JP2019108380A - シクロスポリン組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】涙腺機能又は流涙に関連する異常（例えばドライアイの様な）に対する、シクロスポリンに関する処置方法、組成物および医薬を提供する。【解決手段】シクロスポリンＡを約０．０００１％（ｗ／ｖ）ないし約０．０５％（ｗ／ｖ）未満の濃度で含有し、眼に局所投与される組成物であって、哺乳動物の眼酒さを処置するための医薬組成物。ヒアルロン酸、アルコール、シクロデキストリンＡ等を含有しない前記医薬組成物で、１日１回投与される。【選択図】図１

Description

涙腺機能または流涙に関連する異常はしばしば、そのような異常を起こしている哺乳動物に不快をもたらす。
３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをニュージーランド白ウサギの両眼に１回点眼した後の、角膜における平均（±ＳＤ）シクロスポリンＡ濃度（片対数）。 ３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをニュージーランド白ウサギの両眼に１回点眼した後の、結膜における平均（±ＳＤ）シクロスポリンＡ濃度（片対数）。 ３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをニュージーランド白ウサギの両眼に１回点眼した後の、強膜における平均（±ＳＤ）シクロスポリンＡ濃度（片対数）。 ３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをニュージーランド白ウサギの両眼に１回点眼した後の、眼瞼縁における平均（±ＳＤ）シクロスポリンＡ濃度（片対数）。 ３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをニュージーランド白ウサギの両眼に１回点眼した後の、鼻涙管における平均（±ＳＤ）シクロスポリンＡ濃度（片対数）。
シクロスポリンＡを約０．０００１％（ｗ／ｖ）ないし約０．０５％（ｗ／ｖ）未満の濃度で含有する組成物を開示する。
驚くべきことに本発明者は、処置に有効であり得る約０．０５％（ｗ／ｖ）未満の濃度のシクロスポリンＡ組成物を調製し得ることを見出した。
一態様においては、本発明の組成物を、涙腺流涙を向上または回復するために、それを必要とする哺乳動物の眼に投与する。
他の一態様においては、本発明の組成物を、涙液欠乏眼において涙液産生を向上するために、それを必要とする哺乳動物の眼に投与する。
他の一態様においては、本発明の組成物を、乾性角結膜炎を処置するために、それを必要とする哺乳動物の眼に投与する。
他の一態様においては、本発明の組成物を、ドライアイ疾患を処置するために、それを必要とする哺乳動物の眼に投与する。
シクロスポリンＡ（cyclosporin A）は、上記構造を有する免疫抑制作用を有する環状ペプチドである。これは、他の名称、例えばシクロスポリン（cyclosporine）、シクロスポリンＡ（cyclosporine A）、シクロスポリン（ciclosporin）およびシクロスポリンＡ（ciclosporin A）でも知られる。
処置方法
一態様は、シクロスポリンＡを０．０００１％（ｗ／ｖ）ないし約０．０５％（ｗ／ｖ）未満の濃度で含有する組成物を、それを必要とする哺乳動物に局所投与することを含んで成るドライアイ疾患の処置方法である。
本発明の処置は通例、哺乳動物またはヒトの眼または複数の眼に、本発明が開示する組成物の１０〜５０μＬの液滴を局所投与することを含んで成る。有効な処置を提供するためのヒトまたは哺乳動物に投与する１日当たりの滴数は、当業者の通常の技術の範囲内で決定する。
一態様においては、組成物を１日１〜４回投与する。
他の一態様においては、組成物を１日２回投与する。
他の一態様においては、組成物を１日に１回だけ投与する。
他の一態様においては、組成物を３ヶ月間にわたり１日１回だけ投与したとき、眼灼熱感を持つ患者は１４％に満たない。
他の一態様においては、組成物を３ヶ月間にわたり１日１回だけ投与したとき、眼灼熱感を持つ患者は１０％に満たない。
他の一態様においては、組成物を３ヶ月間にわたり１日１回だけ投与したとき、眼灼熱感を持つ患者は８％に満たない。
本発明の開示のために、「処置する」または「処置」とは、化合物、組成物、処置活性剤または薬物を、疾患もしくは他の望ましくない状態の診断、治癒、緩和、治療、防止に、またはヒトもしくは他の動物の身体の構造もしくは機能に影響を及ぼすために使用することを指す。
組成物
シクロスポリンＡの濃度は約０．０５％未満である。このことは、Restasis（登録商標）として知られる市販の０．０５％シクロスポリンＡエマルジョンよりも濃度が低いことを意味する。
他の一態様においては、シクロスポリンＡ濃度が約０．００５〜０．０４％（ｗ／ｖ）である。
他の一態様においては、シクロスポリンＡ濃度が約０．０２〜０．０４％（ｗ／ｖ）である。
他の一態様においては、シクロスポリンＡ濃度が約０．００５％（ｗ／ｖ）である。
他の一態様においては、シクロスポリンＡ濃度が約０．０１５％（ｗ／ｖ）である。
他の一態様においては、シクロスポリンＡ濃度が約０．０２％（ｗ／ｖ）である。
他の一態様においては、シクロスポリンＡ濃度が約０．０３％（ｗ／ｖ）である。
他の一態様においては、シクロスポリンＡ濃度が約０．０４％（ｗ／ｖ）である。
眼科学的に許容し得る液体を、眼に局所投与できるように調製する。快適性は、できる限り最大にすべきであるが、場合によっては、製剤化の都合（例えば薬物の安定性、バイオアベイラビリティーなど）で最適快適性より低くせざるを得ないこともある。快適性を最大にできない場合、局所眼使用において液体が患者に許容されるように、液体を調製すべきである。さらに、眼科学的に許容される液体は、単回使用用に包装すべきであるか、または複数回使用による汚染を防止するために保存剤を含有すべきである。
眼科学的な適用のためには、生理食塩液を主な賦形剤として用いて、液剤または製剤を調製する場合が多い。眼用液剤はしばしば、適切な緩衝系によって快適なｐＨに保つ。製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
得られる製剤が眼科学的に許容される限り、種々の緩衝剤および手段をｐＨ調節に用いてよい。従って、緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含するが、それらに限定されない。製剤のｐＨを調節するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
他の一態様においては、本発明の組成物は保存剤を含有する。
本発明が開示する医薬組成物中に使用し得る保存剤は、下記のものを包含するが、それらに限定されない：
カチオン性保存剤、例えば第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、polyquadなどを包含する）、グアニジン系保存剤（PHMB、クロルヘキシジンなどを包含する）；
クロロブタノール；
水銀保存剤、例えばチメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀：並びに
酸化保存剤、例えば安定化オキシクロロ複合体（例えばPurite（登録商標））。
他の一態様においては、本発明の組成物は界面活性剤を含有する。
界面活性剤は、賦形剤もしくは活性剤の溶解を促進するため、固体もしくは液体を組成物中に分散させるため、湿潤を向上するため、液滴サイズを調節するため、または他の多くの目的のために使用し得る。有用な界面活性剤は下記群の界面活性剤を包含するが、それらに限定されない：アルコール；アミンオキシド；ブロックポリマー；カルボキシル化アルコールまたはアルキルフェノールエトキシレート；カルボン酸／脂肪酸；エトキシル化アルコール；エトキシル化アルキルフェノール；エトキシル化アリールフェノール；エトキシル化脂肪酸；エトキシル化脂肪エステルまたは油（動物性および植物性）；脂肪エステル；脂肪酸メチルエステルエトキシレート；グリセロールエステル；グリコールエステル；ラノリン系誘導体；レシチンおよびレシチン誘導体；リグニンおよびリグニン誘導体；メチルエステル；モノグリセリドおよび誘導体；ポリエチルエングリコール；ポリマー界面活性剤；プロポキシル化およびエトキシル化脂肪酸、アルコールまたはアルキルフェノール；タンパク質系界面活性剤；サルコシン誘導体；ソルビタン誘導体；スクロースおよびグルコースエステルおよび誘導体。
エトキシレート界面活性剤が特に有用である。
エトキシレート界面活性剤は、-O(CH2CH2O)n-OH部分（ここでｎは少なくとも約１である）を有するものである。
一態様においては、ｎが約１〜約１００００である。
他の一態様においては、ｎが１〜約１０００である。
他の一態様においては、ｎが約１〜約５００である。
いくつかのエトキシレートは、１個のエトキシレート部分を有する。換言すれば、各分子にエトキシレート鎖が１個存在する。
エトキシレート部分を１個有する界面活性剤の例は下記のものを包含するが、それらに限定されない：
アルコールが１個のヒドロキシル単位を有するエトキシル化アルコール；アルキルフェノールエトキシレート；エトキシル化脂肪酸；脂肪酸メチルエステルエトキシレート；ポリエチレングリコールなど。
エトキシレートは、１個より多いエトキシレート部分を有し得る。換言すれば、複数のエトキシレート部分が複数の異なる分子部分に結合し得る。その例は、ブロックポリマー；エトキシル化油、ソルビタン誘導体、スクロースおよびグルコースのエトキシレートなどを包含するが、それらに限定されない。
ブロックポリマー：ブロックポリマーは構造Ａ−Ｂ−Ａ’を有するポリマーで、ＡおよびＡ’はエチレン単位数１またはそれ以上のポリエチレン鎖であり、Ｂはプロピレン単位数１またはそれ以上のポリプロピレン鎖である。ＡおよびＡ’は、必ずしもそうではないが通例ほぼ同じ長さである。
一態様においては、ＡおよびＡ’は約２〜２００のエチレン単位を有する。
他の一態様においては、ＡおよびＡ’は約５〜１００のエチレン単位を有する。
他の一態様においては、ＡおよびＡ’は約７〜１５のエチレン単位を有する。
他の一態様においては、ＡおよびＡ’は約７、約８または約１２のエチレン単位を有する。
他の一態様においては、Ｂは約２５〜１００のプロピレン単位を有する。
他の一態様においては、Ｂは約３０〜５５のプロピレン単位を有する。
他の一態様においては、Ｂは約３０、約３４または約５４のプロピレン単位を有する。
他の一態様においては、分子量が約１０００〜２００００である。
他の一態様においては、分子量が約２０００〜１００００である。
他の一態様においては、分子量が約２５００、約３０００、約３８００または約８４００である。
そのようなブロックポリマーは下記のものを包含するが、それらに限定されない：
ポロキサレン：Ａが約１２のエチレンオキシド単位を有し、Ｂが約３４のプロピレンオキシド単位を有し、Ａ’が約１２のエチレンオキシド単位を有し、平均分子量が約３０００である。
ポロキサマー１８２：Ａが約８のエチレンオキシド単位を有し、Ｂが約３０のプロピレンオキシド単位を有し、Ａ’が約８のエチレンオキシド単位を有し、平均分子量が約２５００である。
ポロキサマー１８８：Ａが約７５のエチレンオキシド単位を有し、Ｂが約３０のプロピレンオキシド単位を有し、Ａ’が約７５のエチレンオキシド単位を有し、平均分子量が約８４００である。
ポロキサマー３３１：Ａが約７のエチレンオキシド単位を有し、Ｂが約５４のプロピレンオキシド単位を有し、Ａ’が約７のエチレンオキシド単位を有し、平均分子量が約３８００である。
エトキシル化アルコール
エトキシル化アルコールは下記のものを包含するが、それらに限定されない：
炭素原子数約６〜２０の直鎖アルコールのエトキシレート。
一態様においては、直鎖アルコールは炭素原子を約１０〜１６個有する。
他の一態様においては、ｎが約１〜１００である。
他の一態様においては、ｎが約１〜５０である。
他の一態様においては、ｎが約５〜５０エチレンオキシド単位である。
他の一態様においては、ｎが約１〜２０エチレンオキシド単位である。
他の一態様においては、ｎが約３０〜５０エチレンオキシド単位である。
エトキシル化アルキルフェノール
エトキシル化アルキルフェノールは、エトキシル化された、すなわちフェノール性ＯＨがエトキシレート部分で置換されたアルキルフェノールである。
エトキシル化アルキルフェノールは下記のものを包含するが、それらに限定されない：
オクチルフェノールエトキシレート、すなわちC8H17Ph(OCH2CH2O)nH；
ノニルフェノールエトキシレート、すなわちC9H19Ph(OCH2CH2O)nH；
上記式中のｎが約１〜１００であるアルキルフェノール；
上記式中のｎが約１〜５０であるアルキルフェノール；
上記式中のｎが約９〜１５であるアルキルフェノール；
オクチルフェノール１．５モルエトキシレート（すなわちｎが約１．５の平均値）；オクチルフェノール５モルエトキシレート；オクチルフェノール７モルエトキシレート；オクチルフェノール９モルエトキシレート；オクチルフェノール１２モルエトキシレート；オクチルフェノール４０モルエトキシレート；ノニルフェノール１．５モルエトキシレート；ノニルフェノール４モルエトキシレート；ノニルフェノール６モルエトキシレート；ノニルフェノール９モルエトキシレート；ノニルフェノール１０モルエトキシレート；ノニルフェノール１０．５モルエトキシレート；ノニルフェノール１２モルエトキシレート；ノニルフェノール１５モルエトキシレート；ノニルフェノール１５モルエトキシレート；ノニルフェノール３０モルエトキシレート；およびノニルフェノール４０モルエトキシレート。
エトキシル化脂肪酸
エトキシル化脂肪酸は下記のものを包含するが、それらに限定されない：
モノエステル、すなわちRCO2(CH2CH2O)nOH［ここでRCO2Hは脂肪酸である］；または
ジエステル、すなわちRCO2(CH2CH2O)nC(=O)R
を形成するようにエステル化されたエトキシレート。
脂肪酸は下記のものを包含するが、それらに限定されない：
飽和脂肪酸：これはＣ＝Ｃ部分を持たず、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸を包含する。
不飽和脂肪酸：下記のものを包含する：
モノ不飽和脂肪酸：これはＣ＝Ｃ基を１個有し、例えばパルミトレイン酸、オレイン酸およびネルボン酸である；
ジ不飽和脂肪酸：これはＣ＝Ｃ基を２個有し、例えばリノール酸である；
トリ不飽和脂肪酸：これはＣ＝Ｃ基を３個有し、例えばα−リノレン酸およびγ−リノレン酸である；
テトラ不飽和脂肪酸：これはＣ＝Ｃ基を４個有し、例えばアラキドン酸である；および
ペンタ不飽和脂肪酸：これはＣ＝Ｃ基を５個有し、例えばエイコサペンタエン酸である。
下記のものも使用し得る：
ラウリン酸；炭素数１４の脂肪酸、例えばミリスチン酸；炭素数１６の脂肪酸、例えばパルミチン酸およびパルミトレイン酸；炭素数１８の脂肪酸、例えばステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸およびγ−リノレン酸；炭素数２０の脂肪酸、例えばエイコサペンタエン酸；炭素数２２の脂肪酸例えばアラキジン酸；並びに炭素数２４の脂肪酸、例えばリグノセリン酸およびネルボン酸。
一態様においては、ｎが約２〜１００である。
他の一態様においては、ｎが約５〜５０である。
他の一態様においては、ｎが約３０〜５０である。
エトキシル化脂肪エステルまたは油（動物性および植物性）
これは、エチレンオキシドと脂肪エステルまたは油との反応によって得られる生成物である。脂肪油を使用する場合、生成物は、該油中に存在する脂肪酸のエトキシレート、グリセロールのエトキシレート、モノおよびジグリセリドのエトキシレートなどの混合物である。
その例は下記のものを包含するが、それらに限定されない：
下記油のエトキシレート：アニス油、ヒマシ油、丁子油、カッシア油、桂皮油、アーモンド油、コーン油、落花生油、綿実油、ベニバナ油、トウモロコシ油、アマニ油、ナタネ油、大豆油、オリーブ油、キャラウェー油、ローズマリー油、ピーナツ油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ゴマ油、コリアンダー油、ラベンダー油、シトロネラ油、ジュニパー油、レモン油、オレンジ油、クラリーセージ油、ナツメグ油、ティーツリー油、ヤシ油、獣脂油およびラード。
一態様においては、トリグリセリド油１モル当たり１〜約５０モルのエチレンオキシドを用いる。
他の一態様においては、トリグリセリド油１モル当たり約３０〜約４０モルのエチレンオキシドを用いる。
エチレンオキシドを、式RCO2R'で示される脂肪酸エステルと反応させて、RCO2(CH2CH2O)nR'を生成することもできる。すなわち、式RCO2(CH2CH2O)nR'［ここで、RCO2Hは脂肪酸であり、R'は炭素数１〜６のアルキルである。］で示される界面活性剤が意図される。
一態様は、R'がメチルである脂肪酸メチルエステルエトキシレートである。
他の一態様においては、RCO2Hが、ラウリン酸；炭素数１４の脂肪酸、例えばミリスチン酸；炭素数１６の脂肪酸、例えばパルミチン酸およびパルミトレイン酸；炭素数１８の脂肪酸、例えばステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸およびγ−リノレン酸；炭素数２０の脂肪酸、例えばエイコサペンタエン酸；炭素数２２の脂肪酸、例えばアラキジン酸；または炭素数２４の脂肪酸、例えばリグノセリン酸およびネルボン酸である。
ポリエチレングリコールは、エトキシレートであって、不置換であるか、または両末端に酸素を有する、すなわちHO(CH2CH2O)nHである。
ソルビタン誘導体：
これは、エトキシル化ソルビタンであって、エトキシル化鎖の１つまたはそれ以上の末端に脂肪酸が結合したものである。例えばポリソルベート８０は下記構造に示すようにオレエート末端基を有する。
このような化合物は、ＰＯＥ（ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ）ソルビタンモノ（またはジもしくはトリ）脂肪酸と称される。
例えばポリソルベート８０はＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエートである。
すなわち、括弧内の数値は、分子中のエチレンオキシド単位の総数であり、末尾は酸末端基の数と名称である。
ソルビタン誘導体は下記のものを包含するが、それらに限定されない：
エチレンオキシド単位の総数が３〜３０であるソルビタン誘導体；
エチレンオキシド単位の総数が４、５または２０であるソルビタン誘導体；
末端酸がラウレート、パルミテート、ステアレートまたはオレエートであるソルビタン誘導体。
ソルビタン誘導体は、
ＰＯＥソルビタンモノラウレート；
ＰＯＥソルビタンジラウレート；
ＰＯＥソルビタントリラウレート；
ＰＯＥソルビタンモノパルミテート；
ＰＯＥソルビタンジパルミテート；
ＰＯＥソルビタントリパルミテート；
ＰＯＥソルビタンモノステアレート；
ＰＯＥソルビタンジステアレート；
ＰＯＥソルビタントリステアレート；
ＰＯＥソルビタンモノオレエート；
ＰＯＥソルビタンジオレエート；または
ＰＯＥソルビタントリオレエート
であり得る。
特定の例は、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート；ＰＯＥ（４）ソルビタンモノラウレート；ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノパルミテート；ＰＯＥ（２０）モノステアレート；ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート；ＰＯＥ（４）ソルビタンモノステアレート；ＰＯＥ（２０）ソルビタントリステアレート；ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート；ＰＯＥ（２０）ソルビタン１５モノオレエート；ＰＯＥ（５）ソルビタン１０モノオレエート；ＰＯＥ（２０）ソルビタントリオレエートを包含する。
スクロースおよびグルコースのエステルおよび誘導体
スクロースおよびグルコース系の界面活性剤は多数存在するが、スクロースおよびグルコースのエステルおよび誘導体のいくつかは前記ソルベート誘導体に類似している。換言すれば、糖のヒドロキシル部分の１つ、複数または全部がエトキシル化され、エトキシレート鎖の１つまたは複数の末端にカルボン酸が結合している。他のいくつかのスクロースおよびグルコースエステルは、エトキシル化されているだけで、末端カルボン酸を有さない。他のいくつかのスクロースおよびグルコースエステルは、エトキシル化され、アルコールとの反応によって生成したアルキル基を末端に有し得る。他のいくつかのスクロースおよびグルコースエステルは、糖と疎水性鎖とのエステルまたはエーテルで、糖の別の部分に置換したエトキシレートを有し得る。
本発明が開示する眼用製剤中には、様々な有用な賦形剤を使用し得る。そのような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびアクリレート（例えばPemulen（登録商標））を包含するが、それらに限定されない。
浸透圧調節剤を、必要に応じて、または好都合に使用し得る。それは、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の適当な眼科学的に許容し得る浸透圧調節剤を包含するが、それらに限定されない。
同様に、眼科学的に許容し得る酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシルトルエンを包含するが、それらに限定されない。
眼用製剤中に含ませ得る他の佐剤成分はキレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと共に他のキレート剤を使用してもよい。
組成物は水性の溶液もしくはエマルジョン、または他の許容し得る液体の形態であり得る。エマルジョンには、１種またはそれ以上の油をエマルジョン形成のために使用し得、場合によっては１種またはそれ以上の界面活性剤が必要であり得る。適当な油は、アニス油、ヒマシ油、丁子油、カッシア油、桂皮油、アーモンド油、コーン油、落花生油、綿実油、ベニバナ油、トウモロコシ油、アマニ油、ナタネ油、大豆油、オリーブ油、キャラウェー油、ローズマリー油、ピーナツ油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ゴマ油などであるが、それらに限定されない。
一態様においては、組成物は水溶液である。
他の一態様においては、組成物はエタノールを含有しない。
他の一態様においては、組成物はヒアルロン酸を含有しない。
他の一態様においては、組成物はビタミンＥ ＴＰＧＳを含有しない。
他の一態様においては、組成物はシクロデキストリンＡを含有しない。
他の一態様においては、組成物はシクロデキストリンを含有しない。
実施例１
組成物Ｐ、Ａ、ＢおよびＣを下記手順で調製する。
１．バッチサイズの約９０％まで精製水を計量し、適当なビーカーまたは容器に入れる。
２．強力なミキサー（Rotosolver）で水の撹拌を開始し、強い渦を生じさせる。
３．予め計量したカルボキシメチルセルロースナトリウムを強い渦に加える。少なくとも１時間、強力な混合を続ける。
４．ミキサーを低速にする。
５．予め計量したポリソルベート８０を加え、溶解させる。
６．予め計量したグリセロールを加え、溶解させる。
７．予め計量したマンニトールを加え、溶解させる。
８．予め計量したクエン酸ナトリウム二水和物を加え、溶解させる。
９．予め計量したホウ酸を加え、溶解させる。
１０．予め計量したホウ酸ナトリウム十水和物を加え、溶解させる。
１１．予め計量した塩化カリウムを加え、溶解させる。
１２．ｐＨを測定し、必要なら調節する。ｐＨは７．５±０．１とする。
１３．予め計量したPuriteを加え、溶解させる。
１４．最終バッチ体積とするのに充分量の精製水を加える。これにより、最終プラセボ製剤（Ｐ）を調製し得る。
０．０３％（Ａ）、０．０４％（Ｂ）、０．０５％（Ｃ）の調製手順
１５．バッチサイズ要件を満たすのに必要なプラセボ（９８１５Ｘ）量を正確に量り、磁気撹拌子の入ったメディアボトルに入れる。
１６．予め計量したシクロスポリンを加え、溶解させる。発泡しないよう、低速で撹拌する。シクロスポリンを完全に溶解させるのに、通例一晩の混合を要し得る。
１７．一晩の混合が完了したら、ポンプを用いてシクロスポリン溶液をMillipore MilligardプレフィルターおよびPall Suporlife滅菌フィルターに通し、無菌的に濾液を回収する。
１８．次いで、無菌溶液を、眼用に適当な複数用量のドロッパーボトルに無菌的に充填する。
１９．最終生成物を、シクロスポリンアッセイ、ｐＨ、浸透圧、粘度、Purite、無菌性および抗微生物有効性に関して試験すべきである。
２０．最終生成物を室温で遮光して保存すべきである。
実施例２
下記製剤を調製した。ＤおよびＥは、当分野で知られる標準的な方法で調製した。Ｆは、カルボキシメチルセルロースナトリウムの代わりにPemulen TR-2を用い、クエン酸およびホウ酸緩衝剤を加えなかったことを除いては、Ａ〜Ｃに関して先に記載したように調製した。
バイオアベイラビリティー
本発明において開示および使用する組成物は、処置有効量のシクロスポリンＡを哺乳動物に提供する。しかし、本発明の範囲を限定することを意図しないが、本発明の組成物中のシクロスポリンＡの濃度は、通常処置有効濃度に関連する濃度よりも顕著に低濃度であり得る。例えば、Allergan, Inc.からRestasis（登録商標）として市販されている製剤は、０．０５％シクロスポリンＡヒマシ油エマルジョンである。現在開発中の他の組成物は、濃度が０．１％またはそれ以上である。
ウサギにおけるインビボ実験の薬理動態データを報告する。ウサギの実験は、ヒトを包含する他の哺乳動物におけるバイオアベイラビリティーの有用なモデルであると考えられる。すなわち、バイオアベイラビリティーのパラメータを開示し特徴付ける（特許請求の範囲において）が、それは処置をウサギのみに限定するものと解釈すべきではなく、ウサギにおけるバイオアベイラビリティーによって特徴付けられ定義される組成物は、他の哺乳動物（特にヒト）の処置における使用も意図される。
一態様においては、本発明の組成物は組成物ＡＡよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＢＢよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＣＣよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
一態様においては、本発明の組成物は組成物ＤＤよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＥＥよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＦＦよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
一態様においては、本発明の組成物は組成物ＧＧよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＨＨよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＩＩよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＪＪよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＫＫよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＬＬよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＭＭよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの角膜に提供する。
一態様においては、本発明の組成物は組成物ＡＡよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＢＢよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＣＣよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
一態様においては、本発明の組成物は組成物ＤＤよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＥＥよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＦＦよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
一態様においては、本発明の組成物は組成物ＧＧよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＨＨよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＩＩよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＪＪよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＫＫよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＬＬよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物ＭＭよりも多くのシクロスポリンＡをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、雌ニュージーランド白ウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与から３０分後において、ウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約５００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される。
他の一態様においては、雌ニュージーランド白ウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与から３０分後において、ウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約１０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される。
他の一態様においては、雌ニュージーランド白ウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与から３０分後において、ウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約１４００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される。
他の一態様においては、雌ニュージーランド白ウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与から３０分後において、ウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約２０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される。
他の一態様においては、雌ニュージーランド白ウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与から３０分後において、ウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約２４００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される。
他の一態様においては、雌ニュージーランド白ウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与から３０分後において、ウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約１７０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される。
他の一態様においては、前記組成物はシクロスポリンＡを０．００５〜約０．０４％含有する水溶液であり、雌ニュージーランドウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、角膜１ｇ当たり少なくとも約１７０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供されることが下記のように測定される：
被験雌ニュージーランド白ウサギ１５匹のそれぞれの各眼に前記組成物を局所投与し；被験体への投与後約０．５時間、約２時間、約６時間、約１２時間および約２４時間の時点で３被験体の角膜におけるシクロスポリンＡ量を測定する；ここで、角膜中のシクロスポリンＡ量の測定は、各被験体について１回だけ行う。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、角膜１ｇ当たり少なくとも約３００００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギの角膜に提供する。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、角膜１ｇ当たり少なくとも約４５０００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギの角膜に提供する。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、角膜１ｇ当たり少なくとも約９５０００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギの角膜に提供する。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、角膜１ｇ当たり少なくとも約１５５０００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギの角膜に提供する。
他の一態様においては、雌ニュージーランド白ウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与後２４時間にわたってウサギの結膜１ｇ当たり少なくとも約６０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの結膜に提供される。
他の一態様においては、前記組成物はシクロスポリンＡを０．００５〜約０．０４％含有する水溶液であり、ニュージーランドウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、結膜１ｇ当たり少なくとも約６０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの結膜に提供されることが下記のように測定される：
被験雌ニュージーランド白ウサギ１５匹のそれぞれの各眼に前記組成物を局所投与し；被験体への投与後約０．５時間、約２時間、約６時間、約１２時間および約２４時間の時点で３被験体の結膜におけるシクロスポリンＡ量を測定する；ここで、結膜中のシクロスポリンＡ量の測定は、各被験体について１回だけ行う。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、結膜１ｇ当たり少なくとも約５０００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギの結膜に提供する。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、結膜１ｇ当たり少なくとも約７０００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギの結膜に提供する。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、結膜１ｇ当たり少なくとも約１００００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギの結膜に提供する。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、結膜１ｇ当たり少なくとも約１７０００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギの結膜に提供する。
他の一態様においては、組成物３５μＬ滴を１２ヶ月間にわたり両眼に１日２回局所投与したヒトにおいて、シクロスポリンＡの血中レベルは０．１ｍｇ／ｍＬ未満である。
薬物動態試験１
３試験製剤の１つを３５μＬの量で、雌ニュージーランド白ウサギの各眼に局所投与した（各時点でウサギｎ＝３）。投与後０．５、２、６、１２、２４、４８および１４４時間の時点で、角膜、結膜、強膜、眼瞼縁、鼻涙管および血液のサンプルを採取した。未処置ウサギ（ｎ＝２）から得たサンプルを、投与前サンプルに供した。定量範囲は、血液では０．２〜０．４ｎｇ／ｍＬ、角膜および結膜では０．１〜２００ｎｇ、眼瞼縁および鼻涙管では０．１〜１００ｎｇ、強膜および涙腺では０．１〜２０ｎｇであった。
３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤のうちの１つを１回点眼した後の眼組織中のシクロスポリンＡの薬物動態パラメータを表１−１に示す。
すなわち、０．０５％シクロスポリンＡ製剤の単回点眼後、最も高いシクロスポリンＡ眼組織暴露レベルがもたらされたのは組成物Ｆを用いた場合で、その次に組成物Ｅ、組成物Ｄの順であった。
材料
試験材料
前記組成物Ｄ、ＥおよびＦをこの試験に使用した。
化学薬品、試薬および供給物
他の化学薬品はいずれも、試薬級またはそれ以上であった。
動物
種類、系統、性別、齢、大きさ、供給元および識別
体重１．８〜２．６ｋｇの雌ニュージーランド白ウサギをCharles River（カナダ、ケベック、サンコンスタン）から購入した。動物の識別のために永久耳タグを使用した。
正当性
ウサギとヒトの眼解剖学は類似しているので、ウサギは好適な動物モデルである。
動物の管理
毎日１２時間を明るく、１２時間を暗くする時間調節蛍光照明システムを備えた、環境調節された設備の中に、すべての動物を収容した。室温を６１〜７２°Ｆに保ち、相対湿度を３０〜７０％に保った。空気流は、毎時１０〜３０換気の範囲とした。温度、湿度および空気流は、Edstrom Watchdogシステム・バージョン４．０でモニターした。
品質保証高繊維ウサギ飼料（Certified Hi-Fiber Rabbit Diet）を動物に与えた。飼料の品質証明および分析は販売元から提供された。製造元提供の分析以外に分析は実施しなかった。逆浸透法で精製した飲料水を自由に摂取させた。定期的に水を分析して、この試験の実施を妨害し得る汚染物がないか調べた。
製造元が動物飼料の分析を行った。
動物馴化
Allerganにおける馴化期間中、動物を毎日観察して、全体的健康状態または挙動に変化がないか調べた。試験開始前少なくとも５日間、ウサギを検疫した。すべての動物が、試験前および試験期間中、健康に見えた。
動物の死および処分
少なくとも１ｍＬのペントバルビタールナトリウムの耳介静脈内注射によって、動物を安楽死させた。
試験デザインおよび試験方法
試験デザイン
単回両眼投与、各時点でウサギ３匹（６眼および３血液サンプル）。群４の２匹には投薬せず、生物分析対照として用いた。投与前に６５匹の動物を体重測定し、４試験群に分けた。試験デザインを表１−２に示す。４試験群を下記の表２に示す。
ｎ＝各群の動物数
Ｆ＝雌
前処置検査
試験に付す前に、各動物の身体検査を行った。標準化されたデータ収集シートを使用して、投薬前および眼投与直後の目視観察結果を記録した。
無作為化
投与前に６５匹の動物を体重測定し、無作為に４試験群に分けた。
投与手順
試験の時間０の時点で、動物の両眼に１回点眼した。投与直前に眼を検査して、異常、例えば感染、充血または目に見える損傷がないか調べた。目に見える異常のない動物だけを使用した。下眼瞼をそっとつまんで眼から離した。Gilson精密ピペットで３５μＬの投与溶液を各眼の下結膜円蓋に滴下した。投薬時刻を記録した。眼に薬物が均一に行き渡るように、約５秒間眼をそっと閉じたままにした。投与後に眼の目視観察を行った。投与した眼を含んで動物に主観的な刺激の徴候がないか調べた。観察結果を記録した。
死亡率／疾病率
試験期間中、動物の死亡率／疾病率を調べた。
体重
投薬前日およびその後は無作為に、動物の体重を測定した。
剖検前の採血
安楽死／剖検前に各ウサギから採血した。ケタミン／キシラジンカクテル（ケタミン８７ｍｇ／ｍＬ、キシラジン１３ｍｇ／ｍＬ）を０．１ｍＬ／ｋｇ量静脈内注射して、動物を麻酔した。採血は心穿刺により行った。血液約５ｍＬを、キャップがラベンダー色（Ｋ３ ＥＤＴＡ）の１０ｍＬチューブに採った。血液サンプルを生物分析するまで約−１５℃またはそれ以下で保存した。
安楽死
採血後、市販の安楽死溶液を静脈内注射して動物を安楽死させた。
剖検および眼組織の採取
剖検時に、眼サンプルを両眼から採り、場合によっては水分を拭き取り、重量測定し、適当なラベルを付けた個別のシラン処理バイアルに入れた。眼表面に残留する製剤を落とすために、両眼をLENS PLUS（登録商標）で濯いだ。
結膜
各眼から上下の結膜を採り、プールし、重量を記録し、個別のねじ蓋付きガラス製１３×１００シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物分析するまで−１５℃またはそれ以下で保存した。
角膜
各眼から角膜全体を採り、重量を記録し、個別のねじ蓋付きガラス製１３×１００シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物分析するまで−１５℃またはそれ以下で保存した。
強膜
各眼から強膜を採り、重量を記録し、個別のねじ蓋付きガラス製１３×１００シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物学的分析するまで−１５℃またはそれ以下で保存した。
鼻涙管
各眼に付随する鼻涙管を含む組織を採り、重量を記録し、ねじ蓋付きガラス製１３×１００シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物分析するまで−１５℃またはそれ以下で保存した。
眼瞼縁
各眼から眼瞼縁を採り、重量を記録し、個別のねじ蓋付きガラス製１３×１００シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物分析するまで−１５℃またはそれ以下で保存した。
サンプルの保存
血液および眼組織のサンプルを、生物分析するまで−１５℃またはそれ以下で保存した。
生物分析
眼組織および血液中の濃度を、下記方法で定量した。
眼組織サンプルを抽出するために、４℃でメタノール２．０ｍＬに一晩浸漬した。その後、メタノール２．０ｍＬによる２回目の浸漬を行い、室温で約１時間振盪した。全部で４ｍＬの有機抽出物から１ｍＬを採り（涙腺サンプルに関しては４ｍＬ全部を分析した）、内部標準を加えた（ＣｓＧ５００ｎｇ／ｍＬを２０μＬ）。メタノール抽出物を蒸発乾固し、５０：５０のアセトニトリル：水中の２ｍＭ酢酸アンモニウム／０．４％ギ酸２００μＬで再構成して、ＬＣ ＭＳ／ＭＳ分析した。血液サンプル分析のための生物分析方法では、Ｋ３ ＥＤＴＡ処理ウサギ血液の０．５ｍＬに内部標準ＣｓＧを加えた（５００ｎｇ／ｍＬを１０μＬ）。
血液サンプルを３７℃で３０分間インキュベーション後、サンプルを０．１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化した。各サンプルにメチルｔ−ブチルエーテル（４ｍＬ）を加え、１５分間混合した。有機相を分離し、０．１Ｎ−ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えて塩基性化した。有機抽出物を水相から分離し、蒸発乾固し、５０：５０のアセトニトリル：水中の２ｍＭ酢酸アンモニウム／０．４％ギ酸２００μＬで再構成して、ＬＣ ＭＳ／ＭＳ分析した。再構成サンプルの５０μＬ量をＬＳ−ＭＳ／ＭＳ分析するのに、PE Sciex API3000質量分析計（Applied Biosystems、カリフォルニア州フォスターシティー）、Leapオートサンプラー（ノースカロライナ州カーボロ）、およびＨＰＬＣポンプ（Shimadzu Scientific Instruments、メリーランド州コロンビア）を使用した。逆相ＨＰＬＣを行うのにKeystone BDS C8カラム（３μｍ、２．１×５０ｍｍ、６５℃）を使用し、流速０．３ｍＬ／分で溶媒勾配溶出を行った（Ａ＝水中の２ｍＭ酢酸アンモニウム／０．４％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル中の２ｍＭ酢酸アンモニウム／０．４％ギ酸）。ＭＲＭ分析に用いたプリカーサー−プロダクトイオンのペアは、ＣｓＡには１２０３（ＭＨ）＋→４２５．５、ＩＳ（シクロスポリンＧ）にはｍ／ｚ１２１７（ＭＨ）＋→４２５．５であった。総分析時間は５分間で、ＣｓＡおよびＣｓＧの保持時間はそれぞれ約１．８２分および約１．８６分であった。
データ処理
データ収集
・処置前および処置後の肉眼的な眼検査
・体重：日−１において無作為化
・投与記録
・死亡率／疾病率
・血液サンプル：剖検前
・眼組織サンプル：剖検後
データ計算およびアウトライアー分析
生データ中、正当な理由で排除したもの以外、すべてのデータを計算に用いた。
薬物動態分析
Thermo Electron Watson（商標）（ペンシルベニア州フィラデルフィア）およびMicrosoft（登録商標）Excel（ワシントン州レドモンド）を用いて、薬物動態計算を行った。下記薬物動態パラメータを、既知のノンコンパートメントアプローチで計算した（Tang-Luiら、Pharmaceutical Research, Vol. 5, No. 4, 1988, 238-241参照）。薬物動態データを記述統計学、例えば平均および標準偏差（可能な場合）で記載した。濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の値は、複合ＡＵＣおよび可能な場合は±標準誤差（ＳＥＭ）として記した。
定量限界未満の値および丸め
平均の計算に寄与する濃度値の半数を越えるものが定量限界未満（ＢＬＱ）であった場合は、統計を計算不能（ＮＣ）として報告した。半数またはそれ以上の値が定量可能であった場合は、ＢＬＱ値があればそれを値「０」で置き替え、そのように置き替えた値を用いて平均およびその標準偏差（ＳＤ）を計算した。各処置群の各サンプリング時点について、平均および平均の標準偏差を計算した。サンプルサイズが２に満たないかまたは２に等しい場合は、平均値のみを報告した。平均値はすべて３つの有効数字まで報告し、標準偏差は対応する平均値と同じ小数位まで報告した。
プロトコル逸脱
６時間後の時点の眼組織サンプル採取に先立ち、眼表面に残留する製剤を落とすためのLens Plus（登録商標）による眼の濯ぎを行わなかった。この逸脱が本試験から導かれる結果に及ぼす影響は最小限であると考えられる。なぜなら、この薬物は通例、眼表面から短時間で吸収されるからである。また、６時間の間のウサギの瞬目が、表面の残留製剤を落とすように作用したはずである。
略号
注：挙げられた略号が必ずしも本報告に用いられるわけではない。
結果および考察
角膜
平均濃度および薬物動態パラメータを表３および表４に示す。３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをウサギの両眼に１回点眼後の、角膜におけるシクロスポリンＡの濃度−時間グラフを図１に示す。
組成物Ｆ
組成物Ｆを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に角膜に吸収され、最高角膜濃度（Cmax）４０５０±１２２０ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。最終定量可能時点までの濃度−時間曲線下面積（AUC0-t）の値は１６３０００±７０００ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は５９０００ｎｇ・時間／ｇであった。消失半減期（t1/2）は４１．３時間、平均滞留時間（MRT）は５０．３時間であった。
組成物Ｅ
組成物Ｅを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは角膜に吸収され、Cmax値１１００±１９０ｎｇ／ｇが投与後２．００時間で得られた。AUC0-t値は７６２００±３３００ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は２２１００ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は４１．７時間、MRTは５６．５時間であった。
組成物Ｄ
組成物Ｄを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは角膜に吸収され、Cmax値５３６±１３８ｎｇ／ｇが投与後６．００時間で得られた。AUC0-t値は２９３００±２０００ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は９４５０ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は４９．８時間、MRTは６１．６時間であった。
結膜
平均濃度および薬物動態パラメータを表５および表６に示す。３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをウサギの両眼に１回点眼後の、結膜におけるシクロスポリンＡの濃度−時間グラフを図２に示す。
組成物Ｆ
組成物Ｆを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に結膜に吸収され、Cmax値４４６０±６５０ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は１８１００±８００ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は１７１００ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は１１．３時間、MRTは７．３７時間であった。
組成物Ｅ
組成物Ｅを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に結膜に吸収され、Cmax値２５６０±１０７０ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は１１６００±７００ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は５．５７時間、MRTは５．９３時間であった。
組成物Ｄ
組成物Ｄを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に結膜に吸収され、Cmax値６９４±４１０ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は５２９０±４８０ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は４．５５時間、MRTは６．０７時間であった。
強膜
平均濃度および薬物動態パラメータを表７および表８に示す。３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをウサギの両眼に１回点眼後の、強膜におけるシクロスポリンＡの濃度−時間グラフを図３に示す。
組成物Ｆ
組成物Ｆを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に強膜に吸収され、Cmax値５４５±９８ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は６１１０±２６０ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は３９００ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は２９．７時間、MRTは２５．３時間であった。
組成物Ｅ
組成物Ｅを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に強膜に吸収され、Cmax値１３６±４３ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は２４８０±１５０ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は１５６０ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は２４．８時間、MRTは２６．７時間であった。
組成物Ｄ
組成物Ｄを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは強膜に吸収され、Cmax値５３．０±１０．９ｎｇ／ｇが投与後６．００時間で得られた。AUC0-t値は１０４０±５０ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は７９２ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は１８．７時間、MRTは２３．８時間であった。
眼瞼縁
平均濃度および薬物動態パラメータを表９および表１０に示す。３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをウサギの両眼に１回点眼後の、眼瞼縁におけるシクロスポリンＡの濃度−時間グラフを図４に示す。
組成物Ｆ
組成物Ｆを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に眼瞼縁に吸収され、Cmax値３１２０±１０４０ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は３８３００±５３００ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は１９９００ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は４２．５時間、MRTは４０．５時間であった。
組成物Ｅ
組成物Ｅを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に眼瞼縁に吸収され、Cmax値２０２０±９８０ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は４２２００±１０８００ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は１７６００ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は３８．１時間、MRTは３８．４時間であった。
組成物Ｄ
組成物Ｄを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは眼瞼縁に吸収され、Cmax値２４５０±９７０ｎｇ／ｇが投与後２．００時間で得られた。AUC0-t値は２７７００±３３００ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-24値は１８０００ｎｇ・時間／ｇであった。消失t1/2は２４．４時間、MRTは２１．９時間であった。
鼻涙管
平均濃度および薬物動態パラメータを表１１および表１２に示す。３つの０．０５％シクロスポリンＡ製剤の１つをウサギの両眼に１回点眼後の、鼻涙管組織におけるシクロスポリンＡの濃度−時間グラフを図５に示す。
組成物Ｆ
組成物Ｆを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に鼻涙管組織に流れ込んで吸収され、Cmax値１９５±２０１ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は２１９０±３５０ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-12値は４７８±８６ｎｇ・時間／ｇであった。MRTは１７．６時間であった。
組成物Ｅ
組成物Ｅを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に鼻涙管組織に流れ込んで吸収され、Cmax値７４．４±２０．９ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は１１９０±２１０ｎｇ・時間／ｇ、AUC0-12値は４６５±１０６ｎｇ・時間／ｇであった。MRTは２４．７時間であった。
組成物Ｄ
組成物Ｄを両眼に１回点眼後、シクロスポリンＡは急速に鼻涙管組織に流れ込んで吸収され、Cmax値７２．０±９１．７ｎｇ／ｇが投与後０．５００時間で得られた。AUC0-t値は２７９±３９ｎｇ・時間／ｇであった。MRTは１２．１時間であった。
血液
シクロスポリンＡの平均血中濃度を表１３に示す。
組成物Ｆ
組成物Ｆを両眼に１回点眼してから０．５時間後および２時間後の時点で、シクロスポリンＡの血中濃度はそれぞれ２．２１±０．３３ｎｇ／ｍＬおよび０．４６３±０．０２１ｎｇ／ｍＬであった。それ以降のいずれの時点においても、シクロスポリンＡのレベルは定量限界未満であった。
組成物Ｅ
組成物Ｅを両眼に１回点眼してから０．５時間後の時点で、シクロスポリンＡの血中濃度は０．４４１±０．１２６ｎｇ／ｍＬであった。それ以降のいずれの時点においても、シクロスポリンＡのレベルは定量限界未満であった。
組成物Ｄ
組成物Ｄを両眼に１回点眼後、いずれの時点においても、シクロスポリンＡのレベルは定量限界未満であった。
組成物Ｆをウサギに投与した場合は全般的に、最も高いレベルでシクロスポリンＡが眼組織に送達され、平均で、濃度−時間曲線下面積（AUC）が組成物Ｄと比較して５倍大きかった。組成物Ｅをウサギに投与した場合は、組成物Ｄと比較して、AUCが平均で２倍大きかった。本アッセイにおいて組成物Ｄをニュージーランド白ウサギに投与して得られた薬物動態データは、過去に報告されたデータとよく一致していた。
全般的に消失半減期および平均滞留時間は、組成物Ｆの場合が最大で、次に組成物Ｅ、組成物Ｄの順であった。すなわち、最終定量可能時点までのAUC値を求め、さらに角膜、結膜、強膜および眼瞼縁については２４時間のAUCを、鼻涙管については１２時間のAUCを求めて、１日１回投与後の薬物レベルを同じ間隔で評価した。全般的に、AUC0-t値の比較により示された傾向は、AUC0-24またはAUC0-12の比較によるものと一致していた。
結論として、０．０５％シクロスポリンＡ製剤を１回点眼後、最も高いシクロスポリンＡ眼組織暴露レベルが認められたのは、薬物を水性組成物Ｆとして製剤化した場合であり、次いで、組成物Ｅ、組成物Ｄの順であった。血液薬物暴露にも付随する傾向が見られた。
本発明の範囲の制限を意図するわけではないが、そのような薬物動態試験結果は、従来知られていたよりも顕著に低い濃度でシクロスポリンＡを局所眼用組成物中に使用し得、それでもなお処置有効量のシクロスポリンＡをもたらし得ることを示すと考えられる。
薬物動態試験２
下記組成物を、組成物Ｄ、ＥおよびＦと同様の方法で調製した。
前記と同様の分析方法を用いて薬物動態試験を行った。パラメータを次に示す。
角膜、涙液および血液中の結果を次表に示す。
標準組成物
組成物（ＡＡ〜ＭＭ）は、本発明が開示する組成物を特徴付けるための比較用標準として用いることが特に意図される。
下記組成物は、引用により本書の一部とするKanaiら、Transplantation Proceedings, Vol. 21, No. 1（2月）, 1989: 3150-3152に開示されたのと同じものを意味するものとする：
組成物ＡＡ：シクロスポリンＡ（０．０２５％）、αシクロデキストリン（４０ｍｇ／ｍＬ）および水から成る溶液；
組成物ＢＢ：シクロスポリンＡ（０．００９％）、αシクロデキストリン（２０ｍｇ／ｍＬ）および水から成る溶液；
組成物ＣＣ：シクロスポリンＡ（０．００３％）、αシクロデキストリン（１０ｍｇ／ｍＬ）および水から成る溶液。
下記組成物は、引用により本書の一部とするCheeksら、Current Eye Research, Vol. 11, No. 7 (1992), 641-649に開示されているのと同じものを意味するものとする。
組成物ＤＤ：シクロスポリンＡ（０．０２５％）を含有するαシクロデキストリン（４０ｍｇ／ｍＬ）の溶液。
下記組成物は、引用により本書の一部とするTamilvanan, Stp Pharma Sci, 11-12月; 11(6):421-426に開示されているのと、シクロスポリンＡの濃度以外は同じものを意味するものとする：
組成物ＥＥ：シクロスポリンＡ（０．０５ｗ／ｗ％）、ヒマシ油（２．５ｗ／ｗ％）、ステアリルアミン（０．１２ｗ／ｗ％）、α−トコフェロール（０．０１ｗ／ｗ％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１ｗ／ｗ％）および水（１００ｗ／ｗ％とする）から成るエマルジョン。
下記組成物は、米国特許第５０５１４０２号（第７欄）に開示されたサンプルＣ〜Ｅと同じものを意味するものとする。該米国特許の開示全部を引用により本書の一部とする。
組成物ＦＦ：シクロスポリンＡ（０．２５ｍＬ／ｍＬ）、α−シクロデキストリン（４０ｍｇ／ｍＬ）および塩化ナトリウム（７．７９ｍｇ／ｍＬ）；
組成物ＧＧ：シクロスポリンＡ（０．１０ｍＬ／ｍＬ）、α−シクロデキストリン（２０ｍｇ／ｍＬ）および塩化ナトリウム（８．４０ｍｇ／ｍＬ）；
組成物ＨＨ：シクロスポリンＡ（０．０５ｍＬ／ｍＬ）、α−シクロデキストリン（１０ｍｇ／ｍＬ）および塩化ナトリウム（８．７０ｍｇ／ｍＬ）。
下記組成物は、引用により本書の一部とするAbdulrizak, Stp Pharma Sci, 11-12月; 11(6):427-432に開示されたのと、シクロスポリンＡの濃度以外は同じものを意味するものとする：
組成物ＩＩ：シクロスポリンＡ（０．０５ｗ／ｗ％）、ヒマシ油（２．５ｗ／ｗ％）、ポロキサマー１８８（０．４２５ｗ／ｗ％）、グリセロール（２．２５ｗ／ｗ％）、Lipoid E-80（０．５ｗ／ｗ％）、ステアリルアミン（０．１２ｗ／ｗ％）、トコフェロール（０．０１ｗ／ｗ％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１ｗ／ｗ％）および水から成るエマルジョン。
下記組成物は、Kuwano Mitsuakiら、Phram Res 2002年8月; 19(1):108-111に開示されたのと同じものを意味するものとする。
組成物ＪＪ：シクロスポリンＡ（０．０８６５％）、エタノール（０．１％）、MYS-40（２％）、HPMC（０．３ｗ／ｖ％）、リン酸二水素ナトリウム（０．２ｗ／ｖ％）およびEDTA二ナトリウム（０．０１ｗ／ｖ％）、浸透圧を２８７ｍＯｓｍに調節するための塩化ナトリウム並びに水から成る溶液。
組成物ＫＫは、引用により本書の一部とするＵＳ２００１００４１６７１の表１に製剤１として開示されたものを意味するものとする。組成物ＬＬは、シクロスポリン濃度を低下した以外は引用により本書の一部とするＵＳ２００１００４１６７１の製剤３として開示されたものである。
組成物ＫＫ：シクロスポリンＡ（０．０２％）、ヒアルロン酸ナトリウム（０．０５％）、Tween 80（０．０５％）、Na2HPO4・12H2O（０．０８％）、ソルビトール（５．４６％）、精製水（１００ｍＬとする）、ｐＨ７．０〜７．４、ｍＯｓｍ／Ｌ＝２９５〜３０５。
組成物ＬＬ：シクロスポリンＡ（０．２％）、ヒアルロン酸ナトリウム（０．１０％）、Tween 80（５．００％）、Na2HPO4・12H2O（０．０８％）、ソルビトール（５．１６％）、精製水（１００ｍＬとする）、ｐＨ７．０〜７．４、ｍＯｓｍ／Ｌ＝２９５〜３０５。
下記組成物は、引用により本書の一部とするＵＳ５９５１９７１の実施例２に開示されたものを意味するものとする。
組成物ＭＭ：シクロスポリンＡ（０．０２５ｇ）、ポリオキシ４０ステアレート（０．５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．２ｇ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（０．０００５ｇ）、エタノール（０．１ｇ）、塩化ナトリウム（０．７３ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（０．２ｇ）、エデト酸ナトリウム（０．１ｇ）、ｐＨ６．０に調節するための水酸化ナトリウム、および水（１００ｍＬとする）。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＡＡ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＡＡよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＢＢ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＢＢよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＣＣ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＣＣよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＤＤ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＤＤよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＥＥ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＥＥよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＦＦ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＦＦよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＧＧ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＧＧよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＨＨ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＨＨよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＩＩ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＩＩよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＪＪ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＪＪよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＫＫ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＫＫよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＬＬ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＬＬよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＭＭ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＭＭよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＡＡ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＡＡよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＢＢ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＢＢよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＣＣ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＣＣよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＤＤ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＤＤよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＥＥ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＥＥよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＦＦ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＦＦよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＧＧ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＧＧよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＨＨ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＨＨよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＩＩ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＩＩよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＪＪ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＪＪよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＫＫ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＫＫよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＬＬ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＬＬよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＭＭ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与した３０分後に、本発明の組成物は組成物ＭＭよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
ヒトまたは動物における二組成物の比較は、例えば、本発明の組成物を一つの眼に、第二の組成物を第二の眼に投与することによって行い得る。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＡＡ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＡＡよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＢＢ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＢＢよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＣＣ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＣＣよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＤＤ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＤＤよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＥＥ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＥＥよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＦＦ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＦＦよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＧＧ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＧＧよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＨＨ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＨＨよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＩＩ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＩＩよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＪＪ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＪＪよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＫＫ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＫＫよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＬＬ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＬＬよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＭＭ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＭＭよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＡＡ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＡＡよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＢＢ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＢＢよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＣＣ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＣＣよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＤＤ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＤＤよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＥＥ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＥＥよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＦＦ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＦＦよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＧＧ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＧＧよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＨＨ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＨＨよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＩＩ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＩＩよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＪＪ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＪＪよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＫＫ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＫＫよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＬＬ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＬＬよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物１滴または組成物ＭＭ１滴を同じ体積で雌ニュージーランド白ウサギの眼に局所投与後２４時間にわたり、本発明の組成物は組成物ＭＭよりも多くのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
一態様においては、前記組成物１滴３５μＬを雌ニュージーランド白ウサギの各眼に局所投与し、局所投与の３０分後の時点で角膜１ｇ当たり少なくとも約５００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、前記組成物１滴３５μＬを雌ニュージーランド白ウサギの各眼に局所投与し、局所投与の３０分後の時点で角膜１ｇ当たり少なくとも約２０００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、前記組成物１滴３５μＬを雌ニュージーランド白ウサギの各眼に局所投与し、局所投与の３０分後の時点で角膜１ｇ当たり少なくとも約２４００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、前記組成物１滴３５μＬを雌ニュージーランド白ウサギの各眼に局所投与し、局所投与後２４時間の間に角膜１ｇ当たり少なくとも約１７０００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギ角膜に提供する。
他の一態様においては、前記組成物１滴３５μＬを雌ニュージーランド白ウサギの各眼に局所投与し、局所投与後２４時間の間に結膜１ｇ当たり少なくとも約３３００ｎｇのシクロスポリンＡをウサギ結膜に提供する。
他の一態様においては、前記組成物はシクロスポリンＡを０．００５％〜約０．０４％含有する水溶液であり、ニュージーランドウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、角膜１ｇ当たり少なくとも約１７０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供されることが下記のように測定される：
被験雌ニュージーランド白ウサギ１５匹のそれぞれの各眼に前記組成物を局所投与し；被験体への投与から約０．５時間、約２時間、約６時間、約１２時間および約２４時間の時点で３被験体の角膜におけるシクロスポリンＡ量を測定する；ここで、角膜中のシクロスポリンＡ量の測定は、各被験体について１回だけ行う。
他の一態様においては、前記組成物はシクロスポリンＡを０．００５％〜約０．０４％含有する水溶液であり、ニュージーランドウサギの各眼に前記組成物１滴３５μＬを局所投与すると、結膜１ｇ当たり少なくとも約１７０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの結膜に提供されることが下記のように測定される：
被験雌ニュージーランド白ウサギ１５匹のそれぞれの各眼に前記組成物を局所投与し；被験体への投与から約０．５時間、約２時間、約６時間、約１２時間および約２４時間の時点で３被験体の結膜におけるシクロスポリンＡ量を測定する；ここで、結膜中のシクロスポリンＡ量の測定は、各被験体について１回だけ行う。
前記の通り、本発明の組成物は、ウサギのほか、ヒトを包含する哺乳動物に使用するのに適当である。すなわち、特許請求の範囲またはそれ以外に記載される、インビボ ウサギバイオアベイラビリティー試験により特徴付けられる組成物はいずれも、ヒトまたは他の哺乳動物にも使用することが意図される。ウサギにおけるバイオアベイラビリティーに関して組成物を定義するからと言って、該組成物を使用する処置方法をウサギに対する適用に限定すると解釈すべきではなく、該組成物による処置はヒトおよび他の哺乳動物の処置を包含すると解釈すべきである。
前記記載は、本発明の実施に用い得る特定の方法および組成物を詳しく説明したもので、考えられる最善の様式を表す。しかし、所望の薬理学的性質を有する更なる組成物を同様の方法で調製し得ることは、当業者に明らかである。すなわち、本書における前記記載がいかに詳細なものであったとしても、その全体的範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲の法的構成によってのみ規定される。

Claims (39)

  1. シクロスポリンＡを約０．０００１％（ｗ／ｖ）ないし約０．０５％（ｗ／ｖ）未満の濃度で含有する組成物。
  2. 水溶液である請求項１に記載の組成物。
  3. シクロスポリンＡの濃度が約０．０２〜０．０４％（ｗ／ｖ）である請求項１に記載の組成物。
  4. シクロスポリンＡの濃度が約０．０２〜０．０４％（ｗ／ｖ）である請求項２に記載の組成物。
  5. エタノールを含有しない請求項２に記載の組成物。
  6. ヒアルロン酸を含有しない請求項２に記載の組成物。
  7. シクロデキストリンＡを含有しない請求項２に記載の組成物。
  8. シクロデキストリンを含有しない請求項６に記載の組成物。
  9. エタノールを含有しない請求項８に記載の組成物。
  10. ビタミンＥ ＴＰＧＳを含有しない請求項９に記載の組成物。
  11. ヒアルロン酸を含有しない請求項９に記載の組成物。
  12. 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与から３０分後において、ウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約５００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される請求項１に記載の組成物。
  13. 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与から３０分後において、ウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約１０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される請求項１に記載の組成物。
  14. 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与から３０分後において、ウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約１４００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される請求項１に記載の組成物。
  15. 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与後２４時間の間にわたってウサギの角膜１ｇ当たり少なくとも約１７０００ｎｇ・時間のシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供される請求項１に記載の組成物。
  16. 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物１滴３５μＬを局所投与すると、局所投与後２４時間の間にわたってウサギの結膜１ｇ当たり少なくとも約３３００ｎｇ・時間のシクロスポリンＡがウサギの結膜に提供される請求項２に記載の組成物。
  17. 組成物はシクロスポリンＡを０．００５〜約０．０４％（ｗ／ｖ）含有する水溶液であり、ニュージーランドウサギの各眼に組成物１滴３５μＬを局所投与すると、角膜１ｇ当たり少なくとも約１７０００ｎｇ・時間のシクロスポリンＡがウサギの角膜に提供されることが下記のように測定される請求項２に記載の組成物：
    被験雌ニュージーランド白ウサギ１５匹のそれぞれの各眼に組成物を局所投与し；被験体への投与後約０．５時間、約２時間、約６時間、約１２時間および約２４時間の時点で３被験体の角膜におけるシクロスポリンＡ量を測定する；ここで、角膜中のシクロスポリンＡ量の測定は、各被験体について１回だけ行う。
  18. 組成物はシクロスポリンＡを０．００５〜約０．０４％（ｗ／ｖ）含有する水溶液であり、ニュージーランドウサギの各眼に組成物１滴３５μＬを局所投与すると、結膜１ｇ当たり少なくとも約６０００ｎｇのシクロスポリンＡがウサギの結膜に提供されることが下記のように測定される請求項２に記載の組成物：
    被験雌ニュージーランド白ウサギ１５匹のそれぞれの各眼に組成物を局所投与し；被験体への投与後約０．５時間、約２時間、約６時間、約１２時間および約２４時間の時点で３被験体の結膜におけるシクロスポリンＡ量を測定する；ここで、結膜のシクロスポリンＡ量の測定は、各被験体について１回だけ行う。
  19. 界面活性剤をも含有する請求項１に記載の組成物。
  20. 保存剤をも含有する請求項１に記載の組成物。
  21. 涙腺流涙を向上または回復するために、それを必要とする哺乳動物の眼に請求項１に記載の組成物を局所投与することを含んで成る方法。
  22. 涙液欠乏眼において涙液産生を向上する請求項２１に記載の方法。
  23. 乾性角結膜炎を処置するのに有効である請求項２１に記載の方法。
  24. ドライアイ疾患を処置するのに有効である請求項２１に記載の方法。
  25. 哺乳動物がヒト患者であり、組成物を３ヶ月間にわたり１日１回だけ投与したとき、灼熱感または刺激を生じるヒト患者は１０％に満たない請求項２１に記載の方法。
  26. 哺乳動物がヒト患者であり、組成物を３ヶ月間にわたり１日１回だけ投与したとき、眼灼熱感を生じるヒト患者は１０％に満たない請求項２１に記載の方法。
  27. 組成物を１日１回だけ投与する請求項２１に記載の方法。
  28. シクロスポリンＡを０．０１〜０．０１９％（ｗ／ｖ）の濃度で含有する水溶液。
  29. シクロスポリンＡ濃度が約０．０１５％（ｗ／ｖ）である請求項２８に記載の組成物。
  30. シクロスポリンＡを０．０１〜０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で含有し、９５％（ｗ／ｗ）を越える水を含有する水溶液。
  31. シクロスポリンＡを０．０１〜０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で含有し、ヒアルロン酸ナトリウムを０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で含有しない水溶液。
  32. ヒアルロン酸ナトリウムを含有しない請求項３１に記載の水溶液。
  33. シクロスポリンＡを０．０１〜０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で含有し、ポリソルベート８０を０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で含有しない水溶液。
  34. ポリソルベート８０を０．１〜１％含有する請求項３１に記載の水溶液。
  35. シクロスポリンＡを０．００５〜０．０３％（ｗ／ｖ）の濃度で含有する水溶液を入れた容器を含んで成るキットであって、該容器は点眼剤をディスペンスすることができ、該組成物は該容器中に少なくとも２ヶ月間保存されているキット。
  36. シクロスポリンＡを０．０１〜０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で含有し、保存剤を含有する組成物。
  37. シクロスポリンＡ濃度が約０．０１５％（ｗ／ｖ）である請求項３６に記載の組成物。
  38. シクロスポリンＡ濃度が約０．０４％（ｗ／ｖ）である請求項２に記載の組成物。
  39. シクロスポリンＡ濃度が約０．００５％（ｗ／ｖ）である請求項２に記載の組成物。
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