KR20090053797A - 사이클로스포린 조성물 - Google Patents

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KR20090053797A
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rabbit
cornea
eye
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리차드 에스. 그레이엄
에일린 모건
메이사 아타
월터 티엔
레트 엠. 쉬프만
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

사이클로스포린과 관련된 치료 방법, 조성물 및 의약품이 본 명세서에 개시된다.

Description

사이클로스포린 조성물{CYCLOSPORIN COMPOSITIONS}
본 출원은, 2006년 7월 25일 출원된 미국 가특허출원 제60/820,239호; 2006년 10월 17일 출원된 미국 가특허출원 제60/829,796호; 2006년 10월 17일 출원된 미국 가특허출원 제60/829,808호; 2007년 1월 5일 출원된 미국 가특허출원 제60/883,525호; 2007년 5월 7일 출원된 미국 가특허출원 제60/916,352호; 및 2006년 12월 11일 출원된 미국 가특허출원 제60/869,459호에 기초하며, 35 U. S. C.§ 120 하에 우선권을 주장하고; 이들 각가은 본 명세서에 전체가 참고로 포함된다.
누선의 기능 또는 눈물흘림과 관련된 이상(abnormality)은 흔히 이러한 이상을 경험하는 포유류에서 불편함을 야기한다.
사이클로스포린 A를 약 0.0001%(w/v) 내지 약 0.05%(w/v)미만의 농도로 포함하는 조성물이 본 명세서에 개시된다.
본 발명자들은 놀랍게도 치료학적으로 효과적인 약 0.05%(w/v)미만 농도의 사이클로스포린 A의 조성물을 제조할 수 있음을 알아내었다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 포유류의 눈에 투여되어 누선 눈물흐름을 향상 또는 회복시킨다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 포유류의 눈에 투여되어 눈물-부족(tear-deficient) 눈에서 눈물 생성을 향상시킨다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 포유류의 눈에 투여되어 건성 각결막염(keratoconjunctivitis sicca)을 처치한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 포유류의 눈에 투여되어 안구 건조 질환을 처치한다.
Figure 112009011352308-PCT00001
사이클로스포린 A
사이클로스포린 A는 상기한 구조를 갖는 면역억제 특성이 있는 사이클릭 펩타이드이다. 이는 또한 사이클로스포린(cyclosporine), 사이클로스포린 A(cyclosporine A), 시클로스포린(ciclosporin) 및 시클로스포린 A(ciclosporin A)를 포함하는 다른 이름으로도 알려져 있다.
처치 방법
일 실시형태는 0.0001% (w/v) 내지 약 0.05%(w/v) 미만의 농도로 사이클로스포린 A를 포함하는 조성물을 필요로 하는 포유류에 국소 투여하는 것을 포함하는 안구건조 질환을 처치하는 방법이다.
처치는 일반적으로 본 명세서에 개시된 조성물의 10-50 ㎕ 방울들을 국소적으로 포유류 또는 사람의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여하는 것을 포함한다. 사람 또는 포유류에 1일당 투여하여 효과적인 구제를 제공하는 방울의 수는 당업자에 의해 결정된다.
일 실시형태에서, 조성물은 1일당 1 내지 4 회 투여한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 1일당 2회 투여한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 1일당 1회만 투여한다.
다른 실시형태에서, 조성물을 3개월의 기간 동안 1일당 1회만 투여하는 경우 14% 미만의 환자가 눈의 작열감(ocular burning)을 겪는다.
다른 실시형태에서, 조성물을 3개월의 기간 동안 1일당 1회만 투여하는 경우 10% 미만의 환자가 눈의 작열감을 겪는다.
다른 실시형태에서, 조성물을 3개월의 기간 동안 1일당 1회만 투여하는 경우 8% 미만의 환자가 눈의 작열감을 겪는다.
본 개시의 목적을 위하여, "처치한다", "처치하는" 또는 "처치"는 화합물, 조성물, 치료학적으로 활성인 제제, 또는 진단 약물의 사용, 질병 또는 다른 바람직하지 못한 상태의 치료, 경감, 처치, 예방, 또는 사람 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의 기능에 영향을 주는 것을 말한다.
조성물
사이클로스포린 A의 농도는 약 0.05 %(w/v) 미만이다. 이는 본 농도가 레스타시스(Restasis®)로서 구매가능한 0.05% 사이클로스포린 A 어멀젼보다 더 낮음을 의미하고자 하는 것이다.
다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 농도는 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v)이다.
다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 농도는 약 0.02%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v)이다.
다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 농도는 약 0.005%(w/v)이다.
다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 농도는 약 0.015%(w/v)이다.
다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 농도는 약 0.02%(w/v)이다.
다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 농도는 약 0.03%(w/v)이다.
다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 농도는 약 0.04%(w/v)이다.
국소적으로 눈에 투여할 수 있도록 안과적으로 허용가능한 액제를 조성한다. 때때로 조성 고려사항(예를 들어, 약물 안정성, 생물학적이용가능성 등)이 최적 미만의 편안함을 불가피하게 할 수 있지만, 실행가능한한 편안함(comfort)을 최대화시켜야만 한다. 편안함을 최대화시킬 수 없는 경우, 액제가 국소 안과적 사용에 있어서 환자에게 순응성(tolerable)이 있도록 액제를 조성하여야만 한다. 또한, 안과적으로 허용가능한 액제는 1회 사용을 위해 포장되거나 또는 다회 사용으로 인한 오염을 방지하기 위하여 방부제를 포함하여야만 한다.
안과적 응용을 위하여, 용액 또는 의약품은 흔히 주요 비히클로서 생리식염수 용액을 사용하여 제조한다. 안과 용액은 흔히 적당한 완충 시스템으로 편안한 pH로 유지된다. 조성에는 또한 종래의, 약제학적으로 허용가능한 방부제, 안정화제 및 계면활성제가 포함될 수 있다.
얻어지는 제제가 안과적으로 허용가능한 한 다양한 완충제 및 pH 조절 수단을 사용할 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 필요하다면 산 또는 염기를 사용하여 이러한 제제의 pH를 조절할 수 있다.
다른 실시형태에서, 조성물은 방부제를 포함한다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 사용할 수 있는 방부제는
양이온성 방부제, 예를 들어,
벤즈알코늄 클로라이드, 폴리콰드(polyquad) 등을 포함하는 4차 암모늄 화합물;
PHMB, 클로르헥시딘 등을 포함하는 구아니딘-계 방부제;
클로로부탄올;
수은 방부제, 예를 들어, 티로메살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트; 및
산화 방부제, 예를 들어, 안정화된 옥시클로로 착물(예를 들어, 퓨라이트(Purite®))를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
다른 실시형태에서, 조성물은 계면활성제를 포함한다.
계면활성제는 부형제 또는 활성 제제를 용해하는 것을 돕거나, 고체 또는 액체를 조성물 중에 분산시키거나, 습윤화를 향상시키거나, 드롭의 크기를 조절하거나, 또는 다른 많은 목적을 위하여 사용될 수 있다. 유용한 계면활성제는 하기 부류의 계면활성제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 알콜; 아민 산화물; 블록 중합체; 카르복실화된 알콜 또는 알킬페놀 에톡실레이트; 카르복실산/지방산; 에톡실화된 알콜; 에톡실화된 알킬페놀; 에톡실화된 아릴 페놀; 에톡실화된 지방산; 에톡실화된 지방산 에스테르 또는 오일(동물성 및 식물성); 지방산 에스테르; 지방산 메틸 에스테르 에톡실레이트; 글리세롤 에스테르; 글리콜 에스테르; 라놀린-계 유도체; 레시틴 및 레시틴 유도체; 리그닌 및 리그닌 유도체; 메틸 에스테르; 모노글리세라이드 및 유도체; 폴리에틸렌 글리콜; 중합체성 계면활성제; 프로폭실화된 및 에톡실화된 지방산, 알콜 또는 알킬 페놀; 단백질-계 계면활성제; 사르코신 유도체; 소르비탄 유도체; 수크로오스 및 글루코오스 에스테르 및 유도체.
특히, 에톡실레이트 계면활성제가 유용하다.
에톡실레이트 계면활성제는 잔기 -O(CH2CH2O)n-OH(여기서, n은 적어도 약 1)를 포함하는 것이다.
일 실시형태에서, n은 약 1 내지 약 10,000이다.
다른 실시형태에서, n은 1 내지 약 1000이다.
다른 실시형태에서, n은 약 1 내지 약 500이다.
일부 에톡실레이트는 하나의 에톡실레이트 잔기를 포함한다. 환언하면, 각각의 분자에 1개의 에톡실레이트 사슬이 있다.
하나의 에톡실레이트 잔기를 갖는 계면활성제의 예는:
에톡실화된 알콜-알콜은 1개의 하이드록실 단위를 가짐-; 알킬페놀 에톡실레이트; 에톡실화된 지방산; 지방산 메틸 에스테르 에톡실레이트; 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
에톡실레이트는 하나 이상의 에톡실레이트 잔기를 포함할 수 있다. 환언하면, 분자의 몇몇 상이한 부분에 에톡실레이트 잔기가 붙어 있을 수 있다. 예로는: 블록 중합체; 에톡실화된 오일; 소르비탄 유도체; 수크로오스 및 글루코오스 에톡실레이트 등을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
블록 중합체: 구조 A-B-A'를 갖는 중합체가 있다(여기서, A 및 A'는 하나 이상의 에틸렌 단위의 폴리에틸렌 사슬이고, B는 하나 이상의 프로필렌 유닛의 폴리프로필렌 사슬이다). 일반적으로, 그러나 필수적이지는 않게, A 및 A'는 거의 동일한 길이이다.
일 실시형태에서, A 및 A'는 약 2 내지 약 200개의 에틸렌 단위를 포함한다.
다른 실시형태에서, A 및 A'는 약 5 내지 약 100개의 에틸렌 단위를 포함한다.
다른 실시형태에서, A 및 A'는 약 7 내지 약 15개의 에틸렌 단위를 포함한다.
다른 실시형태에서, A 및 A'는 약 7, 약 8, 또는 약 12개의 에틸렌 단위를 포함한다.
다른 실시형태에서, B는 약 25 내지 약 100개의 프로필렌 단위를 포함한다.
다른 실시형태에서, B는 약 30 내지 약 55개의 프로필렌 단위를 포함한다.
다른 실시형태에서, B는 약 30, 약 34, 또는 약 54개의 프로필렌 단위를 포함한다.
다른 실시형태에서, 분자량은 약 1000 내지 약 20000이다.
다른 실시형태에서, 분자량은 약 2000 내지 약 10000이다.
다른 실시형태에서, 분자량은 약 2500, 약 3000, 약 3800, 또는 약 8400이다.
여기에는 다음이 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
폴록살렌(Poloxalene): 여기서 A는 약 12개의 에틸렌 옥사이드 단위이고, B는 약 34개의 프로필렌 옥사이드 단위이고, A'는 약 12개의 에틸렌 옥사이드 단위이고, 평균 분자량은 약 3000이다.
폴록사머(Poloxamer) 182: 여기서 A는 약 8개의 에틸렌 옥사이드 단위이고, B는 약 30개의 프로필렌 옥사이드 단위이고, A'는 약 8개의 에틸렌 옥사이드 단위이고, 평균 분자량은 약 2500이다.
폴록사머 188: 여기서 A는 약 75개의 에틸렌 옥사이드 단위이고, B는 약 30개의 프로필렌 옥사이드 단위이고, A'는 약 75개의 에틸렌 옥사이드 단위이고, 평균 분자량은 약 8400이다.
폴록사머 331: 여기서 A는 약 7개의 에틸렌 옥사이드 단위이고, B는 약 54개의 프로필렌 옥사이드 단위이고, A'는 약 7개의 에틸렌 옥사이드 단위이고, 평균 분자량은 약 3800이다.
에톡실화된 알콜
여기에는 다음이 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
약 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 알콜의 에톡실레이트.
일 실시형태에서, 선형 알콜은 약 10 내지 약 16개의 탄소 원자를 갖는다.
다른 실시형태에서, n은 약 1 내지 약 100이다.
다른 실시형태에서, n은 약 1 내지 약 50이다.
다른 실시형태에서, n은 약 5 내지 약 50개의 에틸렌 옥사이드 단위이다.
다른 실시형태에서, n은 약 1 내지 약 20개의 에틸렌 옥사이드 단위이다.
다른 실시형태에서, n은 약 30 내지 약 50개의 에틸렌 옥사이드 단위이다.
에톡실화된 알킬페놀
이것은 에톡실화된, 즉, 페놀성 OH가 에톡실레이트 잔기로 치환된 알킬페놀이다.
여기에는 다음이 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
옥틸페놀 에톡실레이트, 즉, C8H17Ph(OCH2CH2O)nH.
노닐페놀 에톡실레이트, 즉, C9H19Ph(OCH2CH2O)nH.
n이 약 1 내지 약 100인, 상기한 화학식의 알킬페놀.
n이 약 1 내지 약 50인, 상기한 화학식의 알킬페놀.
n이 약 9 내지 약 15인, 상기한 화학식의 알킬페놀.
옥틸 페놀 1.5 몰 에톡실레이트(즉, n이 평균 약 1.5); 옥틸 페놀 5 몰 에톡실레이트; 옥틸 페놀 7몰 에톡실레이트; 옥틸 페놀 9몰 에톡실레이트; 옥틸 페놀 12몰 에톡실레이트; 옥틸 페놀 40몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 1.5몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 4몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 6몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 9몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 10몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 10.5몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 12몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 15몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 15몰 에톡실레이트; 노닐 페놀 30몰 에톡실레이트; 및 노닐 페놀 40몰 에톡실레이트.
에톡실화된 지방산
여기에는 다음이 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
비누화되어 다음 중 어느 하나를 형성하는 에톡실레이트:
모노에스테르, 즉, RCO2(CH2CH2O)nOH(여기서, RCO2H는 지방산임); 또는 다이에스테르, 즉, RCO2(CH2CH2O)nC(=O)R.
지방산은 다음을 포함하나 이로 한정되지 않는다:
미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산을 포함하는, C=C 잔기를 갖는 포화 지방산.
다음을 포함하는, 불포화 지방산.
팔미톨산, 올레산, 및 네르본산과 같은, 하나의 C=C 기를 갖는 모노불포화 지방산;
리놀레산과 같은, 2개의 C=C 기를 갖는 다이불포화 지방산;
α-리놀렌산 및 γ-리놀렌산과 같은, 3개의 C=C 기를 갖는 트라이불포화 지방산;
아라키돈산과 같은, 4개의 C=C 기를 갖는 테트라불포화 지방산;
에이코사펜타엔산과 같은, 5개의 C=C 기를 갖는 펜타불포화 지방산.
다음을 또한 사용할 수 있다:
라우르산; 미리스트산과 같은 14 탄소 지방산; 팔미트산 및 팔미톨산과 같은 16 탄소 지방산; 스테아르산, 올레산, 리놀레산, α-리놀렌산 및 γ-리놀렌산과 같은 18 탄소 지방산; 에이코사펜타엔산과 같은 20 탄소 지방산; 아라키드산과 같은 22 탄소 지방산; 리그노세르산 및 네르본산과 같은 24 탄소 지방산.
일 실시형태에서, n은 약 2 내지 약 100이다.
다른 실시형태에서, n은 약 5 내지 약 50이다.
다른 실시형태에서, n은 약 30 내지 50이다.
에톡실화된 지방산 에스테르 또는 오일(동물성 및 식물성)
이것은 에틸렌 옥사이드와 지방산 에스테르 또는 오일의 반응으로부터 얻어지는 생성물이다. 지방산 오일을 사용하는 경우, 생성물은 오일 중에 존재하는 지방산의 에톡실레이트, 글리세린의 에톡실레이트, 모노 및 다이글리세라이드의 에톡실레이트 등의 혼합물이다.
구체적인 예는 다음을 포함하지만 이로 한정되지 않는다:
하기 오일의 에톡실레이트: 아니스(Anise) 오일, 피마자유, 클로브 오일, 카시아 오일, 시나몬 오일, 아몬드 오일, 옥수수 오일, 아라키스 오일, 면실유, 홍화유, 마이즈(Maize) 오일, 아마씨유, 유채씨(Rapeseed) 오일, 대두유, 올리브유, 캐러웨이 오일, 로즈마리 오일, 땅콩유, 페퍼민트 오일, 해바라기 오일, 유칼립투스 오일 및 참기름; 고수 오일, 라벤더 오일, 시트로넬라 오일, 주피터 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 클라리 세이지 오일, 넛맥 오일, 티트리 오일, 코코넛 오일, 쇠기름, 및 라드.
일 실시형태에서, 오일 트라이글리세라이드 1 몰당 1 내지 약 50 몰의 에틸렌 옥사이드가 사용된다.
다른 실시형태에서, 오일 트라이글리세라이드 1 몰당 약 30 내지 약 40 몰의 에틸렌 옥사이드가 사용된다.
에틸렌 옥사이드는 또한 화학식 RCO2R'의 지방산 에스테르와 반응하여 RCO2(CH2CH2O)nR'를 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 RCO2(CH2CH2O)nR'(여기서, RCO2H는 지방산이고, R'는 탄소수 1 내지 6의 알킬임)의 계면활성제가 고려된다.
일 실시형태는 지방산 메틸 에스테르 에톡실레이트(여기서, R'은 메틸임)이다.
다른 실시형태에서, RCO2H는 라우르산; 미리스트산과 같은 14 탄소 지방산; 팔미트산 및 팔미톨산과 같은 16 탄소 지방산; 스테아르산, 올레산, 리놀레산, α-리놀렌산 및 γ-리놀렌산과 같은 18 탄소 지방산; 에이코사펜타엔산과 같은 20 탄소 지방산; 아라키드산과 같은 22 탄소 지방산; 리그노세르산 및 네르본산과 같은 24 탄소 지방산이다.
폴리에틸렌 글리콜 은 불포화된, 또는 양쪽 말단이 산소인, 즉, HO(CH2CH2O)nH인 에톡실레이트이다.
소르비탄 유도체:
이것은 하나 이상의 에톡실화된 사슬을 캡핑(capping)하는 지방산을 갖는 에톡실화된 소르베이트이다. 예를 들어, 폴리소르베이트 80은 하기 구조로 나타낸 바와 같은 올레에이트 캡(cap)을 갖는다.
Figure 112009011352308-PCT00002
폴리소르베이트 80
(x, y 및 z의 합은 20)
이 화합물은 POE (w+x+y+z) 소르비탄 모노 (또는 다이- 또는 트라이-) 지방산이라고 명명된다.
예를 들어, 폴리소르베이트 80은 POE(20) 소르비탄 모노올레에이트이다.
즉, 괄호 속의 숫자는 분자 상의 에틸렌 옥사이드 단위의 총수이고, 끝은 산 캡 및 캡핑 산의 수이다.
여기에는 다음이 포함되지만 이로 한정되지 않는다:
에틸렌 옥사이드의 총수가 3 내지 30인 소르비탄 유도체;
에틸렌 옥사이드의 총수가 4, 5 또는 20인 소르비탄 유도체;
캡핑 산이 라우레이트, 팔미테이트, 스테아레이트 또는 올레에이트인 소르비탄 유도체.
소르비탄 유도체는 POE 소르비탄 모노라우레이트;
POE 소르비탄 다이라우레이트;
POE 소르비탄 트라이라우레이트;
POE 소르비탄 모노팔미테이트;
POE 소르비탄 다이팔미테이트;
POE 소르비탄 트라이팔미테이트;
POE 소르비탄 모노스테아레이트;
POE 소르비탄 다이스테아레이트;
POE 소르비탄 트라이스테아레이트;
POE 소르비탄 모노올레에이트;
POE 소르비탄 다이올레에이트;
POE 소르비탄 트라이올레에이트일 수있다.
구체적인 예에는;
POE (20) 소르비탄 모노라우레이트; POE (4) 소르비탄 모노라우레이트; POE (20) 소르비탄 모노팔미테이트; POE (20) 모노스테아레이트; POE (20) 소르비탄 모노스테아레이트; POE (4) 소르비탄 모노스테아레이트; POE (20) 소르비탄 트라이스테아레이트; POE (20) 소르비탄 모노올레에이트; POE (20) 소르비탄 15 모노올레에이트; POE (5) 소르비탄 10 모노올레에이트; POE (20) 소르비탄 트라이올레에이트가 포함된다.
수크로오스 및 글루코오스 에스테르 및 유도체:
많은 수크로오스 및 글루코오스계 계면활성제가 있지만, 일부 수크로오스 및 글루코오스 에스테르 및 유도체는 상기한 소르베이트 유도체와 유사하다. 환언하면, 당의 하나, 수개, 또는 모든 하이드록실 잔기가 에톡실화되고, 하나 이상의 에톡실레이트 사슬이 카르복실산으로 캡핑된다. 다른 수크로오스 및 글루코오스 에스테르는 단순히 에톡실화되기만할뿐, 카르복실산으로 캡핑되지 않는다. 다른 수크로오스 및 글루코오스 에스테르는 에톡실화되고 알콜과의 반응에 의해 생성된 알킬 기로 캡핑될 수 있다. 다른 수크로오스 및 글루코오스 에스테르는 소수성 사슬이 있는 당의 에스테르 또는 에테르일 수 있으며 당의 다른 위치가 치환된 에톡실레이트를 갖는다.
다양한 유용한 비히클을 본 명세서에 개시된 안과 제제에 사용할 수 있다. 이러한 비히클에는 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 및 아크릴레이트(예를 들어, 페물렌(Pemulen®))가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
필요시 또는 편의를 위해 장성 조절제(tonicity adjustor)를 첨가할 수 있다. 여기에는 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 안정한 안과적으로 허용가능한 장성 조절제가 포함되나 이로 한정되지 않는다.
유사한 맥락에서, 안과적으로 허용가능한 항산화제는 소듐 메타바이설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하나 이로 한정되지 않는다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 구성성분은 킬레이트화제이다. 유용한 킬레이트화제는 에데테이트 다이쇼듐이지만, 그 대신에 또는 그와 함께 다른 킬레이트화제를 또한 사용할 수 있다.
조성물은 수용액 또는 에멀젼, 또는 동일한 다른 허용가능한 액체 형태일 수 이다. 에멀젼에 있어서, 하나 이상의 오일을 사용하여 에멀젼을 형성할 것이고, 일부 경우에, 하나 이상의 계면활성제가 필요할 것이다. 적합한 오일에는, 아니스 오일, 피마자유, 클로브 오일, 카시아 오일, 시나몬 오일, 아몬드 오일, 옥수수 오일, 아라키스 오일, 면실유, 홍화유, 마이즈(Maize) 오일, 아마씨유, 유채씨(Rapeseed) 오일, 대두유, 올리브유, 캐러웨이 오일, 로즈마리 오일, 땅콩유, 페퍼민트 오일, 해바라기 오일, 유칼립투스 오일 및 참기름 등이 포함되나 이로 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 수용액이다.
다른 실시형태에서, 조성물은 에탄올을 전혀 함유하지 않는다.
다른 실시형태에서, 조성물은 히아루론산을 전혀 함유하지 않는다.
다른 실시형태에서, 조성물은 비타민 E TPGS를 전혀 함유하지 않는다.
다른 실시형태에서, 조성물은 사이클로덱스트린 A를 전혀 함유하지 않는다.
다른 실시형태에서, 조성물은 사이클로덱스트린을 전혀 함유하지 않는다.
실시예 1
구성성분 구성성분 퍼센트( % w/v) 1리터 조에 대한 필요량(g)
사이클로스포린 0% 플래시보(P) 0 그램 플래시보 (P)
0.03%(A) 0.30 (A)
0.04%(B) 0.40 (B)
0.05%(C) 0.5(C)
카르복시메틸셀룰로오스 소듐 0.5 5.0
폴리소르베이트 80 1.0 10.0
글리세린 1.0 10.0
만니톨 0.5 5.0
소듐 시트레이트 다이하이드레이트 0.4 4.0
붕산 0.25 2.5
소듐 보레이트 데카하이드레이트 0.41 4.1
포타슘 클로라이드 0.14 1.4
퓨라이트 0.01 0.1
정제수 100%를 만들기에 충분한 양 100%를 만들기에 충분한 양
조성물 P, A, B 및 C를 하기 공정에 따라 제조하였다.
1.배치(batch) 크기의 약 90%의 정제수를 측정하여 적당한 비이커 또는 용기에 넣는다.
2. 강력 혼합기(로토솔버(Rotosolver))를 사용하여 물을 혼합하기 시작하여 강력한 와류를 얻는다.
3. 미리-칭량된 카르복시메틸셀룰로오스 소듐을 강력한 와류에 첨가한다. 적어도 1시간 동안 계속해서 강력하게 혼합한다.
4. 혼합기를 느린 속력으로 늦춘다.
5. 미리-칭량된 폴리소르베이트 80을 첨가하고 용해한다.
6. 미리-칭량된 글리세린을 첨가하고 용해한다.
7. 미리-칭량된 만니톨을 첨가하고 용해한다.
8. 미리-칭량된 소듐 시트레이트 다이하이드레이트를 첨가하고 용해한다.
9. 미리-칭량된 붕산을 첨가하고 용해한다.
10. 미리-칭량된 소듐 보레이트 데카하이드레이트를 첨가하고 용해한다.
11. 미리-칭량된 포타슘 클로라이드를 첨가하고 용해한다.
12. pH를 확인하고 필요하다면 조절한다. 표적 pH 는 7.5 +/- 0.1이다.
13. 미리-칭량된 퓨라이트를 첨가하고 용해한다.
14. 최종 배치 부피를 얻기에 충분한 양의 정제수를 가한다. 이렇게 하여 플래시보 제제를 제공할 것이다.
0.03% (A), 0.04% (B), 0.05% (C) 중 하나의 제조방법
15. 배치 크기 요구조건을 충족시키는 데 필요한 정확한 양의 플래시보 (9815X)를 측정하고 자석 교반막대를 넣은 메디아 병(media bottle)에 넣었다.
16. 미리-칭량된 사이클로스포린을 첨가하고 용해한다. 거품이 나지 않게 않도록 느린 속도에서 교반한다. 사이클로스포린이 완전히 용해되도록 혼합하는 데는 보통 하룻밤이 걸린다.
17. 하룻밤 혼합을 완료한 후, 사이클로스포린 용액을 밀리포어 밀리가드 프리-필터, 팔 수퍼라이프 멸균 필터를 통해 펌핑하고 여과액을 무균적으로 수집하였다.
18. 그 다음 멸균 여과액을 안과 용도에 적합한 다회투여 점적기(dropper) 병에 무균적으로 나누어 담는다.
19. 최종 제품은 사이클로스포린 에세이, pH, 삼투압, 점도, 퓨라이트, 멸균도, 및 항생 효과에 대해 시험하여야만 한다.
20. 최종 제품은 실온에서 빛으로부터 보호하여 보관하여야 한다.
실시예 2
하기 제제를 제조하였다. 해당 분야에 알려진 표준 방법으로 D 및 E를 제조하였다. 카르복실메틸셀룰로오스 소듐을 페뮬렌 TR-2로 대체하고, 시트레이트 및 보레이트 완충액의 첨가를 생략하는 점을 제외하고는, A-C에 대하여 상기에 설명된 바와 같이 F를 제조하였다.
D E F
에멀젼 에멀젼 용액
사이클로스포린 A 0.05 0.05 0.05
피마자유 1.25 0.30 N/A
폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, NF N/A 0.30 N/A
폴리소르베이트 80 1.00 0.30 1.00
글리세린 2.20 1.00 1.00
만니톨 N/A 2.00 2.00
페뮬렌 TR-2 0.05 0.10 0.10
수산화나트륨 (1N) pH 조절 pH 조절 pH 조절
정제수 충분량 충분량 충분량
pH pH=7.4 7.39 7.35
생물학적이용가능성( bioavailability )
본 명세서에 개시 및 사용된 조성물은 치료학적으로 효과적인 양의 사이클로스포린 A를 포유류에 제공한다. 그러나, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 조성물 중의 사이클로스포린 A의 농도는 치료학적으로 효과적인 농도로 보통 연상되는 것보다 상당히 더 낮을 수 있다. 예를 들어, 알러간, 인크(Allergan, Inc.)에 의해 레스타시스®(Restasis®)로서 판매되는, 한가지 상업적 제제는 0.05% 사이클로스포린 A 피마자유 에멀젼이다. 현재 개발된 다른 조성물은 농도가 0.1% 이상이다.
본 명세서에는 래빗에서 생체내 실험에 대한 약리동력학 데이터가 보고된다. 그러나, 래빗 실험은 사람을 포함하는 다른 포유류에서의 생물학적이용가능성에 대한 유용한 모델일 것으로 여겨진다. 따라서, 생물학적이용가능성 파라미터가 청구의 범위에 개시 및 특징지워지지만, 래빗을 처치하는 것으로만 한정하는 것으로서 해석되어서는 안되며, 래빗에서의 생물학적이용가능성에 의해 특징지워지고 한정된 조성물은 또한 다른 포유류, 특히 사람의 처치에 사용하는 것이 고려된다.
일 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 AA보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 BB보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 CC보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 DD보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 EE보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 FF보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 GG보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 HH보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 II보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 JJ보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 KK보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 LL보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 각막에 조성물 MM보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 AA다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 BB보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 CC보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 DD보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 EE보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 FF보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 GG보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 HH보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 II보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 JJ보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 KK보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 LL보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 개체의 결막에 조성물 MM보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막 에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 500 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 1000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 1400 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 2000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 2400 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 24시간에 걸쳐 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 17000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물은 0.005% 내지 약 0.04% 사이클로스포린 A를 함유하는 수용액이고, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 하기에 의해 결정되는 바와 같이 상기 래빗의 각막에 각막 1 그램당 적어도 약 17000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다:
각각의 15마리의 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗 시험 대상의 각각의 눈에 상기 조성물을 국소 투여하고; 및
상기 시험 대상을 투여한 후 약 0.5 시간, 약 2 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 및 약 24시간의 시간에서 3 마리의 시험 대상의 각막에서 사이클로스포린 A의 양을 결정하고;
각막 내의 사이클로스포린 A의 양은 각 시험대상에서 오직 1회만 결정한다.
다른 실시형태에서, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물은 상기 래빗의 각막에 대해 각막 1 그램당 적어도 약 30000 ng의 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물은 상기 래빗의 각막에 대해 각막 1 그램당 적어도 약 45000 ng의 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물은 상기 래빗의 각막에 대해 각막 1 그램당 적어도 약 95000 ng의 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물은 상기 래빗의 각막에 대해 각막 1 그램당 적어도 약 155000 ng의 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조 성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 24시간에 걸쳐 상기 래빗의 결막에 상기 래빗의 결막 1 그램당 적어도 약 6000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물은 0.005% 내지 약 0.04% 사이클로스포린 A를 함유하는 수용액이고, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 하기에 의해 결정되는 바와 같이 상기 래빗의 결막에 결막 1 그램당 적어도 약 6000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다:
각각의 15마리의 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗 시험 대상의 각각의 눈에 상기 조성물을 국소 투여하고; 및
상기 시험 대상을 투여한 후 약 0.5 시간, 약 2 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 및 약 24시간의 시간에서 3 마리의 시험 대상의 결막에서 사이클로스포린 A의 양을 결정하고;
결막 내의 사이클로스포린 A의 양은 각 시험대상에서 오직 1회만 결정한다.
다른 실시형태에서, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물은 상기 래빗의 결막에 대해 결막 1 그램당 적어도 약 5000 ng의 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물은 상기 래빗의 결막에 대해 결막 1 그램당 적어도 약 7000 ng의 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물은 상기 래빗의 결막에 대해 결막 1 그램당 적어도 약 10000 ng의 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물은 상기 래빗의 결막에 대해 결막 1 그램당 적어도 약 17000 ng의 사이클로스포린 A를 제공한다.
다른 실시형태에서, 사이클로스포린 A의 혈액 레벨은 조성물을 13개월간 35 마이크로리터 방울로 양쪽 눈에 1일 2회 국소 투여한 개체에 대해 0.1 mg/mL 미만이다.
약리동력학 연구 1
3개의 시험 제제 중 하나의 35㎕ 분취량을 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 국소 투여하였다(n= 3마리 래빗/시점). 투여 후 0.5, 2, 6, 12, 24, 48 및 144 시간에서, 각막, 결막, 공막, 안검연, 비루관 및 혈액 샘플을 수집하였다. 투약경험이 없는 래빗(n=2)으로부터 수집된 샘플을 시험전 샘플로서 제공하였다. 정량 범위는 혈액에서 0.2-40 ng/mL, 각막 및 결막에서 0.1-200 ng, 안검연 및 비루관에서 0.1-100 ng, 공막 및 눈물샘에서 0.1-20 ng이었다.
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 1회 안 점적한 후 눈 조직 내의 사이클로스포린 A의 약리동력학 파라미터를 하기 표 l에 요약한다:
조직/매트릭스 조성물 F 조성물 E 조성물 D
Cmax (ng/g) AUCo -t (ng·hr/g) t1 /2 (hr) Cmax (ng/g) AUCo -t (ng·hr/ g) t1/2 (hr) Cmax (ng/g) AUCo -t (ng·hr/ g) t1 /2 (hr)
각막 4050 163000 41.3 1100 76200 41.7 536 29300 49.8
결막 4460 18100 11.3 2560 11600 5.57 694 5290 4.55
공막 545 6110 29.7 136 2840 24.8 53.0 1040 18.7
안검연 3120 38300 42.5 2020 42200 38.1 2450 27700 24.4
비루관 195 2130 NC 74.4 1190 NC 72.0 279 NC
혈액 2.21 NC NC 0.441 NC NC BLQ BLQ NC
NC = 계산 불가
BLQ = 정량 한계 미만
간단히 요약하면, 0.05% 사이클로스포린 A 제제의 1회 안 점적 후에, 가장 높은 사이클로스포린 A 안조직 노출 레벨이 조성물 F에서 관찰되었고, 그다음 조성물 E, 드다음이 조성물 D였다.
재료
시험 물품
상기에 설명한 바와 같은, 조성물 D, E 및 F를 이들 실험에 사용하였다.
화학제, 시약 및 공급처
모든 다른 화학제는 시약 등급 이상이었다.
동물
종, 품종, 성별, 나이, 크기, 공급원, 및 식별
1.8 내지 2.6 kg이 나가는 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗을 찰스 리버(Charles River, 캐나다 퀘백 세인트 컨스탄트 소재)로부터 구매하였다. 영구 귀 태그를 사용하여 동물을 식별하였다.
정당화( Justification )
래빗 및 사람 눈의 해부학적 유사성으로 인해 래빗은 매력적인 동물 모델이다.
동물 관리
모든 동물은 매일 12-시간 빛/12-시간 어둠 기간을 제공하는 시간-제어된 형광 조명 시스템을 갖는 환경-제어된 설비에 수용하였다. 실내 온도는 61 내지 72℉로, 상대습도는 30 내지 70%로 조절하였다. 공기흐름은 시간당 10 내지 30 환기 범위였다. 온도, 습도 및 공기흐름을 에드스트롬 와치독 시스템 버전 4.0(Edstrom Watchdog system version 4.0)으로 모니터링하였다.
인증된 하이-파이버 래빗 다이어트(Certified Hi-Fiber Rabbit Diet)를 동물에 제공하였다. 제조사에 의해 제공된 것 이외의 분석을 실시하지 않았다. 역삼투 공정으로 정제한 음용수를 임의로 제공하였다. 본 연구의 수행을 방해할 수 있는 임의의 오염에 대해 물을 주기적으로 분석하였다.
제조사는 동물 먹이의 분석을 행하였다.
동물 환경적응
알러간에서 환경적응 기간 동안, 일반적인 건강 또는 행동에 있어서 어떠한 변화가 있는지 동물을 매일 관찰하였다. 시험을 시작하기 전에 적어도 5일 동안 래빗을 격리시켰다. 시험 전 또는 시험 중에 모든 동물이 건강한 것으로 나타났다.
동물 치사 및 폐기
적어도 1 mL의 소듐 펜토바르비탈을 귀 가장자리 정맥(marginal ear vein)에 주사하여 동물을 안락사시켰다.
연구 디자인 및 실험 절차
연구 디자인
연구 디자인
동물 종 및 품종 래빗, 뉴질랜드 화이트
성별 암컷
수 3 래빗/시점 투여전2 래빗 (생분석 대조구)
체중 1.8-2.8 kg
투여 계획 눈에 국소투여, 1회 투여, 양측 눈
투여 부피 35㎕
시험물 0.05% AGN 192371(사이클로스포린 A)를 함유하는 제제
시점 투여후 0.5, 2, 6, 12, 24, 48 및 144 시간
조직/매트릭스 각막, 결막, 공막, 비루관, 안검연 및 혈액
에세이 방법 LC-MS/MS
분석물 AGN 192371 (사이클로스포린 A)
정량 범위 혈액: 0.5-40 ng/mL 각막: 0.1-200 ng 결막: 0.1-200 ng 안검연: 0.1-100 ng 비루관: 0.1-100 ng 공막: 0.1-20 ng
시점마다 1회 양측 투여, 3마리 래빗(6개의 눈 및 3개의 혈액 샘플). 그룹 4에서 2마리의 동물은 투여하지 않았고 생분석 대조구로서 사용하였다. 투여전에, 65마리 동물을 칭량하고 4개의 연구 그룹으로 할당하였다. 연구 디자인은 표 1에 제공한다. 4개의 연구 그룹은 하기 표 2에 제공한다:
그룹 처치 투여량(㎕) 빈도 n
1 조성물 F 35 1회 양측 투여 시점당 3F (전체 21F)
2 조성물 E 35 1회 양측 투여 시점당 3F (전체 21F)
3 조성물 D 35 1회 양측 투여 시점당 3F (전체 21F)
4 투여하지 않음 -- -- 2F (전체 2F)
n= 그룹당 동물의 수
F=암컷
처치전 검사
연구에 배치하기 전에, 각각의 동물에서 신체검사를 행하였다. 표준 데이터 수집 시트를 사용하여 약물 투여전 및 안투여 직후에 총체적인 관찰을 기록하였다.
무작위화
투여 전에, 65마리의 동물을 칭량하고 무작위로 4개의 연구 그룹에 할당하였다.
투여 절차:
연구 0 시간에 양측에 안 점적하여 동물에 1회 투여하였다. 투여 직전에, 감염, 충혈, 또는 가시적인 손상과 같은 임의의 이상에 대해 눈을 관찰하였다. 가시적인 이상이 없는 동물만을 사용하였다. 하안검을 눈으로부터 부드럽게 밖으로 당겼다. 길슨(Gilson) 정밀 피펫을 사용하여, 35㎕의 투여량 용액을 각 눈의 아래쪽 자루(cul-de-sac)에 넣었다. 투여량 투여 시간을 기록하였다. 눈을 감긴 채로 약 5초간 부드럽게 고정하여 균일한 투여량이 눈 주위로 분포되는 것을 보장하였다. 투여 후에 총체적으로 눈을 관찰하였다. 투여된 눈을 갖는, 동물을 자극(irritation) 징후에 대하여 주관적으로 평가하였다. 관찰을 기록하였다.
치사율/질병률( Mortality / Morbidity )
연구 동안 치사율/질병률에 대하여 동물을 관찰하였다.
체중
동물을 투여량 투여 전날 칭량하고 이어서 무작위화하였다.
해부전 혈액 수집
안락사/해부 전에 각각의 래빗으로부터 혈액을 수집하였다. 케타민/자일라진 칵테일(87 mg/mL 케타민, 13 mg/mL 자일라진)을 0.1 mL/Kg의 부피로 정맥내 주사하여 동물을 마취하였다. 심장천자를 통해 혈액을 수집하였다. 약 5mL의 혈액을 10 mL 라벤더 탑(K3 EDTA) 튜브에 수집하였다. 혈액 샘플을 생분석때까지 약 -15℃ 이하에서 보관하였다.
안락사
혈액 수집 후에 상업적인 안락사 용액을 정맥내 주사하여 동물을 안락사시켰다.
해부 및 안조직의 수집
해부 시에, 안 샘플을 양쪽 눈으로부터 수집하고, 이용가능한 부분을 블로팅(blotted)하여 건조하고, 칭량하고, 별도로 배치하고, 적당히 라벨을 붙이고, 바이알을 비활성화(silanized)하였다. 안표면에 남아있는 잔류 표면 제제를 세정하기 위하여 양쪽 눈을 렌즈 플러스®(LENS PLUS®)로 린스하였다.
결막
각각의 눈으로부터 상부 및 하부 결막을 떼어내어 모으고(pooled), 무게를 기록하고, 개별적인 스크류-캡 유리 13x100 비활성화된 시험관에 넣고, 즉시 얼음에 넣었다. 샘플은 생분석 전까지 -15℃ 이하에서 보관하였다.
각막
각각의 눈으로부터 전체 각막을 떼어내어; 무게를 기록하고, 개별적인 스크류-캡 유리 13x100 비활성화된 시험관에 넣고, 즉시 얼음에 넣었다. 샘플은 생분석 전까지 -15℃ 이하에서 보관하였다.
공막
각각의 눈으로부터 공막을 떼어내어; 무게를 기록하고, 개별적인 스크류-캡 유리 13x100 비활성화된 시험관에 넣고, 즉시 얼음에 넣었다. 샘플은 생분석 전까지 -15℃ 이하에서 보관하였다.
비루관
각각의 눈에 연결된 비루관을 포함하는 조직을 떼어내어; 무게를 기록하고, 개별적인 스크류-캡 유리 13x100 비활성화된 시험관에 넣고, 즉시 얼음에 넣었다. 샘플은 생분석 전까지 -15℃ 이하에서 보관하였다.
안검연
각각의 눈으로부터 안검연을 떼어내어; 무게를 기록하고, 개별적인 스크류-캡 유리 13x100 비활성화된 시험관에 넣고, 즉시 얼음에 넣었다. 샘플은 생분석 전까지 -15℃ 이하에서 보관하였다.
샘플 보관
혈액 및 안 조직 샘플은 생분석 전까지 -15℃ 이하에서 보관하였다.
생분석
하기 방법을 사용하여 안 조직 및 혈액 농도를 정량하였다.
4℃에서 2.0 mL 메탄올에 밤새 담가두어 안 조직 샘플을 추출하였다. 그 후에 2.0 mL 메탄올에 2차로 담그고 약 1 시간동안 실온에서 흔들었다. 총 4 mL의 유기 추출물로부터 1 mL의 분취량을 꺼내어(전체 4 mL를 눈물샘 샘플에 대해 분석), 내부 표준(internal standard)을 가하였다(20 ㎕의 500 ng/mL의 CsG). 메탄올 추출물을 증발시켜 건조하고 LC MS/MS 분석을 위하여 50:50 아세토니트릴:물 중의 200 ㎕의 2 mM 암모늄 아세테이트/0.4% 포름산으로 재구성하였다. 혈액 샘플의 분석을 위한 생분석 절차는 내부 표준, CsG (10 ㎕의 500 ng/mL)을 0.5 mL 분취량의 K3 EDTA-처리된 래빗 혈액에 첨가하는 것을 포함한다.
혈액 샘플을 37℃에서 30분간 배양한 후에, 샘플을 0.1 N HCl(2 mL)로 산성화하였다. 메틸 t-부틸 에테르(4 mL)를 각각의 샘플에 첨가하고 15분간 혼합하였다. 유기층을 빼내고 0.1N NaOH (2 mL)를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 유기 추출물을 수성층으로부터 분리하고, 증발시켜 건조하고 LC MS/MS 분석을 위하여 50:50 아세토니트릴:물 중의 200 ㎕의 2 mM 암모늄 아세테이트/0.4% 포름산으로 재구성하였다. 분취량(50 ㎕)의 재구성된 샘플을 PE Sciex API 3000 질량분석기 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 미국 캘리포니아 포스터 시티 소재), 리프 오토샘플러(Leap autosampler) (미국 노스캐롤라이나 카르보로 소재) 및 HPLC 펌프 (미국 메릴랜드 콜럼비아 소재의 시맛즈 사이언티픽 인스트루먼츠(Shimadzu Scientific Instruments))를 사용하여, LC-MS/MS로 분석하였다. 키스톤 BDS C8 컬럼(3 ㎛, 2.1 x 50 mm, 65 ℃) 상에서 용매 그래디언트 용리액(A=물 중의 2mM 암모늄 아세테이트/0.4% 포름산이고 B=아세토니트릴 중의 2mM 암모늄 아세테이트/0.4% 포름산)을 사용하여 0.3 mL/분의 유속으로 역상 HPLC를 실시하였다. MRM 분석에 사용된 프리커서-생성물 이온쌍은: CsA에 대해 1203 (MH)+ → 425.5, IS(사이클로스포린 G)에 대해 m/z 1217 (MH)+ → 425.5 이었다. 총 분석 시간은 5분이었고 CsA 및 CsG의 정체 시간(retention time)은 각각 약 1.82 및 1.86 분이었다.
데이터 처리
데이터 수집
● 처리 전 및 후 총체적인 눈 검사
● 체중: 1일 전에 무작위화
● 투여량 노트
● 치사율/질환율
● 혈액 샘플: 해부 전
● 안조직 샘플: 해부 후
데이터 계산 및 예외 분석( Outlier Analysis )
원 데이터(raw data)에서 정당화의 이유로 생략되지 않는다면 모든 데이터를 계산에 사용하였다.
약리동력학 분석
열 전자 왓슨™(Thermo Electron Watson)™(미국 펜실베이니아 필라델피아 소재) 및 마이크로소프트 엑셀(미룰 워싱턴 레드모드 소재)을 약리동력학 계산에 사용하였다. 하기에 열거된 약리동력학 파라미터를 알려진 비-구분 접근법(non-compartmental approach)을 사용하여 계산하였다(문헌 [Tang-Lui, et . al . Pharmaceutical Research, Vol 5, No. 4, 1988, 238-241]참조). 가능하다면 평균 및 표준편차와 같은 기술 통계학을 사용하여 약리동력학 데이터를 기술한다. 농도-시간 프로파일 아래 면적(AUC) 값을 복합 AUC 및 가능하다면, 평균(SEM)의 ± 표준 오차로서 보고하였다.
PK 파라미터 설명
Cmax (ng/mL) 또는 (ng/g) 관찰된 농도의 최대치
Tmax (hr) 관찰된 농의 최대치에 상응하는 시간
AUC 0-t (ng·hr/g) 비-순차적 샘플링을 위한 무작위 법을 사용한 시간 0에서부터 최후 정량가능한 시점까지의 농도 시간 곡선 아래 면적
t 1/2 (hr) 반감기
MRT (hr) 평균 체류 시간(Mean residence time)
정량 한계 미만의 수치 및 숫자 어림
평균의 계산에 기여하는 농도 수치의 반 이상이 정량 한계(BLQ) 미만인 경우, 통계를 계산 불가(NC)로 보고하였다. 수치의 반 이상이 정량불가능한 경우, BLQ 수치를 "0" 값으로 대체하였고, 평균 및 그 표준편차(SD)는 이러한 대체된 수치를 사용하여 계산하였다. 각각의 처치 그룹 내에서 각각의 샘플링 시점에 평균 및 평균의 표준 편차를 계산하였다. 샘플 크기가 2 이하라면, 평균 값만 표시하였다. 모든 평균 값은 3개의 유효 숫자로 보고하였고 표준편차는 각각의 평균값과 동일한 소수점자리로 보고하였다.
프로토콜 편차( Protocol Deviations)
○ 시점 6 시간에서 안 조직 샘플을 수집하기 전에, 안표면에 남아있는 잔류 표면 제제를 세정하기 위하여 눈을 렌즈 플러스®로 린스하였다. 일반적으로 이러한 약물이 안표면으로부터 신속히 흡수되기 때문에 이러한 편차는 이러한 연구로부터 유래한 결과에 최소한의 영향을 주는 것으로 여겨진다. 또한, 6시간에 걸쳐 래빗이 깜빡거린 것이 또한 임의의 잔류 표면 제제를 세정하는 데 작용하였을 것이다.
○ 약어
ACN 아세토니트릴 LLOQ 정량 하한
ALQ 정량 상한 M 숫컷
AUC 혈청 또는 혈액 약물 농도-시간 곡선 아래 면적 N, n, No., no. 수
AUCExtrap 시간 0으로부터 최후 정량가능한 시점까지의 혈청 또는 혈액 약물 농도-시간 곡선 아래 면적 외삽 N/A, N.A., 또는 n/a 적용 불가
BID 하루 2회 N/C, N.C., NC, 또는 n/c 계산 불가
BLQ 정량 한계 미만 NR 결과 없음 / 보고 안됨
BMS 생분석 질량 분석기 NS 샘플 없음
CFR 연방 규정 코드 NZW 뉴질랜드 화이트
C0 또는 C0 시간 0에서의 혈청 또는 혈액 약물 농도 외삽 OD 오늘쪽 눈
Cmax 또는 Cmax 최대 약물 농도 OU 양쪽 눈
CONC 농도 PKDM 약리동력학 및 약물 대사
DG 잉태일(Day of Gestation) PO 경구로
DSE 약물 안정성 평가 QID 하루 4회
EDTA(K3) 포타슘 에틸렌다이아민테트라아세트산 QNS 불충분한 양
F 암컷 SD, S.D., 또는 sd 표준 편차
GD 잉태일(Gestation Day) SE 표준 오차
FDA 미국 식품 의약품국 Sec 초
GLP 우수 실험실 운영제도 (Good Laboratory Practice) SMP 샘플
IC 심장내 (Intracardiac T1/2 또는 T1 /2 약물 반감기
IS 입수된 불충분한 샘플 TA 트라이암시놀론 아세토나이드
IM 근육내 TID 하루 3회
IU 국제 단위 TK 독성동력학 (Toxicokinetic)
IV 정맥내 Tmax 또는 Tmax Cmax가 관찰된 시간
IVT 유리체내 (Intravitreal) U 유닛
LC-MS/MS 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석 ULOQ 정량 상한
비고: 표시된 모든 약어가 본 리포트에 사용된 것은 아니다.
결과 및 토의
각막
평균 농도 및 약리동력학 파라미터를 표 3 및 4에 요약한다. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 래빗에 1회 양측 눈 투여한 후 각막 내의 사이클로스포린 A의 농도-시간 프로파일을 도 1에 나타낸다.
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 평균 각막 농도
사이클로스포린 A 농도 (ng/g)
조성물 F 조성물 E 조성물 D
시간 (hr) 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0.5 4050 1220 1020 330 295 201
2 2740 620 1100 190 432 142
6 3030 750 1010 170 536 138
12 2530 430 858 267 417 127
24 1570a 390 891a 115 256a 28.2
48 1240a 230 622a 118 238a 76.6
144 222a 61 125a 47 52.5a 13.2
평균 값은 n=6의 평균값을 나타낸다.
a t1 /2를 계산하는 데 사용된 농도 시점
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 각막내 약리동력학 파라미터
파라미터 조성물 F 조성물 E 조성물 D
Cmax (ng/g) 4050 ± 1220 1100 ±190 536 ±138
Tmax (hr) 0.500 2.00 6.00
AUC 0-t (ng·hr/g)a 163000 ±7000 76200 ±3300 29300 ±2000
AUC 0-24 (ng·hr/g) 59000 22100 9450
t1 /2 (hr) 41.3 42.2 49.8
MRT (hr) 50.3 56.5 61.6
a 0-144 시간의 AUC 인터벌을 3개의 제제에 대한 계산을 위해 사용하였다.
조성물 F
조성물 F의 1회 양측 안점적 후에, 4050 ± 1220 ng/g의 피크 각막 농도(Cmax) 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 각막으로 신속히 흡수되었다. 최후 정량가능 시점까지의 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0 -t) 값은 163000 ±7000 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 5900 ng·hr/g이었다. 최종 반감기(t1 /2 )는 41.3 시간이었고, 평균 체류 시간(MRT)은 50.3 시간이었다.
조성물 E
조성물 E의 1회 양측 안점적 후에, 1100 ± 190 ng/g의 Cmax 값이 투여후 2.00 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 각막으로 흡수되었다. AUC0 -t 값은 76200 ±3300 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 22100 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 41.7 시간이었고, MRT는 56.5 시간이었다.
조성물 D
조성물 D의 1회 양측 안점적 후에, 536 ± 138 ng/g의 Cmax 값이 투여후 6.00 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 각막으로 흡수되었다. AUC0 -t 값은 29300 ±2000 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 9450 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 49.8 시간이었고, MRT는 61.6 시간이었다.
결막
평균 농도 및 약리동력학 파라미터를 표 5 및 6에 요약한다. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 래빗에 1회 양측 눈 투여한 후 결막 내의 사이클로스포린 A의 농도-시간 프로파일을 도 2에 나타낸다.
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 평균 결막 농도
사이클로스포린 A 농도 (ng/g)
조성물 F 조성물 E 조성물 D
시간 (hr) 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0.5 4460 650 2560 1070 694 410
2 2170 530 1410 330 665 266
6 739 208 630a 197 330a 143
12 292a 97 178a 34 110a 52.3
24 58.2a 12.5 60.5a 32.5 20.5a 13.2
48 26.9a 19.1 BLQ - BLQ -
144 BLQ - BLQ - BLQ -
평균 값은 n=6의 평균값을 나타낸다.
BQL=정량 한계 미만
a t1 /2를 계산하는 데 사용된 농도 시점
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 결막내 약리동력학 파라미터
파라미터 조성물 F 조성물 E 조성물 D
Cmax (ng/g) 4460±650 2560 ±1070 694 ±410
Tmax (hr) 0.500 0.500 0.500
AUC 0-t (ng·hr/g) 18100 ±800a 11600 ±700b 5290 ±480b
AUC 0-24 (ng·hr/g) 17100 11600 5290
t1 /2 (hr) 11.3 5.57 4.55
MRT (hr) 7.37 5.93 6.07
a 0-48 시간의 AUC 인터벌을 계산을 위해 사용하였다.
b 0-24 시간의 AUC 인터벌을 계산을 위해 사용하였다.
조성물 F
조성물 F의 1회 양측 안점적 후에, 4460 ± 650 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 결막으로 신속히 흡수되었다. AUC0 -t 값은 18100±800 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 17000 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 11.3 시간이었고, MRT는 7.37 시간이었다.
조성물 E
조성물 E의 1회 양측 안점적 후에, 2560 ± 1070 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 결막으로 신속히 흡수되었다. AUC0 -t 값은 11600±700 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 5.57 시간이었고, MRT는 5.93 시간이었다.
조성물 D
조성물 D의 1회 양측 안점적 후에, 694 ± 410 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 결막으로 신속히 흡수되었다. AUC0 -t 값은 5290±480 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 4.55 시간이었고, MRT는 6.07 시간이었다.
공막
평균 농도 및 약리동력학 파라미터를 표 7 및 8에 요약한다. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 래빗에 1회 양측 눈 투여한 후 공막 내의 사이클로스포린 A의 농도-시간 프로파일을 도 3에 나타낸다.
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 평균 공막 농도
사이클로스포린 A 농도 (ng/g)
조성물 F 조성물 E 조성물 D
시간 (hr) 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0.5 545 98 136 44 52.5 29.3
2 294 74 120 34 49.4 24.5
6 210 58 83.7 14.0 53.0 10.9
12 133 25 51.0 19.1 28.6 a 3.7
24 51.4 a 9.4 36.5 a 9.9 13.5 a 2.3
48 24.2 a 7.1 13.0 a 3.61 7.10 a 3.09
144 2.92 a 0.40 1.14 a 1.27 BLQ -
평균 값은 n=6의 평균값을 나타낸다.
BQL=정량 한계 미만
a t1 /2를 계산하는 데 사용된 농도 시점
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 공막내 약리동력학 파라미터
파라미터 조성물 F 조성물 E 조성물 D
C max ( ng /g) 545 ±98 136 ±43 53.0 ±10.9
T max ( hr ) 0.500 0.500 6.00
AUC 0-t ( ng · hr /g) 6110 ±260 a 2840 ±150 a 1040 ±50 b
AUC 0-24 ( ng · hr /g) 3900 1560 792
t 1/2 (hr) 29.7 24.8 18.7
MRT (hr) 25.3 26.9 23.8
a 0-144 시간의 AUC 인터벌을 계산을 위해 사용하였다.
b 0-48 시간의 AUC 인터벌을 계산을 위해 사용하였다.
조성물 F
조성물 F의 1회 양측 안점적 후에, 545 ± 98 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 공막으로 신속히 흡수되었다. AUC0 -t 값은 6110±260 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 3900 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 29.7 시간이었고, MRT는 25.3 시간이었다.
조성물 E
조성물 E의 1회 양측 안점적 후에, 136 ± 43 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 공막으로 신속히 흡수되었다. AUC0 -t 값은 2840±150 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 1560 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 24.8 시간이었고, MRT는 26.7 시간이었다.
조성물 D
조성물 D의 1회 양측 안점적 후에, 53.6 ± 10.9 ng/g의 Cmax 값이 투여후 6.00 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 공막으로 흡수되었다. AUC0 -t 값은 1040±50 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 792 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 18.7 시간이었고, MRT는 23.8 시간이었다.
안검연
평균 농도 및 약리동력학 파라미터를 표 9 및 10에 요약한다. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 래빗에 1회 양측 눈 투여한 후 안검연 내의 사이클로스포린 A의 농도-시간 프로파일을 도 4에 나타낸다.
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 평균 안검연 농도
사이클로스포린 A 농도 ( ng /g)
조성물 F 조성물 E 조성물 D
시간 ( hr ) 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0.5 3120 1040 2020 980 1800 900
2 1710 300 1380 630 2450 970
6 679 135 547 300 430 214
12 787 280 910 199 662 506
24 263 a 158 138 a 87 222 a 172
48 223 a 207 362 a 437 112 a 82
144 40.0 a 22.5 24.9 a 23.4 7.30 a 12.64
평균 값은 n=6의 평균값을 나타낸다.
a t1 /2를 계산하는 데 사용된 농도 시점
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 안검연내 약리동력학 파라미터
파라미터 조성물 F 조성물 E 조성물 D
C max ( ng /g) 3120 ±1040 2020 ±980 2450 ±970
T max ( hr ) 0.500 0.500 2.00
AUC 0-t ( ng · hr /g) a 38300 ±5300 42200 ±10800 27700 ±3300
AUC 0-24 ( ng · hr /g) 19900 17600 18000
t 1 /2 ( hr ) 42.5 38.2 24.4
MRT (hr) 40.5 38.4 21.9
a 0-144 시간의 AUC 인터벌을 3개의 제제에 대한 계산을 위해 사용하였다.
조성물 F
조성물 F의 1회 양측 안점적 후에, 3120 ± 1040 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 안검연으로 신속히 흡수되었다. AUC0 -t 값은 38300±5300 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 19900 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 42.5 시간이었고, MRT는 40.5 시간이었다.
조성물 E
조성물 E의 1회 양측 안점적 후에, 2020 ± 980 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 안검연으로 신속히 흡수되었다. AUC0 -t 값은 42200±10800 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 17600 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 38.1 시간이었고, MRT는 38.4 시간이었다.
조성물 D
조성물 D의 1회 양측 안점적 후에, 2450 ± 970 ng/g의 Cmax 값이 투여후 2.00 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 안검연으로 신속히 흡수되었다. AUC0 -t 값은 27700±3300 ng·hr/g이었고, AUC0 -24 값은 18000 ng·hr/g이었다. 최종 t1 /2는 24.4 시간이었고, MRT는 21.9 시간이었다.
비루관
평균 농도 및 약리동력학 파라미터를 표 11 및 12에 요약한다. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 래빗에 1회 양측 눈 투여한 후 비루관 조직 내의 사이클로스포린 A의 농도-시간 프로파일을 도 5에 나타낸다.
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 평균 비루관 농도
사이클로스포린 A 농도 (ng/g)
조성물 F 조성물 E 조성물 D
시간 ( hr ) 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0.5 194 201 74.4 20.9 72.0 91.7
2 43.7 44.1 37.2 43.6 37.4 13.8
6 18.2 15.2 BLQ - 11.8 10.0
12 24.2 12.0 35.5 21.5 14.9 8.4
24 BLQ - BLQ - BLQ -
48 BLQ - 4.68 5.15 BLQ -
144 1.71 1.93 BLQ - BLQ -
평균 값은 n=6의 평균값을 나타낸다.
BQL=정량 한계 미만
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 비루관내 약리동력학 파라미터
파라미터 조성물 F 조성물 E 조성물 D
Cmax (ng/g) 195 ±201 74.4 ±20.9 72.0 ±91.7
Tmax (hr) 0.500 0.500 0.500
AUC 0-t (ng·hr/g) 2190 ±350a 1190 ±212b 279 ±39c
AUC 0-24 (ng·hr/g) 478 ±86 465 ±106 279 ±39
t1 /2 (hr) NC NC NC
MRT (hr) d 17.6 24.7 12.1
NC= 검출 불가
a 0-144 시간의 AUC 인터벌을 계산을 위해 사용하였다.
b 0-48 시간의 AUC 인터벌을 계산을 위해 사용하였다.
c 0-12 시간의 AUC 인터벌을 계산을 위해 사용하였다.
d 0-12 시간의 시간 인터벌을 계산을 위해 사용하였다.
조성물 F
조성물 F의 1회 양측 안점적 후에, 195 ± 201 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 비루관 조직으로 신속히 배출된 다음 흡수되었다. AUC0 -t 값은 2190±350 ng·hr/g이었고, AUC0 -12 값은 478±86 ng·hr/g이었다. MRT는 17.6 시간이었다.
조성물 E
조성물 E의 1회 양측 안점적 후에, 74.4 ± 20.9 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 비루관 조직으로 신속히 배출된 다음 흡수되었다. AUC0 -t 값은 1190±210 ng·hr/g이었고, AUC0 -12 값은 465±106 ng·hr/g이었다. MRT는 24.7 시간이었다.
조성물 D
조성물 D의 1회 양측 안점적 후에, 72.0 ± 91.7 ng/g의 Cmax 값이 투여후 0.500 시간에 발생하면서 사이클로스포린 A가 비루관 조직으로 신속히 배출된 다음 흡수되었다. AUC0 -t 값은 279±39 ng·hr/g이었다. MRT는 12.1 시간이었다.
혈액
사이클로스포린 A의 혈액내 평균 농도를 표 13에 요약한다.
3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양측 국소 안 점적한 후 사이클로스포린 A의 평균 혈액 농도
사이클로스포린 A 농도 ( ng /mL)
조성물 F 조성물 E 조성물 D
시간 ( hr ) 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0.5 2.21 0.33 0.441 0.126 BLQ -
2 0.463 0.021 BLQ - BLQ -
6 BLQ - BLQ - BLQ -
12 BLQ - BLQ - BLQ -
24 BLQ - BLQ - BLQ -
48 BLQ - BLQ - BLQ -
144 BLQ - BLQ - BLQ -
평균 값은 n=3의 평균값을 나타낸다.
BQL=정량 한계 미만
조성물 F
조성물 F의 1회 양측 안점적 후에, 투여후 0.5 및 2 시간에 혈액 내에서 사이클로스포린 A가 각각 2.21±2.21±0.33ng/mL 및 0.463±0.021 ng/mL의 농도로 검출되었다. 그 이후의 시점 모두에서 사이클로스포린 A 레벨은 정량 한계 미만이었다.
조성물 E
조성물 E의 1회 양측 안점적 후에, 투여후 0.5 시간에 혈액 내에서 사이클로스포린 A가 0.441±0.126 ng/mL의 농도로 검출되었다. 그 이후의 시점 모두에서 사이클로스포린 A 레벨은 정량 한계 미만이었다.
조성물 D
조성물 D의 1회 양측 안점적 후에, 모든 시점에서 사이클로스포린 A 레벨은 정량 한계 미만이었다.
조성물 F를 래빗에 투여할 때 일반적으로 가장 높은 레벨의 사이클로스포린 A가 안조직으로 송달되었으며, 조성물 D와 비교하여 농도-시간 프로파일 아래 면적(AUC)이 평균 5-배 증가한 것으로 관찰되었다. 조성물 E를 래빗에 투여할 때 AUC가 조성물 D와 비교하여 평균 2-배 증가한 것으로 나타났다. 본 연구에서 뉴질랜드 화이트 래빗에 조성물 D를 투여한 후 관찰된 약리동력학 프로파일은 앞서 보고된 데이터와 양호하게 일치하였다.
일반적으로, 관찰된 최종 반감기 및 평균 체류 시간은 조성물 F가 가장 컸고, 그 다음이 조성물 E, 그 다음이 조성물 D였다. 따라서, AUC 값은 최후 정량가능 시점에 보고하였고, 또한 각막, 결막, 공막 및 안검연에 대한 24 시간에 걸친 AUC 및 비루관에 대한 12시간에 걸친 AUC를 하루 1회 투여 후 달성된 약물 레벨에 대해 동일한 인터벌로 평가하였다. 전체적으로, AUC0 -t 값과 비교할 때 관찰되는 경향은 AUC0 -24 또는 AUC0 -12와 비교할 때 관찰되는 경향과 일치하였다.
결과적으로, 0.05% 사이클로스포린 A 제제의 1회 안점적 후의 최대 사이클로스포린 A 안조직 노출 레벨은 약물을 수성 조성물 F와 같이 조성할 때 관찰되었고, 그 다음은 조성물 E, 그 다음은 조성물 D였다. 수반되는 경향이 혈액 약물 노출에서 관찰되었다.
본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 약리동력학 결과는 국소 안과용 조성물에 이전에 알려진 것보다 상당히 더 낮은 농도의 사이클로스포린 A를 사용할 수 있으며 사이클로스포린 A의 치료학적으로 효과적인 양을 여전히 달성할 수 있음을 시사하는 것으로 여겨진다.
약리동력학 연구 2
조성물 D, E 및 F에서와 유사한 방법으로 하기 조성물들을 제조하였다.
제제 조성물 G 조성물 H 조성물 D
성분 수용액 수용액 에멀젼
사이클로스포린 A 0.020 0.030 0.050
퓨라이트 0.01% (100 ppm) 0.01% (100 ppm) 0.0% (0 ppm)
폴리소르베이트 80 1.0 1.0 1.0
글리세린 1.0 1.0 2.2
만니톨 0.5 0.5 N/A
소듐 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) - 7LFPH 0.5 0.5 N/A
소듐 시트레이트 다이하이드레이트 0.4 0.4 N/A
붕산 0.25 0.25 N/A
소듐 보레이트 데카하이드레이트 0.41 0.41 N/A
포타슘 클로라이드 0.14 0.14 N/A
피마자유 N/A N/A 1.25
페뮬렌 TR-2 N/A N/A 0.05
수산화 나트륨 N/A N/A pH 7.4
정제수 QS QS N/A
이미 설명한 것들에 유사한 분석 방법을 사용하여 약리동력학 연구를 실시하였다. 파라미터를 하기에 나타낸다.
·시험 조성 : G, H 및 D
·동물 종/품종: 래빗 NZW
·성별: 암컷
·수: 2 래빗/시점(2 래빗 블랭크)
·투여경로: 국소 눈 투여
·투여계획: 양측, QD(수성)/BID(조성물 D)-5일
·투여부피: 35㎕
·시점: 투여후 1일 및 5일 - 0.5, 2, 6, 12, 24 시간
·평가방법: LC-MS/MS
·분석물: 사이클로스포린 A
·데이터 분석: Cmax, AUC0 -24, AUC 정상화된 투여량
각막, 눈물 및 혈액의 결과를 하기 표에 나타낸다.
각막 내 사이클로스포린 생물학적이용가능성
　 조성물 G 조성물 H 조성물 D 에멀젼 , BID
1일 5일 1일 5일 1일 5일
Cmax (ng/g) 810±530 2570±650 1420±930 3020±440 583±209 1670±170
AUC0 -24 (ng·hr/g) 14700 ±2500 33900 ±2200 22100 ±2800 48800 ±3900 12100 ±700 27900 ±1000
AUC/투여량 (ng·hr/g/ng) 2.12 4.93 2.12 4.71 0.349 0.807
총 투여량/24hr (ng) 7000 7000 10500 10500 35000 35000
혈액내 사이클로스포린 생물학적이용가능성
0.02% CsA 수성, QD 0.03% CsA 수성, QD 레스타시스®(0.05%) 에멀젼, BID
1일 5일 1일 5일 1일 5일
C0 .5hr (ng/mL) 0.741 0.883 0.727 0.604 BLQ BLQ
n=2 래빗/시점
BLQ = 검출 한계 미만(0.2 ng/mL)
눈물내 사이클로스포린 생물학적이용가능성
0.02% CsA 수성, QD 0.03% CsA 수성, QD 레스타시스®(0.05%) 에멀젼, BID
1일 5일 1일 5일 1일 5일
Cmax(ng/mL) 18.2±6.3 50.1±29.2 31.4±45.2 39.4±9.7 44.2±18.4 83.5±33.2
AUC0 -24 (ng·hr/g) 109±15 371±62 327±121 397±127 368±51 663±110
표준 조성물
본 명세서에 개시된 조성물의 특성에 대한 비교를 위해 표준물로서 사용하는 데 이들 조성물(AA-MM)이 특히 고려된다.
하기 조성물들은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Kanai et. al., Transplantation Proceedings, Vol 21, No 1 (February), 1989: 3150-3152]에 개시된 것들과 일치하는 것들을 말하고자 하는 것이다:
조성물 AA: 0.025% 사이클로스포린 A, 40 mg/mL 알파 사이클로덱스트린, 및 물로 구성된 조성물;
조성물 BB: 0.009% 사이클로스포린 A, 20 mg/mL 알파 사이클로덱스트린, 및 물로 구성된 조성물;
조성물 CC: 0.003% 사이클로스포린 A, 10 mg/mL 알파 사이클로덱스트린, 및 물로 구성된 조성물.
하기 조성물들은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Cheeks et. al., Current Eye Research, Vol 11, No 7 (1992), 641-649]에 개시된 것들과 일치하는 것들을 말하고자 하는 것이다:
조성물 DD: 0.025% 사이클로스포린 A를 함유하는 40 mg/mL 알파 사이클로덱스트린 용액.
하기 조성물들은 사이클로스포린 A의 농도가 상이한 점을 제외하고는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Tamilvanan, Stp Pharma Sci Nov-Dec; 11(6):421-426]에 개시된 것들과 일치하는 것들을 말하고자 하는 것이다:
조성물 EE: 사이클로스포린 A(0.05 w/w%), 피마자유 (2.5 w/w%), 스테아릴아민 (0.12 w/w%), α-토코페롤 (0.01 w/w%), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01 w/w%) 및 100 w/w%까지의 물로 구성된 에멀젼.
하기 조성물들은 미국특허 제5,051,042호(컬럼 7)에 개시된 샘플 C-E와 일치하는 것들을 말하고자 하는 것이다. 전체 개시가 본 명세서에 참고로 포함된다.
조성물 FF: 0.25 mL/mL의 사이클로스포린 A, 40 mg/mL의 α-사이클로덱스트린, 및 7.79 mg/mL의 륨염화나트;
조성물 GG: 0.10 mL/mL의 사이클로스포린 A, 20 mg/mL의 α-사이클로덱스트린, 및 8.40 mg/mL의 륨염화나트; 및
조성물 HH: 0.05 mL/mL의 사이클로스포린 A, 10 mg/mL의 α-사이클로덱스트린, 및 8.70 mg/mL의 륨염화나트
하기 조성물들은 사이클로스포린 A의 농도가 상이한 점을 제외하고는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Abdulrizak, Stp Pharma Sci Nov-Dec; 11(6):427-432]에 개시된 것들과 일치하는 것들을 말하고자 하는 것이다:
조성물 II: 사이클로스포린 A(0.05 w/w%), 피마자유 (2.5 w/w%), 폴록사머 188 (0.425 w/w%), 글리세롤 (2.25 w/w%), 리포이드(Lipoid) E-80 (0.01 w/w%), 스테아릴아민(0.12 w/w%), 토코페롤 (0.01 w/w%), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01 w/w%) 및 물로 구성된 에멀젼.
하기 조성물들은 문헌[Kuwano Mitsuaki et al. 　Pharm Res 2002 Aug;19(1):108-111]에 개시된 것들과 일치하는 것들을 말하고자 하는 것이다:
조성물 JJ: : 사이클로스포린 A (0.0865%), 에탄올 (0.1%), MYS-40 (2%), HPMC (0.3 w/v%), 소듐 다이하이드로겐 포스페이트 (0.2 w/v%), 및 다이소듐 EDTA (0.01% w/v%), 장성(tonicity)을 287 mOsm로 조절하기 위한 륨염화나트, 및 물로 구성된 용액.
조성물 KK는 본 명세성 참고로 포함된 US20010041671에 표 1의 제제 1로서 개시된 것을 말하고자 하는 것이다. 조성물 LL은 사이클로스포린의 농도가 감소된 점을 제외하고는 US20010041671에 제제 3으로서 개시된 것이다.
조성물 KK: 사이클로스포린 A (0.02%), 소듐 히알루로네이트 (0.05%), 트윈 80 (0.05%), Na2HPO4·12H2O (0.08%), 솔비톨 (5.46%), 100 mL까지 첨가된 정제수, pH 7.0-7.4, 및 mosm/L = 295-305.
조성물 LL: 사이클로스포린 A (0.2%), 소듐 히알루로네이트 (0.10%), 트윈 80 (5.00%), Na2HPO4·12H2O (0.08%), 솔비톨 (5.16%), 100 mL까지 첨가된 정제수, pH 7.0-7.4, 및 mosm/L = 295-305.
하기 조성물은 본 명세서에 참고로 포함된 미국특허 제5,951,971호의 실시예 2에 개시된 것을 말하고자 하는 것이다.
조성물 MM: 사이클로스포린 A (0.025 g), 폴리옥실 40 스테아레이트 (0.5g), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (0.2g), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (0.0005 g), 에탄올 (0.1 g), 륨염화나트 (0.73 g), 소듐 다이하이드로겐 포스페이트 (0.2 g), 소듐 에데테이트 (0.1 g), pH를 6.0로 조절하기 위한 수산화나트륨, 100 mL로 만들기 위한 물.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 AA 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 AA가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 AA의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 BB 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 BB가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 BB의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 CC 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 CC가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 CC의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 DD 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 DD가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 DD의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 EE 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 EE가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 EE의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 FF 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 FF가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 FF의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 GG 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 GG가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 GG의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 HH 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 HH가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 HH의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 II 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 II가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 II의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 JJ 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 JJ가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 JJ의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 KK 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 KK가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 KK의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 LL 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 LL가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 LL의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 MM 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 MM가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 MM의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 AA 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 AA가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 AA의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 BB 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 BB가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 BB의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 CC 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 CC가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 CC의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 DD 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 DD가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 DD의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 EE 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 EE가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 EE의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 FF 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 FF가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 FF의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 GG 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 GG가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 GG의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 HH 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 HH가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 HH의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 II 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 II가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 II의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 JJ 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 JJ가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 JJ의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 KK 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 KK가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 KK의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 LL 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 LL가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 LL의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 MM 한 방울의 국소 눈 투여 30분 후, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 MM가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 MM의 방울은 동일한 부피이다.
특히, 청구된 조성물을 한쪽 눈에 제2 조성물을 제2 눈에 투여하여, 사람 또는 동물에서 두 조성물의 비교를 행할 수 있다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 AA 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 AA가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 AA의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 BB 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 BB가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 BB의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 CC 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 CC가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 CC의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 DD 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 DD가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 DD의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 EE 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 EE가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 EE의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 FF 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 FF가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 FF의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 GG 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 GG가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 GG의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 HH 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 HH가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 HH의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 II 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 II가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 II의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 JJ 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 JJ가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 JJ의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 KK 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 KK가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 KK의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 LL 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 LL가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 LL의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 MM 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각막에 조성물 MM가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 MM의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 AA 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 AA가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 AA의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 BB 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 BB가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 BB의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 CC 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 CC가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 CC의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 DD 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 DD가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 DD의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 EE 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 EE가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 EE의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 FF 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 FF가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 FF의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 GG 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 GG가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 GG의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 HH 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 HH가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 HH의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 II 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 II가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 II의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 JJ 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 JJ가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 JJ의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 KK 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 KK가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 KK의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 LL 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 LL가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 LL의 방울은 동일한 부피이다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물 또는 조성물 MM 한 방울의 국소 눈 투여후 24시간에 걸쳐, 본 조성물은 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 결막에 조성물 MM가 제공하는 것보다 더 많은 사이클로스포린 A를 제공하며, 상기 조성물의 방울 및 조성물 MM의 방울은 동일한 부피이다.
일 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 500 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 2000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 2400 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 24시간에 걸쳐 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 17000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 24시간에 걸쳐 상기 래빗의 결막에 상기 래빗의 결막 1 그램당 적어도 약 3300 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물은 0.005% 내지 약 0.04% 사이클로스포린 A를 함유하는 수용액이고, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 하기에 의해 결정되는 바와 같이 상기 래빗의 각막에 각막 1 그램당 적어도 약 17000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다:
각각의 15마리의 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗 시험 대상의 각각의 눈에 상기 조성물을 국소 투여하고; 및
상기 시험 대상을 투여한 후 약 0.5 시간, 약 2 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 및 약 24시간의 시간에서 3 마리의 시험 대상의 각막에서 사이클로스포린 A의 양을 결정하고;
각막 내의 사이클로스포린 A의 양은 각 시험대상에서 오직 1회만 결정한다.
다른 실시형태에서, 상기 조성물은 0.005% 내지 약 0.04% 사이클로스포린 A를 함유하는 수용액이고, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 하기에 의해 결정되는 바와 같이 상기 래빗의 결막에 결막 1 그램당 적어도 약 6000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다:
각각의 15마리의 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗 시험 대상의 각각의 눈에 상기 조성물을 국소 투여하고; 및
상기 시험 대상을 투여한 후 약 0.5 시간, 약 2 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 및 약 24시간의 시간에서 3 마리의 시험 대상의 결막에서 사이클로스포린 A의 양을 결정하고;
결막 내의 사이클로스포린 A의 양은 각 시험대상에서 오직 1회만 결정한다.
상술한 바와 같이, 이러한 조성물들은 사람을 포함하여 래빗 이외의 다른 포유류에 사용하기에 적합하다. 따라서, 생체 내 래빗 생물학적이용가능성 시험으로 특징지워지는 청구의 범위 및 다른 부분의 모든 조성물은 사람 또는 다른 포유류에 사용하는 것이 고려된다. 생물학적이용가능성의 관점에서 조성물을 정의하는 것은 조성물을 사용하는 처치 방법을 래빗에 사용하는 것으로 제한하는 것으로 해석되어서는 않되며, 조성물을 사용한 처치는 사람 및 다른 포유류에 대한 처치를 포함하는 것으로 해석되어야만 한다.
상기한 상세한 설명은 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 특정 방법 및 조성물을 상세하게 설명하는 것이며 고려된 최적 방식을 나타낸다. 그러나, 원하는 약리학적 특성을 갖는 추가적인 조성물을 유사한 방법으로 제조할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 본문이 상세할 수는 있으나, 본 발명의 전체 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안되며, 오히려, 본 발명이 범위는 청구의 범위의 적법한 구성에 의해서만 좌우된다.
도 1. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양쪽 눈 국소 점적 후 신호 평균(±SD) 각막 사이클로스포린 A 농도(세미-log)
도 2. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양쪽 눈 국소 점적 후 신호 평균(±SD) 결막 사이클로스포린 A 농도(세미-log)
도 3. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양쪽 눈 국소 점적 후 신호 평균(±SD) 공막 사이클로스포린 A 농도(세미-log)
도 4. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양쪽 눈 국소 점적 후 신호 평균(±SD) 안검연(eyelid margin) 사이클로스포린 A 농도(세미-log)
도 5. 3개의 0.05% 사이클로스포린 A 제제 중 하나를 뉴질랜드 화이트 래빗에 1회 양쪽 눈 국소 점적 후 신호 평균(±SD) 비루관(nasolacrimal duct) 사이클로스포린 A 농도(세미-log)

Claims (39)

  1. 약 0.0001% (w/v) 내지 약 0.05% (w/v) 미만의 농도로 사이클로스포린 A를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 수용액인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 사이클로스포린 A의 농도가 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.04% (w/v)인 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 사이클로스포린 A의 농도가 약 0.02% (w/v) 내지 약 0.04% (w/v)인 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 에탄올을 전혀 함유하지 않는 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 히알루론산을 전혀 함유하지 않는 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 사이클로덱스트린 A를 전혀 함유하지 않는 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 사이클로덱스트린을 전혀 함유하지 않는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 에탄올을 전혀 함유하지 않는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 비타민 E TPGS를 전혀 함유하지 않는 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 히알루론산을 전혀 함유하지 않는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 500 ng의 사이클로스포린 A을 제공하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 1000 ng의 사이클로스포린 A을 제공하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 30분에서 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 1400 ng의 사이클로스포린 A을 제공하는 조 성물.
  15. 제1항에 있어서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 24시간에 걸쳐 상기 래빗의 각막에 상기 래빗의 각막 1 그램당 적어도 약 17000 ng·hr의 사이클로스포린 A을 제공하는 조성물.
  16. 제2항에 있어서, 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 상기 국소 투여후 24시간에 걸쳐 상기 래빗의 결막에 상기 래빗의 결막 1 그램당 적어도 약 3300 ng·hr의 사이클로스포린 A을 제공하는 조성물.
  17. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 0.005% 내지 약 0.04% 사이클로스포린 A를 함유하는 수용액이고, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 하기에 의해 결정되는 바와 같이 상기 래빗의 각막에 각막 1 그램당 적어도 약 17000 ng·hr의 사이클로스포린 A을 제공한다:
    각각의 15마리의 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗 시험 대상의 각각의 눈에 상기 조성물을 국소 투여하고; 및
    상기 시험 대상을 투여한 후 약 0.5 시간, 약 2 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 및 약 24시간의 시간에서 3 마리의 시험 대상의 각막에서 사이클로스포린 A의 양을 결정하고;
    각막 내의 사이클로스포린 A의 양은 각 시험대상에서 오직 1회만 결정하는 조성물.
  18. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 0.005% 내지 약 0.04% 사이클로스포린 A를 함유하는 수용액이고, 뉴질랜드 래빗의 각각의 눈에 대한 상기 조성물의 35㎕ 한 방울의 국소 투여는 하기에 의해 결정되는 바와 같이 상기 래빗의 결막에 결막 1 그램당 적어도 약 6000 ng의 사이클로스포린 A을 제공한다:
    각각의 15마리의 암컷 뉴질랜드 화이트 래빗 시험 대상의 각각의 눈에 상기 조성물을 국소 투여하고; 및
    상기 시험 대상을 투여한 후 약 0.5 시간, 약 2 시간, 약 6 시간, 약 12 시간, 및 약 24시간의 시간에서 3 마리의 시험 대상의 결막에서 사이클로스포린 A의 양을 결정하고;
    결막 내의 사이클로스포린 A의 양은 각 시험대상에서 오직 1회만 결정하는 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 방부제를 추가로 포함하는 조성물.
  21. 눈물샘 눈물흘림을 개선 또는 회복시키기 위하여 제1항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 포유류의 눈에 국소투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 방법이 눈물-부족 눈에서 눈물 생성을 증가시키는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 방법이 건성 각결막염을 처치하는 데 효과적인 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 방법이 안구건조 질환을 처치하는 데 효과적인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 포유류가 사람이고, 상기 조성물을 3개월동안 하루 1회만 투여시 10% 미만의 사람 환자가 작열감 또는 따끔거림(stinging)을 겪는 방법.
  26. 제21항에 있어서, 포유류가 사람이고, 상기 조성물을 3개월동안 하루 1회만 투여시 10% 미만의 사람 환자가 눈의 작열감을 겪는 방법.
  27. 제21항에 있어서, 조성물을 하루 1회만 투여하는 방법.
  28. 0.01% (w/v) 내지 0.019% (w/v)의 농도로 사이클로스포린 A를 포함하는 수용액.
  29. 제28항에 있어서, 사이클로스포린 A의 농도가 약 0.015% (w/v)인 수용액.
  30. 0.01% (w/v) 내지 0.02% (w/v)의 농도의 사이클로스포린 A 및 95% (w/w) 이상의 물을 포함하는 수용액.
  31. 0.01% (w/v) 내지 0.02% (w/v)의 농도의 사이클로스포린 A를 포함하고 0.05% (w/v) 농도의 히알루로네이트를 포함하지 않는 수용액.
  32. 제31항에 있어서, 소듐 히알루로네이트를 전혀 포함하지 않는 수용액.
  33. 0.01% (w/v) 내지 0.02% (w/v)의 농도의 사이클로스포린 A를 포함하고 0.05% (w/v) 농도의 폴리소르베이트 80을 포함하지 않는 수용액.
  34. 제31항에 있어서, 0.1% 내지 1%의 폴리소르베이트 80을 포함하는 수용액.
  35. 0.005% (w/v) 내지 0.03% (w/v)의 농도의 사이클로스포린 A를 포함하는 수용액을 포함하는 용기를 포함하고, 상기 용기는 눈에 점적가능하며, 상기 조성물이 상기 용기 내에 적어도 2개월간 보관되는 키트.
  36. 0.01% (w/v) 내지 0.02% (w/v)의 농도의 사이클로스포린 A 및 방부제를 포함하는 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 사이클로스포린 A의 농도가 약 0.015% (w/v)인 조성물.
  38. 제2항에 있어서, 사이클로스포린 A의 농도가 약 0.04% (w/v)인 조성물.
  39. 제2항에 있어서, 사이클로스포린 A의 농도가 약 0.005% (w/v)인 조성물.
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