CN103054796B - 一种环孢素a胶束滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种环孢素A胶束滴眼液及其制备方法，包括环孢素A为主药以及防腐剂、等渗调节剂，其特征在于还包括聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物为药物辅料，通过旋转蒸发溶剂成膜法制备环孢素A胶束，过滤冷冻干燥得环孢素A胶束粉末，将粉末分散溶解到缓冲液中制得环孢素A胶束滴眼液。本发明制备的环孢素A胶束滴眼液，使得环孢素A在水溶液中有良好的溶解性，且胶束粒径小，分布范围均一，药物稳定性良好。该环孢素A滴眼液不但降低给药刺激性、还提高角膜对药物的吸收、降低了给药浓度、延长药物作用时间、减少给药次数、提高患者的顺从性，还具有很好的经济性。

Description

一种环孢素A胶束滴眼液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种新型的环孢素A滴眼液，特别涉及到一种环孢素A胶束滴眼液及其制备方法。
背景技术
环孢素A(CyclosporinA，CsA)是第三代免疫抑制剂，已广泛的应用于眼科临床，其全身或局部用药治疗干眼症、结膜炎、葡萄膜炎、增殖性玻璃体病变和降低角膜移植术后免疫排斥反应的疗效已得到公认。但是，CsA全身用药受血-眼屏障因素影响，眼部利用度低，而且可能引起肾脏毒性损害、中枢神经毒性、肝毒性及高血压等并发症，其应用受到很大限制，采用滴眼液等局部给药方式可以避免上述的毒副作用。CsA药物分子量大，疏水性强，水中几乎不溶，目前CsA眼科局部给药主要使用的是油剂滴眼液。CsA油剂滴眼液对眼部具有刺激性，患者顺应性差，且眼内通透性差，已有常规制剂需要较高浓度(通常为1%质量浓度)才能达到有效治疗浓度，在安全性和经济性上都不十分理想。因此，很有必要进一步探索既安全，经济又有效的眼部CsA用药途径，提高临床使用CsA的顺应性，安全性，有效性。
发明内容
本发明的目的是提供一种环孢素A胶束滴眼液，减少给药刺激性，降低给药浓度，提高药物吸收，以弥补现有环孢素A滴眼液的不足。
本发明技术构思：将环孢素A制备为水溶性滴眼液则能减少给药刺激性，但如何改善环孢素A的水溶性，又能保证其稳定性，是该制剂问题的难点。两亲嵌段共聚物在溶液中能自组装形成一种核-壳结构的超分子有序聚集体——胶束。研究发现，这种特殊结构使得胶束能够在水溶液中良好分散，疏水端内核提供了疏水微环境，可增溶难溶化合物。为此，筛选出一种合适的两亲嵌段共聚物作为载药辅料，包合环孢素A制备成胶束，不但能解决环孢素A的水溶性问题，同时若能再将胶束粒径降低到一定程度(10~1000nm)，还能进一步改变药物的角膜吸收特性，降低给药浓度，提高药物安全性，有效性。
本发明的技术方案：包括环孢素A为主药以及防腐剂、等渗调节剂，其特征在于还包括聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物为药物辅料，且环孢素A主药和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇嵌段共聚物药物辅料质量比在1:6～1:30之间。
上述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇三者的质量比为60:30:10，共聚物总分子量50000~150000，临界胶束浓度为5.0~15mg/L。
本发明的滴眼液的制备方法如下：将环孢素A和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇溶解到有机溶剂中，通过40℃水浴旋转真空蒸发有机溶剂在容器内部均匀成膜，再加入适量的蒸馏水以充分洗膜，水浴超声得胶束溶液，过滤冷冻干燥后得环孢素A胶束的干粉制剂，再分散溶解于无菌缓冲液中，使得环孢素A最终质量百分浓度为0.05%，并加入防腐剂、pH调节剂，等渗调节剂之后无菌过滤分装即可。其中防腐剂、pH调节剂，等渗调节剂可以按照已有技术添加。
上述环孢素A胶束滴眼液的制备方法，制得的环孢素A胶束粒径范围在50~130nm之间。
上述环孢素A胶束滴眼液的制备方法，使用的有机溶剂为无水乙醇或二氯甲烷其中的一种。
上述环孢素A胶束滴眼液的制备方法，使用的缓冲液为常用磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液，pH值调节为7.3。
本发明制备的环孢素A胶束滴眼液，使得环孢素A在水溶液中有良好的溶解性，且胶束粒径小，分布范围均一，药物稳定性良好。该环孢素A滴眼液不但降低给药刺激性、还提高角膜对药物的吸收、降低了给药浓度、延长药物作用时间、减少给药次数、提高患者的顺从性，还具有很好的经济性。
实施例1
将5mg环孢素A和150mg聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(分子量50000)置于100mL圆底烧瓶中，加入10mL无水乙醇，充分溶解后，40℃水浴旋转真空蒸发无水乙醇，得到药物和共聚物的均匀分散薄膜，然后加入蒸馏水，充分洗膜，300w功率水浴超声10min，得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后，冷冻干燥得胶束粉末。然后用10mL硼酸盐缓冲液分散溶解胶束粉末，加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠，pH调节为7.3，无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得环孢素A胶束平均粒径为73nm，分散指数PDI=0.067，分散均一性良好。将该环孢素A胶束滴眼剂在室温条件下保存28天，稳定性没有明显改变。
实施例2
将10mg环孢素A和200mg聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(分子量100000)置于100mL圆底烧瓶中，加入10mL二氯甲烷，充分溶解后，40℃水浴旋转真空蒸发二氯甲烷，得到药物和共聚物的均匀分散薄膜，然后加入蒸馏水，充分洗膜，300w功率水浴超声10min，得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后，冷冻干燥得胶束粉末。然后用20mL磷酸盐缓冲液分散溶解胶束粉末，加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠，pH调节为7.3，无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得环孢素A胶束平均粒径为86nm，分散指数PDI=0.200，分散均一性良好。将该环孢素A胶束滴眼剂在室温条件下保存28天，稳定性没有明显改变。
实施例3
将25mg环孢素A和300mg聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇(分子量150000)置于500mL圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲烷，充分溶解后，40℃水浴旋转真空蒸发二氯甲烷，得到药物和共聚物的均匀分散薄膜，然后加入蒸馏水，充分洗膜，300w功率水浴超声10min，得胶束溶液。将胶束溶液过0.22μm微孔滤膜后，冷冻干燥得胶束粉末。再用50mL磷酸盐缓冲液分散溶解胶束粉末，加入防腐剂苯扎氯铵、等渗调节剂氯化钠，pH调节为7.3，无菌过滤分装即可。激光粒度仪测得环孢素A胶束平均粒径为110nm，分散指数PDI=0.162，分散均一性良好。将该环孢素A胶束滴眼剂在室温条件下保存28天，稳定性没有明显改变。
实验例1
本发明的0.05%环孢素A胶束滴眼剂与已有的1%环孢素A油剂滴眼剂药物刺激性对照试验：
实验药物：0.05%环孢素A胶束滴眼剂(实施例1制备)，1%环孢素A油剂滴眼剂
实验动物：新西兰大白兔12只，状态良好，雌雄不限，体重2-3kg
实验方法：将实验兔随机分为两组，每组6只，分别用0.05%环孢素A胶束滴眼剂和1%环孢素A油剂滴眼剂滴眼，每眼50μL给药，共给药13次，给药间隔30分钟。最后一次给药后1h，6h，12h，24h裂隙灯下观察眼部刺激性，根据眼部刺激性常用评分标准打分(表1，分值越高刺激性越大)。实验表明，1%环孢素A油剂滴眼剂对实验动物眼刺激性很大，尤其结膜红肿，充血，而本发明制备的0.05%环孢素A胶束滴眼剂产生的刺激性明显降低。
表1.眼部刺激性评分总分
显然，本发明的0.05%环孢素A胶束滴眼液对眼部刺激性大大降低了。
实验例2
本发明的0.05%环孢素A胶束滴眼剂与已有的1%环孢素A油剂滴眼剂药物吸收对照试验：
实验药物：0.05%环孢素A胶束滴眼剂(实施例1制备)，1%环孢素A油剂滴眼剂
实验动物：新西兰大白兔42只，状态良好，雌雄不限，体重2-3kg
实验方法：将实验兔随机分为两组，每组21只，分别用0.05%环孢素A胶束滴眼剂和1%环孢素A油剂滴眼剂滴眼，每眼50μL给药，于给药后5min、15min、30min、60min、120min、240min、480min处死实验兔，每时间点6只眼，分离角膜，HPLC-MS测角膜中环孢素A药物含量。角膜中药物浓度见表2。结果表明，除药物最高浓度时间点(30min)0.05%环孢素A胶束滴眼剂在降低给药浓度的前提下，角膜药物含量均优于1%环孢素A油剂滴眼剂。
表2.角膜中环孢素A含量(n＝6)
显然，本发明的0.05%环孢素A胶束滴眼液与已有1%环孢素A油性滴眼剂相比具有明显的促进药物角膜吸收，延长药物作用时间的优势。

Claims (5)

1.一种环孢素A胶束滴眼液，包括环孢素A为主药以及防腐剂、等渗调节剂，其特征在于还包括聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物为药物辅料，且环孢素A主药和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物药物辅料质量比在1:6～1:30之间；上述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇三者的质量比为60:30:10，共聚物总分子量50000～150000。
2.权利要求1中所述的环孢素A胶束滴眼液的制备方法，其特征在于先将主药和药物辅料溶解在有机溶剂中，通过40℃水浴旋转真空蒸发有机溶剂在容器内部均匀成膜，再加入蒸馏水以充分洗膜，水浴超声得胶束溶液，过滤冷冻干燥后得环孢素A胶束的干粉制剂，再分散溶解于无菌缓冲液中，使得环孢素A最终质量百分浓度为0.05％，最后加入防腐剂、pH调节剂，等渗调节剂之后无菌过滤分装即可。
3.如权利要求2中所述的环孢素A胶束滴眼液的制备方法，其特征在于制得的环孢素A胶束的粒径范围在50～130nm之间。
4.如权利要求2中所述的环孢素A胶束滴眼液的制备方法，其特征是上述有机溶剂为无水乙醇或二氯甲烷其中的一种。
5.如权利要求2中所述的环孢素A胶束滴眼液的制备方法，其特征在于上述缓冲液为常用磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液，pH值调节为7.3。
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