BRPI1012196B1 - Composição compreendendo gotas de óleo - Google Patents

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BRPI1012196-0A
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Ivan Coulter
Vincenzo Aversa
Bernard Francis Mcdonald
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Sublimity Therapeutics Limited
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Abstract

composição compreendendo gotas de óleo a presente invenção refere-se a uma composição que compreende uma matriz de polímero solúvel em água, em que são dispersas gotículas de óleo, a composição compreendendo um princípio ativo. a invenção inclui modalidades, em que o princípio ativo é incluído em pelo menos algumas das gotículas de óleo bem como modalidades, em que as gotículas de óleo estão livres de princípio ativo. as gotículas de óleo que são liberadas como a matriz que as contém, dissolvem em um meio aquoso. em uma modalidade, as gotículas de óleo são substancialmente imobilizadas em ou pela matriz e a característica de imobilização é perdida quando a matriz dissolve em meios aquosos. em certas modalidades, as gotas de óleo podem coletivamente ser referidas como a fase de óleo da composição da invenção. o produto pode estar na forma de minicontas. a fase de óleo e/ou a matriz de polímero pode cada qual incluir um tensoativo.

Description

A presente invenção refere-se a composições para liberar princípios ativos, em particular princípios ativos em um estado líquido. A composição pode ser usada, por exemplo, em aplicações farmacêuticas, cosméticas, de cuidado médico, veterinário, aquacultura, fermentação, diagnósticos, alimentícias, clean-tech alimentícia e ambientais. A invenção também refere- se a métodos de preparar as composições, métodos de usá-los, e outra matéria objeto.
ANTECEDENTES
Para uma variedade de razões, é desejável nos campos farmacêuticos, cosméticos, alimentícios, clean-tech, fotografia e o ambiente para manter, liberar e administrar (ou usar) princípios ativos em um estado de fluido. Princípios ativos de fluido ou solubilizados geralmente agem mais rapidamente (por exemplo, passam mais rapidamente ou são absorvidos mais rapidamente através de membranas especialmente membranas naturais tal como pele, membranas mucosas ou outras membranas de célula) do que as formas sólidas ou secas do princípio ativo. Para aplicações específicas tal como administração oral de suplementos alimentícios e farmacêuticos, é desejável formular os princípios ativos como soluções ou líquidos para aumentar e/ou acelerar a absorção ou efeito e/ou realçar o controle e/ou previsibilidade de absorção ou efeito. Entretanto, os fluidos e líquidos tendem a ser menos estáveis, por exemplo, à luz e ar e tendem a requerer o refreamento especial para transporte (por exemplo, frasconete, navio- tanques) e para administração (por exemplo, seringas). Outro processo de sólidos (por exemplo, aplicando os revestimentos ou camadas adicionais de outross materiais) é geralmente mais fácil do que outros processos de líqui-dos os quais pelo menos requerem uma etapa de preenchimento em um receptáculo de geometria pré-definida, por exemplo, cápsulas de gel macias preenchidas com líquido, usadas nos suplementos alimentícios e indústrias farmacêuticas, que estão em parte essencialmente limitados no tamanho pela maquinaria requerida para alcançar o preenchimento. Desse modo, os fluidos são geralmente mais difíceis de formular em formas discretas (individuais), por exemplo, formas de dosagem do que os sólidos. Seria, portanto, desejável ter uma forma que apresenta ingredientes ativos de fluidos de certo modo que poder ser facilmente e diretamente fabricado e moldado enquanto mantendo os benefícios de fluidos descritos acima.
Shingel e outros, (J Mater Sci: Mater Med 2008) descreve um gel de emulsão sólido para liberação tópica de fármacos hidrofílicos e lipofí- licos. Uma emulsão sólida normalmente é um tipo de coloide no qual um sólido é disperso em um líquido. Entretanto, Shingel e outros usam o termo para denotar uma emulsão de óleo-em-água (o/w) na qual a fase contínua aquosa é um gel sólido resultante da reticulação entre a proteína (agindo também como estabilizador) e um derivado de poli etileno glicol (PEG) (PEG ativado sintetizado reagindo-se o polímero com cloroformiato de nitrofenila). Os investigadores projetaram o gel de emulsão sólido entre duas películas para formar uma folha de 1,2 mm de espessura. De acordo com Shingel e outros, a fase aquosa sólida age como um hidrogel em sua capacidade de absorver e em seguida dar água, por exemplo, quando colocada na pele requerendo hidratação. Entretanto, a emulsão não é restabelecida na reidra- tação do gel de emulsão sólido. De preferência, a reticulação criou gotículas de óleo revestidas com proteína (faixa de diâmetro 5-20μm) imobilizadas individualmente ou como adjacentes fundidas.
Uma aplicação industrial particular da presente invenção está na formulação para administração oral de farmacêuticos ativos, nutracêuticoss e aditivos alimentícios bem como imunomoduladores, terapêuticas imuno- moduladores e suplementos.
Para administração oral bem sucedida nestes campos, o princípio ativo deve estar na solução para o efeito local ou absorção sistêmica, normalmente deve ser estabilizado antes da liberação (incluindo proteção de ácidos estomacais degradantes, degradação de pH, enzimas proteolíticas etc) e deve ser permeável, com graus de permeabilidade necessários que dependem de se o efeito local ou sistêmico é requerido.
Exigências adicionais que propõem problemas em formas de dosagem orais em desenvolvimento são facilidade e custo de fabricação incluindo escalonabilidade, reproducibilidade e vida de prateleira.
Se o princípio ativo deve ser liberado ao cólon, visto que pode ser desejável, por exemplo, para tratamento local de doença colônica, para apresentação do princípio ativo as células imunes específicas ou para ab-sorção sistêmica ou linfática, constrangimentos adicionais e exigências surgirem. Questões relacionadas ou separadas devem ser superadas se o princípio ativo (e/ou excipientes associados) é desejado isolar, absorver ou ad- sorver toxinas, poluentes ou outros agentes exógenos.
Uma variedade de soluções para estes problemas individuais foi identificada, porém, é mais desafiante solucionar tais múltiplos problemas simultaneamente em uma forma de dosagem oral isolada. As questões de formulação descritas acima são frequentemente maiores para entidades ativas insolúvel em água ou pobremente solúveis em água.
As questões de formulação descritas acima são frequentemente maiores para entidades ativas insolúveis em água ou pobremente solúveis em água.
Algumas das questões mencionadas acima podem ser subdivididos em desafios mais específicos. Por exemplo, a exigência geral para o princípio ativo a estar na solução pode ser direcionada formulando-a em um estado dissolvido e mantendo até a liberação desse modo evitando a confiança na dissolução in vivo (um princípio ativo "pré-dissolvido"). O desafio técnico em seguida se torna em como manter o solubilizado e prevenir a liberação até que a zona de liberação alvo (por exemplo, cólon) seja alcançada.
Uma outra necessidade específica dentro da exigência geral para o princípio ativo a estar na solução é a manutenção do princípio ativo formulado em um estado dissolvido bem como imediatamente depois da dispersão/egresso de seu veículo ou matriz.
Um problema particular na formulação dos princípios ativos em um estado dissolvido (por exemplo, por encapsulação da solução em mini- esferas) surge quando tais formas de dosagem são revestidas com políme- ros pretendidos para modificar as características de liberação de fármaco. O revestimento pode prevenir a liberação completa, suficiente ou previsível de princípio ativo no trato gastrointestinal (GIT) ou, por dilatação imprevisível de ou poração (formação de poro) no revestimento, criar a variabilidade em excesso na liberação dentro de uma população.
Para princípios ativos hidrofóbicos, é particularmente desejável aumentar a solubilidade de água ou miscibilidade bem como aumentar a estabilidade e reduzir a volatilidade. É da mesma forma um objetivo controlar a disponibilidade do princípio ativo, particularmente a biodisponibilidade. Um método aproximação para estas questões foi usar ciclodextrinas, ciclo- dextrinas especialmente modificadas como descrito, por exemplo, em US 2006/0148756 A1 (Darcy e outros). Entretanto, o uso de ciclodextrinas embora valioso em situações particulares, pode-se acrescentar a fabricação e complexidade de controle de qualidade à fabricação e formulação de fármaco oral.
A liberação oral de combinações de fármacos de outra maneira fisico-quimicamente incompatíveis ou de fármacos (especialmente fármacos solúveis em óleo) em forma solúvel ("pré-solubliizada") ou mascarar o sabor ou cheiro desagradável ou indesejável de princípios ativos, foi direcionada por sistemas de liberação de fármaco tendo compartimentos distintos dentro de uma única forma administrativa - veja, por exemplo, 7.431.943 (Villa e outros). Em tais casos, o objetivo é frequentemente prevenir um primeiro fármaco (por exemplo, fármaco hidrofóbico com estabilidade limitada em ambiente aquoso) de entrar em contato com um segundo fármaco (por e- xemplo, fármaco hidrofílico dissolvido em ambiente aquoso) ou no caso de um único princípio ativo para mantê-lo em forma líquida (por exemplo, como um núcleo líquido dentro de uma cápsula) ou mascarar o sabor/cheiro ou garantir que é liberado em forma ativa ("pré-dissolvido") no local intestinal desejado. Em tais situações, particularmente quando um revestimento de liberação entérica, prolongada ou atrasada é também aplicado à forma de fármaco, as assimetrias espaciais na forma de dosagem potencialmente levam as características de liberação imprevisíveis e/ou variabilidade inacei- tável de liberação de fármaco, biodisponibilidade ou resposta dinâmi- ca/clínica. Em outras palavras, as características de liberação cinéticas distintas aplicam-se a cada compartimento. Isto pode tornar difícil de obter a liberação controlada, por exemplo, simultânea de múltiplos fármacos contidos em uma única forma.
Um desafio relatado na coliberação (seguindo a coadministra- ção) de mais de um princípio ativo é o controle (evitação ou realce, dependendo do resultado desejado) de interações entre os dois ou mais princípios ativos (ou de fato, excipientes) ao(s) ponto(s) de liberação.
Uma outra complicação que surge da inclusão de um núcleo líquido dentro de um formato de cápsula ou minicápsula é que para as mini- cápsulas formarem-se, há um limiar muito baixo para o tensoativo no núcleo e isto põe uma restrição sobre as opções de formulação que seria desejável (veja abaixo) incluir um tensoativo no núcleo líquido. Isto é porque a necessidade quanto a tensão de superfície de criar e manter as cápsulas impede ou limita o uso de tensoativos visto que a redução na tensão de superfície causada pelo tensoativo no núcleo pode destruir a integridade da cápsula ou causar um formato mais monolítico onde, por exemplo, uma casca ou camada cápsular pode ser desejada. Desse modo pode ser difícil princípios ativos líquidos, emulsificados ou pré-solubilizados com tensoativos que, como mencionado, podem por uma variedade de razões ser desejáveis.
US Pharmacopoiea (USP), European Pharmacopoiea (EP), Ja- ponese Pharmacopoiea (JP) e outross são autoridades de parâmetro padrão públicas oficiais para medicamentos e outross produtos de cuidado médico fabricados ou vendidos nos Estados Unidos, Europa, Japão etc. Entre outras coisas, o conjunto de Pharmacopoiea reconheceu os padrões para o controle de qualidade de formulações de fármaco para garantir a consistência de produtos feitos para o consumo público. Estes padrões incluem métodos de dissolução, aparato e meios, frequentemente referidos como "compendial", por exemplo, "meios compendiaisl" significando meios de dissolução padrão descritos em USP, EP, JP etc. No teste de dissolução de produtos de fármaco moderadamente solúveis em água, os tensoativos po- dem ser adicionados ao meio para melhorar a simulação do ambiente no trato GI - veja, por exemplo, Noory e outros, Dissolution Technologies, 2000 de Fevereiro, Artigo 3.
A vantagem dos métodos compendiais é a sua simplicidade relativa. Sua desvantagem percebida é seu valor previsível relativamente pobre em termos de avaliação provavelmente no desempenho in vivo mesmo com adição de tensoativo ao meio. Para aumentar a previsibilidade, vários meios não compendiais bem como aparato de dissolução mais elaborado e métodos que obtem correlação in vivo/in vitro melhorada (IVIVIC) foram de-senvolvidos particularmente para medir a liberação colônica - veja, por e- xemplo, Klein e outros, J. Controlled Release, 130 (2008) 216-219.
Tensoativos também são conhecidos por terem estado incorporados em formulações farmacêuticas orais, frequentemente como componentes de (normalmente) emulsões de óleo-em-água ou sistemas de liberação de fármaco auto-emulsificantes (SEDDS) que são formulações apenas de fase de óleo que espontaneamente formam emulsões na adição de água (às vezes, portanto, referidas como pré-emulsões). Onde as gotículas de óleo nestas emulsões são muito pequenas, eles são referidas como micro- emulsões (e seus precursores como SMEDDS).
Em geral, a presença de tensoativos em formulações farmacêuticas pode ser referidas para ser uma tentativa para imitar o efeito de sais biliares e outros, os tensoativos naturais sintetizaram-se no fígado e apresentam-se no trato GI. Uma das funções principais de sais biliares é solubili- zar gorduras no trato GI e facilitar sua absorção na circulação sistêmica e isto dá uma indicação porque pode ser vantajoso usar sistemas de emulsão para realçar a absorção sistêmica de fármacos hidrofóbicos e/ou solúveis em óleo. Entretanto, o objetivo da liberação de fármaco oral não é sempre (ou não somente) a absorção sistêmica. Se a absorção sistêmica não foi querida, por exemplo, se liberação local com absorção sistêmica reduzida, limitada ou desprezível foi o objetivo, a exigência ou papel, se houver, para tensoativos pode ser diferente.
Com o progresso rápido na biotecnologia, os fármacos de peptí- deo estão ficando importantes como agentes terapêuticos. Uma ampla variedade de peptídeos foi usada como fármaco, incluindo hormônios, ácidos nucleicos, peptídeos sintéticos, substratos e inibidores de enzima. Embora eles sejam altamente potentes e específicos em suas funções fisiológicas, a maioria deles é difícil de administrar oralmente por causa das propriedades fisicoquímicas incomparáveis de peptídeos incluindo o tamanho molecular, solubilidade pobre, meia-vida de plasma curta, exigência para mecanismos especializados para transporte de membrana e suscetibilidade à ruptura en- zimática (intestinal, pré-sistêmica e sistêmica). Muitos métodos diferentes foram usados para melhorar a absorção oral e realçar a biodisponibilidade de fármacos de peptídeo. Nos recentes anos, a biodisponibilidade realçada depois da administração oral foi informada usando-se sistemas de microe- mulsão que são dispersões termodinamicamente estáveis, isotropicamente claras de dois líquidos imiscíveis tal como óleo e água estabilizados por uma película interfacial de moléculas de tensoativo. As vantagens das microe- mulsões como sistemas de liberação de fármaco são a melhoria da solubili- zação de fármaco e proteção contra hidrólise enzimática, bem como o potencial para absorção aumentada (por exemplo, do jejuno porém também o cólon) devido as mudanças de permeabilidade induzidas por tensoativo.
Entretanto, há um número grande de variáveis técnicas que devem ser entendidas para projetar um sistema de microemulsão adequado para um propósito particular ou fármaco. Todas as propriedades fisicoquímicas tal como estabilidade de fármaco, proporções de fases de óleo e água e o tamanho das gotículas de microemulsão afetam o resultado. Se um ou mais tensoativos são usadas, incertezas adicionais surgem tal como a influência da relação de tensoativo para co-tensoativo, uma consideração que é por si própria afetada pela escolha de óleo na fase de óleo e/ou escolha de tensoativo ou tipo de tensoativo.
Um fármaco de peptídeo que foi estudado amplamente para a otimização de sistemas de microemulsão é ciclosporina A (Nome Não- Proprietário Internacional ou INN) também conhecido como ciclosporin(a) A.
Em um sistema de microemulsão de ciclosporina A obtido usan- do-se óleo de rícino polioxietilado (Cremophor EL®) como um tensoativo, Transcutol® como um co-tensoativo e triglicéride caprílico/cáprico (Captex 355®) como um óleo, Gao e outros (1998) no International Journal of Phar-maceutics 161 (1998) 75-86 achieved microemulsion stability with high ci- closporin A solubility, small droplet size and fast dispersion rate when selecting a Cremophor EL®: Transcutol®: Captex 355® ratio of 10:5:4. Nenhuma formulação adicional destas microemulsões foi descrita.
Pedido de patente UK 2.222.770 (SANDOZ LTD) descreve as formulações galênicas que contêm cíclosporinas na forma de microemulsões (compreendendo uma fase hidrofílica, uma fase lipofílica e um tensoativo) ou pré-concentrados de microemulsão (nenhuma fase hidrofílica) também conhecidos como concentrados de pré-microemulsão. Tais pré- concentrados formam espontaneamente microemulsões em um médio a- quoso, por exemplo, em água ou nos sucos gástricos depois da administração oral. Com uma maximização de absorção sistêmica com boa variabilidade de inter-objeto sendo os objetivos, este pedido de patente Britânico não descreveu ou direcionou os desafios e problemas de formular ciclospo- rina A (também escrito ciclosporina A (cyclosporin A) ou ciclosporina A (ci- closporin A) para liberação ao cólon e/ou seções do GIT onde a absorção de ciclosporina é limitada.
Kim e outros (Pharmaceutical Research, Vol 18, N°4, 2001) descreve um regime de dosagem oral combinado de concentrados de pré- microemulsão (como no pedido de patente UK 2.222.770) e concentrados de pré-microemulsão em estado sólido revestido entéricos com os objetivos de obter a alta absorção sistêmica após administração oral. Em ambos os casos, as microemulsões são formadas na adição aos meios de á- gua/aquosos. Os pré-concentrados em estado sólido revestidos entéricos são pós feitos misturando-se a fase de óleo (concentrados de pré- microemulsão) com polímero dissolvido em acetona. A remoção de acetona deixa um película que é em seguida pulverizada.
Para doença colônica ou para obter a absorção de fármaco do cólon, os sistemas de liberação específicos de cólon devem prevenir a libe- ração do fármaco na parte superior do GIT e ainda liberá-lo ao alcance do cólon. Aparte dos pró-fármacos ativados por contato com o ambiente colôni- co (por exemplo, bactérias específicas ou suas enzimas), os métodos de formulação puros incluem tecnologias mediadas por polímero dependente de tempo e pH. Entretanto, enquanto as variações em pH entre o intestino delgado e o cólon são bem documentadas, as diferenças podem ser pequenas e podem variar entre os indivíduos. Isto pode tornar os sistemas dependentes de pH incertos obtendo-se um perfil de liberação de fármaco previsível. Sistemas dependentes de tempo dependem do tempo de trânsito do sistema de liberação no GIT. Uma limitação principal com estes sistemas é que a variação in vivo no tempo de trânsito do intestino delgado pode levar à liberaração do bioativo (princípio ativo) no intestino delgado (muito cedo) ou na parte terminal do cólon (muito tarde). O estado pato-fisiológico do recipiente individual de tais sistemas de liberação de fármaco orais também tem um efeito significante sobre o desempenho destes sistemas dependentes de tempo - pacientes com síndrome de intestino irritável e doença intestinal inflamatória (incluindo a doença de Crohn e colite ulcerativa) frequentemente exibem o trânsito acelerado pelo cólon. Independentemente destas considerações, o tamanho da forma de dosagem ao ponto de entrada no intestino delgado (piloro) pode ter um efeito significante no tempo de trânsito GI e/ou variabilidade de resposta.
Vários outros sistemas de liberação alvejados pelo cólon foram investigados. Estes sistemas incluem: cápsulas de liberação de cólon controladas por pressão intestinal que dependem de ondas peristálticas que ocorrem no cólon, porém, não no estômago e intestino delgado; combinação de revestimentos de polímero sensíveis ao pH (permanecendo intato no GIT superior) com um revestimento de polissacarídeos degradantes apenas por bactérias encontradas no cólon; revestimento de pectina e galatomannan, degradado através de bactérias colônicas; e azo hidrogéis progressivamente degradados por azorredutase produzida por bactérias colônicas. Os quatro sistemas precedentes são revisados por Yang e outros, International Journal of Pharmaceutics 235 (2002) 1-15, a totalidade de qual está aqui incorpora- da por referência. Sistemas de liberação com base em polissacarídeo são de interesse particular - veja, por exemplo, Kosaraju, Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 45:251-258 (2005), a totalidade de qual está aqui incorporada por referência. Não obstante, para sistemas somente confiantes na atividade enzimática específica de cólon, o estado de doença pode mais uma vez causar variabilidade no perfil de liberação de fármaco como um resultado de distúrbios patológicos na flora colônica, (por exemplo, resultante das mudanças de pH e quantidades/atividade variáveis de enzimas bacte- rianas).
Contas de emulsões de óleo-em-água (o/w) são conhecidas. Pedido PCT WO/2008/122967 (Sigmoid Pharma Limited) descreve uma composição oral compreendendo minicápsulas tendo um núcleo líquido, semissólido, ou sólido e figura 2 neste é um esquemático de uma minicáp- sula/miniesfera semissólida ou preenchida com sólido em que o princípio ativo é solubilizado ou em uma forma de suspensão, com revestimentos de polímero de liberação controlada. Exemplo 20 descreve contas de uma suspensão de fármaco de emulsão extrusada feita da misturação de uma solução aquosa com uma solução de óleo feita de esqualeno (um hidrocarbone- to insaturado natural), Gelucire 44/14 e Labrafil MS 1944 CS. A hidralazina de princípio ativo solúvel em água está na fase aquosa e a fase de óleo é 1,12% em peso seco da formulação.
Emulsões de óleo-em-água secas (o/w) são conhecidas. USP 4.045.589 (Petrowski e outros) descreve um produto de emulsão de gordura, de não leiteria, seco, estável para uso como um branqueador de café. Tais branqueadores são preparados como concentrados de emulsão seca que, na adição a um meio aquoso tal como café ou chá, formam uma emulsão de óleo-em-água reconstituída que embranquece e flavoriza a bebida. Um primeiro emulsificador é incluído no concentrado de emulsão líquida para promover a estabilidade da emulsão líquida e um segundo emulsificador (amido modificado) é adicionado para estabilizar a emulsão pela etapa de secagem. Antes de secar, as partículas de gordura na emulsão medem 1-3μm de diâmetro. Este concentrado de emulsão líquida é seco a um teor de umidade de mais de aproximadamente 3%. Além da secagem por spray, vários outros métodos de secagem são descritos como possíveis incluindo secagem por congelamento, secagem em tambores aquecidos etc. USP 4.615.892 (Morehouse e outros) descreve uma margarina artificial seca ou produto de manteiga que pode ser reconstituído para formar facilmente uma dispersão tipo manteiga agitando-se lentamente o produto seco em água acompanhado misturando-se com liquidificadores de cozinha. O produto seco é feito de uma emulsão de óleo-em-água de uma gordura comestível e um hidrolisado de amido e água. Esta emulsão é em seguida seca, por exemplo, secando-se por congelamento ou spray para reduzir o teor de umidade a menos que cerca de 6%. Durante a secagem, a agitação deve ser minimizada e as temperaturas mantidas acima de cerca de 30°C para prevenir a inversão de fase antes da secagem. O resultado é uma película protetora de hidrolisado de amido ao redor das gotículas de gordura em forma de pó. USP 4.540.602 (Motoyama e outros) descreve uma composição farmacêutica ativada contendo um fármaco sólido que é raramente solúvel em água. Quando a composição é administrada oralmente, o fármaco é fa-cilmente absorvido para atingir sua concentração de sangue alta rapidamente. Para obter isto, o fármaco é disperso em água na presença de uma substância de alto peso molecular solúvel em água para formar partículas finamente divididas não maiores que 10μm no diâmetro, e em seguida a água é removida para gerar um fármaco finamente dividido revestido com a substância de alto peso molecular solúvel em água na forma de um pó ou grânulos. Ênfase é dada na obtenção de pós ou grânulos de tamanho de partícula na faixa de submícron para otimizar a absorção da mucosa intestinal. A substância de alto peso molecular solúvel em água pode ser uma substância polimérica tal como gelatina ou goma arábica (Exemplo 8 ilustra uma combinação destes dois) ou um derivado de celulose tal como hidroximetil celulose, metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcellulose, hi- droxipropil etilcelulose, carboximetil celulose sódica e similares. Onde o fármaco raramente solúvel é dissolvido primeiro em um solvente orgânico hi- drofóbico, a dispersão pode ser uma emulsão. O solvente pode ser de baixa ebulição ou não volátil caso em que permanece depois da secagem e pode ser administrado oralmente sem efeito prejudicial (por exemplo, glicerídeos, parafina líquida, esqualano, esqualeno, lecitina, pristina, etc).
LiuXing e outros em J. Controlled Release 93 (2003) 293-300 descreve a captura de lipossomas carregados de peptídeo em contas de gel de alginato de cálcio que variam de 0,95 a 1,1 Omm no tamanho. O objetivo foi obter uma forma de liberação colônica do peptídeo atraído (veneno de abelha) e proteger o peptídeo da degradação enzímica e romper a membrana mucosal para aumentar a absorção de peptídeo. O objetivo foi direcionar a baixa eficiência de incorporação de fármaco que surge da porosidade de contas de alginato.
Outros problemas com o uso de alginato resultam da perda de princípio ativo durante a gelificação devido à difusão do gel concentrado a uma solução de reticulação de volume grande menos concentrado - veja, por exemplo, Wells e outros, Eur J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 65 (2007) 329-335.
Toorisaka e outros (J. Controlled Release 107 (2005) 91-96) direcionou o problema de instabilidade fisicoquímica de uma emulsão de sóli- do-em-óleo-em água (S/O/W). A instabilidade levou a uma necessidade de armazenamento em baixas temperaturas, um impedimento principal ao desenvolvimento farmacêutico. Os investigadores solucionaram isto criando-se uma emulsão de S/O/W seca em que o princípio ativo (insulina) revestido com um tensoativo foi a fase sólida dispersa em óleo de soja (fase interna de óleo). Esta foi em seguida homogeneizada com ftalato de hidroxipropil- metilcelulose aquoso (HPMCP) para formar a emulsão de S/O/W. Esta foi em seguida gotejada em ácido clorídrico para gelificar o HPMCP e as micro- partículas esféricas resultantes foram liofilizadas para produzir gotículas de óleo de 1μm de diâmetro revestidas com HPMCP. Este processo tem muitas etapas e é, portanto, complexo ao industrializar.
BREVE SUMÁRIO DA DESCRIÇÃO
De acordo com a presente invenção é fornecido uma composi- ção compreendendo uma matriz de polímero solúvel em água em que é go- tículas dispersas de óleo, a composição compreendendo um princípio ativo. A invenção inclui modalidades nas quais o princípio ativo é incluído em pelo menos algumas dentre as gotículas de óleo bem como modalidades nas quais as gotículas de óleo estão livres de princípio ativo. As gotículas de ó- leo são liberadas quando a matriz contendo-as dissolve em um meio aquoso. Em uma modalidade, as gotículas de óleo são imobilizadas substancialmente dentro ou pela matriz e o aspecto de imobilização é perdido quando a matriz dissolve em meios aquosos. Em certas modalidades, as gotas de ó- leo podem ser coletivamente referidas como a fase de óleo da composição da invenção.
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo uma matriz de polímero solúvel em água em que são gotículas dispersas de óleo, a matriz incluindo um tensoativo e a composição com-preendendo um princípio ativo. Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo uma matriz de polímero solúvel em água em que são gotículas dispersas de óleo, o óleo compreendendo um tensoativo e a composição compreendendo um princípio ativo. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição compreendendo uma matriz de polímero solúvel em água em que são gotículas dispersas de óleo, a matriz incluindo um tensoativo, o óleo compreendendo um tensoativo, e a composição compreendendo um princípio ativo.
A extensão a qual a dissolução pode afetar a forma física da composição e aspectos dependem da forma inicial, tamanho e preparação da composição. Onde a composição suporta um revestimento, a taxa e maneira de dissolução podem ser modificadas (veja abaixo).
Em um aspecto, a presente invenção pode ser descrita como uma emulsão de óleo-em-água secada (o/w), uma modalidade da qual é não pulverizado. Outra modalidade é modelada e/ou preparada, por exemplo, na forma de contas, especialmente minicontas, por exemplo, minicontas esféricas. A composição da invenção geralmente compreende múltiplas gotas de óleo ou gotículas dentro de uma forma modelada ou preparada, por exemplo, uma miniconta.
Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição (adequada, por exemplo, para uso farmacêutico ou nutracêutico) compreendendo uma pluralidade de minicontas opcionalmente revestidas de uma ma-triz de polímero solúvel em água. Em uma modalidade particular, a presente invenção fornece uma composição compreendendo uma pluralidade de minicontas de emulsão de óleo-em-água seca.
Em qualquer caso, pelo menos algumas dentre as minicontas (por exemplo, uma primeira população) pode compreender um princípio ativo (ou mais que um) e opcionalmente outras contas (por exemplo, uma segunda população) que compreende um princípio ativo (ou mais que um) ou uma população pode estar livre de princípios ativos ou pode incluir princípios "desativadores", por exemplo, sequestrantes de enzima ou toxina ou inclui excipientes ativos, tal como, por exemplo, realçadores de permeabilidade que podem realçar, moderar ou potencializar o efeito de um princípio ativo em outra população. Em modalidades relacionadas, a composição da invenção pode compreender populações múltiplas de miniesfera. Os princípios ativos podem ser os mesmos ou diferentes quando entre as populações.
Em uma modalidade específica, um ou mais princípio(s) ativo(s) é(são) incorporado(s) na fase de óleo da composição ou emulsão secada. Em outra modalidade específica, um ou mais princípio(s) ativo(s) é(são) in-corporado^) na fase aquosa da composição ou emulsão secada. Em outra modalidade, as contas podem ser revestidas com um polímero para alterar o perfil de liberação ou para proteger a conta e/ou o princípio ativo dentro da conta de degradação ou oxidação ou hidrólise ou proteólise ou degradação mediada por pH alto ou baixo.
A composição da invenção é de interesse particular para princípios ativos de compostos de baixa solubilidade aquosa e/ou liposolúveis (princípios ativos), onde a incorporação na fase de óleo traz vantagens par-ticulares.
Desse modo em um aspecto, a relação refere-se a princípios a- tivos de formulação para administração oral como minicontas de emulsões de óleo-em-água secadas, nas quais o princípio ativo pode ser incorporado na fase de óleo da emulsão e com as contas que são opcionalmente revestidas com um polímero.
A matriz de polímero de imobilização solúvel em água (ou em um aspecto, a fase aquosa de uma emulsão secada) compreende, em uma modalidade, um polímero solúvel em água reticulado, por exemplo, que é o resultado da solidificação química ou fisico-química (por exemplo, secagem) de uma fase contínua aquosa de fluido tal que, na matriz ou emulsão secada, água está substancialmente ausente, e as gotículas de óleo são imobilizadas. Nesta modalidade, a fase aquosa secada pode ser portanto chamada uma matriz de imobilização.
O termo "emulsão secada" geralmente significa uma emulsão cuja fase interna (descontínua) foi imobilizada em uma fase externa solidificada ou substancialmente sólida. A fase externa sólida dissolve-se em contato com um meio aquoso.
O termo "matriz" é um termo bem conhecido na técnica e geralmente significa, de acordo com o contexto, um material sólido, semissólido, não dissolvido ou não ainda dissolvido, que fornece estrutura e volume a uma composição. Em alguns contextos, o termo "matriz" pode significar um andaime.
Solidificação da fase externa pode ter surgido através de vários meios, incluindo quimicamente (por exemplo, reticulação) ou fisicamente (por exemplo, resfriamento ou aquecimento). Por uso do termo "secado", não é visado insinuar que uma etapa de secagem é necessária para produzir a emulsão secada (embora isto não seja excluído) de preferência que, a fase externa aquosa sólida ou solidificada está substancialmente livre de água ou livre de água disponível. Neste respeito, o termo "fase aquosa" é empregado não obstante neste documento para denotar a fase externa (contínua) da composição da invenção ainda que água, em certas modalidades, esteja largamente ausente (ou capturada dentro da matriz reticulada) da composição da invenção, particularmente quando na forma de minicon-tas. A fase externa da composição da invenção é entretanto solúvel em á- gua e dissolve em meio aquoso. Em uma modalidade, as gotículas de óleo são liberadas quando a fase aquosa dissolve ou é exposta ao meio aquoso.
O termo "liberado" em relação às gotículas de óleo, significa livre para mover, emergir, coalescer, dissolver, (re)emulsificar, etc., embora movimento atual, emersão, coalescência, associação ou (re)emulsificação não seja uma exigência, isto é, não pode ocorrer e realmente pode ser intencionalmente constrangido, por exemplo, por presença de uma camada ou revestimento e/ou por incorporação de certas substâncias de restrição ou retardo na matriz de polímero solúvel em água.
Foi adicionalmente constatado, para a surpresa dos inventores que, dentro da ampla invenção aqui descrita, isto é, em certas modalidades, os componentes da fase de óleo podem ser selecionados para produzir van-tagens particulares em relação a certos princípios ativos, princípios ativos particularmente hidrofóbicos e/ou lipofílicos. Em particular, foi constatado que a escolha judiciosa de componentes de óleo, um dos quais pode ser um tensoativo, permite certos princípios ativos lipofílicos ser solubilizado de um tal modo para manter o estado solubilizado, até que a zona de liberação alvo do trato GI (por exemplo, cólon) seja alcançada. Realmente, a seleção de um tipo particular de óleo, por exemplo, com propriedades de tensoativo, pode em certas modalidades, produzir composições cuja fase de óleo está de outra maneira livre de tensoativo, e em outras modalidades, produz com-posições nas quais a fase aquosa está livre de tensoativo. Neste grupo de modalidades, é preferido, entretanto, a inclusão de um tensoativo na fase aquosa, particularmente se é desejado para obter uma microemulsão de acordo com a invenção.
Outro desenvolvimento surpreendente do trabalho que conduz à presente invenção é que, com certas modalidades, a inclusão na fase aquosa de um tensoativo (descrito abaixo) leva a dissolução melhorada do princípio ativo. Em particular, foi constatado que, quando a composição da invenção estiver na forma de contas que suportam um revestimento poliméri- co, a inclusão de um tensoativo na fase aquosa realça a dispersão/emersão através dos poros ou outras aberturas na camada de polímero (ou outra re- moção local, inchaço ou enfraquecimento da camada de polímero). Onde a fase de óleo compreende um tensoativo, o tensoativo incluído na fase aquosa pode ser diferente de qualquer tensoativo incluído na fase de óleo.
Para certas modalidades de miniconta, um outro benefício inesperado que surge do trabalho que conduz à presente invenção, é que a seleção da combinação apropriada de tensoativos para as fases aquosas e de óleo, leva à manutenção do API em um estado dissolvido (ou semidissolvido ou pré-dissolvido) em/ou imediatamente depois da dispersão/emersão da matriz solúvel em água e (se presente) revestimento de polímero nas contas. Para certos princípios ativos, uma escolha particular de combinação de tensoativo (descrita abaixo) assegura a atividade imediata ou precoce (ou absorção) do princípio ativo no sítio de liberação da miniconta.
Em comparação com os antecedentes de sofisticação crescente e complexidade de métodos de dissolução, meios e mecanismo, o presente requerente e inventores também têm surpreendentemente constatado que métodos de USP/EP/JP, etc (compendiai) e meios, podem, ao contrário das expectativas, fornecer para certas modalidades, um valioso guia para desempenho in vivo - por exemplo o tempo requerido para uma determinada proporção de amostra (composição ou forma de dosagem) para dissolver e/ou liberar princípio ativo. Esta descoberta surpreendente aplica-se em uma modalidade particular, ao fármaco pobremente solúvel em água, onde os inventores/requerentes constataram que não há necessidade que o tensoativo seja adicionada ao meio para obter dissolução/dispersão total dentro de um prazo razoável, observando, entretanto, que baixos níveis de tensoativo no meio podem ser desejáveis para manter a dissolução durante períodos mais longos.
Em relação a modalidades específicas, os presentes requeren- tes/inventores constataram que as vantagens de métodos compendiais e meio, são particularmente aplicáveis ao desenvolvimento de novas compo-sições que incorporam um componente de liberação colônico. Além disso, os presentes requerentes/inventores constataram em relação a certas modalidades que, o uso de tensoativo no meio de dissolução compendiai, ao mesmo tempo que ajuda a dissolução total para propósitos de teste, não reflete condições ín vivo, particularmente no cólon.
De acordo com certas modalidades, a dissolução completa ou substancialmente completa de princípio ativo (API) em mecanismo de dissolução de USP/EP/JP etc, que usa meios padrões pode ser obtida sem adição de tensoativo ao meio de dissolução (e que a manutenção de dissolução pode ser obtida com a adição de quantidades muito baixas de tensoativo ao meio de dissolução) incorporando-se na composição de acordo com esta modalidade da invenção, um ou mais tensoativos mesmoquando a quantidade de tensoativo incorporada na composição é muito menor que teria sido requerido no meio para obter um grau comparável de dissolução de uma composição (ou formulação) não contendo tensoativo. Na realidade, um aspecto da presente invenção (descrita em mais detalhes abaixo), é a incorporação de tensoativo na composição da invenção, particularmente na modalidade de miniconta da invenção.
Em particular, foi surpreendentemente constatado em relação a certas modalidades que, a composição de acordo com a invenção leva a dissolução completa ou substancialmente completa de princípio ativo (API) em mecanismo de dissolução de USP/EP/JP etc, usando meios padrões sem adição (ou com adição de apenas quantidades pequenas de) de tensoativo ao meio de dissolução (suficiente para manter em vez de estabelecer a dissolução) incorporando-se à formulação ou composição (preferivelmente, a fase aquosa da mesma) um ou mais tensoativos que facilitam a dissolu- ção/emersão completa ou substancialmente completa de API, tal que a quantidade de tensoativo incorporada na composição é muito menor que teria sido requerido no meio para obter um grau comparável de dissolução de uma composição que não contém tensoativo. Em essência, a invenção fornece nesta modalidade uma composição que dissolve no meio de dissolução padrão independentemente do teor de tensoativo do médio.
Outra característica surpreendente que emerge de experiências que conduzem à presente invenção, é a preparação do revestimento polimé- rico opcional. Por exemplo, foi descoberto que a combinação judiciosa de diferentes tipos de revestimento polimérico (descrito em mais detalhes abaixo) pode produzir vantagens inesperadas em relação à dissolução in vitro e desempenho in vivo da composição da invenção. Em particular, foi descoberto agora para estas modalidades que, a inclusão de um polímero que degrada na presença de enzimas bacterianas presentes no cólon (e/ou um polímero que encoraja a formação de poros no revestimento - um "formador de poro") com um polímero independente de pH, leva a liberação princípio ativo substancialmente no cólon ou outro sítio pré-determinado do trato GI. Em uma modalidade particular, o polímero supracitado degradável através de enzimas bacterianas é solúvel em água. Pelo menos nas modalidades, a invenção melhora ou resolve uma ou mais das deficiências da técnica anterior. Em particular, a invenção compreende formulações ou composições que permitem múltiplos problemas da técnica anterior ser resolvidos.
Ao longo da descrição e reivindicações desta especificação, as palavras "compreende" e "contém" e suas variações significa "incluindo porém não limitado a", e elas não são pretendidas para (e não exclui) excluir outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas. Ao longo da descrição e reivindicações desta especificação, o singular abrange o plural, a menos que o contexto requeira de outra maneira. Em particular, onde o artigo indefinido é usado, a especificação deve ser entendida como considerando pluralidade bem como singularidade, a menos que o contexto requeira de outra maneira.
Características, números inteiros, características, compostos, porções químicas ou grupos descritos junto com um aspecto particular, modalidade ou exemplo da invenção, devem ser entendidos ser aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo aqui descrito, a menos que incompatível a isto. Todas as características descritas nesta especificação (incluindo qualquer reivindicação acompanhante, resumo e desenhos), e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo desse modo descrito, podem ser combinadas em qualquer combinação, exceto combinações onde pelo menos algumas das tais características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. A invenção não está restrita aos detalhes de qualquer modalida- de anterior. A invenção estende a qualquer uma nova, ou qualquer nova combinação, das características descritas nesta especificação (incluindo qualquer reivindicação acompanhante, resumo e desenhos), ou a qualquer uma nova, ou qualquer nova combinação, das etapas de qualquer método ou processo desse modo descrito.
A atenção do leitor é direcionada a todos os documentos e documentos os quais são arquivados simultaneamente ou previamente a esta especificação com relação a este pedido e que estão abertos a inspeção pública com esta especificação, e os conteúdos de todos os tais papéis e documentos estão aqui incorporados por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Como previamente descrito, a presente invenção refere-se a uma composição de matriz de polímero solúvel em água, em que são dispersas gotículas de óleo, a composição que compreende um princípio ativo.
A invenção será descrita agora em detalhes por referência aos vários componentes, que a composição da invenção pode compreender. O termo "excipiente" pode ser usado para ocasionalmente descrever todos ou alguns dos componentes diferentes do(s) princípio(s) ativo(s) tendo em mente que alguns excipientes podem ser ativos e que alguns princípios ativos podem ter caráter excipiente.
Se não declarado de outra maneira, ingredientes, componentes, excipientes, etc, da composição da invenção, são adequados para um ou mais dos propósitos pretendidos discutidos aqui em outra parte, por exemplo, são cosmeticamente aceitáveis, ambientalmente aceitáveis, farmaceuticamente aceitáveis, aceitáveis como aditivos alimentícios etc. Tensoativos
Na descrição e reivindicações desta especificação, o termo "tensoativo” é empregado como uma contração para "agente tensoativo." Para os propósitos desta descrição e reivindicações, admite-se que há quatro classificações principais de tensoativos: aniônico, catiônico, não iônico e anfotérico (híbridos). O tensoativo não iônico permanece inteiro, não tem carga em soluções aquosas e não dissocia em íons positivos e negativos.
Tensoativo aniônicos são solúveis em água, têm uma carga negativa e dissociam em íons positivos e negativos quando colocados em água. A carga negativa diminui a tensão de superfície da água e age como o agente tensoativo. Tensoativos catiônicos têm uma carga positiva, e também dissocia em íons positivos e negativos quando colocados em água. Neste caso, os íons positivos diminuem a tensão de superfície da água e agem como o tensoativo. O tensoativo anfotérico (híbrido) admite uma carga positiva em soluções ácidas e funciona como um tensoativo catiônico, ou admite uma carga negativa em uma solução alcalina e age como um tensoativo aniônico.
Os tensoativos também podem ser classificados de acordo com seu equilíbrio hidrofílico-lipofílico (HLB), que é uma medida do grau ao qual o tensoativo é hidrofílico ou lipofílico, determinado calculando-se os valores para as regiões diferentes da molécula, como descrito (originalmente para tensoativos non-iônicos) por Griffin em 1949 e 1954 e depois por Davies. Os métodos aplicam uma fórmula ao peso molecular da molécula inteira e das porções hidrofílicas e lipofílicas para produzir uma escala arbitrária (semiempírica) até 40, embora a faixa habitual esteja entre 0 e 20. Um valor de HLB de 0 corresponde a uma molécula completamente hidrofóbica, e um valor de 20 corresponderia a uma molécula composta completamente de componentes hidrofílicos. O valor de HLB pode ser usado para predizer as propriedades tensoativas de uma molécula:
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Embora os números de HLB sejam atribuídos a tensoativos dife rentes do não iônico, para os quais o sistema foi inventado, os números de HLB para tensoativos aniônicos, catiônicos, não iônicos e anfotéricos (híbri dos) podem ter menos significação e frequentemente representar um núme ro relativo ou comparativo e não o resultado de um cálculo matemático. Isto é por que, é possível ter tensoativos acima do "máximo" de 20. Os números de HLB podem ser entretanto úteis para descrever a exigência de HLB de uma aplicação desejada para um determinado sistema de emulsão para ob ter bom desempenho. Tensoativos na Fase Aquosa
Os tensoativo que podem ser incluídos na fase aquosa da composição inventiva, são preferivelmente tensoativos de fácil difusão ou difusí- veis para facilitar a fabricação e processamento da composição da invenção. Tais tensoativos podem ser de qualquer tipo particular (iônico, não iôni- co, zwitteriônicos) e podem compreender como uma proporção de peso seco da composição de 0,1% a 6%, por exemplo, 0,1% a 5%, 0,1% a 4% ou 0,1% a 3%, mais preferivelmente em uma proporção de pelo menos 1% e em particular entre 1,0 e 4,5 ou 5%, idealmente dentro ou exatamente fora da faixa de 2-4%, por exemplo, de 2 a 3% ou aproximadamente 2% ou a- proximadamente 4%. A menos que de outra maneira declarado ou requerido, todas as porcentagens e relações estão em peso.
Os tensoativos aniônicos preferidos para inclusão na fase aquosa incluem, perfluoro-octanoato (PFOA ou PFO), perfluoro-octanossulfonato (PFOS), dodecil sulfato de sódio (SDS), lauril sulfato de amónio, e outross sais de alquil sulfato, laurete sulfato de sódio, também conhecido como lauril éter sulfato de sódio (SLES) e alquil benzeno sulfonato. Um tensoativo aniô- nico preferido na fase aquosa é SDS. Misturas de tensoativo aniônico tam-bém são consideradas.
A forma física do tensoativo no ponto de introdução na fase a- quosa durante a preparação, desempenha um papel na facilidade de fabricação da composição de acordo com a invenção. Como tal, embora possam ser empregados tensoativos líquidos, é preferido utilizar um tensoativo que está na forma sólida (por exemplo, cristalino, grânulos ou pó) em temperatura ambiente, particularmente quando a fase aquosa compreende gelatina.
Possíveis tensoativos não iônicos para a fase aquosa incluem perfluorocarbonos, dodecil éter de polioxietilenoglicol (por exemplo, Brij tal como, por exemplo, Brij 35), Myrij, Tween 20 ou 80 (também conhecido como Polysorbate), Span 80 ou 85. Brij, Myrj e produtos de Tween estão comercialmente disponíveis por Croda, antigamente ICI.
Em geral, misturas de tensoativos podem ser utilizadas, por e- xemplo, para obter estabilidade a longo prazo ideal da composição da invenção com tensoativos de cadeia mais curta em geral facilitando a estabili-dade em termo mais curto em geral (um auxilar ao processamento) e tensoativos de cadeia mais longas que facilitam a estabilidade em termo mais longo (um auxiliar à vida de prateleira). Em algumas modalidades, os tensoativos de cadeia mais curta têm até C-io alquila (por exemplo, C6-Cio Alquila) como a porção hidrofóbica do tensoativo ainda tensoativos de cadeia mais longa têm Cio ou alquila superior (por exemplo, C10-C22 Alquila) como a porção hidrofóbica do tensoativo. É considerado que tensoativos de C10 alquila podem facilitar o processo ou facilitar a pro long ação da vida de prateleira, ou ambos, dependendo da identidade dos outros excipientes e do(s) princí- pio(s) ativo(s). Alquila inferior pode, em implementações particulares da invenção, ser C11-C22 ou CI2-C22 alquila, e em algumas modalidades tem um comprimento não maior do que Cie-
Em vez (ou como complemento ao) do tensoativo na fase aquosa, a invenção também considera o uso de emulsificadores como tensoativo (também conhecidos como inibidores de cristalização) tal como, por exemplo, HPMC (também conhecida como hipromelose) embora seu uso seja geralmente considerado em quantidades relativamente menores para evitar a viscosidade alta que pode constranger as opções de processo.
Outros tensoativos não iônicos que podem ser incluídos na fase aquosa incluem poloxâmeros que são copolímeros de tribloco não iônicos compostos de uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno (óxido de polipropileno) flanqueado por duas cadeias hídrofílicas de polioxietileno (óxido de polietileno)). Poloxâmeros estão comercialmente disponibilizados sob nome comercial Pluronics™. Tais tensoativo ou tensoativos poliméricos maiores similares são aquosamente solúveis e são portanto apresentados aqui como componentes opcionais da fase aquosa. Entretanto, eles podem ser usados para reduzir a quantidade de ou substituir um componente poli- mérico de HLB mais alto da fase de óleo (também veja a seção separada) tal como, por exemplo, óleos de rícino polietoxilados (éteres de políetileno glicol) exemplificados comercialmente como Cremophor™. Copolímeros (po- loxômeros) de dibloco, tetrabloco, multibloco, etc também são incluídos.
Outro tipo de tensoativo solúvel aquoso polimérico que pode ser usado de um modo similar é copolímeros aniônicos com base em ácido me- tacrílico e metacrilato de metila nos quais a relação dos grupos carboxila livre para grupos éster é aprox. 1:1 e com peso molecular médio é aprox. 135.000. Um tal tensoativo polimérico está disponibilizado por Degussa sob o nome comercial EUDRAGIT® L 100.
O tensoativo incluído na fase aquosa está preferivelmente presente dentro de faixas notadas acima. Na modalidade de miniconta, a evita- ção de tensoativo em excesso é desejável para evitar o "efeito bola de golfe" por meio do qual as minicontas quando secas têm uma pluralidade de covinhas de tamanho de ponto em sua superfície (visíveis sob o microscópio). Enquanto não necessariamente uma preocupação principal, tais covinhas podem levar à variabilidade no revestimento se for desejado aplicar, por e- xemplo, um revestimento de polímero as minicontas. Embora os valores mais altos dentro da faixa preferida aumentem geralmente a taxa de egres- so/dissolução de minicontas, os inventores/requerentes presentes constataram que surpreendentemente em certas circunstâncias níveis mais altos de tensoativo incluídos na composição da invenção podem causar uma queda contraintuitiva no perfil de dissolução in vitro incluindo uma queda na quantidade total dissolvida da composição de acordo com a invenção. Com base no trabalho que leva até esta invenção, foi estabelecido que a concentração de tensoativo acima em que o perfil de dissolução caiu (ou quantidade total da composição dissolvida gotejada) foi aproximadamente 5% em peso seco da composição, por exemplo, quando SDS é selecionado como o tensoativo. Em certas modalidades, é portanto preferido ter na fase aquosa um tensoativo, por exemplo, SDS, em uma quantidade menor que 5% em peso seco da composição total (por exemplo, a composição pode estar na forma de contas ou minicontas, em que a fase aquosa contém SDS ou outro tensoativo em uma quantidade menor que 5% em peso seco das contas / minicontas). Em modalidades da invenção, a composição, por exemplo, na forma de contas ou minicontas, compreende no tensoativo de fase aquoso em uma quantidade não mais que 5%, não mais que 4,5%, não mais que 4% ou não mais que 3% em peso seco das contas ou minicontas. Em uma classe de modalidades, o tensoativo está em uma quantidade de pelo menos 0,1% em peso seco das contas ou minicontas. Em outra classe de modalidades, o tensoativo está em uma quantidade de pelo menos 1% em peso seco das contas ou minicontas. Em uma classe adicional de modalidades, o tensoativo está em uma quantidade de pelo menos 2% em peso seco das contas ou minicontas. Níveis mais altos de tensoativo na fase aquosa (por exemplo, acima de 5% em peso da composição total) restringem os parâmetros de processo para fabricação quando certos métodos de fabricação são seguidos.
É notável que tensoativos são usados em meios de teste de dissolução quando a dissolução completa da composição a ser estudada não for de outra maneira realizável. Em relação à quantidade de tensoativo incluída na fase aquosa da composição da presente invenção como descrito a- cima, os inventores/requerentes constataram surpreendentemente que tais (pequenas) quantidades incluídas na composição têm um efeito muito maior que as quantidades maiores incluídas no meio de dissolução.
No caso da modalidade de miniconta, os inventores presentes hipotetizam que a concentração local de tensoativo em e ao redor da miniconta como ela dissolve ou dispersa é mais eficaz que uma concentração de outra maneira maior no meio como um todo. Acredita-se também, embora os inventores/requerentes necessariamente não pretendam estar ligados por esta ou outras hipóteses avançadas neste texto, que o tensoativo nas contas ajuda o egresso de API de dentro do revestimento de polímero (se um revestimento é adicionado depois às minicontas) e também possivelmente para proteger o API da cristalização e/ou precipitação após a liberação da conta.
Desse modo foi uma surpresa para os requerentes/inventores presentes constatar que em certas modalidades, a dissolução completa ou substancialmente completa do princípio ativo (API) em aparato de dissolução USP/EP/JP etc usando meios padrões pode ser obtida, usando nenhuma ou apenas quantidades secundárias de tensoativo no médio de dissolução, incorporando-se na composição da invenção (por exemplo, forma de dosagem) um ou mais tensoativos mesmo quando a quantidade de tensoativo incorporado na formulação seja muito menor do que teria sido requerida no médio para alcançar um grau comparável de dissolução de uma formulação que não contém nenhum tensoativo. O um ou mais tensoativos podem ser compreendidos na fase aquosa (a matriz de polímero) ou na fase de ó- leo, ou ambas, e são em particular compreendidos em pelo menos a fase aquosa e opcionalmente também na fase de óleo.
Estas observações são particularmente relevantes à classe de modalidades de miniconta da invenção, em particular onde um API solúvel em óleo tal como, por exemplo, ciclosporina é incorporada na fase de óleo e a miniconta compreende um tensoativo, por exemplo, pelo menos na fase aquosa (matriz de polímero). Na dissolução completa da composição da invenção em potes de dissolução de 900-1000mL padrão usando médio compendiai, a concentração de tensoativo em uma modalidade exemplar seria da ordem de 0,001% isto é, muito mais baixa que a quantidade (em torno de 0,5%-1%) tipicamente adicionada ao meio de dissolução. Pondo isto de outra maneira, quantidades muito significativamente maiores de tensoativo precisariam ser incluídas nesta modalidade da composição da invenção para alcançar uma concentração equivalente completamente diluída de tensoativo tipicamente usada em potes de dissolução de 900-1000mL.
Concentrações de tensoativo altas no meio de dissolução podem gerar dados muito bons in vitro porém que não é necessariamente previsível do desempenho in vivo (por exemplo, perfil farmacocinética). Em comparação, a incorporação de (quantidades totais muitas mais baixas de) tensoativo em uma modalidade das minicontas da invenção produz desempenho in vivo inesperadamente superior. Os inventores/requerentes hipoteti- zam (sem desejar estar ligados pela hipótese) que o tensoativo no meio de dissolução está desempenhando mais o papel de um agente de dispersão (trazendo outros componentes no meio de dissolução) em vez de seu papel clássico como um auxiliar à dissolução e que é o tensoativo incluído na fase aquosa desta modalidade da composição da invenção que garante ou permite a dissolução. Nesta colocação, a quantidade pequena de tensoativo incluída no meio de dissolução, portanto, torna o teste mais um teste de dispersão do que um teste de dissolução e alcança a manutenção de dissolu- ção/dispersão com a finalidade dos métodos compendiais. Fase de Óleo
Qualquer óleo farmaceuticamente adequado ou óleo aceitável para uso alimentício (ou outra aplicação escolhida) pode ser usado para constituir a fase de óleo (gotas de óleo) de acordo com a invenção. Em termos de peso seco da composição da invenção, a fase de óleo compreende geralmente uma proporção de 10% a 85%, preferivelmente 15% a 50%, mais preferivelmente 20% a 30% ou de 35% a 45%, por exemplo, para formulações de vacina. O termo "óleo" significa qualquer substância que é completamente ou parcialmente líquida em temperatura ambiente ou temperatura próxima a ambiente, por exemplo, entre 10°C e 40°C ou entre 15°C e 35°C, e que é hidrofóbica, porém solúvel em pelo menos um solvente orgânico. Óleos incluem óleos vegetais (por exemplo, óleo de neem), óleos petroquímicos, e óleos essenciais voláteis.
Óleos que podem ser incluídos na fase de óleo incluem ácidos graxos poliisaturados tal como, por exemplo, óleos de omega-3 por exemplo, ácido eicosapentanoico, por exemplo, (EPA), ácido docosohexaenoico (DHA), ácido alfa-linoleico (ALA), ácido linoleico conjugado (CLA). Preferivelmente, EPA, DHA ou ALA ou CLA ultrapuro são usados, por exemplo, pureza até ou acima de 98%. Óleos de Omega podem ser originados, por exemplo, de qualquer planta apropriada, por exemplo, sacha inchi. Tais ó- leos podem ser usados isoladamente, por exemplo, EPA ou DHA ou ALA ou CLA ou em qualquer combinação. Combinações de tais componentes incluindo combinações binárias, terciárias etc em qualquer relação também são consideradas, por exemplo, uma mistura binária de EPA e DHA em uma relação de 1:5 comercialmente disponível sob o nome comercial Epax 6000.
Óleos que podem ser incluídos na fase de óleo são particularmente óleos com base em triglicérides naturais que incluem azeite de oliva, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de semente de palma. Óleos que são particularmente preferidos incluem ácidos graxos cápricos e caprílicos derivados de óleo de semente de palma e coco saturado e glicerina, por exemplo, como fornecido sob o nome comercial Miglyol™ uma faixa da qual está disponível e da qual um ou mais componentes da fase de óleo da invenção podem ser selecionados incluindo Miglyol™ 810, 812 (triglicéride capríli- co/cáprico); Miglyol™ 818: (triglicéride caprílico/cáprico/linoleico); Miglyol™ 829: (triglicéride caprílico/cáprico/sucínico; Miglyol™ 840: (dicaprila- to/dicaprato de propileno glicol). Nota-se que Miglyol™ 810/812 difere-se apenas na relação C8/C10 e por causa de seu baixo teor de C10, a viscosidade e ponto de turvação de Miglyol™ 810 é mais baixo. A faixa de Miglyol™ está comercialmente disponível de Sasol Industries. Como notado a- cima, os óleos que podem ser incluídos na fase de óleo não necessita necessariamente ser líquidos ou completamente líquidos em temperatura ambiente. Óleos tipo cerosos também são particularmente possíveis quando eles tiverem uma atividade de tensoativo. Nesta modalidade, óleos adequados incluem mono e di-ésteres de poliglicol de ácido 12-hidroxiesteárico (= parte lipofílico) e de cerca de 30% de polietileno glicol livre (= parte hidrofílica). Uma parte pequena do grupo 12-hidróxi pode ser eterificado com polietileno glicol. Tais óleos cerosos estão comercialmente disponíveis, por exemplo, de BASF sob o nome comercial Solutol™. Um exemplo é Solutol® HS 15.
Óleos alternativos ou adicionais que podem ser incluídos na fase de óleo de acordo com a invenção são triglicérides de cadeia média tal como, por exemplo, Labrafac™ Lipophile fabricado por Gattefosse, em par-ticular, número de produto WL1349.
Outros possíveis (alternativos ou adicionais) incluem linoleoil macrogolglicerídeos (polioxiiglicerídeos) tal como, por exemplo, Labrafil (por exemplo, número de produto M2125CS por Gattefosse) e caprilocaproil ma- crogolglicerídeos tal como, por exemplo, Labrasol por Gattefosse.
A fase de óleo também pode incluir um solubilízador (que também pode ser referido como óleo ananfifílico ou um tensoativo) e exemplos incluem óleos de rícino polietoxilado (éteres de polietileno glicol) que podem ser preparados reagindo-se óxido de etileno com óleo de rícino. Preparações comerciais também podem ser usadas como o solubilízador da composição da invenção, por exemplo, aquelas preparações comerciais que contêm componentes secundários tal como as, por exemplo, ésteres de polietileno glicol de ácido ricinoleico, polietileno glicois e éteres de polietileno glicol de glicerol. O exemplo preferido é Cremophor por BASF Corp, também conhecido como Cremophor EL. Solubilizadores alternativos ou adicionais incluem fosfolipídeos tal como, por exemplo, fosfatidilcolina. Em modalidades da composição da invenção compreendendo um solubilízador de fosfo- lipídeo, o solubilízador de fosfolipídeo pode ser incorporado na fase aquosa ou na fase de óleo ou em ambas. Se pelo menos um solubilízador de fosfolipídeo estiver incorporado em cada fase, ele pode ser o mesmo solubiliza- dor de fosfolipídeo em ambas as fases ou diferentes em cada.
Em uma modalidade da invenção, a fase de óleo compreende mais de um componente. Por exemplo, como já mencionado, a fase de óleo pode compreender um solubilízador.
Dentro desta modalidade preferida, é também preferido que o HLB do óleo esteja na faixa de 0-10 (preferivelmente 1-5) e o HLB do solubi- lizador esteja na faixa de 10-20 e opcionalmente 11-20 (preferivelmente 11- 15).
Óleos particularmente preferidos na categoria de HLB mais baixa incluem triglicérides de cadeia média, linoleoíl macrogoiglicerídeos (polio- xilglicerídeos), caprilocaproil macrogoiglicerídeos e triglicéride capríli- co/cáprico. Em termos de produtos comerciais, óleos particularmente preferidos na faixa de HLB mais baixa são Labrafac™ Lipophile (por exemplo, 1349 WL), Labrafil, Labrasol, Captex 355 e e Miglyol 810.
Solubilizadores particularmente preferidos na categoria de HLB mais alta incluem óleos de rícino polietoxilado (éteres de polietileno glicol). O produto comercial preferido é, por exemplo, Cremophor.
Enquanto os solubilizadores de HLB mais alto podem ser considerados tensoativo, a invenção também considera, adicionalmente ou alternativamente, inclusão de qualquer outro tensoativo apropriado (não iônico ou outro) na fase de óleo.
Para certos princípios ativos, particularmente os agentes hidro- fóbicos/lipofílicos tal como ciclosporina A, por exemplo, os invento- res/requerentes presentes têm observado a sua surpresa que a incorporação na fase de óleo de um solubilizador de HLB alto e um óleo de HLB baixo em uma relação de 1-4:1 em peso, por exemplo, 1,2-3,0:1 em peso, preferivelmente 1,5-2,5:1 em peso e preferivelmente 1,8-2,2:1 em peso (HLB alto: HLB baixo) vantajosamente estabiliza a emulsão antes e depois da imobilização das gotículas de óleo na fase aquosa. Neste contexto "estabilizar" significa em particular que a modalidade melhora a dissolução e/ou dispersão da composição in vitro.
Por HLB "alto" é geralmente pretendido acima de 10, preferivelmente de 10-14, mais preferivelmente entre 12 e 13. Por HLB "baixo" é geralmente pretendido abaixo de 10, preferivelmente na faixa 1 a 4, mais pre-ferivelmente 1 a 2.
A fase de óleo preferivelmente também compreende um cosol- vente para o princípio ativo (particularmente no caso de princípios ativos probremente solúveis tal como, por exemplo, ciclosporina ou celecoxibe). Exemplos de cosolventes adequados são 2-(2-etoxietóxi)etanol comercialmente disponível sob o nome comercial Carbitol™, Carbitol cellosolve, Transcutol™, Dioxitol™, Poly-solv DE™, e Dowanal DE™; ou o Transcutol™ HP mais puro (99,9). Transcutol P ou HP, que está comercialmente disponibilizado de Gattefosse são preferidos. Outro possível cosolvente é polietileno glicol. PEG de peso molecular 190-210 (por exemplo, PEG 200) ou 380- 420 (por exemplo, PEG 400) é preferido nesta modalidade. PEG adequado pode ser obtido comercialmente sob o nome "Carbowax" fabricado por Union Carbide Corporation embora muitos fabricantes alternativos ou fornece- dores são possíveis.
Uma fase de óleo particularmente preferida de acordo com a invenção é preparada de um óleo (HLB baixo), um solubilizador (HLB alto) e um cosolvente. Por exemplo, os seguintes três produtos comerciais: Trans- cutol P (como cosolvente), Myglyol 810 (como óleo) e Cremophor (como solubilizador) são particularmente preferidos. Miglyol tem um HLB baixo e Cremophor tem um HLB alto. Esta fase de óleo particularmente preferida é usada para preparar preferivelmente (e é preferivelmente um componente de) uma composição da invenção compreendendo ciclosporina. Outra fase de óleo preferida compreende um óleo ceroso, por exemplo, mono e di- ésteres de ácido 12-hidroxiesteárico e polietileno glicol livre tal como, por exemplo, Solutol em que até 1% de antioxidante hidrofóbico ou solúvel em óleo, por exemplo, hidralazina ou BHT é incluído. Esta segunda fase de óleo particularmente preferida é preferivelmente usada para preparar (e é preferivelmente um componente de) uma composição da invenção compreendendo tacrolimus. Em modalidades específicas, as composições de acordo com a invenção (e que compreendem as fases de óleo preferidas acima mencionadas) estão livres de outros componentes oleosos e/ou hidrofóbicos. Em uma modalidade, a composição compreende um antioxidante solúvel em óleo ou hidrofóbico, por exemplo, hidralazina ou BHT ou ácido carnósico ou vitamina E.
A fase de óleo também pode ser uma emulsão de água-em-óleo (w/o) de forma que a composição da invenção torne-se uma emulsão de água-em-óleo-em-água (w/o/w).
A fase de óleo pode incluir um ou mais princípios ativos como discutido em outro lugar aqui particularmente em mais detalhes na seção intitulada "Ingredientes Ativos" et seq e também pode incluir um ou mais solventes voláteis ou não voláteis que podem ser os mesmos ou diferentes dentre cosolvente ou solubilizador previamente mencionado. Tais solventes podem permanecer, por exemplo, na composição da invenção seguindo o processo, por exemplo, dissolução inicial do princípio ativo, e não têm nenhuma função particular na composição final. Alternativamente, tais solven- tes se presentes podem funcionar para manter o princípio ativo em um estado dissolvido (em solução) dentro da fase de óleo ou facilitar a dispersão, egresso etc. Em outras modalidades, o solvente pode ter evaporado durante o processo em parte ou completamente e, portanto, pode estar presente em apenas quantidades secundárias se em absoluto. Em uma modalidade relacionada, o solvente, particularmente quando um solvente que igualmente solúvel em água e óleo é usado, pode estar em parte ou completamente presente na fase aquosa da composição de acordo com a invenção. Um exemplo de um tal solvente é etanol. Outro exemplo é transcutol que já é mencionado como um cosolvente.
Será apreciado, portanto, que a invenção fornece inter alia uma conta ou miniconta compreendendo um material de matriz de polímero solúvel em água em que são gotículas dispersas de óleo, a composição com-preendendo um princípio ativo e o óleo compreendendo uma combinação de um composto de HLB alto, por exemplo, um solubilízador, e um composto de HLB baixo, por exemplo, um óleo, e opcionalmente incluindo um cosolvente. Fase Aquosa
O principal componente da fase aquosa da composição de a- cordo com a invenção (preferivelmente entre 20% e 70%, mais preferivelmente entre 30% e 60%, ainda mais preferivelmente entre 35% e 55%, por peso seco do mesmo) é um material de matriz polímera solúvel em água embora outros componentes possam também ser incluídos como descrito abaixo. Os inventores/requerentes surpreendentemente descobriram que a inclusão de muito pouco do material de matriz polímera solúvel em água pode para certos princípios ativos levar a não incorporação ou lixiviamento do ativo para fora da composição, particularmente quando na forma de minicontas. Para certas modalidades, por exemplo, composições de vacina e composições compreendendo solutol ou um retardante (veja abaixo), é preferido que a fase aquosa compreenda de 55% e 65% do peso seco da composição.
Enquanto misturas de material de matriz polímera solúvel em água são contempladas pela invenção, preferivelmente uma composição da presente invenção compreende um material matriz que é substancialmente um material simples ou tipo de material entre aqueles descritos aqui e/ou uma matriz que pode ser solidificada sem inclusão de componentes polimé- ricos adicionais específicos na fase aquosa. Entretanto, misturas podem ser preferidas para obter certas características de desempenho. Desse modo, pode ser desejado incorporar certas substâncias de aprisionamento ou re- tardantes (retardantes) na matriz polímera solúvel em água. Em certas modalidades, tal incorporação permite uma cobertura (ou revestimento) a ser dispensada com ela. Em outras modalidades onde um agente de aprisionamento ou retardamento é incluído na matriz polímera solúvel em água, uma cobertura (ou revestimento) pode estar presente e desejável. Por exemplo, a incorporação de um agente retardante que é insolúvel em meio ácido (tal como o estômago) é selecionado para prevenir ou retardar a liberação no estômago e um revestimento pode não ser necessário isto é, uma composição pode ser livre de uma cobertura/revestimento. Alternativamente, a incorporação de um agente retardante que é solúvel em meio ácido pode ser selecionada para retardar a liberação no intestino Distai ao estômago. Novamente, uma cobertura pode não ser necessária isto é, uma composição pode ser livre de uma cobertura/revestimento. Entretanto, uma composição de acordo com a invenção que incorpora um agente retardante solúvel em meio ácido pode opcionalmente ser coberto, por exemplo, com um polímero resistente ao ácido para obter particular vantagem. Tal composição é protegida de (completa) liberação gástrica (ou a liberação gástrica é retardada) devido ao efeito do revestimento polímero resistente ao ácido. Distai ao estômago, seguindo perda do revestimento, o agente solúvel em ácido retarda a liberação por que o meio do intestino delgado e grosso não é mais ácido. O retardamento ou aprisionamento de agentes insolúveis em meio ácido incluem polímeros cuja solubilidade é dependente do pH isto é, solúvel em pH maior. Tais polímeros são descritos em detalhes na seção abaixo entitu- lada "Revestimento" e tais polímeros podem ser usados ou como cobertu- ras/revestimentos ou como agentes retardantes incorporados na matriz po- límera solúvel em água. Um exemplo de um agente retardante adequado mencionado na seção abaixo entitulada "Revestimento" é HPMCP (hidróxi- propil-metil-celulose-ftalato também conhecidos como ftalato de hipromelo- se) que é usado para prevenir a liberação no ambiente gástrico visto que ele é solúvel acima do pH 5,5 - veja aquela seção para outros exemplos de polímeros solúveis em meio não ácido (básico). HPMCP pode também ser u- sado como um formador de poro. Os agentes de retardamento ou aprisionamento solúveis em meio ácido incluem polímeros cuja solubilidade é dependente do pH, isto é, solúvel em pH menor. Tais polímeros incluem polímeros catiônicos tal como, por exemplo, copolímeros com base em metacri- lato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila, e metacrilato de metila. Um exemplo de tal copolímero catiônico que pode ser usado de acordo com a invenção é Eudragit E PO comercialmente disponibilizado por Evonik Industries.
Em uma modalidade, o material de matriz polímera solúvel em água pode ser de um ou mais daqueles selecionados de gelatina, ágar, um polietileno glicol, amido, caseína, quitosana, proteína de soja, proteína de açafroa, alginatos, goma gelam, carragenina, goma xantana, gelatina ftala- da, gelatina succinada, acetato de ftalato de celulose, oleoresina, polivinila- cetato, hidroxipropil metil celulose, polimerizados de ésteres acrílicos ou me- tacrílicos e ftalato de polivinilacetato e qualquer derivado de qualquer das misturas anteriores de um ou mais polímeros solúveis em água compreendendo a matriz são também contemplados. Em modalidades específicas combinações binárias ou terciárias etc, de qualquer das substâncias acima são previstas. Uma vantagem inesperada de combinar certos polímeros solúveis em água para formar a matriz é que provê uma redução na quantidade total de polímero solúvel em água empregado. Isto pode ter vantagens de custo ou pode permitir maior carga de outros materiais tais como, por exemplo, um ou mais princípios ativos. Inclusão de (adição de) um segundo polímero solúvel em água para formar a matriz pode também fornecer mais resistência a uma composição da invenção, por exemplo, contas.
Em uma modalidade preferida, o material de matriz polímera é um hidrocoloide, isto é, um sistema coloide em que as partículas de colóide são dispersas em água e dependendo da quantidade de água disponível podem assumir diferentes estados, por exemplo, gel ou solução (líquida). É preferido usar hidrocoloides reversíveis (por exemplo, ágar, gelatina etc) quando oposto a hidrocoloides irreversíveis (estado simples). Hidrocoloides reversíveis podem existir em um estado de gel e solução, e alternar entre os estados com a adição ou eliminação de calor. A gelatina é um coloide rei- dratável, termo-reversível e é particularmente preferida. Os derivados de gelatina, tais como, por exemplo, gelatinas sucinadas ou ftaladas são também contempladas. Os hidrocoloides que podem ser usados de acordo com a invenção incluem aqueles derivados de fontes naturais tais como, por e- xemplo, carragenina (extraída de alga marinha), gelatina (extraída de fontes bovina, porcina, peixe ou vegetal), ágar (de alga marinha) e pectina (extraída de casca de cítricos, maçã e outros frutos). Um hidrocoloide com base não animal pode ser preferido para certas aplicações, por exemplo, administração a vegetarianos ou a indivíduos que não desejam ingerir produtos animais por razões religiosas ou de saúde. Com relação ao uso de carragenina, referência é feita ao pedido de patente dos Estados Unidos 2006/0029660 A1 (Fonkwe e outros), a totalidade do qual é incorporada aqui por referência.
A fase aquosa imobilizada da composição de acordo com uma modalidade da invenção é preferivelmente um gel, isto é, um sistema reticulado substancialmente diluído, que não exibe nenhum fluxo quando no estado constante. A estrutura de rede interna da fase aquosa solidificada pode resultar de ligações físicas ou químicas, bem como cristalitos ou outras junções que permanecem intactas dentro de um fluido extensor, por exemplo, água.
Em uma modalidade preferida alternativa, a matriz polímera é uma goma não hidrocoloide. Exemplos são os sais reticulados de ácido al- gínico. Por exemplo, soluções aquosas de gomas de alginato de sódio extraídas das paredes de algas marrons têm a propriedade bem conhecida de gelificação, quando expostas a cátions di- e trivalentes. Um cátíon divalente típico é o cálcio, frequentemente na forma de solução de cloreto de cálcio aquosa. É preferido nesta modalidade que a reticulação ou gelificação tenha surgido por meio de reação com um tal cátion multivalente, particularmente cálcio.
Em uma modalidade preferida alternativa, a matriz polímera é quitosana que pode existir na forma de biogéis com ou sem aditivos como descrito, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos 4.659.700 (Johnson & Johnson); por Kumar Majeti N.V. Ravi em Reactive and Functional Polymers, 46, 1, 2000; e por Paul e outros, em ST.P. Pharma Science, 10, 5, 2000 a totalidade de todos os 3 que são incorporadas aqui por referência. Derivados de quitosana, por exemplo, entidades tioladas são também contempladas.
Na modalidade em que a gelatina é a matriz polímera da invenção, referência é pelo presente feita a "intensidade de bloom", uma medida da intensidade de um gel ou gelatina desenvolvida em 1925 por O. T. Bloom. O teste determina o peso (em gramas) necessário para uma sonda (normalmente com um diâmetro de 1,27 cm (0.5 inch)) para dobrar a superfície do gel 4 mm sem rompê-lo. O resultado é expresso em Bloom (graus) e geralmente varia entre 30 e 300 Bloom. Para realizar o teste de Bloom sobre gelatina, um 6,67% de solução de gelatina é mantido durante 17-18 horas a 10°C antes de ser testado.
De acordo com a invenção, na modalidade em que a gelatina é a matriz polímera, é preferido usar a gelatina com intensidade de bloom entre 200 e 300, preferivelmente entre 210 e 280.
De acordo com a invenção, na modalidade em que a gelatina é o material de matriz polímera solúvel em água, a gelatina pode ser originada por uma variedade de meios. Por exemplo, ela pode ser obtida pela hidrólise parcial de material colagenoso, tal como a pele, tecidos conectivos brancos, ou ossos de animais. A gelatina tipo A é derivada principalmente de peles porcinas por processamento ácido, e exibe um ponto isoelétrico entre pH 7 e pH 9, enquanto que a gelatina tipo B é derivada de processamento alcalino de ossos e peles animais (bovinos) e exibe um ponto isoelétrico entre pH 4,7 e pH 5,2. A gelatina tipo A é um tanto preferida. A gelatina para uso na in- venção pode também ser derivada da pele de peixe de água fria. Misturas de gelatinas do tipo A e tipo B podem ser usadas na invenção para obter uma gelatina com a viscosidade de requisito e as características de intensidade de bloom para a fabricação de miniconta.
Comercialmente a gelatina pode ser obtida da Sigma Chemical Company, St Louis, Mo. USA ou de Nitta (http://www.nitta-qelatin.com).
Gelatina de menor temperatura (ou derivados de gelatina ou misturas de gelatinas com redutores do ponto de fusão) ou outras matrizes polímeras capazes de serem solidificadas em temperaturas menores (por exemplo, alginato de sódio descrito acima) são preferidas, por exemplo, quando o princípio ativo a ser incorporado em uma composição da invenção é lábil à temperatura ou cuja atividade pode ser afetada pela exposição a temperaturas maiores.
De acordo com a invenção, na modalidade em que a gelatina é o polímero, o material de gelatina de partida é preferivelmente modificado antes da fabricação para produzir "gelatina macia" pela adição de um plastifica nte ou amaciante à gelatina para ajustar a dureza da composição da invenção. A adição de plastificante obtém maciez e flexibilidade realçadas quando pode ser desejável otimizar a dissolução e/ou outro processamento, tal como, por exemplo, revestimento. Os plastificantes da presente invenção úteis incluem glicerina (1,2,3-propanotriol), D~sorbitol (D-glucitol), sorbitol BP (uma solução de sorbitol não cristalizante) ou uma solução aquosa de D- sorbitol e sorbitanos (por exemplo, Andidriborb 85/70). Outros ou similares polióis de baixo peso molecular são também contemplados. O polietileno glicol pode também ser usado, embora este seja menos preferido e realmente composições da invenção particularmente preferidas são livres ou substancialmente livres de PEG ou derivados do mesmo. Glicerina e D- sorbitol podem ser obtidos da Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo. USA ou Roquette, França.
Como mencionado acima, alguns constituintes da presente invenção podem desempenhar mais de um papel, por exemplo, quando um dos princípios ativos (veja abaixo) é o ibuprofeno, eles podem também agir como um plastificante, devido a suas propriedades físico-químicas particulares. A escolha de ibuprofeno tem vantagens particulares, com relação à carga maior como plastificante "convencional", por exemplo, sebacato de dibuti- la ou DBS, pode ser reduzido em quantidade. Alternativamente é contemplado que os tensoativos descritos acima possam ser selecionados quanto a suas características plastificantes para obter particular vantagem.
Amaciantes, se utilizados, podem ser idealmente incorporados em uma proporção elevando-se até 30%, preferivelmente até 20% e mais preferivelmente até 10% por peso seco da composição da invenção, ainda mais preferivelmente entre 3 e 8%, e mais preferivelmente entre 4% e 6%.
Como mencionado em maiores detalhes acima, na seção sobre .tensoativos, é preferido incluir um ou mais tensoativos na fase aquosa. Certos tensoativos podem também agir como plastificantes ou amaciantes ou vice versa.
Embora não essencial, a fase aquosa pode também opcionalmente conter um desintegrande onde é particularmente desejado realçar a taxa de desintegração da composição da invenção.
Exemplos de disintegrates que podem ser incluídos são ácido algínico, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropil celulose pouco substituída e glicolato de amido de sódio.
Um inibidor de cristalização (por exemplo, aproximadamente 1% por peso seco da composição) pode também ser incluído em uma composição da invenção, preferivelmente na fase aquosa. Um exemplo é hidroxi propil/metil celulose (HMC ou HPMC, hipromelose etc) que pode desempenhar outros papéis, tais como, por exemplo, emulsificante (veja acima). A- lém disso, a fase aquosa pode incluir um pouco ou todo o solvente usado durante o processamento para dissolver, ou facilitar a dissolução de, um princípio ativo, por exemplo, um princípio ativo compreendido na fase oleosa. Um exemplo é o etanol (veja descrição acima sobre o uso de solventes na fase oleosa).
A invenção inclui composições compreendendo uma fase sólida compreendendo um material de matriz polímera solúvel em água e uma fase oleosa dispersa na fase sólida. Forma, Tamanho e Geometria
A composição da invenção pode ser formada em número ilimitado de formas e tamanhos. Na seção abaixo que descreve o processo para a preparação da composição, vários métodos são mencionados, incluindo despesamento ou introdução de uma emulsão fluida em um molde, onde ela endurece ou pode ser causada endurecer. Desse modo, uma composição pode ser criada em qualquer que seja a forma desejada, criando um molde apropriado (por exemplo, na forma de um disco, pílula ou comprimido). Entretanto, não é essencial usar um molde. Por exemplo, uma composição pode ser na forma de uma folha, por exemplo, resultante de despesamento de uma emulsão fluida sobre uma superfície plana, onde ela endurece, ou pode ser causada endurecer.
Alternativamente, uma composição pode ser na forma de esferas ou formas similares à esférica feitas como descrito abaixo. Preferivelmente, uma composição da invenção é na forma de contas substancialmente esféricas, sem linhas de junção, especialmente minicontas. A ausência de linhas de junção sobre a superfície da miniconta é uma vantagem, por e- xemplo, em outro processamento, por exemplo, revestimento, visto que permite revestimento mais consistente, fluidez etc. A ausência de linhas de junção sobre as minicontas também realça a consistência de dissolução das minicontas.
A faixa de tamanho ou diâmetro preferida das minicontas de a- cordo com a invenção, pode ser escolhida para evitar a retenção no estômago em administração oral das minicontas. As formas de dosagem maiores são retidas por períodos variáveis no estômago e passam no esfíncter pilórico apenas com alimento, ao passo que partículas menores passam no piloro independentemente de alimento. A seleção da faixa de tamanho a- propriada (veja abaixo) desse modo, torna a previsão de efeito terapêutico após a dosagem mais precisa. Em comparação com um formato oral monolítico grande simples, tal como, por exemplo, uma pílula prensada tradicional, uma pluralidade de minicontas liberadas dentro do trato Gl (como pre- visto pela presente invenção) permite maior dispersão no lúmen intestinal, desse modo realçando a absorção por meio da exposição a área epitelial maior, previne irritação (por exemplo, como de outros modo observado com os NSAIDs) e obtém maior revestimento tópico (por exemplo, quando pode ser desejado para efeito de fármaco local em certas partes do trato GI, por exemplo, o cólon). A redução do tempo de permanência na junção íleo-cecal é outra vantagem.
A composição da invenção é preferivelmente monolítica significando internamente (isto é, transversalmente) homogênea. Isto é particularmente preferido para a modalidade de miniconta.
Na modalidade da presente invenção que é na forma de minicontas, as minicontas geralmente variam em diâmetro de 0,5 mm a 10 mm com o limite superior preferivelmente 5 mm. Um limite superior conveniente particularmente conveniente é de 2 mm com 1,7 mm sendo particularmente preferido. O limite inferior pode ser, por exemplo, aproximadamente de 1 mm, preferivelmente de 1,2 mm, mais preferivelmente de 1,3 mm, mais preferivelmente de 1,4 mm. Enquanto a invenção pode ser praticada com relação às faixas de tamanho acima, é preferido ter uma população de conta que é substancialmente homogênea quanto ao tamanho de conta (diâmetro). Com respeito a isto, uma determinada população de conta pode compreender contas de diâmetro substancial mente igual às figuras justamente dadas. Mais de uma população de contas, diferindo quanto ao tamanho da conta (diâmetro) podem ser combinadas dentro de uma única formulação. Desse modo, a invenção inclui modalidades em que as populações de contas têm diâmetros substancialmente homogêneos de aproximadamente 0,5 mm, 1,2 mm, 1,3 mm, 1,4 mm, 1,7 mm, 2 mm ou 5 mm.
Outra forma possível da composição da invenção é como contas hemisféricas, duas das quais podem opcionalmente ser unidas na face plana para criar uma única miniconta com duas metades distintas, cada qual tendo uma composição distinta, se isso for desejado, por exemplo, cada qual contendo diferentes princípios ativos ou o mesmo princípio ativo, porém diferentes excipientes, por exemplo, para obter diferentes perfis de permea- bilidade, solubilização ou liberação quando entre os dois hemisférios.
A modalidade em que uma composição da invenção toma a forma de minicontas pode ser também desenvolvida para criar uma massa maior de minicontas, por exemplo, por meio de compressão (com apropriados carga e/ou aglutinante com base em pó ou óleo conhecidos por pessoas versadas na técnica de formulação farmacêutica e com a opção de incluir quantidades adicionais do mesmo API como em uma composição da invenção ou um diferente API, um exemplo preferido sendo onde uma composição da invenção toma a forma de contas que compreendem ciclosporina de liberação imediata ou controlada e o aglutinante ou carga compreende MMF, mofetila de micofenolato, um imunossupressor) de uma pluralidade de minicontas que se disintegram em uma taxa diferente em diferentes condições daquela luma forma moldada unitária do mesmo formato. A massa maior (por exemplo, prensada) pode em si, tomar uma variedade de formas, incluindo formas de pílula, formas de comprimido, formas de cápsula etc. Um problema particular que esta versão da modalidade de miniconta soluciona é o "espaço morto" (acima dos conteúdos particulados assentados) e/ou "espaço vazio" (entre os elementos do conteúdo particulado) tipicamente encontrado em cápsulas de gel duras carregadas com pós ou péletes. Em tais cápsulas carregadas de pélete ou pó com espaço morto/vazio, um paciente é requerido engolir uma cápsula maior do que seria necessário, se as cápsulas não contivessem nenhum tal espaço morto. As minicontas desta modalidade da invenção podem facilmente ser prensadas em uma cápsula para adotar a forma interna de seja qual for a cápsula ou casca que pode ser desejada deixar muito reduzida, por exemplo, essencialmente nenhum espaço morto/vazio. Alternativamente o espaço morto ou vazio pode ser u- sado para vantagem suspendendo minicontas em um veículo tais como, por exemplo, um óleo que pode ser inerte ou pode ter propriedades funcionais, tais como, por exemplo, realce da permeabilidade ou dissolução realçada ou pode compreender um ingrediente ativo sendo igual ou diferente de quais-quer ingredientes ativos na conta. Por exemplo, cápsulas de gelatina dura podem ser carregadas com um meio líquido combinado com contas não re- vestidas e/ou revestidas. O meio líquido pode ser um ou mais dos constituintes de fase oleosa descritos aqui ou ele pode ser um ou mais tensoativos, ou um ou mais solubilizantes. Exemplos particularmente preferidos, porém não limitantes, são o óleo de milho e os produtos comerciais conhecidos como Span 85, Labrafac, Trancutol P e Tween 80. Um exemplo de um meio líquido que pode ser usado nesta modalidade e que contém um princípio ativo é a pré-microemulsão de ciclosporina comercialmente disponibilizado Neoral™. É particularmente preferido formular contas de acordo com a invenção em Neoral e carregar uma cápsula de gel dura.
Outra forma possível da composição da invenção é como uma cápsula em que o núcleo core da composição é um sólido (por exemplo, material flutuante gastro-retentor tais como, por exemplo, sais de biocarbo- nato) ou um fluido (um gás ou um líquido). Se o núcleo é um líquido, ele pode conter um princípio ativo e/ou excipientes que podem ser iguais ou diferentes daqueles descritos acima. Como as contas hemisféricas acima des-critas, tais cápsulas podem ter duas metades de diferentes constituições e hermeticamente seladas para reter o fluido interno. Uma camada interna, por exemplo, camada de película interna de material não aquoso na face interna da esfera, pode ser incluída, se desejado que o núcleo seja um líquido aquoso, de modo que a camada interna previna o núcleo aquoso de ficar em contato com a superfície interna da cápsula. Com ou sem uma camada intermediária, o núcleo pode ser uma variante da composição da invenção, de modo que uma composição da invenção, na modalidade de miniconta, compreenda um núcleo feito de uma primeira composição de acordo com a invenção, e a cápsula feita de uma segunda composição de acordo com a invenção.
A modalidade de miniconta da invenção, além de sozinha oferecer uma variedade de soluções para os casos acima identificados, pode também ser usada como um ponto de partida para a criação de, por exemplo, formas farmacêuticas ou nutracêuticas, por exemplo, usando a miniconta como um nonpareil semeado sobre aquelas camadas adicionais de material, podem ser aplicadas como é bem conhecido por uma pessoa versada na técnica, por exemplo, de ciência farmacêutica. O material das camadas adicionais pode compreender princípio ativo igual ou diferente e/ou excipientes iguais ou diferentes como é descrito neste documento. Tais variantes permitem liberação diferencial dos princípios ativos iguais ou diferentes, e facilitam a inclusão de múltiplos produtos de combinação de dose fixa, por exemplo, descrito com relação ao termo popular "polipílula" que denota uma única pílula compreendendo mais de um princípio ativo em uma combinação de dose fixa, uma ideia de particular relevância à medicina cardiovascular.
A composição da invenção pode ter um revestimento de material adicional sobre sua superfície externa. Este revestimento pode ser aplicado de diversas maneiras, incluindo revestimento de fármaco, como descrito mais particularmente na seção abaixo entitulada "revestimento". Em tal modalidade, uma composição da invenção compreende um ácido dentro da conta, por exemplo, incluído dentro da matriz polímera solúvel em água ou como um núcleo líquido em formato mini-capsular e bicarbonato aplicado como um revestimento, por exemplo, por revestimento do fármaco. Se a conta tiver um revestimento polimérico, por exemplo, para controlar a liberação dentro do cólon, o bicarbonato pode opcionalmente ou adicionalmente ser incluído em, ou estar ausente do revestimento polímero. Esta composição destina-se à liberação de dióxido de carbono no trato GI, por exemplo, para reduzir dor, ou reduzir inflamação. Em uma modalidade relacionada, o núcleo ou a conta compreende um ácido para realçar a solubilidade de princípios ativos de várias pKa (constante de dissociação de ácido) no intestino delgado ou cólon. Alternativamente, o núcleo ou conta compreende uma base para realçar a solubilidade de princípios ativos de várias pKa no estômago. Outras Características
A composição da invenção, em certas modalidades, compreende um ou mais elementos, componentes, excipientes, aspectos estruturais, aspectos funcionais ou outros aspectos da técnica anterior descritos acima.
Para resumir um número limitado de modalidades da invenção, uma composição como descrito acima e em qualquer outro lugar aqui, pode adicionalmente ser uma ou mais das seguintes: substancialmente livre de água, em um estado de gel, em um estado sólido, não dissolvido, não em pó, formado, modelado, e não em solução.
A menos que geometricamente designada para compreender compartimentos internos (por exemplo, formato água/óleo/água ou formato capsular com núcleo líquido), é desejável que uma composição da invenção seja essencialmente ou substancialmente seca, por exemplo, contenha menos de 5%, preferivelmente menos de 1% de água livre por peso. As minicontas são preferivelmente homogêneas, embora as condições de processamento possam ser variadas (veja abaixo) para obter, por exemplo, heterogeneidade tal como, por exemplo, uma pele seca e núcleo mais macio com menos do que completa imobilização de gotículas de óleo com respeito ao núcleo quando opostas à superfície da conta. Formas ou formatos maiores (por exemplo, não em contas) da composição de acordo com a invenção, podem ser, particularmente construídos para personificar tal heterogeneidade.
O baixo teor de água livre é um aspecto de distinção de certas modalidades das composições da presente invenção. O teor de água livre pode ser medido usando análise termogravimétrica (TGA), por exemplo, com instrumentação comercialmente disponibilizada, por exemplo, usando um instrumento TGA Q 500 da série TA Q. As medidas TGA mudam em peso com relação a uma mudança de temperatura. Por exemplo, um método TGA pode compreender uma varredura de temperatura, por exemplo, de 20 a 400°C em 20°C por minuto, onde o teor de umidade é obtido da perda de peso da amostra em cerca de 100 graus Celsius.
Em uma modalidade, as gotículas de óleo em uma composição da invenção são homogeneamente dispersas na fase aquosa solidificada (ou em algumas modalidades o material de matriz polímera solúvel em á- gua) com substancial ausência de coalescência entre as gotículas de óleo adjacentes. Desse modo, a emulsão é preferivelmente mantida durante a solidificação. A coalescência de gotítulas de óleo vizinhas, preferivelmente apenas ocorre, se de modo algum, em reidratação da composição da inven- ção.
Dependendo dos parâmetros do processo, o tamanho da gotícu- la pode variar amplamente, por exemplo, de 10 nm a 10 μm (diâmetro). Entretanto, os inventores/requerentes descobriram que é benéfico manter o tamanho da gotícula na faixa de 100 nm a 1 μm, por exemplo, de 300 a 700 nm. O termo "emulsão", portanto, inclui microemulsões e nanoemulsões.
A composição da invenção geralmente compreende múltiplas gotas ou gotículas de óleo dentro de uma forma moldada ou modelada, por exemplo, uma miniconta que pode tipicamente conter muitas centenas ou milhares de gotículas como distinção de um pó que geralmente deriva de partículas de tamanho micron incorporando uma única ou um pequeno número de gotas ou gotículas de óleo, frequentemente seguindo a coalescência de gotículas menores durante a secagem por spray. Enquanto modalidades em pó não são excluídas, uma composição da invenção, se particu- lada, preferivelmente compreende partículas maiores do que as partículas de pó, de modo que uma composição seja em uma forma não em pó.
Na modalidade em que a invenção é na forma de minicontas, uma pluralidade de minicontas pode ser apresentada em um único formato, por exemplo, contida em uma única cápsula de gel dura que libera as minicontas, por exemplo, no estômago. Alternativamente as minicontas podem ser apresentadas em um sache ou outros recipientes que permitem as minicontas serem vaporizadas sobre o alimento ou dentro de uma bebida ou serem administradas por meio de um tubo de alimentação, por exemplo, um tubo naso-gástrico ou um tubo de alimentação duodenal. Alternativamente, as minicontas podem ser administradas como um comprimido, por exemplo, se uma pluralidade de minicontas é prensada em um único comprimido, como descrito em outro lugar aqui. Alternativamente, as minicontas podem ser carregadas, por exemplo, prensadas em uma tampa de frasco especialista ou de outros modo carregadas em um espaço em uma tampa de frasco especializado ou outro elemento de um recipiente selado (ou recipiente a ser selado) de modo que, por exemplo, ao torcer a tampa do frasco, as minicontas sejam liberadas dentro de um fluido ou outro conteúdo do frasco ou fras- conete, de modo que as contas sejam dispersas (ou dissolvam) com ou sem agitação em tais conteúdos. Um exemplo é o Smart Delivery Cap fabricado por Humana Pharma International (HPI) S.p.A, Milan, Itália. Um método relacionado ou similar é também contemplado para, por exemplo, liberação 5 controlada de minicápsulas em um reator, ambiente de alimentação, por exemplo, tanque, incubador etc.
As minicontas desse modo apresentadas podem ser de um único tipo (ou população) ou podem ser de tipos múltiplos (ou populações) dife- rindo-se entre as populações em relação a um ou mais aspectos descritos 10 aqui, por exemplo, API diferente ou excipientes diferentes ou geometria física diferente, revestidos, multiplicadamente revestidos, não revestidos etc.
Em uma modalidade, a invenção permite as minicontas tendo características de liberação imediata (IR), por exemplo, não suportando revestimento, revestimento apenas entérico ou revestimento projetado para 15 prevenir a liberação e/ou dissolução da conta apenas durante um tempo limitado ou faltando um retardante na fase aquosa. Em outra modalidade, a invenção permite as minicontas tendo características de liberação atrasada ou prolongada (SR), por exemplo, suportando um revestimento (ou mais de um revestimento) como descrito em outro lugar aqui em mais detalhes, par- 20 ticularmente na seção intitulada "revestimento". A invenção também fornece uma modalidade na qual as minicontas de liberação imediata são produzidas em combinação com minicontas de Liberação Prolongada ou Liberação Controlada (CR) em relações variadas de IR:SR/CR. As minicontas de liberação imediata podem ser combinadas com um componente de miniconta 25 de Liberação Prolongada ou Controlada nas seguintes relações (p/p por potência), por exemplo, minicapsules de 10% de Liberação Imediata (IR)+ 90% de Liberação Prolongada(SR)/Controlada (CR); 20% de lR+80% de SR/CR; 30% de IR+70% de SR/CR; 40% de IR+60% de SR/CR e 50% de IR+50% de SR/CR. Ingredientes Ativos
A presente invenção fornece um veículo para liberação de princípios ativos que podem ser de vários tipos incluindo cosméticos, alimentí- cios, suplementos alimentícios, nutracêuticos, farmacêuticos, aquacultura, etc. Também pode incluir princípios ativos usados na esterilização ou purificação de líquidos contaminados, por exemplo, água contaminada com pató- genos, por exemplo, bactérias. A composição da invenção também pode ser usada para absorver os princípios ativos para, por exemplo, remover os poluentes do ambiente incluindo ar ou água ou do intestino ou parte específica do mesmo, por exemplo, cólon.
Além disso, a composição da invenção pode ser usada para liberar princípios ativos que desativam, inibem, seqüestram ou subregulam as enzimas, por exemplo, no lúmen intestinal (por exemplo, lipases, proteinases etc) que pode ser desejável enfraquecer os efeitos de uma infecção bacteria na e ou facilitar a absorção de outross princípios ativos cuja absorção pode ser afetada de outra maneira por tais enzimas.
A composição da invenção também pode ser usada para remover gorduras do intestino, por exemplo, por inclusão de um absorvente de gordura ou sequestrante de gordura (ou outro agente suscetível de ligação, reversivelmente ou de outra maneira as gorduras presentes no lúmen intestinal).
Separadamente ou juntamente com um das funções precedentes, a composição da invenção pode incluir também um princípio ativo capaz de interagir, por exemplo, com bactérias no intestino por liberação de antibi-óticos (incluindo lantibióticos ou bacteriocinas) a uma porção específica do intestino para reduzir os efeitos colaterais ou, no caso de um peptídeo como princípio ativo, sua sobrevivência de degradação quando passa pelo trato Gl superior.
Outros princípios ativos contidos no mesmo ou em uma composição separada podem isolar antibióticos, por exemplo, no intestino delgado, íleo ou cólon. Desse modo, em uma modalidade, a composição da invenção libera antibióticos relativamente proximalmente e os reabsorvem distalmente relativamente para reduzir a quantidade de antibiótico em excesso que permanece no cólon e/ou excretada. Em uma modalidade relacionada, a composição da invenção compreende enzimas para romper ou neutralizar ou desativar antibióticos, por exemplo, beta-lactans e entrega e/ou liberta estes aos locais alvo no trato GI, por exemplo, no cólon.
Ingredientes ativos também podem ser incluídos na composição da invenção para realçar a absorção de nutrientes, por exemplo, no intestino delgado ou fornecer a nutrição ou suplementação nutricional. Em uma modalidade relacionada, a composição da invenção compreende óleos funcionais em combinação com uma planta natural ou extrato marinho. Um exemplo de um extrato de planta natural é berberina que é um sal de amónio quaternário do grupo de alcaloides de isoquinolina. Um exemplo de óleos funcionais (o termo também inclui óleos de "desenhista") é triglicérides de cadeia média (MCTs) derivados de óleos tropicais que tiveram cadeia mais longa e ácido palmítico "ruim" removido para deixar os ácidos graxos "bons" de cadeia média para trás". Óleos "bons", tal como, por exemplo, óleo de linhaça rico em ômega-3 podem ser adicionados em seguida para obter os óleos funcionais variantes.
As composições da presente invenção podem ser administradas a um animal, por exemplo, peixe ou mamífero por qualquer rotina apropriada incluindo oral, anal, retal, vaginal, uretra), intravenosa, subcutânea, transcu- tânea, intraperitoneal etc ou podem ser adicionadas ao ambiente, por exemplo, alimento, bebida, água etc para absorção pelo animal. A invenção também refere-se a um método de tratar um ou mais animais apenas descrito administrando-se uma tal composição por meio de rotina oral, anal, retal, vaginal, uretral, intravenosa, subcutânea, transcutânea ou intraperitoneal ou adicionando-se a composição ao ambiente, por exemplo, alimento, bebida, água etc para absorção pelo animal.
Um foco particular da presente invenção é a liberação de farmacêuticos. Isto aplica-se particularmente à modalidade na qual a composição toma as formas de minicontas, por exemplo, para administração oral. A composição pode compreender um ou mais princípios ativos (também referidos como ingredientes farmacêuticos ativos ou APIs) e é preferido incorporar APIs lipofílicos (se houver) na fase de óleo e APIs hidrofílicos (se houver) na fase aquosa. Mais de um princípio ativo pode ser incorporado em uma única miniconta e/ou em populações distintas de minicontas dentro de uma única forma de dosagem, por exemplo, cápsula de gel dura, e combinações de dose fixa binárias específicas são discutidas em uma seção separada abaixo (embora esta seção não seja tomada como uma limitação na extensão completa de combinações binárias possíveis). Combinações ternárias, quaternárias etc também são contempladas.
Em relação as suas aplicações farmacêuticas, a invenção aplica-se a uma ampla faixa de tipos de fármaco, por exemplo, como classificado de acordo com o Biopharmaceutics Classification Systema (BCS) que compreende 4 classes: Classe I - Permeabilidade Alta, Solubilidade Alta Classe II - Permeabilidade Alta, Solubilidade Baixa Classe III - Permeabilidade Baixa, Solubilidade Alta Classe IV - Permeabilidade Baixa, Solubilidade Baixa Em relação ao APIs incorporados na fase de óleo da invenção, Classes II e IV são de relevância particular.
Com a finalidade desta descrição e reivindicações, uma substância de fármaco é considerada altamente solúvel quando a força de dose mais alta for solúvel em < 250 ml de água sobre uma faixa de pH de 1 a 7,5 (e de solubilidade baixa se não conhecendo estes critérios) e altamente permeável quando a extensão de absorção em seres humanos for determinada ser > 90% de uma dose administrada, com base em equilíbrio de massa ou em comparação a uma dose de referência intravenosa (e de permeabilidade baixa se não conhecendo estes critérios).
Novamente, com a finalidade desta descrição e reivindicações, um produto de fármaco é considerado estar dissolvendo rapidamente, quando > 85% da quantidade rotulada de substância de fármaco dissolver dentro de 30 minutos usando o aparato de USP I ou II em um volume de < 900 ml de soluções de tampão. Normalmente, o tampão é tampão de fosfato (PBS) de pH 7,4.
Em relação à determinação de solubilidade, detalhes adicionais são fornecidos abaixo e em relação aos exemplos específicos. Entretanto, em termos gerais, a determinação de solubilidade é realizada antes de um dentre quatro métodos: • Desaparecimento visual de fármaco. • Perfil de solubilidade de pH de fármaco teste em meios aquosos com uma faixa de pH de 1 a 7,5. • Frasco de agitação ou método de titulação. • Análise um ensaio de indicação de estabilidade validado.
A determinação da permeabilidade pode ser realizada avaliando-se a extensão de absorção em seres humanos ou outros métodos de permeabilidade in vivo. Os métodos incluem: • Estudos farmacocinéticos de equilíbrio de massa. • Estudos de biodisponibilidade absolutos. • Estudis de perfusão intestinal in vivo em seres humanos. • Estudos de perfusão intestinal in vivo ou in situ em animais. • Experiências de permeação in vitro com teste intestinal de humano ou animal cortado • Experiências de permeação in vitro por monocamadas de célula epitelial
A metodologia de determinação de permeabilidade não é padronizada e os resultados podem depender, portanto, de condições experimentais. Por exemplo, algum APIs, por exemplo, ciclosporina A (CyA) po-dem ser classificados como Classe II (permeabilidade alta, solubilidade baixa) ou Classe IV (permeabilidade baixa, solubilidade baixa). Chiu e outros in Pharmaceutical Research Volume 20, 5 2003 nomeiado CyA para Classe II, enquanto Sharma e outros em Farmaco. 2005 60 (11-12):884-93 o nomeia para Classe IV. Embora exista acordo em solubilidade baixa, há discordância aparente sobre a permeabilidade e acredita-se que isto seja porque a permeabilidade muda com a formulação e/ou sítio de tecido sob o estudo com Chiu e outros, por exemplo, discutindo aparentemente a permeabilidade jejunal.
Para aplicações farmacêuticas, a composição da invenção pode ser aplicada a uma faixa muito ampla de princípios ativos com um foco par- ticular estando sobre os princípios ativos hidrofóbicos/lipofílicos para incorporação na fase de óleo que tem em mente que os princípios ativos hidrofíli- cos podem também ser incluídos na fase aquosa (incluindo na fase aquosa interna se a fase de for é uma emulsão de w/o).
Por exemplo, a composição da invenção pode ser usada no ca so de ingredientes ativos insolúveis tal como, por exemplo, nifedipina, ingredientes ativos solúveis em lipídio tal como, por exemplo, genfibrizol, e ingredientes ativos sensíveis a pH tal como, por exemplo, captopril.
A composição da invenção na modalidade de miniconta também 10 é adequada para a administração de ingredientes ativos que são sensíveis ao ambiente de pH no estômago, tal como, por exemplo, omeprazol e ou- tross inibidores de bomba de prótons usados no tratamento antiúlcera. Ingredientes ativos para o tratamento ou prevenção de infecção por H. pylori são particularmente contemplados.
A formulação de acordo com a invenção também pode ser usa da para melhorar a biodisponibilidade de ingredientes ativos tal como, por exemplo, terfenadina que tem uma baixa biodisponibilidade oral. Além disso, a composição de acordo com a invenção também pode ser usada para aumentar a absorção de ingredientes ativos que são pobremente absorvidos a 20 partir do ou são destruídos no trato gastrointestinal tal como dramaticamente, por exemplo, captopril, ciclosporina, calcitonina, heparinas e heparinoi- des. Certos antibióticos, incluindo algum (antibióticos, por exemplo, lacticina são destruídos no trato gastrointestinal pela ação, por exemplo, de enzimas tais como, por exemplo, a-quimiotripsina e pepsina ou por ácido. Uma mo- 25 dalidade da invenção refere-se as composições que previnem ou reduzem tal destruição e liberação de um tal princípio ativo em um sítio alvo, por e- xemplo, distai para o estômago ou intestino delgado. Desse modo, em modalidades distintas, a invenção fornece composições compreendendo captopril ou ciclosporina ou calcitonina ou heparina ou heparina de baixo peso 30 molecular ou derivado de heparina de pentassacarídeo ou heparinoides ou lacticina. Ácidos nucleicos tal como, por exemplo, siRNAs, também podem ser formulados deste modo dentro e a invenção inclui modalidades nas quais a composição compreende um ou mais ácidos nucleicos.
Classes adequadas de agentes terapêuticos que podem ser liberados usando esta invenção incluem porém não são limitadas a fármaco probremente solúveis em água tal como, por exemplo, os agentes cardio-vasculares, agentes de redução de lipídio, agentes antidiabéticos, por e- xemplo, ativadores de PPAR-gama, antiepilépticos, antiinfecciosos (incluindo antibióticos tal como, por exemplo, lantibióticos e bacteriocinas), agentes antifúngicos, agentes antivirais, agentes antipsicóticos, imunossupressores, inibidores de protease e peptídeos cíclicos. Em uma modalidade relacionada, a composição da invenção compreende um princípio ativo capaz de ativar PPAR-gama, por exemplo, rosiglitazona ou pioglitazona. A invenção também refere-se a um método de tratar doença intestinal inflamatória administrando-se uma tal formulação a um mamífero, por exemplo, a um paciente humano, em necessidade do mesmo.
Classes adequadas de agentes terapêuticos que podem ser liberados usando esta invenção incluem, porém, não são limitadas a peptídeos, proteínas, vacinas, e oligonucleotídeos, incluindo versões não cova- lentes ou covalentes modificadas dos mesmos incluindo derivados de -NO, - HS e -CO2.
Deve ser também apreciado que a presente invenção pode ser usada para liberar vários fármacos, isoladamente ou em várias combinações, bem como suplementos nutricionais ou vários adjuvantes nutricionais ou farmacêuticos. O termo "fármaco" usado aqui inclui, porém, não está limitado a peptídeos ou proteínas (e miméticos bem como covalentes, não covalentes ou análogos químicos dos mesmos), antígenos, vacinas, hormônios, analgésicos, agentes antienxaqueca, agentes anticoagulantes, medicamentos direcionados ao tratamento de doenças e condições do sistema nervoso central, antagonistas narcóticos, imunossupressores, imunoestimu- ladores, agentes usados no tratamento da AIDS, agentes de quelação, a- gentes antianginais, agentes de quimioterapia, sedativos, antineoplásicos, prostaglandinas, agentes antidiuréticos, moléculas de DNA ou DNA/RNA para suportar gene ou outros terapêuticos com base em ácido nucléico e entidades que levam a várias imunoterapias, incluindo vacinas antigênicas e com base em ácido nucleico ou imunoterapias, iniciadores e adjuvantes de tais bem como organismos que sintetizam e segregam entidades de modu-lação de saúde ou terapêuticas. A presente invenção também pode ser usada para liberar NSAIDs e em uma modalidade refere-se a uma composição de um NSAID em particular para prevenir e/ou tratar câncer intestinal e/ou pólipos e/ou bloquear PGP para realçar o efeito de agentes anticâncer. A presente invenção também pode ser usada para liberar sais biliares ou outros princípios ativos ou ácidos biliares primários, por exemplo, ácido queno- desoxicólico (CDCA), ou derivado, por exemplo, sais do mesmo que são capazes de ligação a e ativação do receptor farnesoide X nuclear (FXR). A invenção também refere-se a uma composição compreendendo tais princípios ativos e também a um método de tratar ou prevenir hipercolesterolemia ou diarreia ou diarréia induzida por quimioterapia ou síndrome de intestino irritável predominante de constipação (IBS-C) administrando-se uma tal formulação a um mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade do mesmo.
Além disso, o(s) agente(s) farmacêutico(s) ativo(s) incluído(s) na composição da invenção pode(m) estar em uma forma modificada por solubilidade de modo que quando liberad(s) no cólon ou outra parte alvo do trato Gl, ele(s) é(são) mais ou menos facilmente absorvido(s) (dependendo da extensão a qual absorção é ou não é desejada).
Como notado acima, o(s) agente(s) farmacêutico(s) ativo(s) po- de(m) ser uma molécula pequena, um macromolécula ou biofarmacêutico e inclui(em) qualquer variante, derivado ou conjugado designado para realçar permeabilidade, lipofilicidade crescente, e/ou hidrofilicidade crescente ou similar (ou reduz imunogenicidade e estabilidade crescente no caso de um biofarmacêutico tal como um peptídeo, proteína, ácido nucléico ou carboi-drato). O agente farmacêutico ativo pode alternativamente ser um aminoáci- do tal como, por exemplo, glicina. Glicina é de interesse particular dado sua capacidade de proteger células de Caco-2 e de HCT-8 intestinais humanas contra os agentes oxidativos e sua capacidade de reduzir a concentração intracelular de espécies de oxigênio reativas e sua capacidade de preservar concentração de glutationa intracelular. A invenção, portanto, inclui uma composição da descrição compreendendo glicina. Em uma modalidade relacionada, a invenção fornece uma composição para uso em proteção de células intestinais humanas contra agentes oxidativos ou reduz a concentração intracelular de espécies de oxigênio reativas de tais células ou preservar concentração de glutationa intracelular ou para prevenir/tratar doença inflamatória intestinal ou lesão de reperfusão isquêmica (IR). A invenção da mesma forma fornece uma modalidade compreendendo um método de manter teor de glutationa intracelular ou tratamento de doença inflamatória intestinal ou proteção de intestino mamífero contra dano oxidativo causado por lesão de IR em que uma composição da invenção é administrada a um mamífero em necessidade do mesmo.
O farmacêutico ativo pode ser um imunossupressor, por exemplo, ciclosporina A ou tacrolimus ou sirolimus ou derivado dos mesmos. O farmacêutico ativo pode ser um inibidor de hidroxilase, por exemplo, um ini-bidor de propil hidroxilase ou um inibidor de asparaginil hidroxilase. Exemplos particulares são: DMOG, hidralazina, FG-4497 e FG4095. O farmacêutico ativo pode modular tolerância oral. Por exemplo, a entidade ativa pode ser glúten ou um derivado de glúten. O farmacêutico ativo pode ser um blo- queador de canal de íon tal como, por exemplo, nimodipina. O farmacêutico ativo pode ser um opioide., por exemplo, o farmacêutico ativo pode ser morfina ou sulfato de morfina ou pode ser um modulador de constipação induzido por opioide, por exemplo, um antagonista de receptor de opioide periférico tal como, por exemplo, metilnaltrexona, naltrexona ou naloxona. O princípio ativo pode ser um anticorpo, por exemplo, um anticorpo policlonal. Desse modo a presente invenção pode ser usada para liberar um ou mais anticorpos no trato GI, por exemplo, o cólon, para vírus inativos ou bactérias tais como, por exemplo, Escherichia coli enterotoxigênica (ETEC). A invenção refere-se a uma composição compreendendo tais princípios ativos e da mesma forma a um método de tratar infecções virais ou bacterianas do trato GI administrando-se uma tal formulação a um mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade do mesmo. A presente invenção pode da mesma forma ser usada para liberar um ou mais anticorpos, por exemplo, infliximabe ou natalizumabe ou bevacizumabe ao trato Gl, por exemplo, o cólon, para benefício terapêutico ou profilático, por exemplo, para tratar doença inflamatória intestinal ou prevenção ou tratamento de câncer colo-retal (CRC). A invenção da mesma forma refere-se a uma composição compreendendo tais princípios ativos e da mesma forma a um método de prevenir ou tratar doença inflamatória intestinal ou de prevenir ou tratar CRC adminis- trando-se uma tal formulação a um mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade do mesmo. A presente invenção pode da mesma forma ser usada para liberar outros tipos de princípios ativos, especialmente princípios ativos anticâncer, tal como, por exemplo, inibidores de tirosina cinase, por exemplo, erlotinibe ou inibidores de tirosina cinase de receptor alvo (RTK) tal como, por exemplo, malato de sunitinibe, ou análogos de pirimidina tal como, por exemplo, fluorouracila (5-FU ou f5U). A invenção refere-se a uma composição compreendendo tais princípios ativos e da mesma forma a um método de prevenir ou tratar doença inflamatória intestinal ou CRC administrando-se uma tal formulação a um mamífero, por exemplo, um paciente humano, em necessidade do mesmo. Onde os princípios ativos são para vacinação, a vacina pode, por exemplo, ser para prevenir ou tratar infecções gastrointestinais incluindo aquelas causadas por Helicobacter pylori, Vibrio cholerae, Escherichia coli enterotoxigênica (ETEC), Shigella spp., Clostridium Difficile, rotavirus e vírus de calici; ou infecções respiratórias incluindo aquelas causadas por Mycoplasma pneumoniae, vírus influenza, e vírus sincicial respiratório; e infecções genitais sexualmente transmitidas incluindo aquelas causadas por HIV, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae e virus do herpes simples. Adjuvantes (um ou mais em mistura) podem ser escolhidos, por exemplo, a partir do grupo consistindo em a-galactosilceramida (da mesma forma conhecido como alphaGalCer), quitosana, toxina de cólera, por exemplo, rCTB (subunidade recombinante B de toxina de cólera), E. coli aquece enterotoxi- na lábil, por exemplo, mLT, oligodeoxinucleotídeos tal como, por exemplo, CpG, monofosfolipídeo (MPL), por exemplo, MPLA, BCG, saponinas incluindo aquelas derivadas da árvore soap bark tree (Quillaja saponaria) tal como, por exemplo, QS21 e QuilA, Poly l:C (ácido poliinosínico:policitidílico ou sal de sódio de ácido poliinosínico-policitidílico), vários óleos tais como, por e- 5 xemplo, óleos derivados de colesterol ou relacionados a colesterol tal como, por exemplo, esqualeno (nome IUPAC: (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23- hexametiltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaenoóleos. Uma tal vacina ou composição de imunomodulação pode opcionalmente da mesma forma conter um ou mais emulsificadores por exemplo, monooleato de manida. É deseja- 10 do utilizar igualmente esqualeno e monooleato de manida como componentes da composição, é possível introduzir ambos os componentes na composição da invenção durante a fabricação usando uma emulsão de água-em- óleo comercialmente disponível que inclui esqualeno e monooleato de manida (Montanide ISA 720 por Seppic Inc, France).
A composição da invenção pode da mesma forma ou ao invés compreender um ou mais princípio(s) ativo(s) selecionados de quaisquer das combinações descritas na próxima seção (APIs simples desta lista são contemplados como são qualquer combinação de tais APIs simples tal que por exemplo, a combinação descrita abaixo de um antibiótico suscetível a 20 degradação enzimática ou ácida e uma enzima degradante, é da mesma forma pretendido incluir uma composição de acordo com a invenção que compreende um antibiótico suscetível a degradação enzímica ou ácida não combinada com uma enzima degradante e da mesma forma uma composição de acordo com a invenção que compreende uma enzima degradante 25 não combinada com um antibiótico suscetível a degradação enzímica ou ácida).
A presente invenção da mesma forma fornece métodos de tratamento de um animal, por exemplo, peixe ou mamífero, por exemplo, um humano, e/ou de uma ou mais das doenças acima compreendendo adminis- 30 trar ao animal a composição descrita aqui.
Nutrição, medicamento ou vacinas para animais não mamíferos incluindo peixe ou outras formas de vida aquáticas são da mesma forma contempladas.
A composição da invenção pode ser formulada em cápsulas, supositórios, pessários ou pode ser usada em dispositivos extracorpóreos ou outro relacionado a saúde, por exemplo, dispositivos médicos ou outros. Combinações de Ingredientes Ativos
Como notado acima, mais do que um princípio ativo pode ser incorporado em uma única miniconta e/ou em populações distintas de minicontas dentro de uma única forma de dosagem, por exemplo, cápsula em gel dura. A composição da invenção presta-se a combinações de dose fixas de fármacos particulares.
Em uma tal modalidade a formulação da invenção compreende uma metilxantina e um corticosteroide. A metilxantina pode ser selecionada de teofilina, pentoxifilina, e A802715 e o corticosteroide podem ser selecionado de dexametasona, prednisolona, prednisona e budesonida.
Outras combinações de dose fixas preferidas incluem: - ° uma combinação compreendendo uma metilxantina e um a- gente anticâncer (tal como, por exemplo, cisplatina, paclitaxel, daubomicina ou vincristina); ° uma combinação compreendendo um metilxantina e um análogo de Vitamina A (tal como, por exemplo, ácido valproaico, valproato ou isotretinoina); ° uma combinação compreendendo uma metilxantina e um doador de óxido nítrico tal como, por exemplo, nitroprussida, 02-acil diazênio diolol ou NO-NSAIDs tal como, por exemplo, NO-aspirina; ° uma combinação compreendendo uma metilxantina e um re- cuperador de espécies de oxigênio reativas tal como, por exemplo, estefe- nenantrina ou uvariopsina; ° uma combinação compreendendo um agente imunoestimula- dor tal como, por exemplo, inosina ou outros adjuvantes e um agente anticâncer tal como, por exemplo, cisplatina, paclitaxel, daubomicina ou vincris-tina; uma combinação compreendendo vários agentes antiretrovi- rais para o tratamento de HIV/AIDS, selecionada de sequin ivir, stavudina, ritonivir, lipinavir, amprenevir; ° uma combinação compreendendo vários agentes antiretrovirals para o tratamento de HIV/AIDS juntamente com agentes imunoestimu- ladores; ° uma combinação para o tratamento de malária compreendendo ativos com base em Artemisinina, incluindo artesunato mais sulfadoxi- na/pirimetamina ou artesunato e amodiaquina; ° uma combinação para o tratamento de tuberculose compreendendo isoniazid, rifampina e pirazinamida; ° uma combinação para o co-tratamento de HIV/AIDS, Malária e TB, compreendida de, de um do seguinte: HIV: Sequinivir, Estavudina, Ritonivir, Lipinavir, ou Amprenevir; Malária: Sulfadoxina/Primetamina/Artesunato; e Tuberculose: Isoniazid/Rifampina/Pirazinamida. ° uma combinação compreendendo vários agentes cardiovasculares, selecionados a partir de um ou mais de inibidores de ACE, antidiuréti- cos, estatinas, agentes anticolesterol, anti-coágulos, beta-bloqueadores e anti-oxidantes; ° uma combinação compreendendo imunomodulatores incluindo vacinas, antígenos e agentes imunoterapêuticos com agentes imunostimu- ladores e/ou adjuvantes; ° uma combinação compreendendo um inibidor de bomba de próton (PPI) [que pode ser selecionado de omeprazol, lansoprazol, rabepra- zol, esomeprazol, pantoprazol], um antibiótico anti-H-Pylori [que pode ser selecionado de metronidazol, tetraciclina, claritromicina, amoxicilina], H- bloqueadores [que podem ser selecionados de cimetidina, ranitidina, famoti- dina, nizatidina] e protetores de revestimentos do estômago [tal como, por exemplo, subsalicilato de bismuto], PPI e H-bloqueadores sendo liberados seguindo trânsito pelo estômago, a liberação antibiótica no estômago e o protetor de revestimento do estômago sendo liberado no estômago; ° uma combinação compreendendo os agentes suscetíveis a a- tividade de bomba de efluxo ou metabolismo por subtipos de citocromo P450, incluindo 3A, juntamente com tais inibidores; ° uma combinação compreendendo um antibiótico suscetível a degradação enzimática e uma enzima degradante, o antibiótico tem um perfil de liberação controlado no estômago e intestino delgado e a enzima sendo liberada no intestino delgado distai e cólon; ° uma combinação compreendendo um narcótico, antipsicótico ou outro agente potencialmente adictivos com um antídoto ou irritante, as classes de fármaco anterior liberadas no estômago e intestino delgado com o antídoto, um inócuo ou agente não sistemicamente absorvente, sendo liberado no cólon, o irritante pode ser irritante quando injetado porém inócuo quando tomado oralmente; ° uma combinação para o tratamento de Doença de Alzheimer compreendendo um inibidor de colinesterase (tal como, por exemplo, done- pezil, rivastigmina, galantamina) e um antagonista de N-Metil-D-aspartame (NMDA) tal como, por exemplo, memantina; ° uma combinação para o tratamento de Doença de Alzheimer compreendendo um inibidor de colinesterase (tal como, por exemplo, done- pezil, rivastigmina, galantamina) e uma ou mais das seguintes classes: vitaminas, estatinas, estrogênio, agentes nootrófico, ginkgo biloba, agentes anti- inflamatórios, antidepressivos, antipsicóticos, vasodilatadores, estabilizadores de humor e bloqueadors de canal de cálcio, incluindo Nimodipina; ° uma combinação de redução de colesterol compreendida de um inibidor de HMG-CoA e um inibidor de captação de colesterol intestinal; ° uma combinação para o tratamento de diabetes compreendendo insulina e um sensibilizador de insulina; ° uma combinação para o tratamento de diabetes compreendendo insulina e um agente anti-iperglicêmico oral; ° uma combinação para o tratamento de diabetes compreendendo insulina e agente de sulfonilureia ou metformina; ° uma combinação para o tratamento de diabetes compreendendo insulina e um inibidor de PTP-1B oral; 0 uma combinação para o tratamento de diabetes compreen- dendo um agente memético oral com um supressor de apetite ou inibidor de captação de gordura tal como, por exemplo, orlistate; ° uma combinação compreendendo agentes anti-câncer e real- çadores de potência, incluindo isoflavanoides, polifenol e derivados de agente anti-câncer; ° uma combinação contendo um realçador de potência tal como, por exemplo, um isoflavanoide e uma terapia de cardiopatia, terapia de os- teoporose, tratamento de doença auto-imune ou tratamento de doença in-flamatória intestinal; ° uma combinação contendo um opioide (tal como, por exemplo, morfina ou sulfato de morfina) combinada com um modulador de constipação induzida por opioide (por exemplo antagonista de receptor de opioide periférico tal como, por exemplo, metilnaltrexona, naltrexona ou naloxona; ° uma combinação ternária contendo um opioide e receptor de opioide periférico (como exemplificado acima) combinado, por exemplo, com um bloqueador de canal de íon, por exemplo, um bloqueador de canal de cálcio (nimodipina). ° PUFA (ácido graxo poliinsaturado) com outros extratos naturais, incluindo antioxidantes e/ou ativos farmacêuticos ° diuréticos e inibidores de aldosterona com perfis de liberação diferenciais ° agentes anti-inflamatórios com um esteroide ° um imunossupressor com ácido acetilsalicílico (ASA) ° uma metilxantina com um corticosteroide;, por exemplo, para uso no tratamento de doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD) e/ou asma ou doença inflamatória intestinal (IBD) ° um inibidor de COX-2 com vitamina D.
A invenção presente da mesma forma fornece métodos de tratamento de uma ou mais das doenças anteriores usando a composição descrita aqui. Outros Excipientes Ativos
O título desta seção é para conveniência apenas e não insinua categorisação estrita. Por exemplo, uma categoria, substância ou princípio ativo descrito dentro destes "outros excipientes ativos" pode da mesma forma ser considerada estar incluída em outra seção ou categoria neste pedido de patente. Um exemplo (não-limitante) é o grupo de substâncias conhecidas como fosfolipídeos que, de acordo com a invenção podem ser excipientes, realçadores de permeabilidade ou princípios ativos (por exemplo, fosfa- tidilcolina que é útil no tratamento de doença inflamatória intestinal).
Entretanto, em termos gerais, a invenção fornece incorporação na composição de uma ou mais das seguintes substâncias ou categorias de substâncias além do princípio ativo primário. Por exemplo, a composição pode conter um protetor tal como, por exemplo, um inibidor de enzima pro- teolítico ou um protetor contra degradação ácida ou ambos (por exemplo, um álcali, por exemplo, hidróxido de sódio); uma entidade adesiva tal como, por exemplo, um muco- ou bio-adesivo; excipientes para maximizar a solubilidade de composto(s) farmacêutico(s) ativo(s); excipientes para maximizar permeabilidade dos compostos(s) farmacêutico(s) ativo(s) no intestino delgado; antígeno(s) e/ou um adjuvante(s) para induzir uma mucosa intestinal ou uma resposta imune sistêmica.
Relativo a realce de permeabilidade, os excipientes típicos incluem porém não são limitados a caprato de sódio, dodecanoato de sódio, palmitato de sódio, SNAC, quitosana e derivados dos mesmos, ácidos gra- xos, ésteres de ácido graxo, poliéteres, sais biliares, fosfolipídeos, poliglico- sídeos de alquila, inibidores de hidroxilase, antioxidantes (por exemplo ácido ascórbico) e/ou doadores de óxido nítrico, incluindo grupos doadores de óxido de nítrico covalentemente ligados a vários ingredientes farmacêuticos ativos. A lista anterior é de interesse particular para aumentar permeabilidade no íleo.
Para realçar permeabilidade no cólon, excipientes típicos incluindo, porém não limitados a caprato de sódio, dodecanoato de sódio, palmitato de sódio, SNAC, quitosana e derivados dos mesmos, ácidos graxos, ésteres de ácido graxo, poliéteres, sais biliares, fosfolipídeos, aqluil poligli- cosídeos, inibidores de hidroxilase, antioxidantes e/ou doadores de óxido nítrico, incluindo grupos doadores de óxido nítrico covalentemente ligados a vários ingredientes farmacêuticos ativos.
A composição pode também compreender excipientes para aumentar o potencial terapêutico de agentes farmacêuticos ativos no íleo e cólon incluindo, porém não limitado a limitadores de absorção, óleos essen-ciais tal como, por exemplo, óleos omega 3, extratos de planta naturais tal como, por exemplo, margosa, resinas troca iônica, ligadores de conjugação degradáveis de bactérias tal como, por exemplo, ligações de azo, polissaca- rídeos tal como, por exemplo, amilose, goma guar, pectina, quitosana, inulina, ciclodextrinas, sulfato de condroitína, dextranas, goma guar e goma de feijão alfarrobeira, inibidores de capa B de fator nuclear, ácidos tal como, por exemplo, ácido fumárico, ácido cítrico e outross, bem como modificações dos mesmos.
A composição pode também compreender excipientes ou outros ingredientes farmacêuticos ou outros ativos para realçar biodisponibilidade sistêmica seguindo absorção no intestino delgado incluindo inibidores de bomba de efluxo, incluindo, porém não limitado a inibidores de bomba de PgP, e inibidores de metabolismo, incluindo, porém não limitado a, inibidores de citocromo P450 3A.
A composição pode também compreender excipientes para reduzir efeitos colaterais sistêmicos associados com absorção no intestino delgado incluindo, porém não limitado a, antioxidantes, tais como, por e- xemplo, curcuminoides, flavanoides ou mais especificamente incluindo cur- cumina, beta-caroteno, a-tocoferol, ascorbato ou lazaroide.
A composição pode também ou separadamente compreender antioxidantes (tal como, por exemplo, ácido ascórbico ou BHT - hidróxi butil tolueno) mascaramento de sabor ou componentes fotossensíveis ou com-ponentes fotoprotetores. Antioxidantes podem ser incorporados na fase a- quosa (por exemplo, antioxidantes hidrofílicos) ou na fase de óleo (por e- xemplo antioxidantes hidrofóbicos tal como, por exemplo, vitamina E), por exemplo, até 1% em peso, preferivelmente entre 0,01 e 0,50% em peso, mais preferivelmente entre 0,10 a 0,20% em peso.
A composição pode também ou separadamente incluir um adesivo para garantir que se desejado, por exemplo, para a modalidade de miniconta, que as minicontas permaneçam, ou permaneçam mais longas, no ambiente gástrico. Minicontas de acordo com a invenção podem da mesma forma compreender materiais que facilitam ou permitem a flutuação ou redução de densidade, por exemplo, como meios de localizar minicontas em sítios do GI desejados. A invenção pode da mesma forma, na modalidade de miniconta, tem os meios para inchar e/ou agregar no estômago ou outro sítio GI. Ciclosporina
A composição da invenção presente é aplicável a uma ampla faixa de princípios ativos com uma faixa de aplicações industriais como descrito acima. Dentro de suas aplicações farmacêuticas, a presente invenção é particularmente adequada para a formulação para liberação oral de fármacos de baixa solubilidade como descrito acima. A seguinte seção descreve por meio de exemplo estendido, como a presente invenção pode ser aplicada a um tal fármaco, ciclosporina (da mesma forma conhecido por seu Nome Não-Proprietário Internacional de ciclosporina). Ciclosporinas formam uma classe de polipeptídeos geralmente possuindo atividade imunossupressora e anti-inflamatória. Ciclosporina mais geralmente conhecida é ciclosporina-A. Outras formas de ciclosporinas incluem ciclosporina-B, -C, -D, e -G e seus derivados. Deveria ser entendido que aqui os termos "ciclosporina" ou "ciclosporinas" refere-se a quaisquer das várias ciclosporinas, derivados ou profármacos dos mesmos, ou para qualquer mistura de qualquer do anterior. Ciclosporina A, disponível em cápsula de gelatina macia ou forma de suspensão oral, é indicada para a prevenção de rejeição de órgão em transplantes de rim, fígado e coração, para o tratamento de artrite reumatoi- de ativa severa (RA) e psoríase de placa obstinada severa. Outras indicações potenciais incluem a doença de Bechet, anemia, síndrome nefrótíca e doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD), incluindo doença do enxerto versus hospedeiro Gastrointestinal (GI-GVHD), miastenia grave, psoríase etc. Além disso, uma faixa ou outras doenças podem beneficiar de tratamento com ciclosporina A (Landford e outros (1998) a Ann Intern Med;128: 1021-1028) a totalidade da qual está incorporada aqui por referência.
A presente invenção da mesma forma fornece métodos de tratamento de uma ou mais das doenças anteriores usando a composição descrita aqui.
Entre outras coisas, a composição da invenção permite liberação colônica bem sucedida de princípios ativos. Isto é de interesse particular no caso de ciclosporina formulada na composição da invenção como minicontas, particularmente quando as contas sustentam um revestimento polimérico do tipo descrito em outro lugar aqui. O revestimento previne ou limita absorção de ciclosporina no ambiente do trato gastrointestinal superior (GIT) porém permite abrupto e/ou liberação prolongada no cólon proximal, que é o sítio ideal para liberação alvejada do cólon de ciclosporina para certas doenças. Tal alvejamento de cólon é particularmente de valor pelo tratamento de doenças do cólon tal como, por exemplo, doença de Crohn, colites ulcerati- vas, e GVHD, incluindo GI-GVHD. É particularmente preferido ter uma composição da invenção adaptado para liberar fármaco, especialmente ciclospo-rina, para absorção do intestino delgado (para biodisponibilidade sistêmica) e no cólon (para efeito local) em um único formato.
Carregamento de ciclosporina nas minicontas da invenção é preferivelmente tal que uma quantidade suficiente de minicontas pode ser carregada em uma cápsula em gel dura (tamanho 0 ou tamanho 1) para obter 25mg de CyA em cada cápsula de tamanho zero.
Processo para Preparar a Composição da Invenção
O leitor é notificado que é importante para se referir a esta seção em relação aos Exemplos. O método básico para preparar a composição da invenção é misturar uma forma fluida (preferivelmente uma solução) do polímero (ou mistura de polímeros) escolhido ser o material de matriz de polímero solúvel em água (por exemplo gelatina, goma, alginato etc como descrito mais geralmente em outro lugar aqui e em todo caso opcionalmente em mistura com outros componentes descritos acima) com uma fase de óleo para formar uma emulsão fluida homogênea. Levando em conta a composição final requerida (como descrito em outro lugar aqui), a fase de óleo e a fase aquosa podem ser misturadas em uma proporção na faixa 1:6-10, preferivelmente 5 aproximadamente 1:7 ou 1:8. Em geral, apenas agitação suave dos componentes é requerida usando um sistema magnético ou mecânico, por exemplo, agitador suspenso como seria familiar a uma pessoa versada na técnica para obter emulsificação. Agitação contínua é preferida. Qualquer aparato de agitação de laboratório apropriado ou misturador de escala industrial po- 10 de ser utilizado para este propósito, por exemplo, o Agitador Magnético (fabricado por Stuart) ou Agitador Suspenso (por KNF ou Fisher). É preferido fixar o equipamento de uma tal maneira como para minimizar evaporação de teores tal como, por exemplo, água. Em uma modalidade do processo da invenção, é preferido utilizar um sistema fechado para agitação para obter 15 este objetivo.
Na modalidade onde a matriz de polímero substancialmente compreende gelatina com a adição de sorbitol, a fase aquosa de matriz de polímero é preparada adicionando-se as quantidades apropriadas de sorbitol (e tensoativo se desejado) a água, aquecendo a aproximadamente 60- 20 75°C até em solução e em seguida adicionando gelatina embora a ordem precisa e cronometragem de adição não é crítica. Uma "solução de gelatina" típica compreende 15-25% de (preferivelmente 17-18%) gelatina; 75%-85% de (preferivelmente 77-82%) de água mais de 1-5% de (preferivelmente 1,5 a 3%) sorbitol.
A escolha de temperatura na qual a emulsão é formada depen de entretanto de vários fatores incluem a labilidade de temperatura do ingrediente farmacêutico ativo e a quantidade de plastificante incluída na gelatina, o tipo de gelatina, bem como outros fatores. Geralmente, entretanto, a solução de gelatina (especialmente no caso de padrão ou gelatina normal) é 30 mantida a 60°C-70°C para manter em um estado fluido.
A temperatura de processamento pode, entretanto, ser reduzida em uma temperatura designada desejável, por exemplo, 37°C por uso de gelatina de baixo ponto de fusão (ou derivados de gelatina ou misturas de gelatinas com redutores de ponto de fusão) ou outro material de matriz de polímero tal como, por exemplo, alginato de sódio, por exemplo, quando o princípio ativo a ser incorporado na composição da invenção é lábil a tempe- 5 ratura. Alternativamente, princípios ativos lábeis a temperatura podem ser processados em temperaturas mais altas usando-se aparato apropriado ou maquinaria que limitam o tempo durante o qual o princípio ativo lábil a temperatura entra em contato com o meio de temperatura mais alta. Por exem-plo, se gotículas de gelatina estão sendo formadas por extrusão de máquina 10 e imediatamente resfriadas, por exemplo, em um banho de resfriamento, tubos de entrada apropriado adicionais podem ser usados para introduzir princípio ativo sensível a temperatura na solução de gelatina fluida (e a mistura pode ser imediatamente homogeneizada) mesmo logo antes da ejeção de um bocal de contagem ou outro processo de gotejamento tal que a dura- 15 ção de exposição do princípio ativo para a gelatina de temperatura mais alta está limitada desse modo reduzindo o grau de qualquer degradação depen-dente de calor do princípio ativo. Este processo pode usar qualquer dispositivo apropriado tal como, por exemplo, um homogeneizador, por exemplo, um homogeneizador de parafuso, juntamente com um aparato tipo extrusão 20 como descrito, por exemplo, em WO 2008/132707 (Sigmoid Pharma) a totalidade de qual está aqui incorporada por referência.
Tensoativo, se incluído, é adicionado à fase aquosa convenientemente ao mesmo tempo que os outros componentes são adicionados, por exemplo, material de matriz de polímero e plastificante se incluído, por e- 25 xemplo, no começo da sessão do processo. A forma física do tensoativo ao ponto de introdução na fase aquosa durante a preparação pode desempenhar um papel na facilidade de fabricação da composição de acordo com a invenção. Como tal, embora os tensoativo líquidos possam ser empregados, é preferido utilizar um tensoativo que está em forma sólida (por exemplo, 30 cristalino ou pó) em temperatura ambiente, particularmente quando a fase aquosa compreende gelatina. O tensoativo é adicionado na quantidade a- propriada exigida para obter a proporção desejada e como descrito acima. Em geral, isto leva à presença de tensoativo em uma quantidade entre 0,8% e 1% (em peso) da fase aquosa.
Geralmente, a fase de óleo não necessita ser aquecida e o princípio ativo e neste caso outros componentes de fase de óleo são adicionados em temperatura ambiente com agitação até que claro. Estes outros componentes podem incluir um solvente volátil (ou não volátil) além do co- solvente e/ou solubilizante se selecionado. A quantidade apropriada do princípio ativo de fase de óleo (se houver) é adicionada para obter a proporção alvo como descrito em outro lugar aqui e nos exemplos. No caso de ciclosporina, por exemplo, incorporação de muito CyA (35-40%) na fase de óleo pode levar à precipitação na misturação com a solução de gelatina e 25- 27% são um alvo razoável se, por exemplo, um alvo de CyA de peso seco de 10% for o objetivo. A agitação pode continuar durante alguns minutos a algumas horas, até mesmo durante a noite, dependendo do princípio ativo (por exemplo, ciclosporina leva várias horas para ser completamente solubi- lizada). Onde é desejado usar ou incluir um óleo, por exemplo, um óleo de cera que não é líquido ou completamente líquido em temperatura ambiente (por exemplo, Solutol ou Cremophor RH40) como o aquecimento leve de fase de óleo, por exemplo, a 40-50°C é apropriado.
A emulsão é formada por adição da fase de óleo à fase aquosa aquecida com agitação como descrito acima. A emulsão resultante em seguida tem a composição das minicontas solidificadas descritas acima, porém, com água ainda presente.
A emulsão é em seguida vertida ou introduzida em um molde ou outro recipiente ou vertida sobre folhas ou entre folhas ou liberada gota a gota (ou extrusada) em outro fluido tal que a fase aquosa contendo matriz de polímero, na solidificação, toma a forma do molde, recipiente, folha ou gotícula/conta pretendida. É preferido progredir para formação de molde, por exemplo, borbulhando sem demora.
Alternativamente à moldagem, a maquinaria especializada pode ser empregada, por exemplo, para criar as contas hemisféricas descritas acima, por exemplo, (veja seção acima intitulada "Forma, Tamanho e Geo- metria") em que a invenção toma a forma de contas hemisféricas. É possível fabricar uma única conta feita da união de dois tais hemisférios (isto é, uma única conta tendo duas metades distintas) usando-se o aparato especialista no qual dois tubos pelos quais duas emulsões diferentes estão fluindo, normalmente da seção cruzada circular, são unidos logo antes um ponto de extrusão ou bocal (que pode estar vibrando) em um único tubo de lúmen dual com uma parede plana separando os dois fluxos de emulsão e que impede as duas emulsões de entrarem em contato até o ponto de extrusão. O corte transversal do tubo de lúmen dual unido até o ponto de extrusão aparece, portanto, como dois semicírculos. Na operação, os dois fluxos de e- mulsão hemisféricos combinam-se para formar uma única, substancial mente esférica, conta na extrusão tal que as gotículas normais são ejeta- das/extrusadas para solidificação.
A solidificação pode ocorrer em uma variedade de maneiras que depende do polímero da matriz, por exemplo, mudando-se a temperatura ao redor do molde, recipiente, folha, gotícula/conta etc ou aplicando-se um flui-do de solidificação ou endurecendo-se a solução de modo que a forma modelada é gelificada ou solidificada. Em certas modalidades, tanto a mudança de temperatura quanto a aplicação de um fluido de solidificação ou solução de endurecimento são empregadas juntamente ou simultaneamente.
Na modalidade preferida em que a composição da invenção toma a forma de minicontas, as minicontas podem ser formadas, por exemplo, gotejando-se a emulsão de fluido gota a gota em um fluido que realiza a solidificação. Onde a viscosidade da emulsão a ser borbulhada alcança um certo ponto, a formação de gota se torna mais difícil e o aparato especializado é em seguida preferido.
No caso onde a solidificação pode ser obtida elevando-se ou reduzindo-se a temperatura, a temperatura do fluido de solidificação pode ser adaptada para alcançar a solidificação na taxa desejada. Por exemplo, quando a gelatina é usada como a matriz de polímero, o fluido de solidificação está em uma temperatura mais baixa do que a temperatura da emulsão desse modo causando a solidificação da matriz de polímero. Neste caso, o fluido de solidificação é denominada um fluido de resfriamento.
No caso onde a solidificação pode ser obtida quimicamente, por exemplo, por indução de reticulação na exposição a um componente do fluido de solidificação, a concentração de tal componente no fluido de solidifi-cação e/ou sua temperatura (ou outra característica ou teor) pode ser ajustada para alcançar a taxa desejada e grau de solidificação. Por exemplo, se o alginato for escolhido como a matriz de polímero, um componente do fluído de solidificação pode ser uma entidade contendo cálcio (tal como, por exemplo, cloreto de cálcio) capaz de induzir a reticulação do alginato e solidificação consequente. Alternativamente, a mesma ou similar entidade contendo cálcio pode ser incluída (por exemplo, dispersa) na fase aquosa da emulsão de fluido antes de borbulhamento e ativada para induzir a reticulação, por exemplo, aplicando um pH mais alto ou mais baixo a um fluido de solidificação em que as gotículas da emulsão caem gota a gota ou são introduzidas. Tal reticulação eletrostática pode ser variada de acordo com as características resultantes da miniconta por controle de disponibilidade de íon de cálcio (concentração) e outras condições físicas (notavelmente temperatura). O fluido de solidificação pode ser um gás (por exemplo, ar) ou um líquido ou ambos. Por exemplo, quando a gelatina for usada como a matriz de polímero, o fluido de solidificação pode ser inicialmente gasoso (por e- xemplo, gotículas que passam através de ar de resfriamento) e em seguida subsequentemente líquido (por exemplo, gotículas que passam em um líquido de resfriamento). A sequência reversa também pode ser aplicada enquanto os fluidos de resfriamentos gasosos ou líquidos também podem ser usados sozinhos. Alternativamente, o fluido pode ser resfriado por spray em que a emulsão é borrifada em um gás de resfriamento para realizar a solidif- cação.
No caso de gelatina ou outro polímero solúvel em água destinado para formar a matriz de imobilização, é preferido que o fluido de solidificação seja um líquido não aquoso (tal como, por exemplo, triglicérides de cadeia média, óleo mineral ou similar preferivelmente com baixo HLB para garantir a mínima umectação) que pode ser colocado convenientemente em um banho (banho de resfriamento) para receber as gotículas de emulsão quando elas solidificam-se para formar as contas. O uso de um líquido não aquoso permite maior flexibilidade na escolha da temperatura à qual o resfriamento é conduzido.
Onde um banho de resfriamento líquido é empregado, geralmente é mantido a menos que 20°C, preferivelmente mantido na faixa de 5- 15°C, mais preferivelmente 8-12°C quando a gelatina padrão é usada como a matriz de polímero. Se um triglicéride for escolhido como o fluido de resfriamento no banho de resfriamento, um exemplo preferido é Miglyol 810 de Sasol.
Se a gelatina é selecionada como a matriz de polímero, o respeito para faixas de temperatura apropriadas garante a solidificação da gelatina a uma taxa apropriada para evitar a destruição, por exemplo, de estrutura de proteína terciária no caso onde o princípio ativo é uma proteína.
Se o alginato é selecionado como a matriz de polímero, um método típico de fazer minicontas envolve a adição gota a gota de uma solução de alginato de sódio a 3% na qual as gotículas de óleo são dispersas como descrito acima em um banho de reticulação a 4°C contendo cloreto de cálcio a 0,1 M para produzir alginato de cálcio (este método pode ser referido como "fixação de difusão" porque acredita-se que o cálcio se difunde nas minicontas para realizar a reticulação ou fixação). Usando uma bomba de seringa, ou máquina de Inotech, gotículas podem ser geradas ou extrusadas (por exemplo, em 5 ml_/h se uma bomba é usada) por uma agulha estéril ou outro bocal (descrito em outro lugar aqui) que pode estar vibrando como discutido em outro lugar aqui. Fluxo de ar dentre 15 e 20 L/min através de tubul- ção de 4,5 mm pode ser aplicado para baixo sobre a agulha para reduzir o tamanho da gotícula se desejado. As minicontas recentemente formadas podem em seguida ser agitadas no banho de cloreto de cálcio durante até uma hora. Se a carragenina é usada como a matriz de polímero, tanto o sal quanto a redução na temperatura, por exemplo, gotejando-se em óleo de resfriamento podem ser usados para obter a solidificação. Um método alternativo quando usando alginato é a gelificação interna no qual os ions de cálcio estão espalhados na fase aquosa antes de sua ativação para causar a gelificação de partículas hidrocoloides. Por e- xemplo, isto pode ser obtido pela adição de uma forma inativa de íon que causará a reticulação do alginato, que é em seguida ativado por uma mudança em, por exemplo, pH depois que a dispersão suficiente do íon é concluída (veja Glicksman, 1983a; Hoefler, 2004 que são ambos incorporados aqui por referência). Este método é particularmente útil onde a gelificação rápida é desejada e/ou onde o método de difusão pode levar à perda de API por difusão do mesmo no banho de reticulação.
Seguindo o borbulhamento, moldagem ou formação da forma, as formas e moldes resultantes podem ser lavados em seguida secados se apropriado. No caso de minicontas solidificadas em um fluido de solidificação, uma etapa final opcional no método de produção descrito acima, portanto, compreende a remoção das minicontas solidificadas do fluido de solidificação. Isto pode ser obtido, por exemplo, por coleção em uma cesta de malha através da qual o fluido de solidificação (por exemplo, MCT) é drenado e as contas retidas e é preferivelmente conduzido sem demora, por e- xemplo, assim que as contas formassem ou dentro de 5, 10, 15, 20, 25 ou 30 minutos de sua formação. O fluido de solidificação em excesso pode em seguida ser removido usando uma centrífuga (ou outro aparato ou máquina adaptada para remover o fluido em excesso) seguido por secagem das contas para remover a água ou água livre e/ou remoção de algum ou todo dentre qualquer solvente adicional, por exemplo, etanol ou álcool isopropílico usado para dissolver ou facilitar a dissolução do princípio ativo em etapas precedentes opcionalmente seguidas por lavagem (por exemplo, usando acetato de etila) e uma etapa de "secagem" subsequente para remover o solvente em excesso (por exemplo, acetato de etila). Álcool isopropílico é um exemplo de um solvente que é preferivelmente removido depois no processo para reduzir os resíduos no óleo ou fase aquosa. A secagem pode ser obtida por qualquer processo adequado conhecido na técnica tal como o uso de um secador de tambor (por exemplo, secador Freund Drum que pode fazer parte do trem de equipamento se usado) com ar quente entre 15°C e 25°C, preferivelmente em tomo de 20°C, levando à evaporação ou captura da água pelo ar. O uso de gelatina como a matriz de polímero (por exemplo, como componente principal da fase de imobilização aquosa) na maioria dos casos requer uma etapa de secagem, e para minicontas esta é obtida prefe- 5 rivelmente secando-se em ar como acima descrito. A composição resultante (a composição da invenção) é essencialmente seca como descrito em mais detalhes acima.
Em termos do modo no qual as gotículas de emulsão podem ser formadas na primeira etapa do processo de borbulhamento descrito acima, 10 variações do método descrito anterior são possíveis incluindo a introdução de gotículas em uma variedade de fluidos de solidificação.
Em geral, as minicontas podem ser geradas pela aplicação de tensão de superfície entre a emulsão de o/w de fluida e um fluido de solidificação apropriado tal como, por exemplo, gás ou líquido para criar a forma 15 esférica ou substancialmente esférica das últimas contas.
Alternativamente, as minicontas podem ser produzidas por ejeção ou extrusão da emulsão de o/w de fluida por um orifício ou bocal com um certo diâmetro e opcionalmente submetidas as frequências vibracionais selecionadas e/ou fluxo gravitacional. Exemplos de máquinas que podem ser usadas são o equipamento de processo Freund Spherex, ITAS/Lambo, Globex ou Inotech. A operação da máquina Spherex fabricada por Freund visto que pode ser desejado fabricar minicontas de acordo com a presente invenção é descrita na patente US 5.882.680 (Freund), os conteúdos inteiros dos quais estão aqui incorporados por referência. É preferido selecionar uma frequência vibracional na região de 10-15 RPM embora a última escolha (e separadamente a amplitude da vibração selecionada) depende da viscosidade da emulsão a ser borbulhada. Se a matriz de polímero é escolhida para solidificar em temperatura mais baixa, pode ser apropriado manter as linhas ao orifício/bocal em uma certa temperatura para manter a flui- dez da solução.
A máquina Spherex (e outros) pode ser adaptada para fazer uso de um bocal de lúmen concêntrico dual para garantir a extrusão simultânea de dois fluidos, o fluido no lúmen interno formando um núcleo e o fluido do lúmen externo formando uma cápsula. O fluido que forma a cápsula é solidificado de acordo com um dos métodos descritos. Pode ou não pode ser de-sejável para o fluido que forma o núcleo estar suscetível de solidificação para produzir uma modalidade particular da composição da invenção.
A maquinaria anterior adaptada deste modo pode ser usada para fabricar a composição da invenção na forma de uma cápsula em que o núcleo da composição é preenchido com um fluido (um gás ou um líquido) como descrito na seção acima intitulou "Forma, Tamanho e Geometria" (notando que o núcleo, como o material capsular, pode ser uma composição, embora opcionalmente uma composição distinta, de acordo com a invenção, isto é, suscetível de solidificação de acordo com um dos métodos descrito acima). Um bocal de três lúmens e tubulação apropriada podem ser empregados se desejado incluir uma camada interna intermediária, por exemplo, camada de película interna de material não aquoso na face interna da esfera com a camada intermediária que é convenientemente sólida em temperatura ambiente. Desse modo, a composição pode ser descrita, por exemplo, como sólido:sólido no caso de duas camadas ou sólido:sólido:sólido no caso de 3 camadas ou líquido/semilíquido:sólido:sólido no caso de 3 camadas em termos do maciez/dureza das camadas sucessivas.
Os parágrafos precedentes descrevem a formação de contas não revestidas. É uma modalidade preferida da presente invenção ter contas revestidas que são descritas em outro lugar aqui em mais detalhe. Tais revestimentos podem ser únicos ou múltiplos e podem ser aplicados de várias maneiras (veja seção separada).
Com respeito a um dos métodos descritos acima (ejeção de emulsão através de um bocal opcionalmente vibratório) com dois orifícios concêntricos (central e externo), o fluido externo pode formar um revestimento (fora da miniconta) de, por exemplo, material polimérico (revestimento polimérico) que pode conter um princípio ativo ou pode dar características de liberação controlada à miniconta e a camada interna (núcleo) pode ser uma composição de acordo com a invenção. A máquina Spherex fabricada por Freund (veja Patente US 5.882.680 por Freund) é preferivelmente usada (os teores inteiros desta patente está aqui incorporado por referência).
O uso da máquina Spherex alcança a monodispersidade muito alta. Por exemplo, em uma batelada de 100g típica, 97g de minicontas esta- vem entre 1,4 a 2 mm de diâmetro ou entre 1 e 2 mm. Faixas de tamanho desejadas podem ser obtidas por métodos conhecidos na técnica rejeitando- se/avaliando-se as partículas de tamanho diferente. Por exemplo, é possível rejeitar/avaliar as contas maiores/menores Passando-se uma batelada primeiro através de, por exemplo, uma rede de 2mm e subsequentemente a- través de uma rede de 1,4mm.
A faixa de diâmetro de 1,4 a 2mm é um bom tamanho se for desejado revestir as minicontas (se menor, o spray da máquina de revestimento pode desviar a miniconta; se muito grande duras, as contas podem ser mais duras ao fluidificarem-se, que é necessário para alcançar o revestimento consistente).
As minicontas são preferivelmente internamente (isto é, transversalmente) homogêneas, isto é, monolíticas embora as condições de processo possam ser variadas, por exemplo, alterando-se a temperatura da emulsão de fluido, o fluido de solidificação e a concentração dos componentes nestes fluidos e o tempo permitido para certas etapas de processo ocorrerem incluindo secagem. Embora não atualmente preferiu, tais variações podem ser aplicadas no caso de fabricação de miniconta para alcançar a heterogeneidade tal como, por exemplo, uma pele mais dura e núcleo mais macio com menos que a imobilização completa das gotículas de óleo para o núcleo ao invés da superfície da conta. Moldes e formas maiores (por e- xemplo, não borbulhadas) da composição de acordo com a invenção podem ser particularmente criadas para incorporar tal heterogeneidade. Entretanto, é atualmente preferido ter composições internamente homogêneas de acordo com a invenção e dentro da modalidade de miniconta, isto pode ser favorecido administrando-se o borbulhamento/gotejamento usando um meio de homogêneo, por exemplo, uma emulsão bem dispersa. Tal homogeneidade na emulsão a ser borbulhada pode ajudar a evitar as condições de secagem que afetam a simetria. Revestimento
A composição da invenção pode ser usada para várias aplicações como discutido em outro lugar aqui. Quando usado para liberação oral de princípios ativos, os princípios podem ser liberados vantajosamente ime-diatamente (perfil de liberação imediato) ou seja liberados depois de algum atraso e/ou durante um período prolongado (perfil de liberação atrasado e/ou prolongado). Para liberação imediata, as minicontas podem ser não revestidas ou revestidas entericamente para proteger contra o ácido do estômago para liberação imediata no intestino delgado.
Alternativamente, se a liberação controlada é desejada (isto é, liberação atrasada, prolongada ou alvejada por sítio etc), ou se a liberação independente de meios é desejada, é possível, de acordo com a invenção aplicar um revestimento às minicontas. A aplicação do revestimento apropriado pode, por exemplo, se a liberação colônica for requerida, permitir dizer menos que 10% do princípio ativo ser dissolvido (em meio de dissolução) a 4 horas e em seguida um estouro (liberação súbita) para uma dissolução máxima (chegando 100%) nas 24 horas subsequentes. Muitos perfis alvos alternativos são possíveis e este exemplo é puramente para ilustração.
Desse modo de acordo com uma modalidade da presente invenção, a composição está na forma de miniesferas pelo menos algumas das quais suportam um revestimento (isto é, revestido) para controlar a liberação de princípio ativo da miniconta. Em uma modalidade, o revestimento é uma película e em outra modalidade, é uma membrana. O revestimento, película ou membrana compreende uma ou mais substâncias preferivelmente de uma natureza polimérica (por exemplo, metacrilatos etc; polissacarí- deos etc como descrito em mais detalhes abaixo) ou combinação de mais de uma tal substância, opcionalmente que inclui outros excipientes ou princípios ativos, tal como, por exemplo, plastificantes, descritos, por exemplo, nas seções acima em princípios ativos. Plastificantes preferidos, se eles forem usados, incluem plastificantes hidrofílicos, por exemplo, citrato de trietila (TEC) que é preferido particularmente ao usar a família de Eudragit de polí- meros como revestimentos como descrito abaixo. Outro plastificante preferido, descrito em mais detalhes abaixo em relação ao revestimento com etil celulose, é DBS. Excipientes alternativos ou adicionais opcionalmente incluídos são deslizantes. Um deslizante é uma substância que é adicionada a um pó ou outro meio para melhorar sua capacidade de fluidez. Um deslizante típico é talco que é preferido ao usar a família de Eudragit de polímeros como revestimentos.
No caso de combinações de polímeros, combinações podem ser selecionadas para alcançar a demora desejada (ou outra mudança) na libe- raço do fármaco e/ou formação de poro e/ou exposição da miniconta dentro do revestimento para permitir o egresso do fármaco e/ou dissolução da matriz de imobilização. Em uma modalidade, dois tipos de polímeros são combinados no mesmo material polimérico, ou fornecidos como revestimentos separados que são aplicados às minicontas.
Foi previamente declarado que a composição da invenção pode compreender mais de uma população de minicontas. Dentro da modalidade de revestimento, as diferenças entre as populações podem estar no reves-timento, isto é, duas (ou mais) populações de minicontas podem diferir-se em vários respeitos um dos quais é o revestimento.
O revestimento pode ser aplicado como descrito abaixo e pode variar de acordo com a espessura e densidade. A quantidade de revestimento é definida pelo peso adicional adicionado (ganho por) à composição secada (por exemplo, miniconta) da invenção. O ganho de peso está preferivelmente na faixa de 0,1% a 50%, preferivelmente de 1% a 15% do peso seco da conta, mais preferivelmente na faixa de 3% a 10% ou na faixa de 5- 12% ou na faixa de 8-12%.
O material de revestimento polimérico pode compreender copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de amónio ou misturas dos mesmos. Copolímeros de ácido metacrílico tais como, por exemplo, EUDRA-GIT™ S e EUDRAGIT™ L (Evonik) são particularmente adequados. Estes polímeros são gastrorresistentes e os polímeros enterossolúveis. Suas películas de polímero são insolúveis em água pura e ácidos diluídos. Elas po- dem dissolver em pHs mais altos, dependendo de seu teor de ácido carboxi- lico. EUDRAGIT™ S e EUDRAGIT™ L podem ser usados como componentes isolados no revestimento de polímero ou em combinação em qualquer relação. Usando-se uma combinação dos polímeros, o material polimérico 5 pode exibir a solubilidade em uma variedade de níveis de pH, por exemplo, entre os pHs aos quais EUDRAGIT™ L e EUDRAGIT™ S são separadamente solúveis.
A marca registrada "EUDRAGIT" é em seguida usada para referir-se aos copolímeros de ácido metacrílico, em particular aqueles vendidos 10 sob EUDRAGIT™ por Evonik.
O revestimento pode compreender um material polimérico compreendendo uma proporção principal (por exemplo, maior que 50% do teor de revestimento polimérico total) de pelo menos um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável, e polímero insolúvel em água farmaceu- 15 ticamente aceitável, e opcionalmente uma proporção menor (por exemplo, menor do que 50% do teor polimérico total) de pelo menos um polímero solúvel em água farmaceuticamente aceitável.
Copolímeros de metacrilato de amónio tais como, por exemplo, EUDRAGIT™ RS e EUDRAGIT™ RL (Evonik) são adequados para uso na 20 presente invenção. Estes polímeros são insolúveis em água pura, ácidos diluídos, soluções de tampão, e/ou fluidos digestivos sobre a faixa de pH fisiológica total. Os polímeros incham em água e fluidos digestivos independentemente de pH. No estado inchado, eles são em seguida permeáveis em água e agentes ativos dissolvidos. A permeabilidade dos polímeros depende 25 da relação de etilacrilato (EA), metacrilato de metila (MMA), e grupos cloreto de metacrilato de trimetilamônioetila (TAMCI) no polímero. Por exemplo, esses polímeros tendo relações de EA:MMA:TAMCI de 1:2:0.2 (EUDRAGIT™ RL) são mais permeáveis do que aqueles com relações de 1:2:0.1 (EUDRAGIT™ RS). Polímeros de EUDRAGIT™ RL são polímeros insolúveis de 30 alta permeabilidade. Polímeros de EUDRAGIT™ RS são películas insolúveis de baixa permeabilidade. Um polímero independente de pH controlado por difusão particularmente preferido nesta família é RS 30 D que é um copolí- mero de acrilato de etila, metacrilato de metila e um teor baixo de éster de ácido metacrílico com grupos amónio quaternário presentes como sais para preparar o polímero permeável. RS 30 D está disponível como uma dispersão aquosa.
Os copolímeros de metacrilato de amino podem ser combinados em qualquer relação desejada, e a relação pode ser modificada para modificar a taxa de liberação de fármaco. Por exemplo, uma relação de EUDRAGIT™ RS: EUDRAGIT™ RL de 90:10 pode ser usada. Alternativamente, a relação de EUDRAGIT™ RS: EUDRAGIT™ RL pode ser cerca de 100:0 a 10 cerca de 80:20, ou cerca de 100:0 a cerca de 90:10, ou qualquer relação entre. Em tais formulações, o polímero menos permeável EUDRAGIT™ RS geralmente compreende a maioria do material polimérico com o RL mais solúvel, quando dissolve, permitindo para aberturas ser formado pelas quais solutos podem entrar em contato com a miniconta permitendo ativos farma- 15 cêutícos pré-dissolvidos para escapar de uma maneira controlada.
Os copolímeros de metacrilato de amino podem ser combinados com os copolímeros de ácido metacrílico dentro do material polimérico para obter o atraso desejado na liberação do fármaco e/ou poração do revestimento e/ou exposição da miniconta dentro do revestimento para permitir o 20 egresso de fármaco e/ou dissolução da imobilização ou matriz de polímero solúvel em água. Relações de copolímero de metacrilato de amónio (por exemplo, EUDRAGIT™ RS) para copolímero de ácido metacrílico na faixa de cerca de 99:1 a cerca de 20:80 podem ser usadas. Os dois tipos de polímeros podem da mesma forma ser combinados no mesmo material polimé- 25 rico, ou fornecido como revestimentos separados que são aplicados as minicontas. Eudragit™ FS 30 D é uma dispersão polimérica acrílica com base aquosa aniônica consistindo em ácido metacrílico, acrilato de metila, e metacrilato de metila e é sensível a pH. Este polímero contém menos grupos 30 carboxila e desse modo dissolve em um pH mais alto (> 6,5). A vantagem de um tal sistema é que pode ser facilmente fabricado em uma grande escala em um tempo de processamento razoável usando formação de camadas em pó convencionais e técnicas de revestimento de leito fluidizadas. Um outro exemplo é EUDRAGIT® L 30D-55 que é uma dispersão aquosa de polímeros aniônicos com ácido metacrílico como um grupo funcional. Está disponível como uma dispersão aquosa a 30%.
Além dos polímeros de EUDRAGIT™ descritos acima, vários outros tais copolímeros podem ser usados para controlar liberação de fármaco. Estes incluem copolímeros de éster de metacrilato tal como, por exemplo, as faixas de EUDRAGIT™ NE e EUDRAGIT™ NM. Outras informações sobre os polímeros de EUDRAGIT™ podem ser encontradas em "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems," em Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, ed. James Mc- Ginity, Marcel Dekker Inc., New York, pg 109-114 a totalidade da qual está incorporada aqui por referência.
Vários derivados de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) da mesma forma exibem solubilidade dependente de pH e podem ser usados na invenção para revestir. Estes incluem ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCP), que rapidamente dissolve no trato intestinal superior e sucinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose (HPMCAS) em que a presença de grupos carboxila ionizáveis faz o polímero solubilizar em pH alto (> 5,5 para o grau de LF e > 6,8 para o grau de HF). Estes polímeros estão comercial- mente disponíveis de Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Como com outros polímeros descritos aqui como úteis para revestimentos, HPMC e derivados podem ser combinados com outros polímeros, por exemplo, EUDRAGIT RL-30 D.
É particularmente preferido de acordo com a invenção usar uma substância de revestimento polimérica que é independente de pH em seu perfil de dissolução em sua capacidade de liberar princípios ativos incorporados nas minicontas da invenção. Exemplos já foram determinados (por exemplo, Eudragit RS e RL). Outro exemplo de uma substância de revestimento polimérica independente de pH é etilcelulose, em particular uma dispersão de etilcelulose em um submícron para faixa de tamanho de partícula de micron, por exemplo, de cerca de 0,1 a 10 microns em tamanho, homogeneamente suspensos em água com a ajuda de um agente de emulsifica- ção, por exemplo, oleato de amónio. A dispersão de etilcelulose pode opcionalmente e preferivelmente conter um plastificante, por exemplo, sebacato de dibutila (DBS) ou triglicerídeos de cadeia média. Tais dispersões de etil-celulose podem, por exemplo, ser fabricadas de acordo com Pat U.S. No. 4.502.888 que está incorporada aqui por referência. Uma tal dispersão de etilcelulose adequada para uso na presente invenção e disponível comerei- almente é comercializada sob a marca registrada Surrelease , por Colorcon de West Point, Pa. USA. Niste produto comercializado, as partículas de etilcelulose são, por exemplo, misturadas com ácido oléico e um plastificante, em seguida opcionalmente extrusada e derretida. A etilcelulose plasticizada fundida é em seguida diretamente emulsificado, por exemplo, em água a- moniada opcionalmente em um dispositivo de mistura de alto cisalhamento, por exemplo, sob pressão. Oleato de amónio pode ser formado in situ, por exemplo, para estabilizar e formar a dispersão de partículas de etilcelulose plasticizada. Água purificada adicional pode em seguida ser adicionada para obter o teor de sólidos final. Veja da mesma forma Pat U.S. No. 4.123.403 que está incorporada aqui por referência.
A marca registrada "Surrelease®" é usada em seguida para refe- rir-se a materiais de revestimento de etilcelulose, por exemplo, uma dispersão de etilcelulose em uma faixa de tamanho de partícula de submíeron para micron, por exemplo, de cerca de 0,1 a 10 microns em tamanho, homogeneamente suspensa em água com a ajuda de um agente de emulsifica- ção, por exemplo, oleato de amónio. Em particular, a marca registrada "Surrelease®" é usada aqui para referir-se ao produto comercializado por Colorcon sob a marca registrada de Surrelease®
Dispersão de Surrelease® é um exemplo de uma combinação de polímero de formação de película, plastificante e estabilizadores que podem ser usados como um revestimento para ajustar taxas de liberação de princí-pio ativo com perfis reprodusíveis que são relativamente insensíveis a pH. Os meios principais de liberação de fármaco são por difusão através da membrana de dispersão de Surrelease® e são diretamente controlados por espessura de película. Uso de Surrelease® é particularmente preferido e é possível aumentar ou diminuir a quantidade de Surrelease® aplicada como revestimento para modificar a dissolução da miniconta revestida. A menos que de outra maneira estipulado, uso do termo '’Surrelease" pode aplicar-se a Surrelease E-7-19020, E-7-19030, E-7-19040 ou E-7-19050. E-7-19020 5 compreende etilcelulose misturada com ácido oleico e sebacato de dibutila, em seguida extrusado e fundido. A etilcelulose plasticizada fundida é em seguida diretamente emulsificada em água amoniada em um dispositivo de mistura de alto cisalhamento sob pressão. Oleato de amónio é formado in situ para estabilizar e formar a dispersão de partículas de etilcelulose plasti- 10 cizadas. Água purificada adicional é em seguida adicionada para obter o teor de sólidos final. E-7-19030 adicionalmente compreende sílica anidrosa coloidal dispersa no material. E-7-19040 é como E-7-19020 exceto que compreenda triglicerídeos de cadeia média em vez de sebacato de dibutila. E-7-19050 deriva de misturar etilcelulose com ácido oléico antes da fusão e extrusão. A etilcelulose plasticizada fundida é em seguida diretamente e- mulsificado em água amoniada em um dispositivo de mistura de alto cisalhamento sob pressão. Oleato de amónio é formado in situ para estabilizar e formar a dispersão de partículas de etilcelulose plasticizadas. Entretanto, E- 7-19040 é preferido.
A invenção da mesma forma contempla usar combinações de Surrelease com outros componentes de revestimento, por exemplo, alginate de sódio, por exemplo, alginate de sódio disponível sob o nome comercial Nutrateric™.
Além do EUDRAGIT™ e polímeros de Surrelease® discutidos acima, outros polímeros entéricos, ou dependentes de pH, podem ser usados. Tais polímeros podem incluir ftalato, butirato, sucinato, e/ou grupos me- litato. Tais polímeros incluem, porém não são limitados a, ftalato de acetato de celulose, sucinato de acetato de celulose, ftalato de hidrogênio de celulose, trimelitato de acetato de celulose, ftalato de hídroxipropil-metilcelulose, 30 sucinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de acetato de amido, ftalato de acetato de amilose, ftalato de acetato de polivinila, e ftalato de butirato de polivinila. Adicionalmente, onde compatível, qualquer combina- ção de polímero pode ser misturada para fornecer perfis de liberação controlados e alvejados adicionais.
O revestimento pode também compreender pelo menos um ex- cipiente solúvel para aumentar a permeabilidade do material polimérico. A- dequadamente, o pelo menos um excipiente solúvel é selecionado dentre um polímero solúvel, um tensoativo, um sal de metal de álcali, um ácido orgânico, um açúcar, e um álcool do açúcar. Tais excipientes solúveis incluem, porém não são limitados a, polivinil pirrolidona, polietileno glicol, cloreto de sódio, tensoativos tais como, por exemplo, lauril sulfato de sódio e poíissor- batos, ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido adípi- co, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido sucíni- co, e ácido tartárico, açúcares tais como, por exemplo, dextrose, frutose, glicose, lactose, e sacarose, álcoois do açúcar tais como, por exemplo, lacti- tol, maltitol, manitol, sorbitol, e xiiitol, goma xantana, dextrinas, e maltodex- trinas. Em algumas modalidades, polivinil pirrolidona, manitol, e/ou polietileno glicol podem ser usados como excipientes solúveis. O pelo menos um excipiente solúvel pode ser usado em uma quantidade variando de cerca de 1% a cerca de 10% em peso, com base no peso seco total do polímero.
As modificações nas taxas de liberação, tais como para criar um atraso ou extensão em liberação, podem ser obtidas em qualquer número de maneiras. Mecanismos podem ser dependentes ou independentes de pH local no intestino, e podem da mesma forma contar com atividade enzimáti- ca local para obter o efeito desejado. Exemplos de formulações de liberação modificadas são conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em Pat U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566 todas das quais estão incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Como notado acima, Surrelease é um revestimento de polímero particularmente preferido devido a seu caráter de dissolução independente de pH. Entretanto, os inventores/requerentes constataram que é difícil de selecionar a quantidade apropriada (ganho de peso) de Surrelease para ob- ter dissolução ideal. Foi constatado que muito Surrelease leva a dissolução incompleta (ou super lenta) enquanto muito pouco leva a dissolução super rápida.
Os inventores/requerentes constataram agora surpreendentemente em uma modalidade particular que por adição a Surrelease™ de um segundo polímero (por exemplo, um polissacarídeo, especialmente um hete- ropolissacarídeo) que é normalmente degradado por enzimas bacterianas (e opcionalmente ou alternativamente por enzimas relevantes pancreáticas ou outras) inesperadamente resolve este problema e fornece flexibilidade mo- dulando-se a quantidade de polímero adicionada as minicontas da invenção para obter perfis de dissolução ideais.
A invenção, portanto, da mesma forma fornece um novo revestimento para composições (se da invenção ou não) pretendido liberar sua carga útil ativa no cólon que é uma combinação de etilcelulose (preferivel-mente formulou com um agente de emulsificação tal como, por exemplo, oleato de amónio e/ou um plastificante tal como, por exemplo, sebacato de dibutila ou triglicerídeos de cadeia média) e um polissacarídeo suscetível a degradação por uma enzima bacteriana normalmente encontrada no cólon. Tais polissacarídeos incluem sulfato de condroitina, pectina, dextrana, goma guar e amilase, quitosana etc e derivados de qualquer do anterior. Quitosa- na é particularmente preferida com relação a obter um perfil de liberação específico de cólon. A invenção da mesma forma inclui uma composição compreendendo uma combinação de etilcelulose (preferivelmente formulada com um agente de emulsificação tal como, por exemplo, oleato de amónio e/ou um plastificante tal como, por exemplo, sebacato de dibutila ou triglicerídeos de cadeia média) e um polissacarídeo suscetível a degradação por uma enzima bacteriana normalmente encontrada no cólon; a composição pode incluir um veículo líquido, por exemplo, água.
O uso de polissacarídeos por eles mesmos para propósitos de revestimento foi experimentado com sucesso limitado. A maioria do polissacarídeos de não amido sofre da desvantagem de necessitar de boas propri-edades de formação de película. Da mesma forma, eles tendem a inchar no trato Gl e se torna poroso, resultando na liberação precoce do fármaco. Ainda mesmo amilose amorfa, que é resistente a degradação por amilase alfa pancreática porém capaz de degradação por enzimas bacterianas colônicas tem a desvantagem de inchar em meios aquosos embora isto possa ser 5 controlado incorporando-se polímeros insolúveis como, etil celulose e acrila- tos na película de amilose. Amilose entretanto não é solúvel em água e embora polissacarídeos solúveis em água não sejam excluídos, os presentes inventores constataram que uso de um polissacarídeo solúvel em água (WSP) suscetível a degradação enzímica bacteriana traz resultados particu- 10 larmente vantajosos quando usados como um revestimento de acordo com esta modalidade da presente invenção. Um polissacarídeo particularmente preferido nesta modalidade da presente invenção é pectina. Vários tipos de pectina podem ser usados incluindo pectina de graus diferentes disponíveis isto é com graus discrepantes de metilação (DM), isto é porcentagem de 15 grupos carbonila esterificados com metanol, por exemplo, pectinas com um DM meior do que 50%, conhecidos como Pectinas de Alto Metóxi (HM) ou Pectinas de Baixo Metóxi (LM), ou uma combinação de pectina, compreendendo uma pectina de HM e uma pectina de LM. É da mesma forma possível nesta modalidade usar pectinas tendo vários graus de acetilação (DAc).
Considerados juntos, o DM e DAc ou o grau de substituição são conhecidos como Grau de Esterificação (DE). Pectinas de várias DE podem ser usadas de acordo com a invenção. Como uma alternativa para pectina, alginato de sódio pode ser usado como um polissacarídeo de acordo com uma modalidade da invenção. Entretanto, outras modalidades podem convenientemen- te incluir amilose e/ou amido que contém amilose. Vários graus de amido, contendo porcentagens diferentes de amilose podem ser usados incluindo, por exemplo, Hylon V (National Starch Food Innovation) que tem uma porcentagem de amilose de 56% ou Hylon VII que têm uma porcentagem de amilose de 70%. A porcentagem restante é amilopectina. A pectina de polis- 30 sacarídeos, amilose e alginato de sódio são particularmente preferidos para obter a partir da liberação de cólon, isto é, para composições pretendidas liberar princípios ativos no cólon.
Foi constatado que pectina pode agir como um formador de poros no revestimento de outra maneira fornecido por etilcelulose (preferivelmente Surrelease). Por "poros” não é significado orifícios semelhantes ao eixo da superfície para o núcleo da miniconta, bastante áreas de fraqueza ou ausência de revestimento ocorrendo estocasticamente em e dentro do revestimento da invenção.
Formadores de poro foram descritos antes com relação a Surrelease (veja, por exemplo, US 2005/0220878) porém em relação a substâncias "gastroinsolúveis" tal como, por exemplo, alginato.
De acordo com uma modalidade particular da invenção, onde o polissacarídeo solúvel em água (WSP) é pectina, a proporção de Surrelease™ para pectina está idealmente na faixa 90:10 a 99:1, preferivelmente, 95:5 a 99:1, mais preferivelmente 98:2 a 99:1.
Nesta combinação particularmente preferida (Surrelease™ + WSP, por exemplo, pectina) o ganho de peso e relação entre Surrelease™ e WSP pode ser variada para refinar o comportamento do revestimento e a composição da invenção quando sustenta um tal revestimento. Desse modo para a surpresa dos inventores/requerentes, as vantagens desta combinação preferida de polímeros de revestimento foram também pronunciadas selecionando-se um ganho de peso na faixa 0 a 30% (preferivelmente 5 a 10%) e uma relação de Surrelease para pectina na faixa 95:5 a 99.5:0.5 preferivelmente 97:3 a 99:1 inclusive. Particularmente ganho de peso favorecido usando Surrelease é aquele na faixa 5-12% ou na faixa 8-12%.
Embora o foco acima esteja em liberação estendida e/ou prolongada de princípios ativos de minicontas de acordo com a invenção, da mesma forma contempladas são as minicontas não revestidas ou revestidas entéricas simples fornecendo liberação precoce, de API de intestinal delgado com revestimento entérico suficiente somente para proteger as minicontas de dissolução no estômago.
É preferido secar as minicontas antes que elas foram revestidas com um revestimento polimérico adequado (como descrito em mais detalhes acima/abaixo). Da mesma forma é preferido, em certas modalidades aplicar um primeiro revestimento antes de aplicar um segundo. Em geral, o primeiro revestimento e o segundo revestimento pode ser dos mesmos ou diferentes materiais e pode escolher de quaisquer das classes de material de revestimento descrito aqui. Em modalidades específicas, o primeiro revestimento 5 opcionalmente protege o núcleo (conta) de interação com o segundo revestimento e/ou previne a lixiviação de teores de conta no segundo revestimento. Por exemplo, o primeiro revestimento pode ser feito de uma mistura de hipromelose, dióxido de titânio e polietileno glicol e o segundo (exterior) re-vestimento feito da mistura de pectina liberável descrita acima. Se é deseja- 10 do para o primeiro revestimento usar uma mistura de hipromelose, dióxido de titânio e polietileno glicol, produtos comerciais correspondendo a tais misturas estão disponíveis incluindo Opadry White, um produto comercializado por Colorcon. Mais geralmente, vários produtos comercializados sob o nome comercial Opadry e Opadry II. Outros exemplos não limitantes incluem Opa- 15 dry YS-1-7706-G white, Opadry Yellow 03B92357, Opadry Blue 03B90842).
Estas composições são disponíveis como composições de revestimento de película seca que podem ser diluídas em água logo antes de uso. Formulações de Opadry e Opadry II compreendem um polímero de formação de película celulósica (por exemplo, HPMC e/ou HPC), e pode conter polidextro- 20 se, maltodextrina, um plastificante (por exemplo, triacetina, polietileno glicol), polissorbato 80, um colorante (por exemplo, dióxido de titânio, uma ou mais tinturas ou lagos), e/ou outros polímeros de formação de película adequados (por exemplo, copolímeros de acrilato-metacrilato). Formulações de OPADRY ou OPADRY II adequados podem compreender um plastificante e uma 25 ou mais de maltodextrina, e polidextrose (incluindo porém não limitado a a) triacetina e polidextrose ou maltodextrina ou lactose, ou b) polietileno glicol e polidextrose ou maltodextrina). Produtos comerciais particularmente preferidos são Opadry White (com base em HPMC/HPC) e Opadry II White (com base em PVA/PEG). Produtos alternativos (não-Opadry) para revestimentos 30 protetores iniciais incluem copolímeros de enxerto de álcool polivinílico- polietileno glicol tal como está comercialmente disponível sob o nome Kolli- coat IR e copolímeros com base em amónio de metacrilato de metila tal co- mo está comercialmente disponível sob o nome o Eudragit E. Outro exemplo preferido é HPMC de baixo peso molecular. O revestimento interno opcional é aplicado da mesma maneira como é o revestimento exterior (ou exclusivo) (ou camada de revestimento).
O processo de revestimento pode ser realizado por quaisquer meios adequados tal como, por exemplo, por uso de uma máquina de revestimento que aplica-se uma solução de um revestimento de polímero (como descrito em particular acima) as minicontas. Polímeros para revestimento são fornecidos pelo fabricante em soluções já prontas para uso direto ou podem ser feitas antes de uso seguindo as instruções dos fabricantes'.
Máquinas de revestimento apropriadas são conhecidas a pessoas versadas na técnica e incluem, por exemplo, uma panela perfurada ou sistema de leito fluidizado, por exemplo, o GLATT, Vetor (por exemplo, CF 360 EX), ACCELACOTA, Diosna, O'Hara e/ou equipamento de processamento HICOATER. Mais preferido é o MFL/01 Fluid Bed Coater (Freund) usado na configuração "Bottom Spray". Condições de revestimento típicas são como segue:
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Se como parte do revestimento polimérico ou independentemen te do mesmo, as minicontas da invenção podem ser revestidas com camadas de fármaco adicionais usando métodos convencionais na técnica de ciência farmacêutica (tal como, por exemplo, usando máquinas de revestimento como já descrito) para produzir uma composição tendo uma ou mais camada(s), cada camada contendo um ou mais farmacêutico ativo ou ingre- diente/excipiente como descrito em outro lugar aqui. Formação de camadas de fármaco significa a deposição de pelo menos uma ou camadas sucessivas de entidades de fármaco de solução, suspensão ou pó seco em nú- cleos, por exemplo, minicontas como descrito aqui. Formação de camadas de fármaco inclui formação de camada de solução/suspensão, formação de camadas em pó e formação de camadas de fármaco em pó. Formação de camada de solução/suspensão, partículas de fármaco são dissolvidas ou suspensas em um líquido de ligação. Em formação de camadas em pó, dissolução completa não ocorre, devido a uma baixa saturação líquida, independente da solubilidade do agente ativo no líquido de ligação. Em formação de camadas de fármaco em pó, uma solução de aglutinante é primeiro pulverizada em sementes inertes previamente preparadas, por exemplo, minicontas como descrito aqui, seguido pela adição em pó. Revestidores de panela convencionais como descrito acima para revestimento de polímero embora formas modificadas de revestidores de panela são preferidos incluindo leito fluidisado e granuladores giratórios centrífugos. Exemplos de gra- nuladores adequados incluem o granulador de Rotor. (Glatt), o processador de Rotor (Aeromatic), o Spir-a-Flow (Freund) e o granulator de CF (Freund). O uso de minicontas como sementes para formação de camadas de fármaco de acordo com a presente invenção é superior a usar não pareils tradicionais como substratos iniciais na preparação de pelotas por um processo de formação de camadas de fármaco. Uma razão é o tamanho ideal das minicontas da presente invenção. Outra razão é que sacarose, o componente principal de não pareils tradicionais, tem desvantagens bem conhecidas incluindo efeitos prejudiciais nos diabéticos e cariogenicidade potencial. De acordo com a técnica anterior, celulose microcristalina (MCC) foi da mesma forma testada como um substrato para formação de camadas de fármaco embora os inventores/requerentes não estão atentos de uso bem sucedido de MCC para a preparação de núcleos/contas iniciais em um processo de granulação centrífugo como pode ser usado em modalidades da presente invenção. Desse modo em uma modalidade, a invenção fornece um processo para a fabricação de pelotas revestidas por fármaco compreendendo u- sar as minicontas descritas aqui como sementes ou como não pareils (isto é em vez de não pareils) em que o fármaco é revestido. Em uma modalidade relacionada, uma composição da invenção compreende uma miniconta da descrição revestida com uma ou mais camadas de fármaco. Outra modalidade é um processo de realçar a solubilidade de princípios ativos pobremente solúveis em água usando-se um ou mais dos métodos descritos acima de formação de camadas de fármaco, incluindo processos com base em seca- 5 gem por spray. O revestimento polimérico, descrito em detalhes acima, pode ou pode não ser aplicado a uma miniconta de camada de fármaco. Entretanto, se desejado, pode ser aplicado depois de tal formação de camadas de fármaco. Aplicando-se uma camada de fármaco, o fármaco a ser estendido em camadas sobre a miniconta pode opcionalmente primeiro ser misturada 10 com excipientes apropriados tal como, por exemplo, aglutinantes como descrito em outro lugar aqui. Um aglutinante particularmente preferido neste contexto é polivinil pirrolidona (da mesma forma polivinilpirrolidona de revezamento e da mesma forma conhecido como PVP ou povidona). PVPs de vários valores de K podem ser usados. O valor de K de PVP é uma função 15 de seu peso molecular médio, o grau de polimerização, e a viscosidade intrínseca. É particularmente preferido usar PVP K-32. Até 5% do peso seco da composição da invenção nesta modalidade pode ser feito de tais aglutinantes. Aproximadamente 1% ou menos é preferido. Outros aglutinantes adequados que podem ser usados em formação de camada de fármaco in- ’20 cluem gelatina, carboximetil celulose, hidroxipropil metilcelulose e amidos hidrolisados, por exemplo, maltodextrinas. Composições expressando formação de camadas de fármaco podem da mesma forma opcionalmente ser revestidas com um revestimento de polímero, ou inclui uma camada de polímero, para controlar liberação como descrito mais geralmente acima inclu- 25 indo a opção para incluir o mesmo ou um princípio ativo diferente neste revestimento de polímero.
A invenção, portanto, inclui uma conta estendida em camadas ou miniconta compreendendo um núcleo compreendendo, ou consistindo em, um material de 30 matriz de polímero solúvel em água em que são gotículas dispersas em ó- leo, o núcleo compreendendo um princípio ativo; e uma camada abrangendo o núcleo e compreendendo um princí- pio ativo, que pode ser o mesmo ou diferente do princípio ativo compreendido no núcleo.
A conta estendida em camadas ou miniconta pode ter uma pluralidade de camadas, por exemplo, 2, 3, 4 ou 5 camadas, compreendendo 5 um princípio ativo, em que o princípio ativo de cada camada é selecionado independentemente do princípio ativo de cada outra camada. Em uma modalidade, cada camada compreende o mesmo princípio ativo como cada outro camada; em outra modalidade, nenhuma das duas camadas compreende o mesmo princípio ativo. O termo "princípio ativo" neste parágrafo a- 10 brange igualmente uma única entidade ativa e uma combinação de entidades ativas. A conta estendida em camadas ou miniconta pode compreender uma ou mais camadas de polímero, para controlar liberação como descrito mais geralmente acima. Uma tal camada de polímero pode conter um princípio ativo e, portanto, constituir uma camada de fármaco bem como uma 15 camada de controle de liberação. Alternativamente, uma camada de polímero pode estar livre de princípio ativo. Uma camada de polímero, se ou não contém um princípio ativo, pode ser localizado entre o núcleo e uma camada de fármaco fora da camada de polímero, ou entre duas camadas de fárma-co, ou pode formar uma camada exterior.
A invenção, portanto, inclui uma conta estendida em camadas ou miniconta compreendendo um núcleo compreendendo, ou consistindo em, um material de matriz de polímero solúvel em água em que são gotículas dispersas em ó- leo, o núcleo compreendendo um princípio ativo; uma camada de princípio ativo abrangendo o núcleo e compre endendo um princípio ativo, que pode ser o mesmo ou diferente do princípio ativo compreendido no núcleo; e uma camada de polímero livre de princípio ativo.
A camada de polímero pode ser localizada entre o núcleo e a 30 camada de princípio ativo. A camada de polímero pode ser localizada externamente da camada de princípio ativo. A conta estendida em camadas ou miniconta pode compreender uma pluralidade de camadas de princípio ativo e, adicionalmente ou alternativamente, pode compreender uma pluralidade de camadas de polímero. Em algumas modalidades, há pelo menos uma camada de princípio ativo que compreende um polímero de controle de liberação. Em algumas modalidades, a camada externa compreende um polí- 5 mero de controle de liberação, que pode conter um princípio ativo ou, em outra implementação, ser livre de princípio ativo.
As minicontas opcionalmente revestidas da invenção podem ser formuladas diretamente seguindo sua fabricação das maneiras descritas acima. Em uma modalidade alternativa, pode ser desejado conceder propri- 10 edades diferentes as minicontas e/ou a um produto de dosagem sólido final.
Uma maneira de obter isto de acordo com a invenção é por granulação, por exemplo, para melhorar o fluxo de misturas em pó de minicontas com outros componentes como, por exemplo, descrito acima em relação a aglutinantes. Grânulos de minicontas intatas ou quebradas podem ser obtidos adicionan- 15 do-se líquidos (por exemplo, soluções aglutinantes ou de solvente) e efetuando-se uma etapa de granulação como descrito na técnica anterior. Quantidades maiores de líquido de granulação produzem uma faixa de tamanho de partícula mais restrita e grânulos mais grossos e mais duros, isto é a proporção de partículas granuladas finas diminui. A quantidade ideal de líquido 20 necessita adquirir um determinado tamanho de partícula pode ser escolhido para minimizar variações de batefada-a-batelada. De acordo com esta modalidade, granulação úmida é usada para melhorar fluxo, compressibilidade, bio-disponibilidade, homogeneidade, propriedades eletrostáticas, e estabilidade da composição da invenção apresentadas como uma forma de dosa- 25 gem sólida. O tamanho de partícula do granulado é determinado pela quantidade e taxa de alimentação de líquido de granulação. Granulação úmida pode ser usada para melhorar fluxo, compressibilidade, bio-disponibilidade, e homogeneidade de misturas de baixas doses, propriedades eletrostáticas de pós, e estabilidade de formas de dosagem. Um processo de granulação 30 úmido de acordo com esta modalidade pode empregar dispositivos de mistura de baixo ou alto cisalhamento em que um líquido de baixa viscosidade (preferivelmente água) é adicionado a uma mistura em pó contendo agluti- nante previamente seco misturado com o resto da formulação incluindo minicontas. Métodos de granulação alternativos que podem ser utilizados incluem alto-cisalhamento, extrusão e granulação úmida convencional. Exemplos
Como notado na introdução, é desejável ter uma composição sólida que apresenta ingredientes ativos fluidos de uma maneira que poder ser facilmente e diretamente fabricada e moldada enquanto retendo os benefícios de fluidos. Exemplos individuais abaixo mostram, em uma ou mais modalidades da invenção, uma composição sólida compreendendo um flui- 10 do que conhece este objetivo.
Para administração oral bem sucedida, por exemplo, nos campos de farmacêuticos ativos, o princípio ativo deve estar em solução para efeito local ou absorção sistêmica, deve ser normalmente estabilizado antes da liberação e deve ser permeável, deve idealmente demonstrar facilidade e 15 custo de fabricação incluindo escalabilidade, reproducibilidade e vida de prateleira e, por exemplo, liberável e/ou entregável no cólon. Como notado na introdução acima, "estabilizado antes da liberação" inclui proteção de sucos gástricos degradantes, enzimas proteolíticas etc. Exemplos individuais abaixo mostram, em um ou mais modalidades da invenção, que é possível re- “ 20 solver tais múltiplos problemas simultaneamente em uma única forma de dosagem oral.
Os assuntos de formulação descritos acima são frequentemente maiores para entidades ativas insolúveis em água ou pobremente solúveis em água. Exemplos individuais abaixo mostram, em um ou mais modalida- 25 des da invenção, que é possível fornecer uma forma de dosagem que resolve alguns ou todos estes assuntos para tais moléculas difíceis de solubilizar ou agentes ativos ou princípios.
Como discutido, pode ser desejável para um princípio ativo estar em solução isto é um estado dissolvido e mantendo aquele estado dissolvi- 30 do até liberação desse modo evitando a necessidade por dissolução in vivo (um princípio ativo "pré-dissolvido") e manter o estado solubilizado e previnir liberação até a zona de liberação alvo (por exemplo, cólon) é alcançado.
Exemplos individuais abaixo mostram, em um ou mais modalidades da invenção, por exemplo, na base de dissolução in vitro que é possível resolver este problema.
Uma outra necessidade específica dentro da exigência geral pa- 5 ra o princípio ativo estar em solução é a manutenção do princípio ativo formulado em um estado dissolvido bem como imedíatamente depois da dis- persão/egresso de seu veículo ou matriz. Exemplos individuais abaixo mostram, em um ou mais modalidades da invenção, que é possível tratar este requerimento.
Exemplos individuais abaixo mostram, em um ou mais modali dades da invenção, que é da mesma forma possível obter uma forma de dosagem da qual substancialmente todo o princípio ativo é solubilizado e disperso (sem necessariamente manter dissolução) in vitro em um meio compendiai (sem adicionar tensoativo ao médio) seguindo um método de etc U S P/E P/J P pad rão.
Em relação ao problema de como formular princípios ativos em um estado dissolvido quando é da mesma forma desejado revestir tais formas de dosagem com polímeros pretendidos modificar características de liberação de fármaco sem o revestimento que previne liberação total, sufici- ' 20 ente ou previsível de princípio ativo no trato gastrointestinal (GIT) e sem variabilidade em excesso em liberação, os exemplos individuais mostrados a baixo, em um ou mais modalidades da invenção, que é possível (por exemplo na base de experiências in vitro} para obter uma forma de dosagem oral que alcança liberação total, substancial ou suficiente de princípio ativo no 25 GIT e/ou com variabilidade inter e intra-paciente apropriado em uma colocação clínica ou em substituto in vitro do mesmo.
Para princípios ativos hidrofóbicos, é particularmente desejável aumentar solubilidade de água ou miscibilidade bem como aumentar estabilidade e reduzir volatilidade e controlar a disponibilidade do princípio ativo, 30 particularmente a biodisponibilidade. Ao mesmo tempo é desejável evitar ou reduzir fabricação e complexidade de controle de qualidade. Exemplos individuais abaixo mostram, em um ou mais modalidades da invenção, que é possível de uma maneira simples obter uma formulação de fármaco oral endereça uma ou mais destas metas especialmente um aumento em solubili- dade/miscibilidade de água; aumento em estabilidade; redução em volatili-dade; controle de biodisponibilidade.
Como mencionado na introdução, em sistemas de liberação de fármaco tendo compartimentos distintos dentro de uma única forma administrativa, pode ser difícil obter liberação controlada, por exemplo, simultânea de fármacos múltiplos contidos em uma única forma. Exemplos individuais abaixo mostram, em um ou mais modalidades da invenção, que é possível 10 obter formulações de liberação orais que endereçam estes desafios.
Como previamente notado, pode ser desejável, porém, difícil de formular princípios ativos líquidos, emulsificados ou pré-solubilizados com tensoativo. Exemplos individuais abaixo mostram, em uma ou mais modalidades da invenção, que é possível obter formulações de liberação orais que 15 permitem a incorporação de tensoativo (ou quantidades suficientes de tensoativo) aqui.
Como discutido, fármacos de peptídeo tais como, por exemplo, ciclosporina, calcitonina, niacina ou lacticina, são difíceis de administrar o- ralmente ou formular para administração oral por causa das propriedades "20 fisicoquímicas únicas de peptídeos incluindo tamanho molecular, solubilidade pobre, meia-vida de plasma curta, requerimento para mecanismos especializados para transporte de membrana e suscetibilidade para quebra en- zimática (intestinal, pré-sistêmico e sistêmico). Exemplos individuais abaixo mostram, em uma ou mais modalidades da invenção, que é possível forne- 25 cer uma solução a estes problemas. Por exemplo, a invenção fornece, em uma modalidade, uma composição compreendendo um fármaco de peptídeo suscetível de quebra enzímica, de ácido ou hidrolítica em que a compo-sição previne ou reduz tal quebra de ocorrer. Isto pode ser fisicoquímico, por exemplo, meios de barreira inerentes à composição da invenção ou química, 30 por exemplo, base/álcali (por exemplo, NaOH) ou ácido (por exemplo ácido cítrico) para criar um ambiente protetor em torno do fármaco de peptídeo.
Além disso, exemplos individuais abaixo mostram, em uma ou mais modalidades da invenção, que é possível endereçar os desafios e problemas de formular ciclosporina A para liberação ao cólon e/ou a seções do GIT de onde absorção de ciclosporina é limitada.
Exemplos individuais abaixo da mesma forma mostram, em uma ou mais modalidades da invenção, que é possível fornecer, por exemplo, na base de em experiências in vitro, uma composição compreendendo um princípio ativo para liberação no cólon com liberação prevenida no trato Gl mais proximal; para evitar ou reduzir a variabilidade de perfil de liberação resultando em sistemas com base em tempo e com base em pH puros; para evitar ou reduzir variabilidade entre intestino saudável e doente; e com um tamanho de partícula que previne ou reduz atraso na passagem do piloro e/ou resuz tempo de residência na junção ileo-caecal.
Exemplos individuais abaixo da mesma forma mostram, em uma ou mais modalidades da invenção, que é possível obter uma forma de dosagem oral que pode ser fabricada relativamente facilmente. Exemplos
Nos seguintes exemplos 1 a 13 inclusive, minicontas são produzidas como geralmente descrito. A menos que de outra maneira especificado, as unidades usadas para descrever as composições são fornecidas em peso 0/00 (por mil).
Um teste importante conduzido nas minicontas resultantes é o ensaio de teor. Este teste refere-se ao princípio ativo e estabelece a proporção de princípio ativo que foi bem sucedidamente incorporado na miniconta seguindo sua fabricação. Uma amostra representativa da batelada é usada para realizar esta análise. Tipicamente uma determinada quantidade da a- mostra é pesada e extraída em um diluente adequado. Técnicas padrão e metodologias são utilizadas como seria conhecido a pessoas versadas na técnica, por exemplo, em relação à Farmacopeia estabelecida. Por exemplo, no caso de CyA, o diluente usado é acetonitrila / água purificada / metanol / ácido orto-fosfórico na seguinte relação 64% / 32% / 3,5% / 0,5%. A extração é realizada por sonicação de amostra durante 2 horas, em temperatura ambiente, seguido por filtração e diluição em uma concentração pré- determinada, igual aquela do padrão de referência contra a qual a amostra é quantificada. Uma vez que a amostra foi preparada, é analisada por HPLC, pelo qual a amostra é passada através de uma coluna de aço empacotada com sílica e em seguida detectada por absorvência UV em um comprimento 5 de onda pré-fixo. Isto gera um cromatograma, que libera um pico e uma á- rea de pico. As áreas de pico são em seguida usadas para calcular o % de ingrediente ativo presente na amostra.
É ideal obter 100% de incorporação no ensaio de teor embora na prática níveis mais baixos de incorporação são aceitáveis (nota que erro 10 de medida ocasional pode levar a figuras ligeiramente acima de 100%). O ensaio de teor (às vezes chamado CA) é da mesma forma, portanto, uma medida da "qualidade" da formulação no sentido que uma formulação que não incorpora princípio ativo suficiente é de qualidade mais baixa do que uma capaz de incorporar uma proporção mais alta. Os presentes invento- 15 res/requerentes usaram esta medida juntamente com outros para definir os parâmetros da composição da invenção, por exemplo, o tipo de componentes a composição pode compreender e em qual quantidades.
Outro teste conduzido nos exemplos abaixo é o teste de dissolução que armazena um perfil de dissolução para a composição da invento ção. Tipicamente este teste é conduzido usando um aparato U.S.P. Tipo II (pás) a 37 graus C. e 50 rpm, em tampão de pH 6,8. Vários pontos de tempo são registrados, por exemplo, proporção dissolvida pelo período de início (0 hora) até 4 horas, em seguida até 6 horas, em seguida até 8 horas etc. Em geral (porém isto depende de objetivos específicos), quanto mais tempo a 25 experiência é continuada, mais princípio ativo é dissolvido com cada propor-ção sendo sucessiva sendo uma avaliação cumulativa de dissolução naquele ponto de tempo. É útil se 100% de dissolução é obtida porém o tempo em que é obtido é da mesma forma importante e depende dos objetivos terapêuticos para a formulação. Diminuindo (ou uma gota súbita em) dissolução 30 com o passar do tempo significa precipitação. Dissolução total é normalmente mais importante para controle de qualidade do que para predição de desempenho in-vivo. Exemplo 1
Contas de ciclosporina A (CyA) foram feitas como descrito aci ma (por favor referir-se da mesma forma ao Exemplo 48 para detalhe experimental adicional). A formulação de conta de CyA resultante teve a seguinte composição (mg/g, em uma base seca):
Figure img0003
CyA a 25% (p/p); foi dissolvido na fase de óleo que foi feita de 4 partes de óleo (Labrafac Lipophile 1349 WL), 5 partes de Cremophor EL e 10 partes de Transcutol. A fase de óleo resultante foi depois adicionada à solução de gelatina em uma relação de peso de 1/8. Depois da secagem, contas foram robustas e não pegajosas. O ensaio de teor produziu quase 95% de incorporação de CyA. O perfil de dissolução em água foi:
Figure img0004
Exemplo 2 A seguinte composição foi preparada como antes;
Figure img0005
Nenhum D-sorbitol foi adicionado na solução de gelatina, visto que Transcutol e Cremophor EL da mesma forma age como pastificantes. Na fase de óleo, a relação de peso entre Transcutol e Cremophor EL foi aumentada de 2:1 (Exemplo 1) para 3:1 foi possível obter uma fase de óleo contendo 40% de CyA. Alguma precipitação de CyA foi observada quando a fase de óleo e solução de gelatina foram misturadas. O ensaio de teor foi 91%. O perfil de liberação foi:
Figure img0006
Exemplo 3
As contas deste exemplo foram preparadas dissolvendo-se CyA em EtOH (etanol), em seguida adicionando óleo de MCT e Cremophor EL, e finalmente deixando EtOH evaporar durante a noite. A solução de CyA resul tante foi muito viscosa, e desse modo permaneceu da mesma forma depois de misturar com a solução de gelatina. Exemplo 3 teve a seguinte com posição:
Figure img0007
Ensaio de teor foi 48% com o seguinte perfil de liberação:
Figure img0008
Exemplo 4
Neste exemplo, CyA foi dissolvido em EtOH, em seguida uma mistura de Tween 80 e Labrafil M 1944 CS foi adicionada; EtOH foi evaporado durante a noite. A composição foi como segue:
Figure img0009
O ensaio de teor foi 75% e perfil de dissolução foi:
Figure img0010
Exemplo 5 Neste exemplo, CyA foi novamente dissolvido em EtOH (evaporado durante a noite), enquanto os outros componentes da fase oleosa fo- ram Labrafil M 1944 CS e Epax 6000 TG (óleo de omega-3). Nenhum prob- ema foi encontrado durante a preparação.
Figure img0011
Incorporação de CyA foi 92,5% e o perfil de liberação foi:
Figure img0012
O carregamento de CyA foi 8% em p/p. Exemplo 6
Comparado ao Exemplo 1, carregamento de CyA foi aumentado diminuindo-se a relação de peso entre a fase oleosa e solução de gelatina de 1:8 para 1:7.
Figure img0013
Este exemplo 6 continha 91% de CyA teórico, e mostrou o se- guinte perfil de liberação:
Figure img0014
Exemplo 7 Similar ao exemplo 5, a seguinte composição foi fabricada. O 5 resultado de ensaio de teor foi 87%:
Figure img0015
Exemplo 8 Similar ao exemplo 7, a seguinte composição foi fabricada. O resultado de ensaio de teor foi 75%;
Figure img0016
Exemplo 9 Similar ao exemplo 8, a seguinte composição foi fabricada. O resultado de ensaio de teor foi 79%:
Figure img0017
Exemplo 10 Similar ao exemplo 9, a seguinte composição foi fabricada. Foi possível aumentar a concentração de CyA e incorporação nas contas. Questões durante a fabricação incluíram viscosidade de solução e forma de contas, as quais tinham caudas longas. O resultado de ensaio de teor foi 97%:
Figure img0018
Exemplo 11
As contas deste exemplo são similares às contas do Exemplo 6. O teor de CyA foi aumentado para 11% excluindo-se D-sorbitol da formula-ção. Q dados de ensaio de teor foi 98% e perfil de dissolução foi:
Figure img0019
dissolução
Figure img0020
Exemplo 12
Similar ao Exemplo 11, este Exemplo continha aproximadamente 12,5% de CyA, um teor mais baixo de gelatina e um teor mais alto de SDS. Ensaio de teor foi 99,5% e perfil de dissolução: Dissolução
Figure img0021
Exemplos de Spherex CyA
Os seguintes exemplos (Exemplos 14 a 17) foram feitos usando a máquina de Spherex descrita acima equipada com um único bocal de lúmen com um diâmetro de 3 mm. A menos que de outra maneira especificado, as minicontas foram produzidas por ejeção da emulsão de o/w fluida pelo único orifício (bocal) sujeito a vibração em uma frequência de 15-40Hz. A temperatura da emulsão estava na faixa 60°C a 80°C e desceram em um banho de resfriamento de óleo de triglicerídeo de cadeia média mentida em torno de 10°C. Veja da mesma forma Exemplo 49 para detalhes experimentais adicionais relevantes para estes exemplos. Exemplo 14
Este exemplo teve um ensaio de teor de 98% com a seguinte composição e perfil de dissolução:
Figure img0022
Foi observado que foi difícil obter boas contas (forma esférica, uniformidade de tamanho). Exemplo 15 Este exemplo foi similar ao Exemplo 14 porém com a adição de D-sorbitol. As contas melhoraram morfologia e perfil de dissolução comparados àqueles do Exemplo 14 e alcançaram um ensaio de teor de 100%:
Figure img0023
Exemplo 16
Este exemplo é similar ao Exemplo 15 porém com uma fase de óleo diferente resultando em uma relação de peso diferente entre óleo de MCT e Cremophor EL. O ensaio de teor foi 95% e a composição e perfil de dissolução foram como segue:
Figure img0024
Exemplo 17
Este exemplo é similar aquele do Exemplo 15 a única diferença sendo o teor de SDS aumentado. Neste ciclo, mais do que 90% de contas estavam na faixa 1,4-2,0 mm. A composição e perfil de liberação foram
Figure img0025
Figure img0026
Exemplos de Tacrolimo Contas exemplificadas nos Exemplos 18 a 23 foram feitas da mesma maneira dos Exemplos 1 a 13. Exemplo 18a
Neste exemplo, a fase de óleo foi feita a partir de Labrafil M 1944CS (40% p/p), Tween 80 (30% p/p) e Transcutol P (30% p/p). A relação de peso de fase de óleo foi 1:8 e isto proporcionou contas de boa qualidade (contas preparadas com a mesma fase de óleo para relação de solução de gelatina de 1:6 relação de peso foram pegajosas). Incorporação de fármaco 10 foi 93,5% e a composição e perfil de liberaçao foram como segue:
Figure img0027
* Ácido ascórbico é usado como antioxidante.
Figure img0028
Exemplo 18b
Neste Exemplo, Transcutol não foi usado e o API foi dissolvido em EtOH, em seguida Labrafil M 1944 CS e Tween 80 foram adicionados, finalmente EtOH foi evaporado durante a noite. Solução de gelatina foi adicionada mantendo a relação de peso de 1:8. O ensaio de teor foi 81,55% enquanto a composição e perfil de dissolução foram como segue:
Figure img0029
Figure img0030
Dissolução em três meios:
Figure img0031
Exemplo 19
Neste Exemplo foi decidido usar o Transcutol HP como solubili- zador e SDS como tensoativo na solução de gelatina. O ensaio de teor foi 98% enquanto a composição e perfil de d issolução foram:
Figure img0032
Figure img0033
Exemplo 20
Neste exemplo, HPMC E 100 (100 é a viscosidade em mPa/s de uma solução de HPMC a 1%) foi introduzido como inibidor de cristalização. Mais agitação vigorosa foi requerida como HPMC não é completamente solúvel em solução de gelatina. Ensaio de teor foi 102% e composição e perfis de dissolução como segue:
Figure img0034
Figure img0035
Perfil de dissolução:
Figure img0036
Exemplo 21
Este exemplo é de uma formulação muito similar aquela do E- xemplo 20 exceto que a solução de gelatina / relação de fase de óleo foi di- 5 minuída para 6,5:1. O CA foi 96,5% com a composição e perfis de dissolu ção como segue:
Figure img0037
Perfil de dissolução:
Figure img0038
Exemplo 22
Neste Exemplo, o teor de SDS foi aumentado em 4% (em base seca) e dissoluções foram conduzidas em meios contendo quantidade cres cente de HPMC. C.A. = 110%.
Figure img0039
Figure img0040
Exemplo 23
Neste Exemplo, como no Exemplo 22, o teor de SDS foi aumentado em 4% (em base seca) e dissoluções foram conduzidas em meios con- tendo quantidade crescente de HPMC. C.A. = 107%.
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Contas de CyA Revestidas
Os seguintes exemplos ilustram a modalidade da invenção em que as minicontas suportam um revestimento (são revestidos). Em todos estes grupos de exemplos, revestimento é conduzido seguindo as instruções 5 do fabricante usando o Revestidor de Leito Fluido MFL/01 (Freund) usado na configuração de "Bottom Spray". Condições de revestimento típicas são como descrito na tabela acima de parâmetros de processo. Onde Surrelease é usada, isto refere-se a Surrelease E-7-19040. Exemplo 24
As mii Surrelease e disse água, 0,30% de S licontas do Exemplo 1 foram revestidas com 5,82% de ílução foi realizada em 3 meios (água, 0,15% de SDS em DS em água) e produziu os seguintes resultados:
Figure img0044
Exemplo 25
As minicontas do Exemplo 1 foram revestidas para adquirir um 15 10% de p/g porém como esperado perfil de liberação foi mais lento (dados não mostrados). Exemplo 26
As minicontas do Exemplo 6 foram revestidas com 2,43% Surre- ease e produziram o seguinte perfil de dissolução:
Figure img0045
Figure img0046
Em água, a diminuição de liberação de CyA entre 12 e 24 horas foi devido a precipitação de API com o passar do tempo. Para calcular a quantidade atual de fármaco dissolvido, o teor de fármaco na casca de revestimento depois da dissolução (fantasmas) foi analisada e constatada ser 5 11,5% isto é quase 90% de CyA foram liberados em água depois de 24 ho ras. Exemplo 27
Contas revestidas do Exemplo 26 foram também revestidas para adquirir 4,89% de revestimento total de ganho peso de Surrelease para pro- 10 duzir os seguintes perfis de dissolução:
Figure img0047
Exemplo 28
As contas do Exemplo 11 foram revestidas com 3,5% de ganho de peso de Surrelease) e produziu o seguinte perfil de liberação:
Figure img0048
Figure img0049
Exemplo 29
As contas do Exemplo 11 foram revestidas com 5,45% de ganho de peso de Surrelease e produziram o seguinte perfil de liberação:
Figure img0050
Exemplo 30
As minicontas do Exemplo 14 foram revestidas com 2,44% de ganho de peso de Surrelease e produziram o seguinte perfil de dissolução:
Figure img0051
Exemplo 31
As contas do Exemplo 16 foram revestidas com 4,5% de ganho de peso de Surrelease e produziram os seguintes perfis de dissolução:
Figure img0052
Exemplo 32
Contas similares àquelas do Exemplo 16 foram revestidas com 6,55% de ganho de peso de Surrelease para produzir o seguinte perfil de dissolução:
Figure img0053
Exemplo 33
As contas do Exemplo 17 foram revestidas com 3,6% de ganho de peso de Surrelease para produzir o seguinte perfil de dissolução:
Figure img0054
Exemplo 34
As contas do Exemplo 17 foram revestidas com 5,4% de ganho de peso de Surrelease para produzir o seguinte perfil de dissolução: (5,4% de Surrelease)
Figure img0055
Exemplo 35
As contas do Exemplo 17 foram revestidas com 8,7% de ganho 5 de peso de Surrelease para produzir o seguinte perfil de dissolução: (8,7% de Surrelease)
Figure img0056
Exemplo 36
As contas do Exemplo 17 foram revestidas com Nutrateric, que é uma associação de Surrelease e Alginato de Na, em 4,6% de ganho de peso usando Surrelease/Alginato em uma relação de 85/15, Isto produziu o seguinte perfil de dissolução: (4,6% d e Nutrateric 85/15)
Figure img0057
Figure img0058
Exemplo 37
As contas do Exemplo 17 foram revestidas com Nutrateric que é uma associação de Surrelease e Alginato de Na, em 11,3% de ganho de peso usando Surrelease/Alginato em uma relação de 85/15. Isto produziu os 5 seguintes perfis de dissolução: (11,3% Nutrateric 85/15)
Figure img0059
Exemplo 38
As contas do Exemplo 17 foram revestidas com Nutrateric que é uma associação de Surrelease e Alginato de Na, em 6,2% de ganho de pe- so usando Surrelease/Alginato em uma relação de 95/5. Isto produziu os seguintes perfis de dissolução: (6,2% de Nutrateric 95/5)
Figure img0060
Figure img0061
Exemplo 39
As contas do Exemplo 17 foram revestidas com Nutrateric (Surrelease e Alginato de Na) em 11,2% de ganho de peso usando Surrelea- se/Alginato em uma relação de 95/5. Isto produziu os seguintes perfis de 5 dissolução: (11,2% de Nutrateric 95/5)
Figure img0062
Exemplo 40
As minicontas do Exemplo 17 foram revestidas com FS 30 D (polímero de Eudragit com base em acrilato de metila) para um ganho de 10 peso de 22% para produzir os seguintes perfis de dissolução: (22% FS 30 D)
Figure img0063
Figure img0064
* Primeiras 2 horas foram transportadas em PBS (pH = 7,4), em seguida amostras foram transferidas em água, 0.15% de SDS e 0,3% de SDS. Exemplo 41
As minicontas do Exemplo 17 foram revestidas com RS 30 D (polímero de Eudragit com base em acrilato de metila) para um ganho de peso de 5% para produzir os seguintes perfis de dissolução: (5% de RS 30 D)
Figure img0065
Exemplo 42
As minicontas do Exemplo 17 foram revestidas com uma combinação de Surrelease e Pectina em uma relação de 98/2 para um ganho de peso total de 16,57% para produzir o seguinte perfil de dissolução em três meios; água desionizada com pectinase, solução salina tamponada de fos- 15 fato e solução de tampão de Hanks com SDS e pectinase: (16,57% Surrelease/Pectina 98/2)
Figure img0066
Figure img0067
Dissolução foi realizada com a adição de pectinase Exemplo 43
As minicontas do Exemplo 17 foram revestidas com uma combinação de Surrelease e Pectina em uma relação de 98/2 para um ganho de 5 peso total de 22,5% para produzir o seguinte perfil de dissolução em um meio variado durante o curso da experiência de dissolução (coluna mediana é tempo em horas) começando com ácido clorídrico e comutação para tampão de fosfato-acetato (PA) inicialmente com SDS: (22,5% de Surrelease/Pectina 98:2)
Figure img0068
Exemplo 44
As minicontas do Exemplo 17 foram revestidas com uma combinação de Surrelease e Pectina em uma relação de 99/1 (teor de pectina di- minuiu sobre o Exemplo 43 de 2 para 1% em termos de relação de peso sólida para Surrelease) para um ganho de peso total de 10% para produzir o seguinte perfil de dissolução: (10% de Surrelease/Pectina 99:1)
Figure img0069
Exemplo 45
Este Exemplo é similar ao Exemplo 44 exceto que o ganho de peso fosse aumentado em 15%. Isto produziu o seguinte perfil de dissolução; (15% de Surrelease/Pectina 99:1)
Figure img0070
A baixa quantidade de amostra de fantasma sugeriu que a dis solução atual depois de 24 horas foi mais alto do que os 55% registrado, desse modo o 0,1% de SDS foi mantido da 3a a 24a hora para obter o se- guinte perfil:
Figure img0071
Desse modo, neste Exemplo, 89% de API foram liberados de pois de 24 horas, que está de acordo com os resultados de fantasma obtido. Exemplo 46
As contas do Exemplo 18 foram revestidas com 4,9% de Surre- lease para produzir o seguinte perfil de dissolução:
Figure img0072
Exemplo 47 (a) e (b)
As contas do Exemplo 19 foram revestidas com Surrelease em 2 ganhos de peso diferentes: 2,47% (Exemplo 47a) e 4,89% (Exemplo 47b); perfis de dissolução são mostrados abaixo: Dissolução (Exemplo 47a)
Figure img0073
Figure img0074
Dissolução (Exemplo 47b)
Figure img0075
Exemplo 48
No seguinte exemplo a fase de óleo e a fase aquosa são misturadas em uma proporção na faixa 1:6-10, preferivelmente aproximadamente 1:7 ou 1:8 com agitação contínua suave dos componentes usando um Agi tador Magnético (fabricado por Stuart). A fase aquosa (gelatina com sorbitol) foi preparada adicionando-se as quantidades apropriadas de sorbitol (e SDS como tensoativo) para água, aquecendo a aproximadamente 60-75° C até em solução e em seguida adicionando gelatina. A "solução de gelatina" .10 compreendeu 15-25% (preferivelmente 17-18%) de gelatina; 75%-85% (preferivelmente 77-82%) de água mais de 1-5% (preferivelmente 1,5 a 3%) sorbitol. A solução de gelatina foi mantida a 60°C-70°C para manter em um estado fluido. Em um método ligeiramente variante, o SDS foi adicionado à fase aquosa ao mesmo tempo que os outros componentes são adicionados, 15 isto é, gelatina e sorbitol no início da sessão de processamento. SDS (tensoativo) estava presente em uma quantidade entre 0,8% e 1% (em peso) da fase aquosa. A fase de óleo foi feita em temperatura ambiente com agitação até que fosse clara. A quantidade apropriada de CyA (veja tabela abaixo) foi adicionada para obter a proporção alvo. Agitação foi continuada durante a 20 noite. A emulsão foi formada por adição da fase de óleo à fase aquosa a- quecida com agitação como descrito acima. A emulsão resultante em seguida teve a composição das minicontas solidificadas porém com água ainda presente. Uma vez que a emulsão foi formada, a etapa de contagens foi ini ciada sem atraso gotejando-se a emulsão fluida em MCT (fluido de resfriamento) mantido na faixa 8-12°C que efetuou solidificação das gotículas. Contas foram em seguida coletadas em uma cesta de malha pela qual o óleo foi drenado e as contas retidas, óleo em excesso removido por centrifugação em seguida secado e lavado com acetato de etila em seguida secado novamente. Secagem foi com o secador de Freund Drum com ar morno entre 15°C e 25°C. Minicontas não revestidas tendo a seguinte composi- ção foram geradas:
Figure img0076
Exemplo 49
As contas deste Exemplo foram produzidas inicialmente como, por exemplo, 48 em seguida por ejeção do fluido o/w emulsão por um único bocal de lúmen de 3mm de diâmetro de vibração aplicado à máquina de Freund Spherex. Operação da máquina de Spherex fabricada por Freund estava de acordo com as instruções do fabricante. As linhas para o orifí- cio/bocal foram mantidas a 65-85°C para manter a fluidez da solução. Uso da máquina de Spherex obteve alta monodispersidade de uma batelada de 100 g, 97g de míni-esferas estava entre 1,4 a 2 mm de diâmetro. Contas maiores e menores foram rejeitadas passando-se a batelada primeiro por uma malha de 2mm e subsequentemente por uma malha de 1,4 mm. As contas resultantes tiveram a seguinte composição:
Figure img0077
Figure img0078
* Contas de MCT usadas incluem: Mygliol 810, Labrafac Lipophi le 1349 WL, Captex 355, etc... Óleo de Omega-3 tendo um EPA (ácido eicosapentanoi- co)/DHA (ácido docosoexaenoico) relação ~ 1,5 Exemplo 50
Contas não revestidas neste Exemplo foram feitas de acordo com o Exemplo 48 exceto que o ingrediente ativo foi tacrolimus em vez de CyA e os outros componentes foram como declarado na tabela abaixo.
Figure img0079
Exemplos de Vacina
Os seguintes três exemplos ilustram formulações de acordo com a invenção que são feitos seguindo-se o processo descrito no Exemplo 48 porém usando os ingredientes (por exemplo usando ovalbumina em vez de CyA como princípio ativo principal) e quantidades mencionadas nas tabelas 15 abaixo. Exemplo 51
Figure img0080
Figure img0081
A fase aquosa foi composta de gelatina, D-sorbitol, ovalbumina, alphaGalCer, HPMCP e NaOH. Os outros componentes, Montanide ISA 720, Labrafil M 1944 CS, Tween 80 e Span 85) constituiram a fase de óleo. HPMCP (hidroxi-propil-metil-celulose-ftalato ou ftalato de hipro- 5 melose) foi usado para prevenir liberação no ambiente gástrico, visto que é um polímero solúvel acima de pH 5,5
A relação usada entre fase de óleo e fase aquosa foi 1:7. Exemplo 52
Figure img0082
rCTB é a sub-unidade recombinante B de Toxina de Cólera (substitui Ovalbumina do Exemplo 51).
Composição aquosa e fase de óleo são as mesmos do Exemplo 1, a única diferença sendo a adição de parte de Tween 80 à fase aquosa. Exemplo 53
Figure img0083
Figure img0084
Neste Exemplo, nem HPMCP nem NaOH foi usado na fase a- quosa. As contas preparadas foram em seguida revestidas com 5,5% de L 30-D 55, um polímero de Evonik solúvel acima de pH 5,5. Da mesma forma neste exemplo (como por Ex. 52) Tween 80 foi dissolvido parcialmente na 5 fase aquosa. A relação empregada entre as 2 fases foi aumentada para 1:9. Outras formulações de Tacrolimus. Exemplo 54
Os seguintes três exemplos ilustram formulações de acordo com a invenção que são feitos seguindo o processo descrito no Exemplo 48 po rém usando as quantidades de ingredientes mencionadas nas tabelas abai xo e usando-se tacrolimus em vez de CyA. Entretanto, a fase de óleo (Solutol) foi aquecida a 40-50°C antes de adicionar e dissolver o tacrolimus e o BHT aqui.
Figure img0085
Solutol HS 15 é Polietileno glicol 660 12-hidroxistearato em que o éster poliglicólico de ácido 12-hidroxisteárico faz 70% do Solutol e é o componente hidrofóbico e em qual o polietileno glicol faz 30% do Solutol e é o componente hidrofílico. BHT é butil hidroxi tolueno, um antioxidante hidro fóbico. Meios de dissolução má de 3 ciclos foi como segue:
Figure img0086
Método de dissolução: Aparato USP Tipo II (Pás) MeiosO,2M de Na3PO4 pH 6.8 RPM 75 T emperatura 37'C Exemplo 55
Este exemplo foi feito seguindo o processo do Exemplo 55 porém usando as proporções de materiais indicadas na tabela abaixo. Composição ।
Figure img0087
Com a adição de SDS na fase de gelatina, a emulsão resultante misturando-se a fase de óleo e fase de gelatina foi transparente (microemul- são -) como foram as contas subsequentemente produzidas (microemulsão solidificada). Exemplo 56
Este exemplo foi feito seguindo o processo descrito no Exemplo 48 porém usando as quantidades de ingredientes mencionadas na tabela abaixo e usando tacrolimus em vez de CyA.
Figure img0088
Eudragit EPO é um polímero solúvel em meio ácido. Foi adicio nado à fase aquosa (gelatina e sorbitol) durante a preparação como uma solução em tampão de acetato (aproximadamente pH3,5).
Figure img0089
Método de dissolução: Aparato USP Tipo II (Rema) Meio 0,2M de Na3PO4 pH 6.8 RPM 75 Temperatura 37'C Formulações de Lacticina. Exemplo 57
O método de preparação foi como, por exemplo, 54 exceto para a mudança em ingrediente ativo e aquele SDS foi substituído para BHT. As quantidades usadas foram como mostrado na seguinte tabela:
Figure img0090
Exemplo 58
Este é o mesmo como o Exemplo 57 exceto que as contas fo ram revestidas com uma mistura de Surrelease/pectina (98:2 relação em peso) como descrito no Exemplo 17. O ganho de peso foi 11,8%. Exemplo 59
Este exemplo é similar àquele do Exemplo 15 a diferença única sendo o teor de SDS aumentado. Neste ciclo, mais do que 90% de contas estavam na faixa 1,4-2.0 mm. A composição e perfil de liberação foram como segue:
Figure img0091
Figure img0092
Exemplo 60
Este é o mesmo como o Exemplo 59 exceto que as contas fo ram revestidas com uma mistura de Surrelease/pectina (98:2 relação em peso) como descrito no Exemplo 17. O ganho de peso foi 7%. Dois polímeros solúveis em água formam a matriz. Exemplo 61
Figure img0093
Esta formulação foi feita da mesma maneira como foram os E- xemplos 1 a 13. O ágar foi primeiro dissolvido em água aquecida a cerca de 90°C. Uma vez que a solução torna-se clara a temperatura foi reduzida em torno de 70°C e gelatina é adicionada. Entretanto a fase de óleo foi feita misturando-se todos os componentes juntos (CyA, Transcutol, cremophor e migliol). As duas fases foram misturadas juntas em uma relação de 1:10 (fases de óleo:aquosas). A mistura de gelatina/ágar deste Exemplo proporcionou uma conta mais forte do que ágar sozinho. Da mesma forma a mistura permitiu uma redução da quantidade total de polímeros de gelificação presente em torno de 500 mg/g a 320 mg/g (=178+142). Isto da mesma forma permitiu incorporação mais alta de Ciclosporina A (em torno de 100 mg/g a 179 mg/g). Vácuo/Espaço preenchido com fluidos Exemplo 62 Formulação de conta não revestida (A):
Figure img0094
Figure img0095
As contas acima (formulação A - não revestida) foram feitas pelo processo usado para os Exemplos 14-17. Usando a máquina de Diosna, estas contas foram em seguida revestidas com ganho de peso de 4,6% (B), 7,4% (C) e 15,0% (D) de Surrelease e Pectina na relação de 98:2 da manei- 5 ra descrita nos Exemplos 14-17. Cápsulas de gelatina duras em seguida carregadas com um meio líquido combinado com cada uma das contas nao revestidas e revestidas acima, como pela tabela abaixo.
Figure img0096
Experiências de Dissolução
Figure img0097
Figure img0098
Figure img0099
Figure img0100
Figure img0101
Figure img0102
Figure img0103
Formulações compreendendo calcitonina de salmão (sCT) Exemplo 63 sCT foi adicionada à solução de gelatina e foi misturada a 60°C durante noite seguindo o processo previamente usado.
Figure img0104
Exemplo 64
Uma solução de sCT em água foi adicionada à emulsão e foi misturada a 60°C durante ~5 minutos de outra maneira seguindo o processo do Exemplo 54.
Figure img0105
Exemplo 65
Uma solução de sCT em água foi adicionada à emulsão e foi misturada a 60°C durante ~5 minutos de outra maneira seguindo o processo do Exemplo 54. Este Exemplo é semelhante ao Exemplo 65 exceto que ácido cítrico fosse usado.
Figure img0106
Exemplo 66 sCT foi adicionado à fase de óleo e foi misturado com a solução de gelatina a 60°C durante ~5 minutos de outra maneira seguindo o proces- so do Exemplo 54.
Figure img0107
Exemplo 67
Esta formulação foi preparada conforme as formulações de sCT prévias.
Figure img0108
Exemplo 68 Esta formulação foi preparada como para as formulações de sCT prévias.
Figure img0109
Exemplo 69 Esta formulação foi preparada como para as formulações de sCT prévias.
Figure img0110
Exemplo 70
Esta formulação foi preparada conforme as formulações de sCT prévias.
Figure img0111
Exemplo 70 Esta formulação foi preparada conforme as formulações de sCT prévias.
Figure img0112
Exemplo 71
Contas de Tacrolimus foram feitas contendo 2,5% de tacrolimus de peso seco e em seguida revestidas com ibuprofeno por formação de camadas de fármaco usando o granulator Vetor CF 360 EX seguindo o método descrito no corpo da especificação acima. Materiais foram usados em quantidades suficientes para obter os pesos finais determinados na tabela abaixo. O ibuprofeno foi primeiro misturado com PVP (um aglutinante) na relação apropriada antes que a formação de camadas fosse conduzida (duração: menos do que 1 hora). As contas de tacrolimus estendidas em camadas de ibuprofeno foram em seguida revestidas da maneira descrita nos e- xemplos prévios com uma mistura de etilcelulose (EC 10) e um plastificante, sebacato de dibutila (DBS) durante aproximadamente 2 horas na relação apropriada.
Figure img0113
As contas revestidas foram testadas por métodos de dissolução de USP padrão e tiveram o seguinte perfil de liberação: Exemplo 72
Isto é o mesmo como o exemplo 71 exceto que as contas de tacrolimus estendidas em camadas de ibuprofeno foram revestidas da maneira descrita nos exemplos prévios com 10%, 15% e 20% de ganho de peso total de uma mistura de Eudragit RL-30D, talco (como glidante) e DBS (E- xemplos 72a, 72b e 72c respectivamente). Exemplo 72b (20% RL-30D)
Figure img0114
Exemplos 72a e 72c foram similares (as mesmas relações de peso entre ingredientes) exceto para as quantidades diferentes de RL-30D.
O perfil de liberação das contas revestidas foi testado por méto dos de dissolução de USP padrão. Testes para ibuprofeno e tacrolimus foram realizados em amostras separadas de contas. Ibuprofeno só foi testado em meio ácido (24h). Tacrolimus foi testado primeiramente 2 horas ácido & 22 horas tampão de ph 6,8 (total de 24 horas). O aparato de USP Tipo II (Rema) foi usado a 75 RPM e uma temperatura de 37’C. Meios foram 0,1N de HCL exceto que para tacrolimus, depois de 2 horas em meios de ácido, 0,2M de Na3PO4 que pH 6,8 foi adicionado. Perfil de liberação do Exemplo 72a (10% RL-30D)
Figure img0115
Perfil de liberação do Exemplo 72b (15% RL-30D)
Figure img0116
Figure img0117
Perfil de liberação do Exemplo 72c (20% RL-30D)
Figure img0118
Exemplo 73
Este é o mesmo como o Exemplo 72 exceto que as contas de tacrolimus foram primeiro estendidas em camadas da maneira descrita nos 5 exemplos prévios com ibuprofeno e subsequentemente revestidas com teofi- lina por secagem por spray. As contas de tacrolimus estendidas em camadas de ibuprofeno-mais-teofilina resultantes foram em seguida revestidas, como no Exemplo 72, porém com Eudragit L-30D para fornecer um revestimento entérico. O L-30D foi primeiro misturado com talco (como glidant), TEC (citrato de trietila) e HPMC E5 (Methocel).
Figure img0119
Perfil de liberação do Exemplo 73 determinado, em relação a ta crolimus e ibuprofeno, como, por exemplo, 72.
Figure img0120

Claims (25)

1. Composição de emulsão compreendendo um material de matriz solúvel em água no qual são dispersas gotículas de óleo, a composição compreendendo um princípio ativo, caracterizada pelo fato de compreender características de uma composição obtida pela mistura de uma fase oleosa com uma fase aquosa para formar uma emulsão, em que a fase oleosa compreende pelo menos um óleo e pelo menos um solubilizador, a fase aquosa compreende um material de matriz de polímero solúvel em água e tensoativo aniônico, o tensoativo aniônico estando em uma quantidade de 0,1% a 5%, em particular entre 1,0% e 5%, ou em uma faixa de 2% a 4%, como uma proporção de peso seco da composição; em que a se faz com que a emulsão se solidifique.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser uma emulsão de óleo-em-água seca.
3. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o material de matriz de polímero solúvel em água compreende um hidrocoloide reversível.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o material de matriz de polímero solúvel em água é selecionado a partir de: um ou mais de gelatina, ágar, um polietileno glicol, amido, caseína, quitosana, proteína de soja, proteína de açafrão, alginatos, goma gelana, carragenana, goma xantana, gelatina ftalada, gelatina succinada, acetato de ftalato celulose, oleorresina, acetato de polivinila, hidroxi propil metil-celulose, polímeros de ésteres acrílicos ou metacrílicos e ftalato acetato de polivinila; e pectina.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o material de matriz de polímero solúvel em água é gelatina, opcionalmente compreendendo um plastificante, por exemplo, glicerina, D- sorbitol, sorbitol BP ou uma solução aquosa de D-sorbitol e sorbitanos.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o tensoativo aniônico é um tensoativo aniônico selecionado a partir de perfluoro-octanoato (PFOA ou PFO), perfluoro- octanossulfonato (PFOS), sulfato de dodecil de sódio (SDS), sulfato de lauril de amônio e outros sais de sulfato de alquila, lauril sulfato de sódio e sulfonato de alquil benzeno ou misturas dos mesmos.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6 caracterizada pelo fato de que o tensoativo aniônico é SDS em uma quantidade entre 1,0% e 5%, preferivelmente entre 1% e 4,5%, em peso seco da composição total.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a fase oleosa compreende pelo menos um óleo tendo um HLB baixo na faixa de 0 a 10, e o solubilizador tem um HLB elevado na faixa de 10 a 20.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que: a razão de óleo de HLB baixo para solubilizador de HLB elevado está compreendida na faixa 1-4:1, preferivelmente 1.2-3.0:1 em peso; o óleo tendo um HBL baixo é selecionado a partir de triglicerídeos de cadeia média, macrogoglicerídeos de linoleoíla (polioxiglicerídeos), macrogoglicerídeos de caprilocaproíla e triglicerídeo cáprico/caprílico; o solubilizador de HLB elevado é selecionado a partir de óleos de rícino polietoxilados (éteres de polietileno glicol); e em que a fase oleosa compreende ainda pelo menos um co- solvente selecionado a partir de 2-(2-etoxietoxi) etanol e polietileno glicol.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o princípio ativo é selecionado a partir de: (a) ingredientes ativos insolúveis, por exemplo, nifedipina; ingredientes ativos solúveis em lipídio, por exemplo, gemfibrizol; e captopril; (b) omeprazol e outros inibidores de bomba de próton utilizados em tratamento contra úlcera; e ingredientes ativos para o tratamento ou prevenção de infecção por H. pylori; (c) terfenadina; captopril, ciclosporina, calcitonina, heparinas e heparinoides; lacticina; (d) agentes cardiovasculares, agentes antilipêmicos, agentes antidiabéticos, por exemplo, ativadores PPAR-gama, por exemplo, rosiglitazona ou pioglitazona, antiepilépticos, anti-infecciosos (incluindo antibióticos, por exemplo, lantibióticos e bacteriocinas), agentes antifúngicos, agentes antivirais, agentes antipsicóticos, imunossupressores, inibidores de protease e peptídeos cíclicos; e (e) hormônios, analgésicos, agentes antienxaqueca, agentes anticoagulantes, medicações dirigidas para o tratamento de doenças e condições do sistema nervoso central, antagonistas narcóticos, imunossupressores, imunoestimuladores, agentes utilizados no tratamento de AIDS, agentes quelantes, agentes antianginais, agentes de quimioterapia, sedativos, antineoplásicos, prostaglandinas, agentes antidiuréticos; e anti-inflamatórios não esteroides.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o princípio ativo é incluído pelo menos em um pouco da fase oleosa, por exemplo, em gotículas de óleo que compreendem gotículas de emulsão de água-em-óleo.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o princípio ativo é ciclosporina e é solúvel na fase oleosa e a fase oleosa compreende, preferivelmente, triglicerídeos de cadeia média.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que um ou mais princípio(s) ativo(s) é ou são incorporado(s) na fase aquosa.
14. Composição de emulsão de óleo-em-água, seca, compreendendo um material de matriz de polímero solúvel em água no qual são dispersas gotículas de óleo compreendendo 2-(2-etoxi-etoxi)etanol, óleo de rícino polietoxilado e triglicerídeo cáprico/caprílico; a composição caracterizada pelo fato de compreender: ciclosporina em uma quantidade de 80 - 120 mg/g; 2-(2-etoxi-etoxi)etanol (Transcutol HP) em uma quantidade de 150 - 190 mg/g; óleo de rícino polietoxilado (Cremophor EL) em uma quantidade de 80 - 120 mg/g; triglicerídeo cáprico/caprílico (Migyol 810) em uma quantidade de 20 - 60 mg/g; SDS em uma quantidade de 15 - 50 mg/g; D-sorbitol em uma quantidade de 30 - 80 mg/g; e gelatina em uma quantidade de 450 - 550 mg/g.
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de ser fornecida em forma de gotícula, preferivelmente uma gotícula monolítica, em que a gotícula tem um diâmetro de 0,5 mm a 5 mm, em que a gotícula tem um revestimento que compreende, preferivelmente, uma ou mais substâncias de natureza polimérica.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o revestimento compreende uma combinação de etil celulose e um polissacarídeo selecionado de sulfato de condroitina, pectina, dextrano, goma guar e amilose e quitosana.
17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizada pelo fato de que o revestimento compreende um primeiro revestimento e um segundo revestimento fora do primeiro revestimento.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o primeiro revestimento compreende um polímero de formação de filme celulósico, por exemplo, hidroxipropil metil-celulose, hidroxi propil celulose ou uma combinação dos mesmos.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o primeiro revestimento compreende uma mistura de hipromelose, dióxido de titânio e polietileno glicol e o segundo revestimento compreende uma combinação de materiais de revestimento de etil celulose e pectina.
20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e reivindicações 11 a 19, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de doença inflamatória de intestino ou câncer colorretal; em que o princípio ativo é selecionado a partir de: ciclosporina; tacrolimus; sirolimus; um inibidor de hidroxilase, por exemplo, um inibidor de propil hidroxilase ou um inibidor de asparaginil hidroxilase, por exemplo, DMOG, hidralazina, FG-4497 e FG4095; um bloqueador de canal de íon, por exemplo, nimodipina, um opioide, por exemplo, morfina ou sulfato de morfina; um modulador de constipação induzida por opioide, por exemplo, um antagonista receptor de opioide periférico, por exemplo, metil naltrexona, naltrexona ou naloxona; e um anticorpo, por exemplo, infliximab, natalizumab ou bevacizumab.
21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de ser para uso no fornecimento colônico do princípio ativo, preferivelmente ciclosporina, por administração oral.
22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de colite ulcerativa ou doenças do cólon, por exemplo, doença de Crohn e GVHD, incluindo GI-GVHD por administração colônica do princípio ativo que é ciclosporina.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fase oleosa e a fase aquosa são misturadas em uma proporção na faixa de 1:6-10; a fase aquosa é preparada através da adição de 1 - 5% de sorbitol, 0,8 - 1% de SDS e 15 - 25% de gelatina a 75 - 85% de água para formar uma solução de gelatina; o princípio ativo é ciclosporina e a fase oleosa é preparada através da mistura de 25 - 27% de ciclosporina com o óleo e solubilizador.
24. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de ser fornecida na forma de uma pluralidade de gotículas, preferivelmente contidas em uma cápsula de gel duro.
25. Uso de uma emulsão caracterizado pelo fato de ser para fazer uma composição compreendendo um princípio ativo, o uso compreendendo: 1) misturar uma fase oleosa com uma fase aquosa para formar uma emulsão; em que a. a fase oleosa compreende pelo menos um óleo e pelo menos um solubilizador; e b. a fase aquosa compreende um material de matriz de polímero solúvel em água e tensoativo aniônico, o tensoativo aniônico estando em uma quantidade de 0,1% a 5%, em particular entre 1,0% e 5% e preferivelmente em uma faixa de 2% a 4%, como uma proporção de peso seco da composição; e então fazer com que a emulsão solidifique através da exposição de gotículas da emulsão a um meio de solidificação.
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: SUBLIMITY THERAPEUTICS LIMITED (IE)

B07G Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/05/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.