB-520 MR32 e AUCo-t Horas MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,25 0,00 0,5 0,00 1 0,42 0,29 0,23 68,42 1,5 0,81 0,33 0,28 41,40 2 1,04 0,51 0,36 48,77 2,5 1,21 0,45 0,36 37,60 3 1,46 0,68 0,46 46,84 3,5 1,49 0,58 0,43 38,99 4 1,55 0,48 0,40 31,20 5 1,59 0,67 0,54 42,36 6 1,55 0,69 0,55 44,45 7 1,44 0,68 0,57 47,23 8 1,51 0,75 0,57 49,53 10 1,48 0,66 0,53 44,91 12 1,21 0,63 0,46 52,49 14 1,40 0,77 0,60 54,91 16 1,01 0,44 0,36 43,42 20 0,85 0,34 0,27 40,36 24 0,50 0,22 0,18 44,39 28 0,35 0,26 0,19 75,95 32 0,15 0,26 0,21 168,74 36 0,05 0,18 0,09 346,41 48 0,00 60 0,00 72 0,00 Max ng/ml 1,91 0,80 0,65 41,65 Tmax H 6,92 3,65 3,06 52,84 AUC0-t H.ng/ml 30,26 11,35 9,43 37,51
[00524] Consultar a Figura 9.
[00525] GR-01 - 12 indivíduos (cruzamento)
[00526] Cmax: média geográfica 1,77 ng/ml
[00527] Tmax mediano: 6,00 H
[00528] AUC(0-tau): 27, 48 ng·H/ml
[00529] Biodisponibilidade Relativa versus MR32: % de F Cmax: 80,48%, % de F de AUC(0-tau): 96,1%
TABELA 17. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE BFB-520 DE CR GR-01 INDIVIDUAL GR01 CONCENTRAÇOES PLASMÁTICAS de BFB-520 GR01 (ng/ml) e AUCo-t (H.ng/ml)
Horas 1-BFB-520 2-BFB-520 3-BFB-520 5-BFB-520 6-BFB-520 7-BFB-520 8-BFB-520 9-BFB-520 10-BFB-520 11-BFB-520 12-BFB-520 13-BFB-520
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2 0,00 0,00 0,26 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,28 0,00 0,00
2,5 0,00 0,56 0,43 0,00 0,00 0,00 0,30 0,00 0,46 0,60 0,28 0,00
3 0,42 0,71 0,45 0,44 0,00 0,26 0,60 0,60 0,63 0,88 0,53 0,38
3,5 0,54 1,00 0,50 0,47 0,00 0,38 0,57 1,28 0,74 1,00 0,86 0,43
113/149 4 0,84 1,04 0,49 0,63 0,35 0,39 0,45 1,41 1,08 1,29 0,72 0,51
5 1,01 0,98 0,39 0,72 0,62 0,51 0,75 1,56 1,13 1,45 0,99 0,61
6 1,07 1,07 0,43 0,78 0,83 0,54 0,85 1,47 0,85 1,19 0,72 0,64
7 1,20 1,28 0,37 0,92 0,93 0,51 0,88 1,47 0,71 1,47 0,74 0,80
8 1,17 1,07 0,44 1,10 1,03 0,68 0,76 1,80 1,37 1,63 1,06 0,74
10 0,68 0,96 0,68 1,23 0,77 0,33 1,28 1,72 1,84 1,32 1,37 0,99
12 0,65 0,77 0,55 1,30 0,66 0,32 0,91 1,40 1,74 0,78 2,26 1,08
14 1,00 0,87 0,72 1,73 0,74 0,43 1,24 1,54 1,82 1,11 1,11 1,05
16 1,00 0,71 0,83 1,80 0,51 0,43 1,09 1,49 1,80 1,24 1,11 0,95
20 0,69 0,70 0,63 1,58 0,67 0,40 0,71 1,73 1,13 1,44 1,17 0,68
24 0,57 0,31 0,43 0,85 0,50 0,00 0,39 1,31 0,57 1,05 0,99 0,58
28 0,72 0,26 0,50 0,58 0,59 0,00 0,28 1,15 0,92 1,27 0,65 0,58
32 0,33 0,00 0,28 0,30 0,46 0,44 0,00 0,67 0,62 0,68 0,28 0,43
36 0,29 0,00 0,00 0,00 0,38 1,10 0,00 0,28 0,00 0,51 0,00 0,42
48 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,33 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
60 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
72 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
Max ng/ml 1,2 1,3 0,8 1,8 1,0 1,1 1,3 1,8 1,8 1,6 2,3 1,1
Tmax H 7,0 7,0 16,0 16,0 8,0 36,0 10,0 8,0 10,0 8,0 12,0 12,0
AUCO-t H.ng/ml 23,5 18,6 16,1 31,3 19,7 19,0 19,6 43,8 36,1 40,6 33,7 27,9
F AUC 67,7 92,5 96,3 204,6 72,3 83,9 79,2 97,6 76,5 86,9 97,7 98,0
FCmax 59,0 107,4 75,8 131,0 58,8 90,8 73,6 54,0 88,8 59,7 99,6 97,5
TABELA 18. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE BFB-520 MÉDIO DE GR01 GR01 Concentrações plasmáticas de BFB-520 de GR01 e AUCo-t Horas MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,25 0,00 0,5 0,00 1 0,00 1,5 0,00 2 0,04 0,10 0,07 233,68 2,5 0,22 0,25 0,22 112,01 3 0,49 0,23 0,17 45,99 3,5 0,65 0,35 0,27 53,37 4 0,77 0,36 0,31 47,35 5 0,89 0,36 0,29 40,77 6 0,87 0,29 0,22 33,50 7 0,94 0,35 0,28 37,58 8 1,07 0,39 0,29 36,81 10 1,10 0,45 0,36 40,79 12 1,04 0,55 0,43 53,43 14 1,11 0,42 0,31 37,58 16 1,08 0,45 0,34 41,52 20 0,96 0,43 0,38 45,29 24 0,63 0,36 0,28 57,32 28 0,63 0,36 0,26 57,90 32 0,37 0,23 0,18 60,48 36 0,25 0,33 0,25 133,52 48 0,03 0,09 0,05 346,41 60 0,00 72 0,00 Max ng/ml 1,43 0,43 0,37 30,06 Tmax H 12,50 8,04 5,08 64,32 AUC0-t H.ng/ml 27,48 9,46 8,07 34,41 F AUC 96,10 35,77 18,95 37,22 F Cmax 80,48 24,60 20,65 30,56
[00530] Consultar a Figura 10.
[00531] GR-02 - 12 Indivíduos (cruzamento)
[00532] Cmax: média geográfica 1,13 ng/ml
[00533] Tmax mediano: 16,00 h
[00534] AUC(0-tau): 27,53 ng·H/ml
[00535] Biodisponibilidade Relativa versus MR32: % de F Cmax: 69,48%, F% de AUC(0-tau): 88,46%
TABELA 19. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE BFB-520 DE GR-02 INDIVIDUAL GR02 Concentrações plasmáticas de BFB-520 de GR02 (ng/ml) e AUCo-t (H.ng/ml)
Horas 1-BFB-520 2-BFB-520 3-BFB-520 4-BFB-520 5-BFB-520 7-BFB-520 8-BFB-520 9-BFB-520 10-BFB-520 11-BFB-520 12-BFB-520 13-BFB-520 14-BFB-520
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,44
3 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,26 0,00 0,00 0,66
116/149 3,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,62 0,00 0,00 0,76
4 0,38 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,97 0,27 0,00 1,08
5 0,35 0,00 0,00 0,00 0,32 0,00 0,00 0,27 0,27 1,37 0,35 0,35 0,75
6 0,53 0,38 0,00 0,00 0,49 0,00 0,00 0,28 0,42 1,47 0,36 0,45 0,75
7 0,54 0,29 0,00 0,00 0,41 0,29 0,00 0,27 0,39 1,64 0,49 0,58 0,78
8 0,47 0,32 0,00 0,25 0,57 0,25 0,00 0,51 0,42 1,85 0,57 0,69 0,79
10 0,47 0,35 0,25 0,36 0,62 0,34 0,00 0,74 0,51 1,82 1,12 1,07 1,14
12 0,88 0,00 0,41 0,52 0,94 0,36 0,35 0,74 1,28 2,26 0,80 1,09 1,99
14 1,00 0,33 0,51 0,68 1,26 0,36 0,41 0,98 1,28 2,45 1,26 1,16 2,25
16 1,01 0,39 0,59 0,62 1,40 0,52 0,37 1,26 1,22 2,38 1,37 1,03 2,31
20 1,08 0,64 0,79 0,59 1,25 0,76 0,26 1,43 0,71 2,42 1,64 0,80 1,38
24 0,81 0,44 0,55 0,49 0,76 0,95 0,00 0,68 0,61 1,75 1,39 0,69 0,84
28 0,97 0,47 0,56 0,56 0,48 1,22 0,00 1,00 0,93 1,74 1,04 0,87 0,59
32 0,82 0,34 0,31 0,33 0,00 1,14 0,00 1,03 1,21 0,70 0,59 0,61 0,33
36 0,47 0,32 0,00 0,00 0,00 0,66 0,00 0,65 0,64 0,41 0,32 0,46 0,00
48 0,27 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
60 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
72 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
Max ng/ml 1,1 0,6 0,8 0,7 1,4 1,2 0,4 1,4 1,3 2,4 1,6 1,2 2,3
Tmax H 20,0 20,0 20,0 14,0 16,0 28,0 14,0 20,0 12,0 14,0 20,0 14,0 16,0
AUC0-tH.ng/ml 30,0 11,5 12,3 12,5 21,8 23,8 6,1 31,9 31,4 61,4 38,8 32,9 43,5
F AUC 86,6 57,0 73,3 81,9 80,3 105,2 24,8 71,1 66,6 131,5 112,6 115,5 143,7
F Cmax 53,1 53,3 72,2 49,2 79,9 100,6 23,9 42,9 41,0 89,3 72,3 104,8 120,8
TABELA 20. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE BFB-520 DE CR GR-02 MÉDIO GR02 Concentrações plasmáticas de BFB-520 GR01 e AUCo-t Horas MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,25 0,00 0,5 0,00 1 0,00 1,5 0,00 2 0,00 2,5 0,03 0,13 0,07 375,28 3 0,07 0,20 0,13 280,02 3,5 0,11 0,27 0,19 254,72 4 0,21 0,40 0,29 191,24 5 0,31 0,40 0,27 130,19 6 0,39 0,42 0,28 106,04 7 0,44 0,45 0,30 102,76 8 0,52 0,49 0,31 94,19 10 0,68 0,51 0,41 75,52 12 0,90 0,68 0,51 75,73 14 1,07 0,70 0,53 65,30 16 1,11 0,69 0,54 61,68 20 1,06 0,59 0,47 55,93 24 0,77 0,45 0,31 59,06 28 0,80 0,45 0,34 55,61 32 0,57 0,41 0,33 71,69 36 0,30 0,28 0,24 92,16 48 0,02 0,00 60 0,00 72 0,00 Max ng/ml 1,27 0,63 0,47 49,77 Tmax H 17,54 4,46 3,56 25,42 AUC0-t H.ng/ml 27,53 15,99 12,65 58,08 F AUC 88,46 33,92 27,56 38,35 F Cmax 69,48 29,58 24,00 42,56
[00536] Consultar a Figura 11.
TABELA 21. COMPARAÇÃO DE CONCENTRAÇÕES PLASMÁTI- CAS DE BFB-520 DE MR32, GR-01 E GR-02. Concentrações plasmáticas de BFB-520 MR32 GR01 e GR02 (ng/ml) Horas MR32-Média GR01- Média GR02- Média 0 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,00 0,5 0,00 0,00 0,00 1 0,42 0,00 0,00 1,5 0,81 0,00 0,00 2 1,04 0,04 0,00 2,5 1,21 0,22 0,03 3 1,46 0,49 0,07 3,5 1,49 0,65 0,11 4 1,55 0,77 0,21 5 1,59 0,89 0,31 6 1,55 0,87 0,39 7 1,44 0,94 0,44 8 1,51 1,07 0,52 10 1,48 1,10 0,68 12 1,21 1,04 0,90 14 1,40 1,11 1,07 16 1,01 1,08 1,11 20 0,85 0,96 1,06 24 0,50 0,63 0,77 28 0,35 0,63 0,80 32 0,15 0,37 0,57 36 0,05 0,25 0,30 48 0,00 0,03 0,02 60 0,00 0,00 0,00 72 0,00 0,00 0,00 CMax ng/ml 1,9 1,4 1,27 Tmax H 6,9 12,5 17,5 AUC0-8 H.ng/ml 9,7 4,5 1,66 AUC0-12 H.ng/ml 15,4 8,8 4,4 AUC0-t H.ng/ml 30,3 27,5 27,5 F AUC REF 96,1 88,5 F Cmax REF 80,5 69,5
[00537] Consultar a Figura 12.
TABELA 22. COMPARAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES PLASMÁTI- CAS MR32, GR-01 E GR-02 BFB-520 - TAXAS DE AUMENTO E DI- MINUIÇÃO. Taxas de Aumento e Diminuição de Concentração plasmática de BFB-520 Médio MR32 GR01 e GR02 (ng/ml)/H Horas MR32-Taxa GR01-Taxa GR02-Taxa 0 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,00 0,5 0,00 0,00 0,00 1 0,84 0,00 0,00 1,5 0,77 0,00 0,00 2 0,46 0,09 0,00 2,5 0,34 0,35 0,07 3 0,49 0,54 0,07 3,5 0,07 0,31 0,07 4 0,11 0,24 0,20 5 0,04 0,13 0,10 6 0,00 0,00 0,08 7 0,00 0,07 0,04 8 0,07 0,13 0,08 10 0,00 0,01 0,08 12 0,00 0,00 0,11 14 0,10 0,04 0,09 16 0,00 0,00 0,02 20 0,00 0,00 0,00 24 0,00 0,00 0,00 28 0,00 0,00 0,01 32 0,00 0,00 0,00 36 0,00 0,00 0,00 VMax (ng/ml)/H 0,84 0,54 0,20 Tempo de VMax 1,00 3,00 4,00 TEST/MR32 REF 0,64 0,24
[00538] Durante cada intervalo de tempo (dt), a concentração de plasma (Cp) de BFB-520 aumenta ou diminui. De t = 0 a Tmax, a taxa de aumento Vmax =d (Cp)/dt. Após o V max, as taxas estão diminuindo. Con- sultar a Figura 13. EXEMPLO 10: CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE MIN-101 E BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM COMPRIMIDOS MR32 E GR-01 (32 E 64 MG)
TABELA 23. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE MIN-101 EM ESTADO ESTÁVEL EM MR32 E GR-01, COMPRIMI- DOS DE 32 MG MIN-101 Médio de MR32 e GR01 em estado em estado estável Concentrações Plasmáticas (ng/ml) HORAS MR32SS GR01 SS 72 3,32 6,45 72,5 9,68 6,20 73 22,62 6,30 73,5 26,74 6,96 74 26,78 11,23 74,5 27,14 16,97 75 24,39 20,59 75,5 22,54 20,89 76 21,96 20,58 77 23,38 18,91 78 16,83 15,30 79 13,34 13,96 80 11,89 12,95 82 13,49 13,53 84 13,66 14,02 86 10,97 13,80 88 8,24 12,32 92 4,44 6,75 96 3,32 6,46 CMaxSS ng/ml 27,1 20,9 CMinSS 3,32 6,46 TmaxSS H 2,50 3,5 AUC72-96 H.ng/ml 292,6 287,6 F AUC REF 98,3 F Cmax REF 76,9
[00539] Consultar a Figura 14 TABELA 24. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM MR32 E GR-01, COMPRIMI- DOS DE 32 MG BFB-520 MR32 e GR01 em Estado Estável Concentrações plasmáticas(ng/ml) HORAS MR32SS GR01 SS 72 0,50 0,66 72,5 0,44 0,63 73 0,81 0,60 73,5 1,15 0,57
BFB-520 MR32 e GR01 em Estado Estável Concentrações plasmáticas(ng/ml) HORAS MR32SS GR01 SS 74 1,35 0,58 74,5 1,48 0,72 75 1,70 0,97 75,5 1,71 1,10 76 1,89 1,42 77 1,74 1,27 78 1,66 1,21 79 1,54 1,24 80 1,66 1,46 82 1,53 1,31 84 1,26 1,29 86 1,41 1,25 88 1,03 1,19 92 0,85 1,03 96 0,50 0,66 CMaxSS ng/ml 1,89 1,46 CMinSS 0,50 0,66 TmaxSS H 4,00 8,00 AUC72-96 H.ng/ml 29,1 26,3 F AUC REF 90,6 F Cmax REF 77,2
[00540] Consultar a Figura 15. TABELA 25. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE MIN-101 EM ESTADO ESTÁVEL EM MR32 E GR-01, COMPRIMI- DOS DE 64 MG MIN101 MR32 e GR01 de 64 mg em Estado Estável Concentrações plasmáticas (ng/ml) HORAS MR32SS GR01 SS 72 6,64 12,90 72,5 19,36 12,40 73 45,24 12,60 73,5 53,47 13,93 74 53,55 22,46 74,5 54,28 33,94 75 48,77 41,18 75,5 45,07 41,77 76 43,93 41,17 77 46,76 37,82 78 33,65 30,60 79 26,69 27,92
MIN101 MR32 e GR01 de 64 mg em Estado Estável Concentrações plasmáticas (ng/ml) HORAS MR32SS GR01 SS 80 23,78 25,90 82 26,97 27,06 84 27,31 28,05 86 21,94 27,61 88 16,49 24,64 92 8,89 13,49 96 6,64 12,93 CMaxSS ng/ml 54,28 41,77 CMinSS 6,64 12,93 TmaxSS H 2,50 3,50 AUC72-96 H.ng/ml 585,2 577,6 F AUC REF 98,7 F Cmax REF 76,9
[00541] Consultar a Figura 16 TABELA 26. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM MR32 E GR-01, COMPRIMI- DOS DE 64 MG BFB-520 MR32 e GR01 64 mg em Estado Estável Concentrações plasmáticas (ng/ml) HORAS MR32SS GR01 SS 72 0,99 1,32 72,5 0,88 1,27 73 1,63 1,20 73,5 2,31 1,13 74 2,69 1,16 74,5 2,96 1,45 75 3,40 1,93 75,5 3,41 2,19 76 3,79 2,84 77 3,48 2,54 78 3,33 2,41 79 3,07 2,48 80 3,32 2,92 82 3,05 2,62 84 2,51 2,57 86 2,83 2,49 88 2,05 2,37 92 1,70 2,05 96 0,99 1,32 CMaxSS ng/ml 3,79 2,92
BFB-520 MR32 e GR01 64 mg em Estado Estável Concentrações plasmáticas (ng/ml) HORAS MR32SS GR01 SS CMinSS 0,99 1,32 TmaxSS H 4,00 8,00 AUC72-96 H.ng/ml 58,1 52,8 F AUC REF 90,8 F Cmax REF 77,2
[00542] Consultar a Figura 17. EXEMPLO 11: CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE MIN-101 E BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM COMPRIMIDOS MR32 E GR-02 (32 E 64 MG) TABELA 27. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE MIN-101 EM ESTADO ESTÁVEL EM MR32 E GR-02, COMPRIMI- DOS DE 32 MG MIN-101 médio MR32 e GR02em Estado Estável Concentrações plasmáticas (ng/ml) HORAS MR32SS GR02 SS 72 3,32 8,26 72,5 9,68 7,88 73 22,62 7,46 73,5 26,74 7,23 74 26,78 7,37 74,5 27,14 8,32 75 24,39 9,22 75,5 22,54 10,37 76 21,96 12,08 77 23,38 11,87 78 16,83 10,49 79 13,34 9,74 80 11,89 10,56 82 13,49 10,66 84 13,66 15,38 86 10,97 13,87 88 8,24 12,09 92 4,44 7,17 96 3,32 8,27 CMaxSS ng/ml 27,1 15,4 CMinSS 3,32 7,17 TmaxSS H 2,50 12 AUC72-96 H.ng/ml 292,6 248,3
MIN-101 médio MR32 e GR02em Estado Estável Concentrações plasmáticas (ng/ml) HORAS MR32SS GR02 SS F AUC REF 84,9 F Cmax REF 56,7
[00543] Consultar a Figura 18. TABELA 28. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM MR32 E GR-02, COMPRIMI- DOS DE 32 MG BFB-520 MR32 e GR02 em Estado Estável Concentrações plasmáticas (ng/ml) HORAS MR32SS GR02 SS 72 0,50 0,79 72,5 0,44 0,76 73 0,81 0,72 73,5 1,15 0,67 74 1,35 0,63 74,5 1,48 0,63 75 1,70 0,63 75,5 1,71 0,63 76 1,89 1,04 77 1,74 0,75 78 1,66 0,78 79 1,54 0,78 80 1,66 1,10 82 1,53 0,92 84 1,26 1,20 86 1,41 1,22 88 1,03 1,23 92 0,85 1,13 96 0,50 0,79 CMaxSS ng/ml 1,89 1,23 CMinSS 0,50 0,79 TmaxSS H 4,00 16,00 AUC72-96 H.ng/ml 29,1 23,6 F AUC REF 81,4 F Cmax REF 64,8
[00544] Consultar a Figura 19
TABELA 29. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE MIN-101 EM ESTADO ESTÁVEL EM MR32 E GR-02, COMPRIMI- DOS DE 64 MG MIN101 MR32 e GR02 de 64 mg em Estado Estável concentrações plasmáticas(ng/ml) HORAS MR32SS GR02 SS 72 6,64 16,53 72,5 19,36 15,77 73 45,24 14,93 73,5 53,47 14,45 74 53,55 14,75 74,5 54,28 16,64 75 48,77 18,44 75,5 45,07 20,74 76 43,93 24,16 77 46,76 23,75 78 33,65 20,98 79 26,69 19,49 80 23,78 21,12 82 26,97 21,32 84 27,31 30,77 86 21,94 27,73 88 16,49 24,18 92 8,89 14,35 96 6,64 16,53 CMaxSS ng/ml 54,28 30,77 CMinSS 6,64 14,35 TmaxSS H 2,50 12,00 AUC72-96 H.ng/ml 585,2 498,6 F AUC REF 85,2 F Cmax REF 56,7
[00545] Consultar a Figura 20
TABELA 30. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS PREVISTAS DE BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM MR32 E GR-02, COMPRIMI- DOS DE 64 MG BFB-520 MR32 e GR02 64 mg em Estado Estável Concentrações plasmáticas(ng/ml) HORAS MR32SS GR02 SS 72 0,99 1,58 72,5 0,88 1,52 73 1,63 1,43 73,5 2,31 1,35 74 2,69 1,27 74,5 2,96 1,26 75 3,40 1,26 75,5 3,41 1,27 76 3,79 2,07 77 3,48 1,50 78 3,33 1,57 79 3,07 1,57 80 3,32 2,20 82 3,05 1,83 84 2,51 2,40 86 2,83 2,44 88 2,05 2,45 92 1,70 2,25 96 0,99 1,58 CMaxSS ng/ml 3,79 2,45 CMinSS 0,99 1,58 TmaxSS H 4,00 16,00 AUC72-96 H.ng/ml 58,1 47,4 F AUC REF 81,6 F Cmax REF 64,8
[00546] Consultar a Figura 21.
[00547] Os exemplos 12 a 15 detalham uma avaliação do perfil de PK da formulação GR-01 em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino do CYP2D6 EM nos estados de alimentação e jejum (ou previsões do mesmo). Os indivíduos que concluíram a parte 1 do es- tudo (avaliação do perfil PK do MIN-101 e seu metabólito BFB-520 nas formulações GR-01, GR-02 e MR32) retornaram e receberam uma única dose oral adicional de GR-01 sob condições alimentadas ou em jejum para permitir a avaliação do efeito do alimento por comparação das propriedades PK àquelas obtidas na parte 1 (Exemplos 9 a 12). Houve um período de eliminação de 14 ± 2 dias após a parte 1. EXEMPLO 12: ANÁLISE FARMACOCINÉTICA IN VIVO DO MIN-101 EM COMPRIMIDOS CR GR-01 EM INDIVÍDUOS NOS ESTADOS ALIMENTADO VERSUS EM JEJUM. (TAU = 72 H)
[00548] Estado Alimentado - 12 indivíduos (cruzamento)
[00549] Cmax: Média Geográfica 19, 70 ng/ml
[00550] Tmax: 12,00 H
[00551] AUC(0-tau)269, 19 ng·H/ml
TABELA 31. CR GR-01 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE CR GR-01 MIN-101 INDI- VIDUAL (ESTADO ALIMENTADO) GR01 Concentrações plasmáticas de MIN-101 GR01 alimentado (ng/ml) e AUCo-t (H.ng/ml)
Horas 1-MIN-101 2-MIN-101 3-MIN-101 5-MIN-101 6MIN-101 7-MIN-101 8-MIN-101 9-MIN-101 10-MIN-101 ll-MIN-101 12-MIN-101 13-MIN-101
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
128/149 2 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2,5 0,00 0,00 6,78 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
3 0,00 0,00 11,16 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 6,11
3,5 0,00 0,00 11,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 7,61
4 0,00 0,00 14,38 0,00 0,00 0,29 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 6,83
5 0,00 0,00 14,05 23,02 0,00 12,75 0,00 0,00 0,53 0,00 0,00 6,91
6 0,00 18,46 13,78 13,78 0,00 16,81 0,00 0,00 23,86 0,00 0,00 6,14
7 0,00 18,93 12,69 10,82 0,00 11,65 0,00 0,00 18,16 15,83 0,00 5,15
8 0,00 12,77 6,36 9,89 0,00 10,59 0,00 0,00 17,78 14,65 0,00 4,24
10 3,52 7,72 3,90 11,82 0,00 7,97 0,00 23,19 14,80 11,23 0,00 6,86
12 35,98 6,41 9,71 6,41 19,91 13,62 0,00 8,39 14,32 12,39 24,84 12,40
14 12,33 3,95 7,26 2,94 11,75 13,61 0,00 5,32 16,35 17,47 12,74 8,83
16 14,86 9,72 10,01 1,55 8,72 8,89 0,00 6,30 20,47 12,39 7,55 6,04
20 7,18 4,51 4,76 0,52 6,95 9,42 4,24 5,28 11,74 11,61 14,00 4,23
24 6,70 2,72 5,92 0,00 12,81 5,57 10,84 30,76 9,83 10,33 26,27 6,75
28 7,17 2,40 4,48 0,00 18,56 5,20 5,81 16,53 5,52 7,82 21,35 4,34
32 6,56 2,19 2,84 0,00 10,82 3,49 2,32 10,29 3,17 3,44 14,17 3,32
36 5,97 1,15 1,61 0,00 5,35 2,19 0,92 3,93 1,80 1,85 6,78 2,42
48 1,66 0,39 0,90 0,00 1,57 0,67 0,00 0,83 0,50 0,47 0,91 0,59
60 0,00 0,00 0,35 0,00 0,63 0,33 0,00 0,00 0,31 0,00 0,00 0,36
72 0,00 0,00 0,00 0,00 0,30 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
CMax ng/ml 36,0 18,9 14,4 23,0 19,9 16,8 10,8 30,8 23,9 17,5 26,3 12,4
Tmax H 12,0 7,0 4,0 5,0 12,8 6,0 24,0 24,8 6,0 14,0 24,0 12,0
AUC0-t H.ng/ml 305,0 177,2 241,3 108,5 347,8 272,9 92,2 367,3 359,7 303,5 444,8 210,2
F AUC 108,3 80,8 104,8 35,0 132,3 106,2 43,1 102,8 124,2 70,5 159,4 74,1
F Cmax 174,7 87,9 113,6 114,2 127,4 131,5 60,0 109,1 132,2 65,5 93,8 97,7
TABELA 32. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE MIN-101 MÉDIO CR GR-1 (ESTADO ALIMENTADO) GR01 CONCENTRAÇÕES plasmáticas DE MIN-101 GR01 ALIMENTADO e AUCo-t Horas MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,25 0,00 0,5 0,00 1 0,00 1,5 0,00 2 0,00 2,5 0,57 1,96 1,04 346,41 3 1,44 3,53 2,40 245,26 3,5 1,55 3,69 2,59 238,14 4 1,79 4,42 2,94 246,80 5 4,77 7,77 6,27 162,90 6 7,74 9,01 8,00 116,41 7 7,77 7,71 6,91 99,30 8 6,36 6,59 5,65 103,62 10 7,58 6,94 5,20 91,54 12 13,70 9,54 6,71 69,63 14 9,38 5,54 4,66 59,09 16 8,88 5,51 3,85 62,03 20 7,04 3,93 3,13 55,89 24 10,71 9,09 6,31 84,89 28 8,26 6,76 5,27 81,78 32 5,22 4,30 3,50 82,42 36 2,83 2,17 1,79 76,52 48 0,71 0,52 0,39 73,23 60 0,16 0,22 0,19 133,11 72 0,03 0,09 0,05 346,41 CMax ng/ml 20,89 7,48 5,91 35,83 Tmax H 12,50 7,65 6,00 61,16 AUC0-t H.ng/ml 269,19 107,53 86,11 39,95 F AUC 95,14 36,15 28,68 38,00 F Cmax 108,97 31,40 23,32 28,81
[00552] Consultar a Figura 22
[00553] Estado em jejum - 12 indivíduos (cruzamento)
[00554] Cmax: média geográfica 18,82 ng/ml
[00555] Tmax mediano: 4,50 H
[00556] AUC(0-tau): 284,52 ng·H/ml
TABELA 33. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE MIN-101 INDIVIDUAL DE CR GR-01 (ESTADO EM JEJUM) GR01 GR01 FASTED CONCENTRAÇOES PLASMÁTICAS de MIN 101 MÉDIO GR01 EM JEJUM (ng/ml e AUCo-t (H.ng/ml)
1-MIN-101 2-MIN-101 3-MIH-101 5-MIN-101 6-MIN-101 7-MIN -101 8-MIN-101 9-MIH-101 10-MIN-101 11-MIH-101 12-MIN-101 13-MIN- 101
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 4,22 0,00 0,00 0,00
1,5 0,00 0,00 6,26 0,00 0,00 0,00 0,38 0,00 0,42 0,00 0,00 7,98
2 3,83 5,42 10,68 2,50 0,00 0,00 13,23 0,00 8,71 16,03 0,48 8,14
2,5 15,55 13,82 11,87 12,14 0,00 3,45 12,42 3,00 12,78 24,17 23,30 7,62
130/149 3 17,85 17,61 11,10 13,88 0,39 12,78 11,08 24,02 12,98 26,68 28,00 10,13
3,5 15,56 21,53 10,97 12,31 6,52 10,89 10,94 28,19 13,60 25,78 24,01 12,18
4 20,60 19,03 8,23 11,96 15,23 9,53 8,04 22,91 17,64 24,78 22,59 11,30
5 17,05 1744 6,66 14,68 15,63 8,44 14,90 17,95 12,92 24,46 12,86 12,69
6 15,26 14,41 6,89 13,19 13,39 6,06 12,36 11,72 7,62 19,24 5,64 10,42
7 9,61 11,29 6,28 12,62 10,60 4,71 11,51 13,95 6,70 17,83 9,72 9,08
8 7,46 7,20 5,58 11,86 10,51 3,51 8,19 16,53 13,39 14,16 5,82 8,52
10 4,30 5,10 12,66 11,69 6,19 2,71 18,08 17,00 18,05 8,68 13,19 10,59
12 9,45 5,59 10,24 20,15 7,24 3,05 12,22 13,92 16,31 11,15 13,39 12,47
14 13,11 10,14 12,01 17,73 7,12 3,52 12,65 12,02 14,42 11,67 20,32 6,36
16 10,98 6,35 12,59 16,88 6,40 3,18 7,19 11,25 13,43 13,29 19,44 6,02
20 5,54 3,88 4,69 8,36 4,95 2,65 2,44 7,99 6,52 9,76 5,92 3,43
24 5,57 1,94 3,21 6,73 6,31 2,38 2,90 12,21 3,90 10,97 3,63 7,08
28 4,31 1,64 3,18 2,55 3,91 2,35 1,47 7,67 3,79 10,31 0,54 5,80
32 3,50 1,56 2,73 1,16 3,55 5,90 0,66 3,59 2,79 7,59 0,67 3,46
36 2,37 1,06 1,34 0,54 2,14 12,25 0,00 1,06 0,56 3,73 0,37 3,60
48 1,33 0,73 0,28 0,00 2,04 2,55 0,00 0,00 0,00 0,56 0,00 1,76
60 0,00 0,48 0,00 0,00 1,33 1,33 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,45
72 0,00 0,69 0,00 0,00 0,41 0,44 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,27
CMax ng/ml 20,6 21,5 12,7 20,2 15,6 12,8 18,1 28,2 18,1 26,7 28,0 12,7
Tmax H 4,0 3,5 10,0 12,0 5,0 3,0 10,0 3,5 10,0 3,0 3,0 5,0
AUC0-1 h,ng/ml 281,6 219,3 230,1 309,7 262,8 257,0 213,8 357,2 289,7 430,4 279,0 283,6
TABELA 34. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE MIN-101 MÉDIO CR GR-01 (ESTADO ALIMENTADO) GR01 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE MIN-101 GR01 EM JEJUM E AUCO-T Horas MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 1 0,35 1,22 0,65 346,41 1,5 1,25 2,77 1,95 220,78 2 5,75 5,57 4,67 96,91 2,5 11,71 7,46 5,46 63,69 3 15,54 7,84 6,08 50,45 3,5 16,04 7,01 5,89 43,68 4 15,99 6,08 5,27 38,00 5 14,62 4,60 3,26 31,47 6 11,35 4,17 3,35 36,70 7 10,33 3,58 2,64 34,63 8 9,39 3,93 3,25 41,81 10 10,69 5,39 4,42 50,45 12 11,26 4,66 3,48 41,34 14 11,76 4,67 3,33 39,73 16 10,58 4,87 3,96 46,01 20 5,49 2,33 1,85 42,48 24 5,57 3,30 2,58 59,31 28 3,96 2,80 2,04 70,67 32 3,10 2,06 1,50 66,68 36 2,42 3,33 2,05 137,50 48 0,77 0,92 0,77 119,51 60 0,30 0,51 0,40 171,48 72 0,15 0,24 0,20 159,83 CMax ng/ml 19,59 5,74 4,61 29,30 Tmax H 6,00 3,43 3,00 57,19 AUC0-t H.ng/ml 284,52 60,83 41,49 21,38
[00557] Consultar a Figura 23.
TABELA 35. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DO CR GR-01 (ESTADO ALIMENTADO VERSUS ESTADO EM JE- JUM) MIN-101 DE EFEITO ALIMENTAR GR01 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE MIN101 (NG/ML) HORAS GR01 ALIMENTADO GR01 EM JEJUM 0 0,00 0,00 0,25 0,00 0,00 0,5 0,00 0,00 1 0,00 0,35
1.5 0,00 1,25 2 0,00 5,75 2,5 0,57 11,71 3 1,44 15,54 3,5 1,55 16,04 4 1,79 15,99 5 4,77 14,62 6 7,74 11,35 7 7,77 10,33 8 6,36 9,39 10 7,58 10,69 12 13,70 11,26 14 9,38 11,76 16 8,88 10,58 20 7,04 5.49 24 10,71 5,57 28 8,26 3.96 32 5,22 3.10 36 2,83 2,42 48 0,71 0,77 60 0,16 0.30 72 0,03 0,15 Max ng/ml 20.9 19,6 Tmax H 12,5 6.0 AUC0-t H. ng/ml 269.2 284,5 F AUC 95,14 REF F Cmax 108.97 REF
[00558] Biodisponibilidade relativa do MIN-101 na formulação GR- 01 nos Estados Alimentados versos em Jejum:
[00559] % de F Cmax: 108,97%
[00560] % de F em AUC (0-tau): 95,14%
[00561] Consultar a Figura 24. EXEMPLO 13: ANÁLISE FARMACOCINÉTICA IN VIVO DEBFB-520 EM COMPRIMIDOS CR GR-01 EM INDIVÍDUOS ALIMENTADOS VERSUS ESTADOS EM JEJUM. (TAU = 72 H)
[00562] Estado Alimentado - 12 indivíduos (cruzamento)
[00563] Cmax: Média Geográfica: 1,54 ng/ml
[00564] Tmax mediano: 18,00 H
[00565] AUC(0-tau)30,12 ng·H/ml
TABELA 36. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE BFB-520 INDIVIDUAL DE CR GR-01 (ESTADO ALIMENTADO) GR01 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE BFB-520 GR01 E AUCo-t (H.ng/ml)
HORAS 1-BFB-520 2-BFB-520 3-BFB-520 5-BFB-520 6-BFB-520 7-BFB-520 8-BFB-520 9-BFB-520 10-BFB-520 11-BFB-520 12-BFB-520 13-BFB-520
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
134/149 3 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
3,5 0,00 0,00 0,33 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
4 0,00 0,00 0,48 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,27
5 0,00 0,00 0,64 0,46 0,00 0,82 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,32
6 0,00 0,46 0,76 0,61 0,00 1,19 0,00 0,00 0,90 0,00 0,00 0,34
7 0,00 0,90 1,09 0,64 0,00 1,28 0,00 0,00 1,19 1,00 0,00 0,38
8 0,00 1,06 0,83 0,90 0,00 1,53 0,00 0,00 1,54 1,77 0,00 0,42
10 0,00 1,08 0,70 1,07 0,00 1,44 0,00 0,51 1,57 1,74 0,00 0,67
12 1,48 0,52 0,69 0,79 0,79 1,82 0,00 1,14 1,50 1,64 1,08 0,67
14 1,56 0,46 0,62 0,52 0,97 2,20 0,00 1,51 2,06 2,53 1,38 0,83
16 1,03 0,79 0,76 0,39 0,87 1,69 0,00 1,26 2,13 2,28 0,95 0,85
20 0,87 0,85 0,64 0,00 1,15 2,15 0,00 1,43 2,36 2,86 0,83 0,72
24 0,65 0,58 0,46 0,00 1,02 1,15 0,69 2,95 1,08 1,88 1,25 0,41
28 1,14 0,48 0,63 0,00 1,75 1,13 0,81 2,46 1,42 1,93 1,86 0,56
32 0,89 0,30 0,32 0,00 1,31 0,90 0,43 2,35 0,74 0,95 1,36 0,43
36 0,60 0,00 0,00 0,00 0,90 0,58 0,00 0,95 0,36 0,60 0,78 0,34
48 0,00 0,00 0,00 0,00 0,26 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
60 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
72 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
Max ng/ml 1,6 1,1 1,1 1,1 1,8 2,2 0,8 2,9 2,4 2,7 1,9 0,9
Tmax H 14,0 10,0 7,0 10,0 28,0 14,0 28,0 24,0 20,0 20,0 28,0 16,0
AUC0- t H.ng/ml 24,4 17,5 18,0 8,2 34,9 43,7 6,8 49,2 45,6 55,8 34,4 22,9
F AUC 104,2 94,2 112,0 26,1 177,5 230,2 34,5 112,5 126,5 137,5 102,1 82,0
F Cmax 130,3 84,3 132,0 59,3 170,1 199,6 63,4 163,9 123,4 162,9 82,5 79,1
TABELA 37. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DO BFB-520 MÉ- DIO DE CR GR-01 (ESTADO ALIMENTADO) GR01 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE BFB-520 GR01 E AUCo-t HORAS MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,25 0,00 0,5 0,00 1 0,00 0,00 0,00 #DIV/01 1,5 0,00 0,00 0,00 #DIV/01 2 0,00 0,00 0,00 #DIV/01 2,5 0,00 0,00 0,00 #DIV/01 3 0,00 0,00 0,00 #DIV/01 3,5 0,03 0,09 0,05 346,41 4 0,06 0,15 0,10 244,57 5 0,19 0,30 0,25 159,98 6 0,35 0,43 0,36 120,06 7 0,54 0,53 0,48 98,36 8 0,67 0,69 0,60 102,84 10 0,73 0,65 0,54 88,88 12 1,01 0,53 0,43 52,69 14 1,22 0,78 0,65 64,14 16 1,08 0,67 0,50 61,50 20 1,14 0,86 0,68 75,79 24 1,01 0,78 0,54 77,24 28 1,18 0,72 0,59 61,16 32 0,83 0,63 0,46 75,80 36 0,42 0,36 0,31 85,11 48 0,02 60 0,00 72 0,00 Max ng/ml 1,69 0,73 0,61 43,32 Tmax H 18,25 7,56 6,42 41,41 AUC0-t h,ng/ml 30,12 16,26 13,82 53,98 F AUC 111,58 55,50 37,75 49,74 F Cmax 121,32 46,86 39,66 38,63
[00566] Consultar a Figura 24.
[00567] Estado em jejum - 12 indivíduos (cruzamento)
[00568] Cmax: média geográfica 1,32 ng/ml
[00569] Tmax mediano: 12,5 H
[00570] AUC(0-tau): 27. 48 ng·H/ml
TABELA 38. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE BFB-520 DE CR GR-01 INDIVIDUAL (ESTADO EM JEJUM) GR01 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE BFB-520 CR01 EM JEJUM (ng.ml) e AUCO-t (H.ng/ml)
Hours 1- BFB-520 2-BFB-520 3-BFB-520 5-BFB-520 6-BFB-520 7-BFB-520 8-BFB-520 9-BFB-520 10-BFB-520 11-BFB-520 12-BFB-520 13-BFB- 520
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,25 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
0,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
1,5 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2 0,00 0,00 0,26 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,28 0,00 0,00
2,5 0,00 0,56 0,43 0,00 0,00 0,00 0,30 0,00 0,46 0,60 0,28 0,00
136/149 3 0,42 0,71 0,45 0,44 0,00 0,26 0,60 0,60 0,63 0,88 0,53 0,38
3,5 0,54 1,00 0,50 0,47 0,00 0,38 0,57 1,28 0,74 1,00 0,86 0,43
4 0,84 1,04 0,49 0,63 0,35 0,39 0,45 1,41 1,08 1,29 0,72 0,51
5 1,01 0,98 0,39 0,72 0,62 0,51 0,75 1,56 1,13 1,45 0,99 0,61
6 1,07 1,07 0,43 0,78 0,83 0,54 0,85 1,47 0,85 1,19 0,72 0,64
7 1,20 1.26 0,37 0,92 0,93 0,51 0,88 1,47 0,71 1,47 0,74 0,80
8 1,17 1,07 0,44 1,10 1,03 0,68 0,76 1,80 1,37 1,63 1,06 0,74
10 0,68 0,96 0,68 1,23 0,77 0,33 1,28 1,72 1,84 1,32 1,37 0,99
12 0,65 0,77 0,55 1,30 0,66 0,32 0,91 1,40 1,74 0,78 2,26 1,08
14 1,00 0,87 0,72 1,73 0,74 0,43 1,24 1,54 1,82 1,11 1,11 1,05
16 1,00 0,71 0,83 1,80 0,51 0,43 1,09 1,49 1,80 1,24 1,11 0,95
20 0,69 0,70 0,63 1,58 0,67 0,40 0,71 1,73 1,13 1,44 1,17 0,68
24 0,57 0,31 0,43 0,85 0,50 0,00 0,39 1,31 0,57 1,05 0,99 0,58
28 0,72 0,36 0,50 0,58 0,59 0,00 0,28 1,15 0,92 1,27 0,65 0,58
32 0,33 0,00 0,28 0,30 0,46 0,44 0,00 0,67 0,62 0,68 0,28 0,43
36 0,29 0,00 0,00 0,00 0,38 1,10 0,00 0,28 0,00 0,51 0,00 0,42
48 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,33 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
60 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
72 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
Max ng/ml 13 1,3 0,8 1,8 1,0 1,1 1,3 1,8 1,8 1,6 23 1,1
Tmax H 7,0 7,0 16,0 16,0 8,0 36,0 10,0 8,0 10,0 8,0 12,0 12,0
AUC0- t h.ng'ml 23,5 18,6 16.1 31,3 19,7 19,0 19,6 43,8 36,1 40,6 33,7 27,9
TABELA 39 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE BFB-520 MÉDIO DE CR GR-01 (ESTADO EM JEJUM) GR01 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE BFB-520 GR01 E AUCo-t HORAS MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,25 0,00 0,5 0,00 1 0,00 1,5 0,00 2 0,04 0,10 0,07 233,68 2,5 0,22 0,25 0,22 112,01 3 0,49 0,23 0,17 45,99 3,5 0,65 0,35 0,27 53,37 4 0,77 0,36 0,31 47,35 5 0,89 0,36 0,29 40,77 6 0,87 0,29 0,22 33,50 7 0,94 0,35 0,28 37,58 8 1,07 0,39 0,29 36,81 10 1,10 0,45 0,36 40,79 12 1,04 0,55 0,43 53,43 14 1,11 0,42 0,31 37,58 16 1,08 0,45 0,34 41,52 20 0,96 0,43 0,38 45,29 24 0,63 0,36 0,28 57,32 28 0,63 0,36 0,26 57,90 32 0,37 0,23 0,18 60,48 36 0,25 0,33 0,25 133,52 48 0,03 0,09 0,05 346,41 60 0,00 72 0,00 Max ng/ml 1,43 0,43 0,37 30,06 Tmax H 12,50 8,04 5,08 64,32 AUC0-t H.ng/ml 27,48 9,46 8,07 34,41 F AUC 96,10 35,77 18,95 37,22 F Cmax 80,48 24,60 20,65 30,56
[00571] Consultar a Figura 26
TABELA 40 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS E PARÂMETROS DE BFB-520 MÉDIO DE CR GR-01 (ESTADO ALIMENTADO VER- SUS EM JEJUM) GR01 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE BFB-520 CR01 E AUCO-t HORAS MÉDIA Sd Sm CV% 0 0,00 0,25 0,00 0,5 0,00 1 0,00 1,5 0,00 2 0,04 0,10 0,07 233,68 2,5 0,22 0,25 0,22 112,01 3 0,49 0,23 0,17 45,99 3,5 0,65 0,35 0,27 53,37 4 0,77 0,36 0,31 47,35 5 0,89 0,36 0,29 40,77 6 0,87 0,29 0,22 33,50 7 0,94 0,35 0,28 37,58 8 1,07 0,39 0,29 36,81 10 1,10 0,45 0,36 40,79 12 1,04 0,55 0,43 53,43 14 1,11 0,42 0,31 37,58 16 1,08 0,45 0,34 41,52 20 0,96 0,43 0,38 45,29 24 0,63 0,36 0,28 57,32 28 0,63 0,36 0,26 57,90 32 0,37 0,23 0,18 60,48 36 0,25 0,33 0,25 133,52 48 0,03 0,09 0,05 346,41 60 0,00 72 0,00 Max ng/ml 1,43 0,43 0,37 30,06 Tmax H 12,50 8,04 5,08 64,32 AUCO-t H.ng/ml 27,48 9,46 8,07 34,41 F AUC 96,10 35,77 18,95 37,22 F Cmax 80,48 24,60 20,65 30,56
[00572] Biodisponibilidade Relativa de BFB-520 em formulação GR- 01 nos estados alimentado versos em jejum:
[00573] % de F Cmax: 121,32%
[00574] % de F em AUC (0-tau): 111,58%
[00575] Consultar a Figura 27 EXEMPLO 14: EFEITO ALIMENTAR PREVISTO NAS CONCEN- TRAÇÕES PLASMÁTICAS DE MIN-101 E BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM COMPRIMIDOS GR-01 (32 MG)
[00576] Determinação de coeficientes angulares das curvas de tempo de concentrações plasmáticas médias antes de computações numéricas.
[00577] MIN-101
[00578] Estado Alimentado: Ke= 0,119/H
[00579] Estado em Jejum: Ke= 0,082/H
[00580] BFB-520:
[00581] Estado em jejum: de 14 h a 28 h durante a fase de duas posições Ke= 0,014/h; pós-absorção Ke = 0, 233/H
[00582] Estado alimentado: de 14 h a 28 h durante a fase de duas posições Ke = 0,005545/h; pós-absorção Ke = 0,1586/H TABELA 41. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE MIN-101 NO ESTADO ESTÁVEL EM COMPRIMIDOS GR-01 DE 32 MG (ESTADO ALIMENTADO E EM JEJUM) MIN101 GR01 de 32 mg ALIMENTADO e em JEJUM em Estado Estável Concentrações Plasmáticas de MIN101 (ng/ml) HORAS GR01 ALIMENTADO SS GR01 EM JEJUM SS 72 11,45 6,45 72,5 10,70 6,20 73 10,09 6,30 73,5 9,50 6,96 74 8,95 11,23 74,5 9,00 16,97 75 9,39 20,59 75,5 9,04 20,89 76 10,46 20,58 77 11,04 18,91 78 13,30 15,30 79 12,71 13,96 80 11,83 12,95 82 11,04 13,53
MIN101 GR01 de 32 mg ALIMENTADO e em JEJUM em Estado Estável Concentrações Plasmáticas de MIN101 (ng/ml) HORAS GR01 ALIMENTADO SS GR01 EM JEJUM SS 84 16,70 14,02 86 11,53 13,80 88 10,57 12,32 92 8,09 6,75 96 11,45 6,46 CMaxSS ng/ml 16,7 20,9 CMinSS 8,09 6,46 TmaxSS H 12,00 3,5 AUC72-96 H.ng/ml 263,8 287,6 F AUC 91,7 REF F Cmax 80,0 REF
[00583] Consultar a Figura 28 TABELA 42 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DE BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM COMPRIMIDOS GR-01 DE 32 MG (ESTA- DOS ALIMENTADO E EM JEJUM) BFB-520GR01 de 32 mg ALIMENTADO e em JEJUM em Estado Estável Concentrações Plasmáticas de BFB-520 (ng/ml) HORAS GR01 ALIMENTADO SS GR01 EM JEJUM SS 72 1,03 0,66 72,5 1,02 0,64 73 1,01 0,62 73,5 1,00 0,60 74 0,99 0,63 74,5 0,99 0,79 75 0,98 1,04 75,5 1,00 1,18 76 1,25 1,41 77 1,13 1,38 78 1,29 1,33 79 1,46 1,38 80 1,51 1,45 82 1,26 1,37 84 1,43 1,29 86 1,43 1,26 88 1,21 1,19 92 1,19 1,02 96 1,03 0,66 CMaxSS ng/ml 1,51 1,45
BFB-520GR01 de 32 mg ALIMENTADO e em JEJUM em Estado Estável Concentrações Plasmáticas de BFB-520 (ng/ml) HORAS GR01 ALIMENTADO SS GR01 EM JEJUM SS CMinSS 1,03 0,66 TmaxSS H 8,00 8,00 AUC72-96 H.ng/ml 29,5 27,0 F AUC 109,4 REF F Cmax 103,7 REF
[00584] Consultar a Figura 29 EXEMPLO 15: EFEITO ALIMENTAR PREVISTO NAS CONCEN- TRAÇÕES PLASMÁTICAS DE MIN-101 E BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM COMPRIMIDOS GR-01 (64 MG)
[00585] Determinação de coeficientes angulares das curvas de tempo de concentrações plasmáticas médias antes de computações numéricas.
[00586] MIN-101
[00587] Estado Alimentado: Ke= 0,119/H
[00588] Estado em Jejum: Ke= 0,082/H
[00589] BFB-520:
[00590] Estado em jejum: de 14 h a 28 h durante a fase de duas posições Ke= 0,014/h; pós-absorção Ke = 0, 233/h
[00591] Estado alimentado: de 14 h a 28 h durante a fase de duas posições Ke = 0,005545/h; pós-absorção Ke = 0,1586/H TABELA 43 CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DO MIN-101 EM ESTADO ESTÁVEL EM COMPRIMIDOS GR-01 DE 64 MG (ESTA- DOS ALIMENTADO E EM JEJUM) MIN101 GR01 de 64 mg ALIMENTADO e em JEJUM em Estado Estável Concentrações Plasmáticas de MIN101 (ng/ml) GR01 HORAS ALIMENTADO SS GR01 EM JEJUM SS 72 22,91 12,90 72,5 21,41 12,40 73 20,17 12,60 73,5 19,01 13,93 74 17,91 22,46
MIN101 GR01 de 64 mg ALIMENTADO e em JEJUM em Estado Estável Concentrações Plasmáticas de MIN101 (ng/ml) GR01 HORAS ALIMENTADO SS GR01 EM JEJUM SS 74,5 18,00 33,94 75 18,78 41,18 75,5 18,08 41,77 76 20,92 41,17 77 22,08 37,82 78 26,60 30,60 79 25,42 27,92 80 23,65 25,90 82 22,08 27,06 84 33,41 28,05 86 23,05 27,61 88 21,14 24,64 92 16,17 13,49 96 22,91 12,93 CMaxSS ng/ml 33,41 41,77 CMinSS 16,17 12,93 TmaxSS H 12,00 3,50 AUC72-96 H.ng/ml 527,5 577,6 F AUC 91,3 REF F Cmax 80,0 REF
[00592] Consultar a Figura 30 TABELA 44. CONCENTRAÇÕES PLASMÁTICAS DO BFB-520 EM ESTADO ESTÁVEL EM COMPRIMIDOS GR-01 DE 64 MG (ESTA- DOS ALIMENTADO E EM JEJUM) GR01 de 64 mg ALIMENTADO e em JEJUM, BFB-520 em Estado Estável Concentrações plasmáticas de BFB-250(ng/ml) HORAS GR01 ALIMENTADO SS GR01
EM JEJUM SS 72 2,06 1,32 72,5 2,04 1,28 73 2,02 1,24 73,5 2,00 1,21 74 1,99 1,26 74,5 1,97 1,58 75 1,95 2,09 75,5 1,99 2,37 76 2,50 2,82 77 2,27 2,77
GR01 de 64 mg ALIMENTADO e em JEJUM, BFB-520 em Estado Estável Concentrações plasmáticas de BFB-250(ng/ml) HORAS GR01 ALIMENTADO SS GR01
EM JEJUM SS 78 2,57 2,66 79 2,92 2,76 80 3,01 2,91 82 2,51 2,75 84 2,87 2,57 86 2,86 2,52 88 2,42 2,37 92 2,38 2,03 96 2,06 1,32 CMaxSS ng/ml 3,01 2,91 CMinSS 2,06 1,32 TMaxSS H 8,00 8,00 AUC72-96 H.NG/ML 59,0 54,1 F AUC 109,1 REF F Cmax 103,7 REF
[00593] Consultar a Figura 31 EXEMPLO 16: DESCRIÇÃO DE COMPRIMIDO DE CR GASTROR- RESISTENTE DE 32 MG (GR-01/B-32 MG)
[00594] Os comprimidos GR-01 de CR/B são fornecidos como comprimidos redondos (diâmetro 10 mm e R=10) livres de defeitos vi- suais. Cada comprimido contém 32 mg do Composto (I). A declaração completa dos componentes e da composição quantitativa do compri- mido de CR GR-01/B é fornecida na Tabela 45. TABELA 45: COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO DE CR GR-01/B 32
MG Componente/Ingrediente GR-01/B-32 mg mg/comprimido % (p/p) MIN-1011 38, 40 12,09 Hipromelose 30,00 9, 45 (METHOCEL™ K100LV CR) Hipromelose 72,00 22, 67 (Methocel™ K100M CR) Celulose Microcristalina 96, 67 30, 42 Lactose 60,00 18, 89 Sílica Coloidal Anidra 1,50 0, 47 Estearato de magnésio 1,50 0, 47 Eudragit L30D55 15,0 4, 72
Componente/Ingrediente GR-01/B-32 mg mg/comprimido % (p/p) Plasacryl HTP20 2,55 0, 80 Total 317, 62 100,00 1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado Exemplo 17: Descrição de comprimido de CR gastrorresistente de 64 mg (GR-01/B-64 mg)
[00595] Os comprimidos GR-01 de CR/B são fornecidos como comprimidos redondos (diâmetro 10 mm e R=10) livres de defeitos vi- suais. Cada comprimido contém 64 mg do Composto (I). A declaração completa dos componentes e da composição quantitativa do compri- mido de CR GR-01/B é fornecida na Tabela 46. TABELA 46: COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO DE CR GR-01/B DE 64 MG Componente/Ingrediente GR-01 / B-64mg mg/comprimido % (p/p) MIN-1011 76, 8 24, 14 Hipromelose 30,00 9, 45 (METHOCEL™ K100LV CR) Hipromelose 72,00 22, 67 (Methocel™ K100M CR) Celulose Microcristalina 77, 40 24, 37 Lactose 40, 80 12, 85 Sílica Coloidal Anidra 1,50 0, 47 Estearato de magnésio 1,50 0, 47 Eudragit L30D55 15,0 4, 72 Plasacryl HTP20 2,55 0, 80 Total 317,55 100,00 1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado
EXEMPLO 18: COMPARAÇÃO DO COMPRIMIDO GR-01 DE 32 MG, COMPRIMIDO GR-01/B DE 32 MG E COMPRIMIDO GR-01/B DE 64 MG TABELA 47: COMPOSIÇÃO DE COMPRIMIDO: GR01 VS.
GR01/B Componente/Ingrediente GR01-32mg GR01 / B-32mg GR01 / B-64mg mg/comprimido % (p/p) mg/comprimido % (p/p) mg/comprimido % (p/p) MIN-1011 38, 40 12,09 38, 40 12,09 76, 8 24, 14 Hipromelose 30,00 9, 45 (Metolose® 90SH 100 SR) Hipromelose 30,00 9, 45 30,00 9, 45 (METHOCEL™ K100LV CR) Hipromelose 72,00 22, 67 72,00 22, 67 72,00 22, 67 (Methocel™ K100M CR)
145/149 Celulose Microcristalina 95, 10 29, 95 96, 60 30, 42 77, 40 24, 37 Lactose 60,00 18, 89 60,00 18, 89 40, 80 12, 85 Sílica Coloidal Anidra 1,50 0, 47 1,50 0, 47 1,50 0, 47 Estearato de magnésio 3,00 0, 94 1,50 0, 47 1,50 0, 47 Eudragit L30D55 15,0 4, 72 15,0 4, 72 15,0 4, 72 Plasacryl HTP20 2,55 0, 80 2,55 0, 80 2,55 0, 80 Total 317,55 5,53 317,55 100,00 317,55 100,00 1 Fator de correção de sal de 1,2 aplicado
EXEMPLO 19: EXPERIMENTOS DE DADOS DE ESTABILIDADE: COMPARAÇÃO DE COMPRIMIDOS GR-01 E GR-01/B DE 32 MG
[00596] "Impureza A", "2-isômero" e "PMIC" referem-se a impurezas do processo de fabricação para o MIN-101. TABELA 48: DADOS DE ESTABILIDADE A 25 º C / 60% RH Nome de produ- MIN-101 Fabricante de Produto: Amatsi Aquitaine to: 32 mg Fabricante de API: PCAS Resistência: 25 ºC/60% RH Fechamento do Recipiente: TEKNIFLEX® VPOA 10200 e embala- Condição de gens de blíster de alumínio Armazenamento: Teste Intervalo de Estabilidade (Meses) Inicial 1 3 6 9 12 Comprimidos GR01 Sub. Relaciona- do (%) impureza A <LOQ 0,02 0,03 0,04 0,03 <LOQ 2-isômero <LOQ <LOQ <LOQ 0,02 <LOQ <LOQ PMIC 0,08 0,13 0,18 0,20 0,24 0,26 Impureza não < 0,1% < 0,1% RRT0,67: 0,11 RRT0,67: 0,12 RRT0,67: RRT0,67: 0,15 especificada cada cada 0,12 Total de impure- 0,15 0,29 0,46 0,51 0,52 0,59 zas Comprimidos GR01/B Sub. Relaciona- do (%) impureza A ND ND ND ND 2-isômero 0,07 0,07 0,07 0,07 PMIC 0,09 0,11 0,15 0,16 Impureza não < 0,1% < 0,1% < 0,1% cada < 0,1% cada especificada cada cada Total de impure- 0, 26 0, 29 0, 37 0, 38 zas TABELA 49: DADOS DE ESTABILIDADE A 40ºC/75% RH Nome de produto: MIN-101 Fabricante de Produto: Amatsi Aquitaine Resistência: 32 mg Fabricante de API: PCAS Condição de Armaze- 40 ºC/75% RH Fechamento do Recipiente: TEKNIFLEX® VPOA 10200 e emba- namento: lagens de blíster de alumínio Intervalo de Estabilidade (Meses) Teste Inicial 1 3 6 Comprimidos GR01 Sub. Relacionado (%) impureza A <LOQ 0,04 0,06 0,08 2-isômero <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ PMIC 0,08 0,27 0, 44 0, 77 Impureza não especifi- < 0,1% cada RRT0,67 = 0,12 RRT0,67 : 0,18 RRT0,67: 0,24 cada Total de impurezas 0,15 0,57 0, 94 1, 46 Comprimidos GR01/B Sub. Relacionado (%) impureza A ND ND ND ND 2-isômero 0,07 0,07 0,07 0,06 PMIC 0,09 0, 23 0, 34 0,52 Impureza não especifi- RRT 0,67: 0,11 < 0,1% cada < 0,1% cada RRT 0, 67: 0,15 cada Total de impurezas 0, 26 0,51 0, 71 1,00 EXEMPLO 20: ESPECIFICAÇÕES DE DISSOLUÇÃO IN VITRO PA-
RA COMPRIMIDOS GR-01/B TABELA 50: ESPECIFICAÇÕES PARA COMPRIMIDOS GR-01/B Teste Método Critérios de aceitação Dissolução HPLC Resultados de relatório (±10%) (%) 0,0% 2 horas 24, 1% 4 horas 59, 2% 8 horas 88, 6% 16 horas EXEMPLO 21: DESCRIÇÃO DE COMPRIMIDO DE CR GASTROR- RESISTENTE DE 32 MG (GR-01/C-32 MG)
[00597] Os comprimidos CR GR-01/C são fornecidos como com- primidos redondos (diâmetro 10 mm e R=10), livre de defeitos visuais. Cada comprimido contém 32 mg do Composto (I). A declaração com- pleta dos componentes e composição quantitativa do comprimido de CR GR-01/C é fornecido na Tabela 51. TABELA 51: COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO DE CR GR-01/C 32MG Componente/Ingrediente GR-01/C-32mg mg/comprimido % (p/p) MIN-1011 38, 40 12, 11 Hipromelose 30,00 9, 45 (METHOCEL™ K100LV CR) Hipromelose 72,00 22, 67 (Methocel™ K100M CR) Celulose Microcristalina 95, 10 29, 95 Lactose 60,00 18, 89 Sílica Coloidal Anidra 1,50 0, 47 Estearato de magnésio 3,00 0, 94 Eudragit L30D55 15,0 4, 72 Plasacryl HTP20 2,55 0, 80 Total 317,55 100,00 EXEMPLO 22: DESCRIÇÃO DE COMPRIMIDO DE CR GASTROR- RESISTENTE DE 64 MG (GR-01/C-64 MG)
[00598] Os comprimidos CR GR-01/C são fornecidos como com- primidos redondos (diâmetro 10 mm e R=10), livre de defeitos visuais. Cada comprimido contém 64 mg do Composto (I). A declaração com- pleta dos componentes e composição quantitativa do comprimido de CR GR-01/C é fornecido na Tabela 53.
TABELA 53 COMPOSIÇÃO DO COMPRIMIDO DE CR GR-01/C 64MG Componente/Ingrediente GR-01 / C-64mg mg/comprimido % (p/p) MIN-1011 76, 8 24,19 Hipromelose 30,00 9, 45 (METHOCEL™ K100LV CR) Hipromelose 72,00 22,67 (Methocel™ K100M CR) Celulose Microcristalina 75,90 23,91 Lactose 40,80 12,85 Sílica Coloidal Anidra 1,50 0,47 Estearato de magnésio 3,00 0,94 Eudragit L30D55 15,0 4,72 Plasacryl HTP20 2,55 0,80 Total 317,55 100,00
[00599] As formas de dosagem, composições e métodos da divul- gação foram descritas no presente documento a título de referência para determinadas modalidades preferenciais. No entanto, uma vez que variações particulares nos mesmos ficarão evidentes para as pes- soas versadas na técnica, com base na divulgação apresentada no presente documento, a divulgação não será considerada como limita- da às mesmas.
[00600] Salvo definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta divulgação pertence. No presente relatório descritivo e nas reivindica- ções, as formas singulares também incluem o plural salvo quando o contexto ditar claramente de outro modo.
[00601] Deve-se entender que pelo menos algumas das descrições da divulgação foram simplificadas a fim de destacar os elementos que são relevantes para um entendimento claro da divulgação, embora a omissão, a título de clareza, de outros elementos que as pessoas de habilidade comum perceberão possa compreender uma porção da di- vulgação. No entanto, devido ao fato de que tais elementos são bem conhecidos na técnica e devido ao fato de que não necessariamente facilitam um melhor entendimento da divulgação, uma descrição de tais elementos é fornecida no presente documento.
[00602] Além disso, visto que um método não depende da ordem particular das etapas fornecidas no presente documento, a ordem par- ticular das etapas recitadas em uma reivindicação não deve ser inter- pretada como uma limitação nessa reivindicação.
[00603] Todas as patentes, pedidos de patente, referências e publi- cações citadas no presente documento são incorporadas completa e totalmente a título de referência, como se apresentadas em sua totali- dade. Tais documentos não são admitidos como de técnica anterior à presente divulgação.
Claims (53)
1. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação contro- lada caracterizada pelo fato de que compreende: i. cerca de 4 mg a cerca de 100 mg do Composto (I), ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo; e ii. pelo menos um agente de liberação controlada.
2. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação contro- lada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem produz, mediante administração oral ao indivíduo, um perfil farmacocinético plasmático do Composto (I) que compreende um Tmax entre cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 horas e cerca de 22 horas.
3. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação contro- lada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de Composto (I) é 4 mg a 8 mg, 8 mg a 16 mg, 16 mg a 32 mg, 32 mg a 40 mg, 40 mg a 64 mg, 64 mg a 80 mg ou 80 mg a 100 mg.
4. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação contro- lada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de Composto (I) é 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg ou 100 mg.
5. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação contro- lada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade de Composto (I) é 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 40 mg, 64 mg, 80 mg, 96 mg ou 100 mg.
6. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorresis- tente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracte- rizada pelo fato de que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg, ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceu- ticamente aceitáveis e/ou dos mesmos, e a AUC0 a 4 H do Composto (I) é inferior a cerca de 68 h*ng/ml.
7. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorresis- tente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracte- rizada pelo fato de que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg, ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo, e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 16 ng/ml, 17 ng/ml, 18 ng/ml, 19 ng/ml, 20 ng/ml, 21 ng/ml, 22 ng/ml ou 23 ng/ml.
8. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorresis- tente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracte- rizada pelo fato de que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg, ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceu- ticamente acetáveis do mesmo, e a AUC0 a 24 h do Composto (I) está entre cerca de 75 h*ng/ml a cerca de 350 h*ng/ml ou entre cerca de 100 h*ng/ml a cerca de 300 h*ng/ml.
9. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorresis- tente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracte- rizada pelo fato de que a quantidade do Composto (I) é cerca de 32 mg, ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceu-
ticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil farmacocinético plasmático para o metabólito BFB-520 do Composto (I) compreende uma Cmax que está abaixo de 3,0 ng/ml, abaixo de 2,5 ng/ml, abaixo de 2,0 ng/ml, abaixo de 1,5 ng/ml ou abaixo de 1,0 ng/ml.
10. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação con- trolada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, carac- terizada pelo fato de que a quantidade do Composto (I) é de cerca de 64 mg, ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e a AUC0 a 4 H do Composto (I) é inferior a cerca de 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120 ou 130 h*ng/ml.
11. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, carac- terizada pelo fato de que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo, e a Cmax do Composto (I) é inferior a cerca de 36 ng/ml ou inferior a cerca de 25 ng/ml.
12. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, carac- terizada pelo fato de que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo, e a AUC0 a 24 h do Composto (I) está entre cerca de 200 h*ng/ml a cerca de 600 h*ng/ml.
13. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, carac- terizada pelo fato de que a quantidade do Composto (I) é cerca de 64 mg, ou uma quantidade equivalente de um sal e/ou solvato farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo, e o perfil farmacocinético plasmático para o metabólito BFB-520 do Composto (I) compreende uma Cmax que está abaixo de 4,0 ng/ml, abaixo de 3,5 ng/ml, abaixo de 3,0 ng/ml, ou abaixo de 2,5 ng/ml.
14. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido que compreende um comprimido de núcleo e um revestimento entéri- co.
15. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o comprimido de núcleo da forma de dosagem compreende o Composto (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um agente de liberação controlada.
16. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o comprimido de núcleo compreende adicionalmente uma carga, um deslizante e um lubrificante.
17. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o comprimido de núcleo da forma de dosagem compreende o Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, um agente de liberação controlada, uma carga, uma deslizan- te e um lubrificante.
18. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, ca- racterizada pelo fato de que o agente de liberação controlada no comprimido de núcleo compreende uma ou mais hipromeloses.
19. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, ca- racterizada pelo fato de que o agente de liberação controlada no com- primido de núcleo compreende uma mistura de (i) uma hipromelose de baixa viscosidade com de entre cerca de 15 milipascal-segundo (mPa·s) a cerca de 100 mPa·s e (ii) uma hipromelose de alta viscosi-
dade com uma viscosidade de cerca de 100.000 mPa·s, em que cada uma dentre as hipromeloses de alta e baixa viscosidade é de um grau de liberação controlada ou liberação prolongada e em que compreen- de um teor de metóxi de 19,0% a 24,0% e um teor de hidroxipropóxi de 4,0% a 12,0%.
20. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o deslizante no comprimido de núcleo é sílica coloidal ani- dra.
21. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o lubrificante no comprimido de núcleo é estearato de magnésio.
22. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico da forma de dosagem compreende pelo menos um agente polimérico de liberação controlada com uma propri- edade de dissolução de pH superior a 5,5, 6,0 ou 6,5 e um agente an- tiaderente.
23. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico da forma de dosagem compreende adici- onalmente um plastificante.
24. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que o agente polimérico de liberação controlada compreende Eudragit L30D55.
25. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que o agente antiaderente é Plasacryl HTP20.
26. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação con- trolada caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 7 a cerca de 17% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; cerca de 4 a cerca de 14% em p/p de hipromelose (Meto- lose® 90SH K15M 100 SR); cerca de 17 a cerca de 27% em p/p de hipromelose (Me- thocel™ K100M CR); cerca de 25 a cerca de 35% em p/p de celulose microcris- talina; cerca de 13 a cerca de 23% em p/p de mono-hidrato de lactose cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de sílica coloidal ani- dra; cerca de 0,1 a cerca de 4% de estearato de magnésio; cerca de 1 a cerca de 10% em p/p de Eudragit L30D55; e cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p de Plasacryl HTP20.
27. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 12% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; cerca de 9% em p/p de hipromelose (Metolose® 90SH K15M 100 SR); cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR); cerca de 30% em p/p de celulose microcristalina; cerca de 19% em p/p de mono-hidrato de lactose cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra; cerca de 1% de estearato de magnésio;
cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
28. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação con- trolada caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 7 a cerca de 17% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; cerca de 4 a cerca de 14% em p/p de hipromelose (Metho- cel™ K15M CR); cerca de 17 a cerca de 27% em p/p de hipromelose (Me- thocel™ K100M CR); cerca de 25 a cerca de 35% em p/p de celulose microcris- talina; cerca de 13 a cerca de 23% em p/p de mono-hidrato de lactose cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de sílica coloidal ani- dra; cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de estearato de mag- nésio; cerca de 1 a cerca de 10% de Eudragit L30D55; cerca de 0,5 a cerca de 5% em de p/p de Plasacryl HTP20; e cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p de Surelease E-7-
19040.
29. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 12% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K15M CR);
cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR); cerca de 30% em p/p de celulose microcristalina; cerca de 19% em p/p de mono-hidrato de lactose cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra; cerca de 1% em p/p de estearato de magnésio; cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20; e cerca de 1% em p/p de Surelease E-7-19040.
30. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação con- trolada caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 7 a cerca de 17% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; cerca de 4 a cerca de 14% em p/p de hipromelose (Metho- cel™ K100LV CR); cerca de 17 a cerca de 27% em p/p de hipromelose (Me- thocel™ K100M CR); cerca de 25 a cerca de 35% em p/p de celulose microcris- talina; cerca de 13 a cerca de 23% em p/p de mono-hidrato de lactose cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de sílica coloidal ani- dra; cerca de 0,1 a cerca de 4% de estearato de magnésio; cerca de 1 a cerca de 10% em p/p de Eudragit L30D55; e cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p de Plasacryl HTP20.
31. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 12% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol-
vato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100LV CR); cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR); cerca de 30% em p/p de celulose microcristalina; cerca de 19% em p/p de mono-hidrato de lactose; cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra; cerca de 0,5% p / p de estearato de magnésio; cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
32. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 12% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100LV CR); cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR); cerca de 30% em p/p de celulose microcristalina; cerca de 19% em p/p de mono-hidrato de lactose cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra; cerca de 1% em p/p de estearato de magnésio; cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
33. Forma de dosagem gastrorresistente de liberação con- trolada caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 19 a cerca de 29% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
cerca de 4 a cerca de 14% em p/p de hipromelose (Metho- cel™ K100LV CR); cerca de 17 a cerca de 27% em p/p de hipromelose (Me- thocel™ K100M CR); cerca de 19 a cerca de 29% em p/p de celulose microcris- talina; cerca de 8 a cerca de 18% em p/p de mono-hidrato de lac- tose; cerca de 0,1 a cerca de 4% em p/p de sílica coloidal ani- dra; cerca de 0,1 a cerca de 4% de estearato de magnésio; cerca de 1 a cerca de 10% em p/p de Eudragit L30D55; e cerca de 0,5 a cerca de 5% em p/p de Plasacryl HTP20.
34. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 24% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100LV CR); cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR); cerca de 24% em p/p de celulose microcristalina; cerca de 13% em p/p de mono-hidrato de lactose; cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra; cerca de 0,5% em p/p de estearato de magnésio; cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
35. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que compreende: cerca de 24% em p/p do Composto (I), ou um sal e/ou sol- vato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; cerca de 9% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100LV CR); cerca de 23% em p/p de hipromelose (Methocel™ K100M CR); cerca de 24% em p/p de celulose microcristalina; cerca de 13% em p/p de mono-hidrato de lactose; cerca de 0,5% em p/p de sílica coloidal anidra; cerca de 1% em p/p de estearato de magnésio; cerca de 5% em p/p de Eudragit L30D55; e cerca de 1% em p/p de Plasacryl HTP20.
36. Método para reduzir um risco de prolongação de QT du- rante o tratamento de um indivíduo com Composto (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que o método compreende administração oral ao indivíduo de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35.
37. Método para tratar sintomas negativos em um indivíduo que compreende uma administração oral ao indivíduo de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia.
38. Método, de acordo com a reivindicação 36 ou 37, ca- racterizado pelo fato de que a forma de dosagem de liberação contro- lada gastrorresistente é administrada uma vez por dia.
39. Método, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, ca- racterizado pelo fato de que o indivíduo que tem um diagnóstico de esquizofrenia tem um genótipo CYP2D6 EM.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 39, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em um estado alimentado antes da administração oral da forma de dosagem.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 36 a 39, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em um estado em jejum antes da administração oral da forma de dosagem.
42. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35 ca- racterizada pelo fato de que é para uso na redução de um risco de prolongação de QT.
43. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, ca- racterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de sintomas negativos em um indivíduo, em que o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia.
44. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente para uso, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracteri- zada pelo fato de que a forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente é administrada uma vez por dia.
45. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente para uso, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracteri- zada pelo fato de que o indivíduo que tem um diagnóstico de esquizo- frenia tem um genótipo CYP2D6 EM.
46. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 45, caracterizada pelo fato de que o indivíduo está em um estado alimentado antes da administração oral da forma de dosagem.
47. Forma de dosagem de liberação controlada gastrorre- sistente para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 45, caracterizada pelo fato de que o indivíduo está em um estado em jejum antes da administração oral da forma de dosagem.
48. Uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que ocorre na fabricação do medica- mento para reduzir um risco de prolongação de QT.
49. Uso de uma forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que ocorre na fabricação de medica- mento para o tratamento de sintomas negativos em um indivíduo, em que o indivíduo tem um diagnóstico de esquizofrenia.
50. Uso, de acordo com a reivindicação 48 ou 49, caracte- rizado pelo fato de que a forma de dosagem de liberação controlada gastrorresistente é administrada uma vez por dia.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 49 ou 50, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo que tem um diagnóstico de esqui- zofrenia tem um genótipo CYP2D6 EM.
52. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 51, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em um esta- do alimentado antes da administração oral da forma de dosagem.
53. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 51, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está em um esta- do em jejum antes da administração oral da forma de dosagem.
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