CN101284006A - 一种治疗眼部疾病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗眼部疾病的药物组合物，含有大环内酯类化合物和表面活性剂，其中表面活性剂为HLB值≥10的亲水性表面活性剂，选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物/嵌段共聚物和上述表面活性剂的混合物。该组合物可用于治疗免疫相关性眼病和干眼症。

Description

一种治疗眼部疾病的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗眼部疾病的药物组合物，特别涉及一种治疗眼部免疫相关性疾病和干眼症的药物组合物。

背景技术

大环内酯类化合物具有三环内酰胺结构，包括FK506、雷帕霉素、子囊霉素及其类似物或衍生物。这些三环类化合物具有较强的免疫活性、抗菌活性和其他药理学活性，临床上主要用于器官移植或组织移植的抗排异反应和自身免疫性疾病和炎症、哮喘、肿瘤、抗真菌、干眼病等方面的治疗，是一种高效低毒的免疫抑制剂。例如，FK506的免疫抑制作用是环孢素A的10～100倍，临床副作用亦明显少于环孢素A。临床上已经通过口服、肌注、静脉或其他全身性途径给药成功地应用于器官移植排斥和自身免疫性疾病。

近年来，已将大环内酯类化合物用于治疗眼部免疫相关性疾病。例如，FK506治疗抗角膜移植排斥、自身免疫性葡萄膜炎、蚕食性角膜溃疡、角膜及结膜过敏性炎症、特发性视网膜炎、Cogan综合征等免疫相关性疾病(《国外医学眼科学分册》1998年第22卷第6期：344～348)。局部应用低浓度0.02％FK506混悬滴眼液能有效增加角、结膜干燥症狗的泪液分泌，缓解干眼症状(VetOphthalmol.2005 Jul-Aug，8(4)：225-232)；FK506全身用药，可以明显改善慢性移植物抗宿主病(CGVHD)引起的干眼症状，促进泪液分泌，治疗有眼表面炎症的中、重度干眼症。(Systemic FK506 vimproved tear secretion in dry eyeassociated with chronic graft versus host disease，Br J Ophthalmol.2005V89N2：243-244)。瑞士Sucampo公司证实大环内酯类药物(0.01％～0.1％)治疗干眼症和眼睛不适有效(US2004198763)。雷帕霉素在对葡萄膜视网膜炎、病毒性角膜炎、防治高危角膜移植免疫排斥等免疫相关性眼病的治疗有明显效果(《国外医学眼科学分册》，2004年6月第28卷第3期：164～167。《中华眼科杂志》2005年10月第41卷第10期：930～935。《中华眼科杂志》2006年1月第42卷第1期：6～11)。

大环内酯类化合物属高亲脂疏水性化合物，在水中几乎不溶，而溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶媒。其大分子量和不溶于水的理化特点使其不易透过角膜、结膜、巩膜等眼组织产生有效的药物浓度，在眼内吸收分布较差。治疗角膜移植术后及其它免疫相关性眼病，临床上主要通过口服、肌注、静脉或其他全身性途径给药，用药剂量大，费用高，潜在的全身性毒副作用较大。结膜下注射和埋植FK506(《国外医学眼科学分册》1998年第22卷第6期：344～348)，制备成能增加角膜通透和吸收的纳米微粒或者脂质体滴眼液直接滴眼(《眼科研究》2004年4月第22卷第2期：164～166)，虽然药物在眼组织中可以达到有效的治疗浓度，但存在临床用药不便，制备工艺复杂等缺点。

发明内容

一方面，本发明公开了一种治疗眼部疾病的药物组合物，其中含有大环内酯类化合物和表面活性剂。

另一方面，本发明公开了一种治疗眼部疾病的药物组合物的眼用制剂，其中的制剂形式为单一的水溶性滴眼液，也可以由非水溶液或冻干粉与稀释水液两部分组成的双组份制剂。

另一方面，本发明公开了所述药物组合物在制备治疗免疫相关性眼病和干眼症的药物中的用途。

具体地，本发明涉及：

1.一种治疗眼部疾病的药物组合物，含有大环内酯类化合物和表面活性剂，其中表面活性剂为HLB值≥10的亲水性表面活性剂，选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物/嵌段共聚物和上述表面活性剂的混合物。

2.项1的组合物，其中大环内酯类化合物选自FK506、雷帕霉素、子囊霉素及其类似物或衍生物。

3.项1或2的组合物，其中表面活性剂为聚氧乙烯聚和数为20～60的脂肪酸酯或聚氧乙烯聚和数为10～60的脂肪醇醚，更优选聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯月桂醇醚，最优选聚氧乙烯聚和数为40的硬脂酸酯或聚氧乙烯聚和数为23的月桂醇醚。

4.项1或2的组合物，按重量体积比计，含有大环内酯类化合物0.005～0.5％，优选0.01～0.2％，表面活性剂0.05～20％。

5.项1或2的组合物，其中表面活性剂和大环内酯类化合物重量比为1∶1～100∶1，优选10∶1～80∶1。

6.项1或2的组合物，其制剂形式为水溶性滴眼液。

7.项1或2的组合物，其制剂形式由非水溶液、稀释水液两部分组成，其中非水溶液含有大环内酯类化合物与表面活性剂，稀释水液含有增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂。

8.项1或2的组合物，其制剂形式由冻干粉、稀释水液两部分组成，其中冻干粉含有大环内酯类化合物与表面活性剂，稀释水液含有增稠剂抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂。

9.项1或2的组合物在制备治疗免疫相关性眼病的药物中的用途。

10.项1或2的组合物在制备治疗干眼症的药物中的用途。

申请人经过大量研究，发现了能有效增加大环内酯类化合物的角膜等眼组织渗透性，具有一定粘膜粘附性和吸收促进作用，且粘膜刺激性小的表面活性剂。大环内酯类化合物与上述特定的表面活性剂可以制备成水溶性滴眼液。在滴眼液的制备过程中，按照本领域技术人员的常识，可以自由地选择添加必要的增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂、抗氧剂、PH调节剂和溶剂等辅料。该滴眼液中的大环内酯类化合物以溶液或者胶体溶液状态存在，在眼组织的吸收和分布良好，能达到有效的治疗浓度。

为了进一步提高上述大环内酯类化合物眼用制剂稳定性。本发明可以采用由非水溶液或者冻干粉与稀释水液两部分组成的制剂形式，使用时将非水溶液或者冻干粉与稀释水液混合溶解，形成滴眼液后滴用。其中，非水溶液或冻干粉含有大环内酯类化合物与表面活性剂，稀释水液含有增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和PH调节剂等。该制剂溶解过程迅速，使用方便。

本发明公开的大环内酯类化合物为具有强效免疫抑制作用的疏水性化合物，如FK506、雷帕霉素、子囊霉素及其结构类似物或衍生物，优选FK506。雷帕霉素。按重量体积比计，大环内酯类化合物在滴眼液中的用量为0.005～0.5％，优选0.01～0.2％。

本发明选择的表面活性剂是具有一定粘膜粘附性和吸收促进作用可以眼用的HLB值≥10的亲水性表面活性剂：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或上述表面活性剂的混合物。按重量体积比计，上述表面活性剂在处方中的含量为0.05～20％。

其中的聚氧乙烯脂肪酸酯，优选聚氧乙烯聚和数为20～60的脂肪酸酯，如卖泽(Myrij)类。更优选聚氧乙烯硬脂酸酯，最优选聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，商品名卖泽52(Myrij52)。

其中的聚氧乙烯脂肪醇醚，优选聚氧乙烯聚和数为10～60的脂肪醇醚，如聚氧乙烯月桂醇醚，如Brij35；聚氧乙烯鲸蜡醇醚，如Brij58；聚氧乙烯硬蜡醇醚，如Brij28；聚氧乙烯油醇醚，如Brij98等。更优选聚氧乙烯月桂醇醚，最优选聚氧乙烯(23)月桂醇醚，商品名苄泽35(Brij35)。

其中的聚氧乙烯烷基苯基醚，优选烷基有5～10个碳原子，聚氧乙烯的聚合数为10～50的聚氧乙烯烷基苯基醚，如聚氧乙烯壬苯基醚聚；聚氧乙烯辛基苯基醚，商品名Triton。

其中的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，如泊洛沙姆(Poloxamer)，优选Poloxamer 188。

本发明中公开的表面活性剂和大环内酯类化合物的重量比为1∶1～100∶1，优选10∶1～80∶1。

本发明适用的增稠剂为滴眼液中常用的增稠剂，包括但不限定为透明质酸钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等纤维素类，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆或环糊精。其用量使滴眼液粘度为4.0～5.0cPa·s，可以适当增加增稠剂用量，增加滴眼剂粘度，延长药物在眼内停留时间，增加疗效。优选透明质酸钠，在滴眼液中的用量为0.05～0.5％。

本发明适用的抑菌剂为滴眼液中常用抑菌剂，包括但不限定为：酯类，常用的为尼泊金类，如尼泊金甲酯、乙酯和丙酯或者其混合物；季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴氨、消毒净、洗必泰等；醇类，三氯叔丁醇、苯乙醇；酸类，如山梨酸；有机汞类，如硫柳汞。抑菌剂用量参考药剂学上要求的常规用量。从外观和抑菌效果优选硫柳汞，滴眼液中用量为0.002％即能达到很好的抑菌效果。

本发明可以加入适当渗透压调节剂，如Nacl，使滴眼液的渗透压保持在280～320mOsm/kg，保证眼睛的舒适度。

本发明选用磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液调节滴眼液的PH值。

本发明的组合物中还可以加入适量抗氧剂，以进一步增加滴眼液的稳定性。抗氧剂可以选用水溶性抗氧剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、EDTA-Na2等水溶性抗氧剂，也可以是BHT、BHA油溶性抗氧剂。

本发明的组合物中可以加入溶剂，以加快疏水性大环内酯类化合物的溶解速度，使形成的滴眼液外观更加澄清透明。溶剂应选用眼用刺激性相对较小的溶剂，如无水乙醇，其用量为0～1.0％。

发明不仅适用于疏水性的大环内酯类化合物，也同样适用于理化性质相似的高亲脂疏水性药物，制备成水溶性滴眼液或者非水溶液或冻干粉局部眼用，使疏水性药物以溶液或者胶体溶液状态存在，提高药物在局部眼组织内的吸收和分布。

本发明组合物的制备工艺可以采用本领域的常规方法，单一制剂和双组份制剂的制备工艺简述如下。

水溶性滴眼液单一制剂的制备工艺：

(1)将疏水性大环内酯类化合物完全热熔于表面活性剂中，充分溶解，制成大环内酯类化合物的非水溶液。为了加快溶解速度，也可以在加入适量溶剂完全溶解大环内酯类化合物后，再和表面活性剂充分互溶。

(2)注射用水中加入适量增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂等，溶解后制成稀释水液。

(3)将上述(1)的非水溶液和(2)的稀释水液充分互溶，形成澄清透明的水溶液或者是透明均一的胶体溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌分装，即得大环内酯类化合物水溶性滴眼液。

非水溶液、稀释水液双组份制剂的制备工艺：

(1)将疏水性大环内酯类化合物完全溶解于溶剂中，与表面活性剂充分互溶，形成大环内酯类化合物的非水溶液，过滤除菌后包装。也可以不加入溶剂，直接将大环内酯类化合物完全热熔于表面活性剂中形成非水溶液。

(2)注射用水中加入适量增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂等溶解形成稀释水液，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，单独包装。

冻干粉、稀释水液双组份制剂的制备工艺：

(1)将疏水性大环内酯类化合物直接热熔于表面活性剂中，完全溶解。加入适量的注射用水，形成预冻溶液，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，直接冻干得到蓬松的无菌冻干粉。由于冻干设备的限制，预冻溶液中不建议加入有机溶剂。如果冻干粉外观不佳，可以考虑加入适量冻干填充剂，选择对滴眼液不引起明显刺激性和不稳定性的冻干填充剂加入。控制冻干粉的水份含量＜3％，有助于提高制剂的稳定性。

(2)注射用水中加入适量增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂等溶解形成稀释水液，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，单独包装。

本发明公开的大环内酯类化合物滴眼液具有稳定性好、安全有效、使用方便等优点，其制备方法采用本领域普通的滴眼液制备工艺，简单易行。

本发明的非水溶液或冻干粉与稀释水液双组份制剂形式，稳定性更高。冻干粉由于结构疏松，较非水溶液明显更容易和稀释水液互溶，轻轻振摇即形成外观良好的水溶液，使用更加方便。

具体实施方式

以下实施例仅仅对本发明进行进一步的说明，不应理解为对本发明的限制。

原辅料来源：FK506、雷帕霉素(华北制药集团新药研究开发有限责任公司)，Brij35、Brij58、Myrij52(南京威尔化工有限公司)，Poloxamer 188(沈阳药大药业有限公司)，HPMC K4M、HPMC K15M(上海卡乐康包衣技术有限公司)，透明质酸钠(镇江东元生物科技有限公司)，其它辅料均为常用药用辅料，从国内市场采购。

实施例1 0.005％FK506滴眼液

FK506                   0.005g

无水乙醇                0.1g

Brij35                  0.05g

HPMC K4M                0.5g

苯扎氯铵                0.02g

Nacl                    0.35g

Na₂HPO₄·12H₂O          0.48g

NaH₂PO₄·2H₂O           0.83g

注射用水                加至100ml

制备工艺：将FK506用无水乙醇溶解，加入Brij35熔融液中，形成FK506的非水溶液。注射用水中分别加入增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂溶解形成稀释水液。将非水溶液和稀释水液互溶形成FK506滴眼液。

实施例2 0.01％FK506滴眼液

FK506                  0.01g

无水乙醇               0.1g

Myrij52                0.2g

HPMC K15M              0.3g

尼泊金乙酯             0.05g

Nacl                   0.35g

Na₂HPO₄·12H₂O         0.47g

NaH₂PO₄·2H₂O          0.83g

注射用水               加至100ml

制备工艺：与实施例1相同。

实施例3 0.05％FK506滴眼液

FK506                  0.05g

无水乙醇               0.5g

Brij58                 2g

透明质酸钠             0.3g

三氯叔丁醇             0.5g

Nacl                   0.15g

Na₂HPO₄·12H₂O         0.47g

NaH₂PO₄·2H₂O          0.83g

注射用水               加至100ml

制备工艺：与实施例1相同。

实施例4 0.05％雷帕霉素滴眼液

雷帕霉素               0.05g

无水乙醇              0.5g

Poloxamer 188         4g

透明质酸钠            0.3g

三氯叔丁醇            0.5g

Nacl                  0.15g

焦亚硫酸钠            0.15g

Na₂HPO₄·12H₂O        0.47g

NaH₂PO₄·2H₂O         0.83g

注射用水              加至100ml

制备工艺：将雷帕霉素用无水乙醇溶解，加入Poloxamer 188熔融液中，形成雷帕霉素的非水溶液。注射用水中分别加入增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、抗氧剂、PH调节剂溶解形成稀释水液。将非水溶液和稀释水液互溶形成雷帕霉素滴眼液。

实施例5 0.1％FK506滴眼液

FK506                 0.1g

无水乙醇              1g

Myrij52               2g

透明质酸钠            0.2g

硫柳汞                0.002g

焦亚硫酸钠            0.15g

Na₂HPO₄·12H₂O        0.47g

NaH₂PO₄·2H₂O         0.83g

注射用水              加至100ml

制备工艺：与实施例4相同。

实施例6 0.1％雷帕霉素滴眼液

雷帕霉素            0.1g

无水乙醇            1g

Myrij52             2g

透明质酸钠          0.2g

硫柳汞              0.002g

焦亚硫酸钠          0.15g

Na₂HPO₄·12H₂O      0.47g

NaH₂PO₄·2H₂O       0.83g

注射用水            加至100ml

制备工艺：与实施例4相同。

实施例7 0.2％雷帕霉素滴眼液

雷帕霉素            0.2g

无水乙醇            1g

Myrij52             10g

透明质酸钠          0.1g

硫柳汞              0.002g

BHT                 0.02g

Na₂HPO₄·12H₂O      0.47g

NaH₂PO₄·2H₂O       0.83g

注射用水            加至100ml

制备工艺：对于非水溶性抗氧剂BHT，将BHT溶解于无水乙醇中，再加入雷帕霉素溶解，再与Myrij52的熔融液互溶形成非水溶液。注射用水中分别加入增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂溶解形成稀释水液。将非水溶液和稀释水液互溶，制成0.2％的雷帕霉素滴眼液。

实施例8 0.5％FK506滴眼液

FK506                   0.5g

Brij35                  20g

透明质酸钠              0.05g

硫柳汞                  0.002g

Nacl                    0.45g

焦亚硫酸钠              0.15g

Na₂HPO₄·12H₂O          0.47g

NaH₂PO₄·2H₂O           0.83g

注射用水                加至100ml

制备工艺：直接将FK506充分热熔于Brij35中，形成FK506的非水溶液。注射用水中分别加入增稠剂、抑菌剂、抗氧剂、渗透压调节剂、PH调节剂溶解形成稀释水液。将非水溶液和稀释水液互溶形成0.5％的FK506的滴眼液。

实施例9 0.1％FK506非水溶液、稀释水液

非水溶液处方：

FK506                   0.1g

无水乙醇                1g

Myrij52                 2g

稀释水液处方：

透明质酸钠              0.2g

硫柳汞                   0.002g

Na₂HPO₄·12H₂O           0.47g

NaH₂PO₄·2H₂O            0.83g

注射用水                 加至100ml

制备工艺：将FK506用无水乙醇溶解，加入Myrij52熔融液中，形成FK506的非水溶液，0.22μm微孔滤膜除菌过滤分装，密封保存。注射用水中分别加入增稠剂、抑菌剂、PH调节剂溶解形成稀释水液，0.22μm微孔滤膜除菌过滤分装，密封保存。患者使用时，将稀释水液加入非水溶液中，振摇溶解形成滴眼液，直接眼部点滴用药。

实施例10 0.1％FK506冻干粉、稀释水液

冻干粉处方：

FK506                    0.1g

Myrij52                  2g

注射用水                 适量

稀释水液处方：

透明质酸钠               0.2g

硫柳汞                   0.002g

Nacl                     0.45g

Na₂HPO₄·12H₂O           0.47g

NaH₂PO₄·2H₂O            0.83g

注射用水                 加至100ml

制备工艺：将FK506充分热溶于Myrij52中，加入适量注射用水形成预冻溶液，0.22μm微孔滤膜除菌过滤后冻干，得到蓬松无菌的冻干粉，密封保存。注射用水中分别加入增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂溶解形成稀释水液，0.22μm微孔滤膜除菌过滤分装，密封保存。患者使用时，将稀释水液加入冻干粉中，轻轻振摇很快溶解形成滴眼液，直接眼部点滴用药。

实验例1稳定性实验

将实施例5、9、10制备的样品分别进行25℃加速6个月和4～6℃长期10个月稳定性考察，实施例10冻干粉与稀释水液混合后得到的滴眼液进行4～6℃长期2个月稳定性考察。考察各样品的外观、含量和相关物质、PH、渗透压和无菌情况，结果如下：

A：0.1％FK506水溶性滴眼液(实施例5)

B：FK506非水溶液(实施例9)

C：FK506冻干粉(实施例10)

D：冻干粉与稀释水液混合后形成的0.1％FK506滴眼液(实施例10)

A、B、C样品长期10个月，D长期2个月稳定性考察，外观良好，无菌、PH、渗透压均合格。从含量测定结果看，制备成非水溶液和冻干粉，制剂稳定性进一步提高，冻干粉处方最稳定。上述制剂长期留样相关物质稳定，没有明显增长。

实验例2刺激性试验

1)试验材料与条件

实验药物：样品D(实施例10冻干粉与稀释水液混合后形成的0.1％FK506滴眼液)。

实验动物：清洁级新西兰白兔8只，雌雄不限，体重2～3.5kg。来源：河北省实验动物中心。饲养环境：清洁级动物房，温度20～25℃，湿度40％～70％。

2)实验方法

依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编(药理药理学毒理学)》眼刺激试验指导原则进行家兔眼刺激性试验。轻轻拉开家兔结膜囊，将试验药物滴入右侧眼结膜囊内，左侧滴生理盐水作为对照。给药后使眼睛闭合5～10秒，每天6次，每次1滴(市售标准滴眼瓶，0.05ml/滴)，连续给药7天，观察并记录角膜、虹膜、结膜及其它眼组织所观察到的损伤情况，以Draize眼部刺激试验评分表示，停止滴药后观察记录其恢复时间。用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。

3)试验结果

分别给药后马上观察，眼睛无充血、水肿现象，动物无眯眼、揉眼与不安表现，间隔半小时连续观察，无明显刺激性现象发生。

连续给药7天过程中，家兔眼结膜无充血，眼周无水肿，虹膜纹理清晰，打分0～1分，评价为无刺激性。

裂隙灯下观察，荧光素钠染色显示家兔角膜透明，认为对角膜无影响，睑结膜、窟窿结膜及球结膜未见充血，虹膜纹理清晰，未见异常；眼周未见分泌物及水肿现象。可以确定该制剂对眼睛无刺激性。

实验例3局部眼组织药物分布实验

1)试验材料与条件

实验药物：样品D(实施例10冻干粉与稀释水液混合后形成的0.1％FK506滴眼液)和作为对照品的0.1％FK506豆油溶液(处方：FK5060.1g，无水乙醇1g，注射豆油加至100ml)

实验动物：清洁级新西兰白兔44只，雌雄不限，体重2～3.5kg。来源：河北省实验动物中心。

2)实验方法

取40只白兔，随机分成2大组，每组20只，分别给实验样品D和对照品。将实验药物滴入兔眼结膜囊内，每只眼给药50ul(含FK50650ug)，给药后使眼睛闭合5～10秒，每组均在给药后0.5、1、2、4、24小时采集静脉血和眼组织，每个时间点使用4只兔子。静脉取血后空气栓塞处死动物，摘除眼球，用生理盐水冲洗每只眼，用0.5ml注射器吸取眼房水，剖切球结膜、角膜，将剖切的组织用生理盐水冲洗并用滤纸吸干后称重。另外处理4只未给药兔眼组织和房水作为空白样品。将称重的眼组织加入0.5ml甲醇，用均浆机充分均浆，3000转/分钟离心5分钟，取上清液40℃水浴下氮气流吹干，-18℃密封保存备检。检测采用酶联免疫吸附法测定眼组织中的药物浓度，最低检测限为6ng/g。

3)实验结果

样品D在兔眼组织中FK506的平均药物浓度(x±s，n＝4，ng/g)

时间	角膜	结膜	房水	全血
					30min	3427.9±887.7	2951.3±525.9	10.3±4.2
1h	2282.6±643.6	2594.8±452.6	15.4±5.0	-
					2h	1751.6±531.2	1939.4±443.2	18.8±6.9	-
4h	1390.8±435.8	1205.6±267.3	7.6±5.5	-
					24h	501.3±258.2	229.3±129.1	-	-

对照品在兔眼组织中FK506的平均药物浓度(x±s，n＝4，ng/g)

时间	角膜	结膜	房水	全血
					30min	420.8±281.1	533.2±294.4	-
1h	368.7±166.8	120.0±79.3	-	-
					2h	410.1±227.1	109.3±99.2	-	-

4h	299.2±109.3	82.8±54.8	-	-
					24h	-	-	-	-

应用采用本方明制备的0.1％FK506滴眼液和0.1％FK506豆油滴眼液滴眼后，在不同时间点测得FK506在角膜、结膜、房水、全血中药物浓度。结果显示，该发明滴眼液在角膜、结膜、房水中的药物浓度均明显高于豆油滴眼液浓度，均具有显著性差异(P＜0.05)，说明该发明滴眼液可显著增加FK506在眼组织的吸收和分布，而在全血中药物浓度几乎测不到，说明该发明滴眼液局部给药方式安全，潜在的全身毒副作用小，是一种安全有效的理想给药方式。

Claims (10)

1. 一种治疗眼部疾病的药物组合物，含有大环内酯类化合物和表面活性剂，其中表面活性剂为HLB值≥10的亲水性表面活性剂，选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物/嵌段共聚物和上述表面活性剂的混合物。

2. 权利要求1的组合物，其中大环内酯类化合物选自FK506、雷帕霉素、子囊霉素及其类似物或衍生物。

3. 权利要求1或2的组合物，其中表面活性剂为聚氧乙烯聚和数为20～60的脂肪酸酯或聚氧乙烯聚和数为10～60的脂肪醇醚，更优选聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯月桂醇醚，最优选聚氧乙烯聚和数为40的硬脂酸酯或聚氧乙烯聚和数为23的月桂醇醚。

4. 权利要求1或2的组合物，按重量体积比计，含有大环内酯类化合物0.005～0.5％，优选0.01～0.2％，表面活性剂0.05～20％。

5. 权利要求1或2的组合物，其中表面活性剂和大环内酯类化合物重量比为1∶1～100∶1，优选10∶1～80∶1。

6. 权利要求1或2的组合物，其制剂形式为水溶性滴眼液。

7. 权利要求1或2的组合物，其制剂形式由非水溶液、稀释水液两部分组成，其中非水溶液含有大环内酯类化合物与表面活性剂，稀释水液含有增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂。

8. 权利要求1或2的组合物，其制剂形式由冻干粉、稀释水液两部分组成，其中冻干粉含有大环内酯类化合物与表面活性剂，稀释水液含有增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂、PH调节剂。

9. 权利要求1或2的组合物在制备治疗免疫相关性眼病的药物中的用途。

10. 权利要求1或2的组合物在制备治疗干眼症的药物中的用途。