MX2009000843A - Composiciones de ciclosporina. - Google Patents

Composiciones de ciclosporina.

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Rhett M Schiffman
Richard S Graham
Aileen Morgan
Mayssa Attar
Walter Tien
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Abstract

La presente invención se refiere a métodos terapéuticos, composiciones y medicamentos relacionados con ciclosporina.

Description

COMPOSICIONES DE CICLOSPORINA Descripción de la Invención Las anormalidades asociadas con la función de la glándula lagrimal o con lagrimeo, a menudo causan incomodidad a mamíferos quienes sufren de estas anormalidades. Fig. 1 Concentraciones promedio (+SD) de ciclosporina A, a la córnea (semi-log) , después de una instilación ocular tópica bilateral única de . una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand. Fig. 2 Concentraciones promedio (+SD) de ciclosporina A, a la conjuntiva (semi-log), después de una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand. Fig. 3 Concentraciones promedio (+SD) de ciclosporina A, a la esclera (semi-log), después de una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand. Fig. 4 Concentraciones promedio ( +SD) de ciclosporina A, al margen del párpado (semi-log) , después de una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos REF. : 199756 New Zealand. Fig. 5 Concentraciones promedio (+SD) de ciclosporina A, al ducto nasolagrimal (semi-log) , después de una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand. Se describe en la presente, una composición que comprende ciclosporina A, a una concentración desde aproximadamente 0.0001% (p/v) a menos de aproximadamente 0.05% (p/v). Se ha descubierto de manera sorprendente, que las composiciones de ciclosporina A, a una concentración de menos de aproximadamente 0.05% (p/v), puede ser preparada, que será terapéuticamente efectiva. En una modalidad, las composiciones descritas en la presente son administradas a un ojo de un mamífero en necesidad del mismo, para mejorar o restaurar el lagrimeo de la glándula lagrimal. En otra modalidad, las composiciones descritas en la presente son administradas a un ojo de un mamífero en necesidad del mismo, para incrementar la producción de lágrima en un ojo deficiente de lágrima. En otra modalidad, las composiciones descritas en la presente son administradas a un ojo de un mamífero en necesidad del mismo, para tratar queratoconj untivitis sicca.
En otra modalidad, las composiciones descritas en la presente son administradas a un ojo de un mamífero en necesidad del mismo, para tratar enfermedad de ojo seco.
-M — Abu-MeGly- MeLeu-D-Ala-Ala-MeLeu-Val-MeLeu Ciclosporina A La ciclosporina A es un péptido cíclico con propiedades inmunosupresoras , que tiene la estructura mostrada anteriormente. También se conoce por otros nombres que incluyen, ciclosporino, ciclosporino A, ciclosporina y ciclosporina A. Métodos de Tratamiento Una modalidad es un método para tratar enfermedad de ojo seco, que comprende administrar tópicamente a un mamífero en necesidad del mismo, una composición que comprende ciclosporina A, a una concentración desde 0.0001% (p/v) , hasta menos de aproximadamente 0.05% (p/v). El tratamiento en general, comprende administrar gotas de 10-50 µ? de las composiciones descritas en la presente, tópicamente al ojo u ojos del mamífero humano. La determinación del número de gotas administradas por dia a la persona o mamífero para proporcionar el alivio efectivo, está dentro dé la habilidad del experto ordinario en la técnica. En una modalidad, la composición es administrada desde 1 a 4 veces por día. En otra modalidad, la composición es administrada dos veces al día. En otra modalidad, la composición es administrada solamente una vez al día. En otra modalidad, menos de 14% de pacientes sufren de quema ocular cuando la composición es administrada solamente una vez al día por un periodo de tres meses. En otra modalidad, menos de 10% de pacientes sufren de quema ocular cuando la composición es administrada solamente una vez al día por un periodo de tres meses. En otra modalidad, menos de 8% de pacientes sufren de quema ocular cuando la composición es administrada solamente una vez al día por un periodo de tres meses. Para propósitos de esta descripción, "tratar", "tratando", o "tratamiento", se refieren al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente efectivo, o fármaco, en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, prevención de enfermedad u otras condiciones indeseables*, o para afectar la estructura o cualquier función del cuerpo del hombre u otros animales.
Composiciones La concentración de ciclosporina A es menos de aproximadamente 0.05%. Esto está propuesto por significar que la concentración es inferior que la concentración en la emulsión de ciclosporina A, al 0.05% comercialmente disponible, conocida como Restasis®. En otra modalidad, la concentración de ciclosporina A es desde aproximadamente 0.005% (p/v) hasta aproximadamente 0.04% (p/v) . En otra modalidad, la concentración de ciclosporina A es desde aproximadamente 0.02% (p/v) hasta aproximadamente 0.04% (p/v) . En otra modalidad, la concentración de ciclosporina A es desde aproximadamente 0.005% (p/v). En otra modalidad, la concentración de ciclosporina A es desde aproximadamente 0.015% (p/v). En otra modalidad, la concentración de ciclosporina A es desde aproximadamente 0.02% (p/v) . En otra modalidad, la concentración de ciclosporina A es desde aproximadamente 0.03% (p/v) . En otra modalidad, la concentración de ciclosporina A es desde aproximadamente 0.04% (p/v). Un liquido, el cual es oftálmicamente aceptable, es formulado de manera tal que puede ser administrado tópicamente al ojo. La comodidad debe ser maximizad tanto como sea practicable, aunque algunas veces las consideraciones de formulación (por ejemplo, estabilidad de fármaco, biodisponibilidad, etc.), pueden necesitar menos que la comodidad óptima. En el caso de que la incomodidad no pueda ser maximizada, el liquido debe ser formulado de manera tal que el liquido es tolerable al paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, un liquido oftálmicamente aceptable, debe ya sea, ser envasado para uso único, o contener un conservador para prevenir la contaminación durante los usos múltiples. Para aplicación oftálmica, las soluciones o medicamentos son a menudo preparados usando una solución salina fisiológica como un vehículo principal. Las soluciones oftálmicas son a menudo, mantenidas a un pH confortable con un sistema amortiguador apropiado. Las formulaciones pueden también contener conservadores, estabilizadores y tensoactivos farmacéuticamente aceptables, convencionales. Varios amortiguadores y medios para ajusfar el pH pueden ser usados, tan pronto como la preparación resultante sea oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los amortiguadores incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de borato. Los ácidos o bases pueden ser usados para ajusfar el pH de estas formulaciones como sean necesarias.
En otra modalidad, la composición contiene un conservador. Los conservadores que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, conservadores catiónicos tales como, compuestos de amonio cuaternario que incluyen cloruro de benzalconio, poliquad, y similares; conservadores a base de guanidina, que incluyen PHMB, clorhexidina y similares; clorobutanol ; conservadores de mercurio tales como timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico; y conservadores oxidantes tales como complejos oxicloro estabilizados (por ejemplo Purite®) . En otra modalidad, la composición contiene un tensoactivo. Un tensoactivo puede ser usado para asistir en la disolución de un excipiente o un agente activo, dispersando un sólido o liquido en una composición, intensificando la humectación, modificando el tamaño de la gota, o un número de otros propósitos. Los tensoactivos útiles incluyen, pero no se limitan a, tensoactivos de las siguientes clases: alcoholes; óxidos de amina; polímeros de bloque; alcohol carboxilado o alquilfenol etoxilado; ácidos carboxílicos/ácidos grasos; alcoholes etoxilados; alquilfenoles etoxilados; arilfenoles etoxilados; ácidos grasos etoxilados; etoxilados; ésteres grasos o aceites (animal y vegetal) ; ésteres grasos; éter metílico de ácido graso etoxilado; ésteres de glicerol; ésteres de glicol; derivados a base de lanolina; lecitina y derivados de lecitina; lignina y derivados de lignina; metilésteres ; monoglicéridos y derivados; polietilenglicoles ; tensoactivos poliméricos; ácidos grasos propoxilados y etoxilados; alcoholes o alquilfenoles ; tensoactivos a base de proteína; derivados de sarcosina; derivados de sorbitan; ésteres de glucosa y sacarosa y derivados. En particular, son empleados tensoactivos etoxilados . Un tensoactivo etoxilado es uno que comprende la porción -O (CH2CH20) n-OH, en donde n es al menos, aproximadamente 1. En una modalidad, n es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10,000. En otra modalidad, n es desde 1 hasta aproximadamente 1000. En otra modalidad, n es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500. Algunos etoxilados contienen una porción de etoxilado. En otras palabras, existe una cadena etoxilada única en cada molécula. Ejemplos de te.nsoactivos con una porción etoxilada incluyen, pero no se limitan a: Alcoholes etoxilados, en donde el alcohol tiene una unidad hidroxilo única; alquilfenol etoxilado; ácidos grasos etoxilados; éster metílico de ácido graso etoxilado; polietilenglicoles ; y similares. Etoxilados pueden comprender más de una porción etoxilada. En otras palabras, pueden existir porciones etoxiladas unidas a varias partes diferentes de la molécula. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: polímeros de bloque; aceites etoxilados; derivados de sorbitan; sacarosa y glucosa etoxilados; y similares. Polímeros de Bloque: Estos son polímeros con la estructura A-B-A' , en donde A y A' son cadenas de polietileno de 1 o más unidades de etileno, y B es una cadena de polipropileno de una o más unidades de propileno. En general, pero no necesariamente, A y A' son aproximadamente de la misma longitud. En una modalidad, A y A' contienen desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 200 unidades de etileno . En otra modalidad, A y A' contienen desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 unidades de etileno . En otra modalidad, A y A' contienen desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 15 unidades de etileno.
En otra modalidad, A y A' contienen desde aproximadamente 7, aproximadamente 8, o aproximadamente 12 unidades de etileno. En otra modalidad, B contiene desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 100 unidades de etileno. En otra modalidad, B contiene desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 55 unidades de etileno. En otra modalidad, B contiene desde aproximadamente 30, aproximadamente 34, o aproximadamente 54 unidades de etileno. En otra modalidad, el peso molecular es desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 2000. En otra modalidad, el peso molecular es desde aproximadamente 2000 hasta aproximadamente 10000. En otra modalidad, el peso molecular es aproximadamente 2500, aproximadamente 3000, aproximadamente 3800, o aproximadamente 8400. Estos incluyen pero no se limitan a: Poloxaleno: en donde A tiene aproximadamente 12 unidades de óxido de etileno, B tiene aproximadamente 34 unidades de óxido de propileno, A' tiene aproximadamente 12 unidades de óxido de etileno, y el peso molecular promedio es aproximadamente 3000. Poloxámero 182: en donde A tiene aproximadamente 8 unidades de óxido de etileno, B tiene aproximadamente 30 unidades de óxido de propileno, A' tiene aproximadamente 8 unidades de óxido de etileno, y el peso molecular promedio es aproximadamente 2500. Poloxámero 188: en donde A tiene aproximadamente 75 unidades de óxido de etileno, B tiene aproximadamente 30 unidades de óxido de propileno, A' tiene aproximadamente 75 unidades de óxido de etileno, y el peso molecular promedio es aproximadamente 8400. Poloxámero 331: en donde A tiene aproximadamente 7 unidades de óxido de etileno, B tiene aproximadamente 54 unidades de óxido de propileno, A' tiene aproximadamente 7 unidades de óxido de etileno, y el peso molecular promedio es aproximadamente 3800. Alcoholes Etoxilados Estos incluyen pero no se limitan: Los etoxilados de alcoholes lineales que tienen desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. En una modalidad, el alcohol lineal tiene desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 16 átomos de carbono. En otra modalidad, n es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100. En otra modalidad, n es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50. En otra modalidad, n es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 unidades de óxido de etileno. En otra modalidad, n es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 unidades de oxido de etileno. En otra modalidad, n es desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50 unidades de óxido de etileno. Alquilfenoles Etoxilados Estos son alquilfenoles que son etoxilados, es decir, el OH fenólico es reemplazado con una porción etoxilada . Estos incluyen pero no se limitan a: octilfenol etoxilado, es decir, C8Hi7Ph (OCH2CH20) nH . nonilfenol etoxilado, es decir, C9Hi9Ph (OCH2CH20) nH . alquilfenoles de la fórmula anterior en donde n es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100. alquilfenoles de la fórmula anterior en donde n es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50. alquilfenoles de la fórmula anterior en donde n es desde aproximadamente 9 hasta aproximadamente 15. Octil fenol 1.5 moles etoxilado (es decir, n es un promedio de aproximadamente 1.5); octilfenol 5 moles etoxilado; octilfenol 7 moles etoxilado; octilfenol 9 moles etoxilado; octilfenol 12 moles etoxilado; octilfenol 40 moles etoxilado; nonilfenil 1.5 moles etoxilado; nonilfenol 4 moles etoxilado; nonilfenil 6 moles etoxilado; nonilfenol 9 moles etoxilado; nonilfenol 10 moles etoxilado; nonilfenol 10.5 moles etoxilado; nonilfenol 12 moles etoxilado; nonilfenol 15 moles etoxilado; nonilfenol 15 moles etoxilado; nonilfenol 30 moles etoxilado; y nonilfenol 40 moles etoxilado. Ácidos Grasos Etoxilados , Estos incluyen pero no se limitan a: etoxilados los cuales son esterificados para formar ya sea: monoésteres, es decir, RC02 (CH2CH20) nOH, en donde RC02H es un ácido graso, o diésteres, es decir, RC02 (CH2CH20) nC (=0) R. Los ácidos grasos incluyen, pero no se limitan a: Ácidos grasos saturados, los cuales no tienen porciones C=C e incluyen ácido mirístico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido raquidico, ácido behénico, ácido lignocérico. Ácidos grasos insaturados, que incluyen los siguientes : ácidos grasos monoinsaturados , los cuales tienen un grupo C=C tal como ácido palmitoleico, ácido oleico y ácido nervónico; ácidos grasos diinsaturados, los cuales tienen dos grupos C==C, tal como ácido linoleico; ácidos grasos triinsaturados , los cuales tienen tres grupos C=C, tal como ácido -linolénico y ácido ?-linolénico; ácidos grasos tetrainsaturados, los cuales tienen cuatro grupos C=C, tales como ácido araquidónico; y ácidos grasos pentainsaturados, los cuales tienen cinco grupos C=C, tal como ácido eicosapentaenoico. También pueden ser usados los siguientes: Ácido láurico; ácidos grasos de 14 carbonos tales como ácido miristico; ácidos grasos de 16 carbonos tales como ácido palmitico y palmitoleico; ácidos grasos de 18 carbonos tales como ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido a-linoleico y ácido ?-linolénico; ácidos grasos de 20 carbonos tales como ácido eicosapentaenoico; ácidos grasos de 22 carbonos tales como ácido araquídico; y ácidos grasos de 24 carbonos tales como ácido lignocérico y ácido nervónico. En una modalidad, n es desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 100. En otra modalidad, n es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50. En otra modalidad, n es desde aproximadamente 30 hasta 50. Esteres de Ácido Graso Etoxilado o Aceites (Animal y Vegetal) Estos son productos los cuales resultan de hacer reaccionar óxido de etileno con un éster graso o un aceite. Cuando se usa un aceite graso, los productos son una mezcla de etoxilados de los ácidos grasos presentes en el aceite, etoxilados de glicerina, etoxilados de mono y diglicéridos , y similares . Ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: Etoxilados de los siguientes aceites: aceite de anís, aceite de ricino, aceite de clavo, aceite de cassia, aceite de canela, aceite de almendra, aceite de grano, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de linaza, aceite de colza, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de alcaravea, aceite de romero, aceite de maní, aceite de menta, aceite de girasol, aceite de eucalipto y aceite de sésamo; aceite de cilantro, aceite de: lavanda, aceite de citronela, aceite de junípero, aceite de limón, aceite de naranja, aceite de salvia esclarea, aceite de nuez, aceite de árbol del té, aceite de coco, aceite de cebo y manteca; En una modalidad, desde 1 hasta aproximadamente 50 moles de óxido de etileno se usan por mole del aceite de triglicérido En otra modalidad, desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40 moles de óxido de etileno se usan por mole del aceite de triglicérido. El óxido de etileno también puede hacerse reaccionar con un éster de ácido graso con una fórmula RC02R' para formar RC02 (CH2CH20) nR' . De este modo, tensoactivos que tienen la fórmula RC02 (CH2CH20) nR' , en donde RC02H es un ácido graso y R' es alquilo que tiene desde 1 hasta 6 carbonos, están contemplados . Una modalidad es un éster metílico de ácido graso etoxilado en donde R' es metilo. En otra modalidad, RC02H es ácido láurico; un ácido graso de 14 carbonos tal como ácido miristico; ácido graso de 16 carbonos tal como ácido palmitico y palmitoleico; ácidos grasos de 18 carbonos tales como ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido ct-linoleico y ácido ?-linolénico; ácidos grasos de 20 carbonos tales como ácido eicosapentaenoico; ácidos grasos de 22 carbonos tales como ácido araquidico; o ácidos grasos de 24 carbonos tales como ácido lignocérico y ácido nervónico. Polietilen Glicoles son etoxilados que son insustituidos , o terminados con oxigeno en ambos extremos, es decir, HO(CH2CH20)nH, Derivados de Sorbitan : Estos son sorbatos etoxilados que tienen un ácido graso cubierto en una o más de las cadenas etoxiladas. Por ejemplo, polisorbato 80 tiene un oleato cubierto como se muestra en la estructura siguiente.
Polisorbato 80 (la suma, de w, x, y, y z es Estos compuestos son nombrados como ácido graso mono (o di o tri) sorbitan POE (w+x+y+z) . Por ejemplo, Polisorbato 80 es monooleato de sorbitan POE (20) . De este modo, el número en paréntesis es el número total de unidades de óxido de etileno en la molécula, y la terminación es el número de cubiertas de ácido y el ácido cubierto . Estos incluyen pero no se limitan a: Derivados de sorbitan, en donde el número total de unidades de óxido de etileno es desde 3 hasta 30; Derivados de sorbitan, en donde el número total de unidades de óxido de etileno es 4, 5 o 20; Derivados de sorbitan, en donde el ácido cubierto es laurato, palmitato, estearato u oleato; El derivado de sorbitan puede ser un monolaurato de sorbitan POE; un dilaurato de sorbitan POE; un trilaurato de sorbitan POE; un manopalmitato de sorbitan POE; un dipalmitato de sorbitan POE; un tripalmitato de sorbitan POE; un monoestearato de sorbitan POE; un diestearato de sorbitan POE; un triestearato de sorbitan POE; un monooleato de sorbitan POE; un dioleato de sorbitan POE; o un trioleato de sorbitan POE; Ejemplos específicos incluyen: Monolaurato de sorbitan POE (20) ; monolaurato de sorbitan POE (4); monopalmitato de sorbitan POE (20); monoesteárato POE (20) ; monoestearato de sorbitan POE (20) ; monoestearato de sorbitan POE (4); triestearato de sorbitan POE (20) ; monooleato de sorbitan POE (20) , monooleato de sorbitan 15 (20); monooleato de sorbitan 10 POE (5); trioleato de sorbitan POE (20); y Sacarosa y Esteres de Glucosa y Derivados: Aunque existe un número de tensoactivos a base de sacarosa y glucosa, algunos ésteres y derivados de sacarosa y glucosa son similares a los derivados de sorbato descritos anteriormente. En otras palabras, una, varias o todas las porciones hidroxilo del azúcar, son etoxiladas y una o más cadenas etoxiladas son cubiertas con un ácido carboxílico. Otros ésteres de sacarosa y glucosa son simplemente etoxilados, pero no tienen un ácido carboxílico cubierto. Otros ésteres de sacarosa y glucosa pueden ser etoxilados y cubiertos con un grupo alquilo formado por reacción con un alcohol. Otros ésteres de sacarosa y glucosa pueden ser ésteres o éteres de los azúcares con cadenas hidrofóbicas y tener etoxilados sustituidos en otras posiciones en el azúcar. Pueden ser usados varios vehículos en las preparaciones oftálmicas descritas en la presente. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinínico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y acrilatos (por ejemplo, Pemulen®) . Pueden ser agregados ajustadores de la tonicidad como se necesiten o sean convenientes. Incluyen pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de la tonicidad aceptable oftálmicamente adecuado. En una forma similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxianisol butilado. Otros componentes excipientes los cuales pueden ser incluidos en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante útil es edetato disódico, aunque otros gentes quelantes pueden también ser usados en lugar o en conjunto con éstos. Las composiciones pueden ser soluciones o emulsiones acuosas, o alguna otra forma líquida aceptable. Para una emulsión, uno o más aceites serán usados para formar la emulsión, y en algunos casos, uno o más tensoactivos serán requeridos. Aceites adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite de anís, aceite de ricino, aceite de clavo, aceite de cassia, aceite de canela, aceite de almendra, aceite de grano, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de linaza, aceite de colza, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de alcaravea, aceite de romero, aceite de maní, aceite de menta, aceite de girasol, aceite de eucalipto, aceite de sésamo, y similares. En una modalidad, la composición es una solución acuosa. En otra modalidad, la composición no contiene etanol. En otra modalidad, la composición no contiene ácido hiaurónico. En otra modalidad, la composición no contiene vitamina E TPGS. En otra modalidad, la composición no contiene ciclodextrina A. En otra modalidad, la composición no contiene ciclodextrina.
Ejemplo 1 Ingredientes Porcentaje de Cantidad necesaria ingredientes (g) para un lote de (% p/v) 1 litro Ciclosporina 0% para placebo 0 gramos por (P) placebo (P) 0.03% (A) 0.30 (A) 0.04% (B) 0.40 (B) 0.055 (C) 0.5 (C) Carboximetil- 0.5 5.0 celulosa de sodio Polisorbato 80 1.0 10.0 glicerina 1.0 10.0 Manitol 0.5 5.0 Citrato disódico 0.4 4.0 dihidratado Ácido bórico 0.25 2.5 Borato de sodio 0.41 4.1 decahidratado Cloruro de potasio 0.14 1.4 Purito 0.01 0.1 Agua purificada es. a 100% es a 100% Las composiciones P, A, B y C, son preparadas de conformidad con el siguiente procedimiento. 1. Se mide agua purificada a aproximadamente 90% del tamaño del lote y se coloca en un vaso de precipitado o contenedor apropiado. 2. Se mezcla el agua con un mezclador fuerte (Rotosolver) para obtener un vórtice fuerte. 3. Se agrega la carboximetilcelulosa de sodio pre-pesada en el vórtice fuerte. Se continúa el mezclado fuerte por al menos 1 hora. 4. Se mezcla lento a una baja velocidad. 5. Se agrega y disuelve el polisorbato 80 pre-presado. 6. Se agrega y disuelve la glicerina pre-pesada. 7. Se agrega y disuelve el manitol pre-pesado. 8. Se agrega y disuelve el citrato sódico deshidratato pre-pesado. 9. Se agrega y disuelve el ácido bórico pre-pesado . 10. Se agrega y disuelve el borato de sodio decahidratado . 11. Se agrega y disuelve el cloruro de potasio pre-pesado . 12. Se verifica el pH y se ajusta si es necesario. El pH objetivo es 7.5 +/- 0.1. 13. Se agrega y disuelve el purito pre-pesado. 14. Se agrega suficiente cantidad de agua purificada- para obtener el volumen del lote final. Este proporcionará la formulación de placebo terminada (P): Procedimiento para ya sea 0.03% (A) , 0.04% (B) , 0.05% (C) 15. Se mide la cantidad exacta .de Placebo (9815X) necesaria para satisfacer los requerimientos de tamaño de lote y se coloca en una botella mediana que contiene una barra agitadora magnética. 16. Se agrega y disuelve la ciclosporina pre-pesada. Se agita a una baja velocidad para evitar la espuma. Usualmente se tomará durante la noche el mezclado para disolver completamente la ciclosporina. 17. Después que se completa el mezclado durante la noche, se bombea la solución de ciclosporina a través de un pre-filtro Millipore Milligard y un filtro esterilizante Pall Suporlife y se colecta lo filtrado asépticamente. 18. El filtrado estéril puede ser entonces asépticamente dispensado en botellas con goteros de dosis múltiple adecuadas para propósito oftálmico. 19. El producto terminado debe ser probado para ensayo de ciclosporina, pH, osmolaridad, viscosidad, Purito, esterilidad y efectividad antimicrobiana. 20. El producto terminado debe ser almacenado a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Ejemplo ,2 Se prepararon las siguientes formulaciones. D y E fueron preparadas por métodos estándares conocidos en la técnica. F se preparó como se describe anteriormente para A-C, excepto que se sustituyó Pemulen TR-2 por carboximetilceulosa de sodio, y la adición de amortiguadores de citrato y borato se omitió.
Biodisponibilidad Las composiciones descritas y usadas en la presente, proporcionan una cantidad terapéuticamente efectiva de ciclosporina A, a un mamífero. Sin embargo, mientras no se pretenda limitar el alcance de la invención en cualquier forma, concentraciones de ciclosporina A en la composiciones, pueden ser reducidas significantemente que aquellas normalmente asociadas con una concentración terapéuticamente efectiva. Por ejemplo, una preparación comercial, comercializada como Restasis® por Allergan, Inc., es una emulsión de aceite de ricino de ciclosporina A, al 0.05%. Otras composiciones actualmente en desarrollo, tienen concentraciones de 0.1% o superiores. Reportadas en la presente, están datos farmacocinéticos para experimentos in vivo en conejos. Sin embargo, los experimentos en conejo, se cree, son modelos útiles para biodisponibilidad en otros mamíferos que incluyen humanos. De este modo, aunque los parámetros de biodisponibilidad son descritos y caracterizados en las reivindicaciones, no deben ser construidos como limitantes al tratamiento a conejos solamente, sino las composiciones caracterizadas y definidas por la biodisponibilidad en conejos, son también contempladas para uso en el tratamiento en otros mamíferos, particularmente humanos. En una modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición AA. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición BB. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición CC. En una modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición DD. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición EE. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición FF. En una modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición GG. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición HH. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición II . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición JJ. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición KK. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la córnea de una persona que la Composición LL.
En otra modalidad, la composición proporciona más ciclospoirina A, a la córnea de una persona que la Composición MM. En una modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición AA. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición BB. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composiqión CC . En una modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición DD. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición EE . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición FF. En una modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición GG. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición HH. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición II. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición JJ. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición KK. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición LL. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A, a la conjuntiva de una persona que la Composición M. En otra modalidad, la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand, proporciona a las córneas del conejo, al menos aproximadamente 500 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo a 30 minutos después de la administración tópica. En otra modalidad, en donde la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand, proporciona a las córneas del conejo, al menos aproximadamente 1000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo a 30 minutos después de la administración tópica. En otra modalidad, la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand, proporciona a las córneas del conejo, al menos aproximadamente 1400 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo a 30 minutos después de la administración tópica. En otra modalidad, en donde la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand, proporciona a > las córneas del conejo, al menos aproximadamente 2000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo a 30 minutos después de la administración tópica. En otra modalidad, la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand, proporciona a las córneas del conejo, al menos aproximadamente 2400 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo a 30 minutos después de la administración tópica . En otra modalidad, la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand, proporciona a las córneas del conejo, al menos aproximadamente 17000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo a 24 horas después de la administración tópica . En otra modalidad, la composición es una solución acuosa que contiene desde 0.005% hasta aproximadamente 0.04% de ciclosporina A, en donde la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos aproximadamente 17000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea a las córneas del conejo como se determina por: administrar tópicamente la composición a cada hora de cada uno de los 15 conejos blancos hembra New Zealand sujetos de prueba; y determinar la cantidad de ciclosporina A en las córneas de tres sujetos a tiempos de aproximadamente 0.5 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 12 horas, y aproximadamente 24 horas después de la administración al sujeto; en donde la cantidad de ciclosporina A en la córnea, es determinada solamente una vez para cada sujeto. En otra modalidad, la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos, aproximadamente 30000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea, a las córneas de los conejos. En otra modalidad, la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos, aproximadamente 45000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea, a las córneas de los conejos. En otra modalidad, la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos, aproximadamente 95000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea, a las córneas de los conejos. En otra modalidad, la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos, aproximadamente 155000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea, a las córneas de los conejos. En otra modalidad, la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand, proporciona a las conjuntivas del conejo, al menos aproximadamente 6000 ng de ciclosporina A por gramo de conjuntiva del conejo durante un periodo de 24 horas después de la administración tópica. En otra modalidad, la composición es una solución acuosa que contiene desde 0.005% hasta aproximadamente 0.04% de ciclosporina A, en donde la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos, aproximadamente 6000 ng de ciclosporina A por gramo de conjuntiva, a la conjuntiva del conejo como se determina por: administrar tópicamente la composición a cada ojo de cada uno de los 15 conejos blancos hembra New Zealand sujetos de prueba; y determinar la cantidad de ciclosporina A en las conjuntivas de tres sujetos a tiempos de aproximadamente 0.5 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 horas después de la administración al sujeto; en donde la cantidad de ciclosporina A en la conjuntiva es determinada solamente en un tiempo individual para cada sujeto. En otra modalidad, la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos, aproximadamente 5000 ng de ciclosporina A por gramo de conjuntiva, a la conjuntiva del conejo. En otra modalidad, la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos, aproximadamente 7000 ng de ciclosporina A por gramo de conjuntiva, a la conjuntiva del conejo. En otra modalidad, la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos, aproximadamente 10000 ng de ciclosporina A por gramo de conjuntiva, a la conjuntiva del conejo. En otra modalidad, la composición a cada ojo de un conejo New Zealand, proporciona al menos, aproximadamente 17000 ng de ciclosporina A por gramo de conjuntiva, a la conjuntiva del conejo. En otra modalidad, el nivel de sangre de la ciclosporina A es menos de 0.1 mg/ml para una persona para quien la composición ha sido administrada dos veces al dia tópicamente a ambos ojos en gotas de 35 microlitros por doce meses. Estudio de Farmacocinét±ca 1 Una alícuota de35 µ? de una de las tres formulaciones de prueba, se administró tópicamente a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand (n=3 conejos/punto de tiempo). A 0.5, 2, 6, 12, 24, 48 y 144 horas posteriores a la dosis, se colectaron muestras de córnea, conjuntiva, esclera, margen del párpado, ducto nasolagrimal y sangre. Las muestras colectadas de conejos naive (n=2), sirvieron como muestras de pre-dosis. Los intervalos de cuantificación fueron 0.2-40 ng/ml en sangre, 0.1-200 ng en córnea y conjuntiva, 0.1-1.00 ng en margen de párpado y ducto nasolagrimal, y 0.1-20 ng en esclera y glándula lagrimal . Los parámetros de farmacocinética de ciclosporina A en tejido ocular después de una instilación oftálmica única de una a tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05%, se resumen en la Tabla 1 siguiente: Tabla 1 Tejido/Matriz Composición F Composición E Composición D max AUCo-t Cmax AUCo-t tl Cmax AÜC0-t tl (ng/g) (ng hr/g) (hr) (ng/g) (ng hr/g) (hr) (ng/gí (ng hr/g) (hr) Córnea 4050 163000 41.3 1100 76200 .7 536 29300 49.8 Conjuntiva 4460 18100 11.3 2560 11600 5.57 694 5290 4.55 Esclera 545 6110 29.7 136 2840 24.8 53.0 1040 18.7 árgen del párpado 3120 38300 42.5 2020 42200 38.1 2450 27700 24.4 Ducto nasolagrimal 195 2190 HC 74.4 USO NC 72.0 279 tic sangre 2.21 NC NC 0.441 NC HC BLQ BLQ NC NC = no calculable BLQ = por debajo del limite de cuantificación. Resumiendo brevemente, después de una instilación ocular única de una formulación de ciclosporina A, al 0.05%, los niveles de exposición de tejido ocular de ciclosporina A más alto, se observaron a partir de la Composición F, seguida por la Composición E, seguida por la Composición D. Materiales Artículos de Prueba Las composiciones D, E y F, como se describe anteriormente, se usaron para estos experimentos. Químicos , Reactivos y Proveedores Todos los otros químicos fueron de grado reactivo o mej ores . Animales Especies, Cepa, Sexo, Edad, Tamaño, Fuente e Identificación Conejos blancos hembra New Zealand que pesan 1.8 a 2.6 kg, se adquirieron de Charles River (St. Constant, Quebec, Canadá) . Se usó una etiqueta permanente en la oreja para identificar los animales. Justificación Las similitudes entre las anatomías oculares de conejos y humanos hacen al conejo un modelo animal atractivo. Conservación del Animal Todos los animales fueron alojados en instalación ambientalmente controlada con un sistema de iluminación fluorescente de tiempo controlado que proporciona un período diario de luz de 12 horas/oscuridad de 12 horas. La temperatura ambiente se mantuvo entre 61 y 72°F (16.11 y 22.2°C) , y humedad relativa entre 30 y 70%. El flujo de aire varió de 10 a 30 cambios de aire por hora. La temperatura, humedad, y flujo de aire se monitorearon por el sistema Edstrom Watchdog versión 4.0. Los animales fueron proporcionados con Dieta de Conejo de Alta Fibra Certificada. La certificación de la dieta y análisis se proporcionaron por el vendedor. No se realizó análisis fuera de aquellos proporcionados por el fabricante. El agua para beber que se purificó por un proceso de osmosis inversa se ofreció ad libitum. El agua se analizó periódicamente para cualquiera de los contaminantes que pueda interferir con el conductor de este estudio. El fabricante condujo el análisis de la alimentación del animal. Aclimatación del Animal Durante el periodo de aclimatación en Alergan, los animales se mantuvieron bajo observación diaria para cualquier cambio en el comportamiento y salud general. Los conejos fueron aislados por al menos cinco días previo al inicio del estudio. Todos los animales parecieron saludables previo a y por la duración del estudio. Terminación y Eliminación del Animal Los animales fueron sacrificados vía inyección de al ¦ menos 1 mi de pentobarbital de sodio en una vena marginal de la oreja.
Diseño die Estudio y Procedimientos Experimentales Diseño de Estudio Tabla 1 Diseño de estudio Dosis bilateral única, 3 conejos (6 ojos y 3 muestras de sangre) por punto de tiempo. Dos animales en el grupo 4 no se dosificaron y fueron usados como controles bioanaliticos. Previo a la dosificación, 65 animales fueron pesados y asignados a 4 grupos de estudio. El diseño de estudio se presentó en la tabla 1. Los cuatro grupos de estudio se presentan en la tabla 2 posterior: Tabla 2 número de animales por grupo Hembra Exámenes de Pretratamiento Previo a la colocación en el estudio, se realizó un examen físico en cada animal. Las observaciones gruesas se registraron previo a la administración de fármaco e inmediatamente después de la dosis ocular usando una hoja de recolección de datos estandarizada. Aleatorización Previo a la dosificación, 65 animales fueron pesados y aleatoriamente asignados a cuatro grupos de estudio.
Procedimiento de Dosificación : Los animales fueron dosificados una vez por instilación ocular bilateralmente en la Hora 0 del estudio. Inmediatamente previo a la dosificación, el ojo fue inspeccionado para cualquiera de las anormalidades, tales como infección, ojo rojo, o daño visible. Solamente los animales sin anormalidades visibles fueron usados. El párpado inferior fue suavemente sacado y alejado del ojo. Usando una pipeta de precisión Gilson, 35 µ? de solución de dosificación se instiló en el saco inferior de cada ojo. El tiempo de administración de dosis se registró. El ojo fue suavemente mantenido cerrado por aproximadamente 5 segundos para asegurar la distribución de dosis uniforme alrededor del ojo. Las observaciones oculares gruesas se realizaron después de la dosificación. El animal, incluyendo los ojos dosificados, fue evaluado subjetivamente para signos de irritación. Las observaciones se registraron . Mortalidad/Morbidez Los animales fueron observados para mortalidad/morbidez durante el estudio. Pesos Corporales Los animales fueron pesados el día antes de la administración de dosis y se aleatorizaron posteriormente. Recolección de Sangre Pre-necropsia La sangre se colectó de cada conejo previo a la eutanasia/necropsia. Los animales fueron anestesiados con una inyección intravenosa de un cóctel de cetamina/xilaxina (87 mg/ml de cetamina, 13 mg/ml de xilazina) a un volumen de 0.1 ml/kg. La sangre se colectó vía punción cardiaca. Aproximadamente 5 mi de sangre se colectaron en tubos de tapón lavanda (K3 EDTA) . Las muestras de sangre se almacenaron a o por debajo dé aproximadamente -15°C hasta el bioanálisis. Eutanasia Los animales fueron sacrificados con una inyección intravenosa de solución de eutanasia comercial después de la recolección de sangre. Necropsia y Recolección de Tejidos Oculares Las muestras oculares se colectaron de ambos ojos, donde fue aplicable se secaron, se pesaron y colocaron por separado, se etiquetaron apropiadamente, se silanizaron en viales, en el tiempo de la necropsia. Ambos ojos fueron enjuagados con LENS PLUS® para limpiar la formulación de superficie residual que permanece en la superficie ocular. Conjuntiva Las conjuntivas superior e inferior de cada ojo se removieron y agruparon, el peso se registró, se colocaron en tubos dé ensayo silanizados de 13 x 100 de vidrio con tapa rosca separados e inmediatamente se colocaron en hielo. Las muestras se almacenaron a o por debajo de -15°C hasta bioanálisis .
Cornea La cornea completa se removió de cada ojo; el peso se registró, se colocaron en tubos de ensayo silanizados de 13 x 100 de vidrio con tapa rosca separados e inmediatamente se colocaron en hielo. Las muestras se almacenaron a o por debajo de -15°C hasta bioanálisis. Esclera La esclera se removió de caja ojo; el peso se registro, se colocó en tubos de ensayo silanizados de 13 x 100 de vidrio con tapa rosca separados e inmediatamente se colocaron en hielo. Las muestras se almacenaron a o por debajo de -15°C hasta bioanálisis. Conducto Nasolagrimal El tejido que contiene el conducto nasolagrimal asociado con cada ojo se removió; el peso se registró; se colocó en tubos de ensayo silanizados de 13 x 100 de vidrio con tapa rosca e inmediatamente se colocaron en hielo. Las muestras se almacenaron a o por debajo de -15°C hasta bioanálisis . Margen del Párpado Los márgenes de los párpados se removieron de cada ojo; el peso se registró, se colocaron en tubos de ensayo silanizados de 13 x 100 de vidrio con tapa rosca separados e inmediatamente se colocaron en hielo. Las muestras se almacenaron a o por debajo de -15°C hasta bioanálisis.
Almacenamiento de Muestra Las muestras de sangre y tejido ocular se almacenaron a o por debajo de -15°C hasta bioanálisis. Bioanálisis Las concentraciones de tejido ocular y sangre se cuantificaron usando el siguiente método. Las muestras de tejido ocular se extrajeron por remojo durante la noche con 2.0 mi de metanol' a 4°C. Esto fue seguido por un segundo remojo con 2.0 mi de metanol y sacudimiento por aproximadamente una hora a temperatura ambiente. Una alícuota de 1 mi de un total de 4 mi de extracto orgánico se removió (todos los 4 mi se analizaron para muestras de glándula lagrimal), y se agregó estándar interno (20 µL de 500 ng/ml de CsG) . El extracto metanólico se evaporó a sequedad y reconstituyó con 200 µ? de acetato de amonio 2 mM/0.4% ácido fórmico en 50:50 acetonitrilo : agua para análisis LC S/ S. El procedimiento bioanalítico para análisis de muestras de sangre involucra además de estándar interno, CsG (10 µ? de 500 ng/ml) a 0.5 mi de alícuotas de sangre de conejo tratado con K3 EDTA. Seguido por incubación de muestra de sangre por 30 minutos a 37 °C, las muestras se acidificaron con HC1 0.1 N (2 mi) . Se adicionó metil t-butil éter (4 mi) a cada muestra y se mezcló por 15 minutos. La capa orgánica se removió y se hizo básica por adición de NaOH 0.1N (2 mi). El extracto orgánico se separó de la capa acuosa, se evaporó a sequedad y se reconstituyó con 200 µ? de acetato de amonio 2 mM/0.4% ácido fórmico en 50:50 acetonitrilo : agua para análisis de LC MS/MS. Las alícuotas (50 µ?) de las muestras reconstituidas se analizaron por LC-MS/MS usando un espectrómetro de masa PE Sciex API 3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA) , automuestreador de Salto (Carrboro, NC) , y bombas HPLC (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD) . HPLC de fase inversa se realizó en una columna Keystone BDS C8 (3 µp?, 2.1 x 50 mm, 65°C) con elución de gradiente solvente (A=2mM acetato de amonio/0.4% ácido fórmico en agua y B=2mM acetato de amonio/0.4% ácido fórmico en acetonitrilo) a una velocidad de flujo de 0.3 ml/min. Los pares de ion de producto precursor usados en el análisis MRM fueron: 1203 (MH)+-? 425.5 para CsA y m/z 1217 (MH)+? 425.5 para IS (Ciclosporina G) . El tiempo de análisis total fue 5 min, con tiempos de retención de CsA y CsG a aproximadamente 1.82 y 1.86 minutos, respectivamente. Tratamiento de datos Recolección de datos • exámenes ocular grueso de pre y post-tratamiento • Pesos Corporales: Aleatorización en Día -1 • Notas. de Dosificación • Mortalidad/Morbilidad • Muestras de Sangre: Pre-necropsia • Muestras de Tejido Ocular: Post-necropsia Cálculo de Datos y Análisis de Outlier Todos los datos se usaron en cálculos a menos que se omita por razones justificadas en los datos brutos. Análisis de Farmacocinética Se usaron Thermo Electron Watson TM (Philadelphia, PA) y Microsoft Excel (Redmond, Washington) para cálculos farmacocinéticos . Los parámetros farmacocinéticos listados posteriormente se calcularon usando un procedimiento no compartimental conocido (ver Tang-Lui, et . al. Pharmaceutical Research, Vol. 5, No. 4, 1988, 238-241). Los datos farmacocinéticos se describieron usando estadísticas descriptivas tales como desviación estándar y media siempre que sea posible. El área bajo los valores de perfil de tiempo de concentración (AUC) se reportaron como un AUC compuesto y siempre que sea posible, + error estándar de la media (SEM) .
Parámetro PK Descripción (ng/ml) o Concentración observada máxima (ng/g) Tmáx (hr) Tiempo de correspondencia a la concentración observada máxima AUC o-t (ng hr/g) Área bajo la curva de tiempo de concentración del tiempo cero al último punto de tiempo cuantifícable usando el método aleatorio para muestreo no secuencial t m (hr) Promedio de vida MRT (hr) Tiempo de residencia promedio Valores por debajo del Limite de Cuantificación y Redondeo de Números Si más de la mitad de los valores de concentración que contribuyen a un cálculo de la media estuvieron por debajo del limite de cuantificación (BLQ) , entonces las estadísticas fueron reportadas como no calculables (NC) . Si la mitad o más de los valores fueron cuantificables, entonces cualesquiera valores BLQ fueron remplazados con un valor de "0", y la media y su desviación estándar (SD) fueron calculadas con estos valores remplazados. La media y desviación estándar de la media se calcularon en cada punto de tiempo de muestra dentro de cada grupo de tratamiento. Siempre que el tamaño de muestra fue menor que o igual a 2, solamente se listaron los valores promedio. Todos los valores promedio se reportaron a 3 figuras significativas y las desviaciones estándar se reportaron en el mismo lugar decimal como sus valores promedio respectivos. Desviaciones de Protocolo o Previo a la recolección de muestra de tejido ocular en el punto de tiempo de 6 horas, los ojos no se enjuagaron con Lens Plus® para aclarar cualquier formulación de superficie residual que permanezca en la superficie ocular. Se cree que esta desviación tendrá mínimo impacto en los resultados derivados de este estudio puesto que en general este fármaco es absorbido rápidamente de la superficie ocular. Además, el centelleo por los conejos en 6 horas también deberá actuar para aclarar cualquier formulación de superficie residual. o Abreviaturas Nota: No todas las abreviaturas listadas pueden aparecer este reporte. Resultados y Discusión Córnea Las concentraciones promedio y parámetros de farmacocinét ica se resumen en las Tablas 3 y 4. Se representan los perfiles concentración-tiempo de ciclosporina A en córnea, siguiendo una administración ocular bilateral única de uno a tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos en la Figura 1. Tabla 3. Concentraciones promedio de ciclosporina A en córnea siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand .
Los valores promedio representan un promedio de n = 6 aPuntos de Tiempo de la Concentración usados para calcular 11/2 Tabla 4. Parámetros de farmacocinética en córnea de ciclosporina A siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos de New Zealand. a Se usó un intervalo AUC de 0-144 horas para cálculos de las tres formulaciones Composición F Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición F, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en la córnea con una concentración corneal máxima (?^) de 4050 + 1220 ng/g, que se origina a 0.500 horas post-dosis. El área bajo el valor de curva concentración-tiempo (AUCo-t) a través del último punto de tiempo cuantificable es 163000 ± 7000 ng.hr/g y el valor AUC0-24 es 59000 ng.hr/g. La vida media terminal (ti/2) es 41.3 horas y el tiempo de residencia medio (MRT) es 50.3 horas. Composición E Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición E, la ciclosporina A es absorbida en la córnea con un valor Cnex de 1100 ± 190 ng/g, que se origina a 2.00 horas post-dosis. El valor AUCo-t es 76200 ± 3300 ng.hr/g y el valor AUC0-24 es 22100 ng.hr/g. La terminal ti/2 es 41.7 horas y el MRT es 56.5 horas. Composición D Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición D, la ciclosporina A es absorbida en la córnea con un valor Cnax de 536 ± 138 ng/g, que se origina a 6.00 horas post-dosis. El valor AUCo-t es 29300 ± 2000 ng.hr/g y el valor AUC0-24 es 9450 ng.hr/g. La terminal ti/2 es 49.8 horas y el MRT es 61.6 horas. Conjuntiva Las concentraciones promedio y parámetros de farmacocinética se resumen en las Tablas 5 y 6. Los perfiles concentración-tiempo de ciclosporina A en conjuntiva, siguiendo una administración ocular bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos, se representan en la Figura 2. Tabla 5. Concentraciones conjunti as promedio de ciclosporina ?, siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una o tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand. Concentración de Ciclosporina A (ng/g) Composición F Composición E Composición D Tiempo Media SD Media SD Media SD (hr) 0.5 4460 650 2560 1070 694 410 2 2170 530 1410 330 665 266 6 739 208 630a 197 330a 143 12 292a 97 178a 34 110a 52.3 24 58.2a 12.5 60.5a 32.5 20.5a 13.2 48 26.9a 19.1 BLQ - BLQ - 144 BLQ - BLQ - BLQ - Los valores promedio representan un promedio de n=6 BLQ = Debajo del limite de cuant i f i caci ón A Puntos de Tiempo de Concentración usados para calcular t 1/2 Tabla 6. Parámetros de farmacocinética en conjuntiva de ciclosporina A, siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand . a Se usó un intervalo AUC de 0-48 horas para cálculos b Se usó un intervalo AUC de 0-24 horas para cálculos Composición F Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición F, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en la conjuntiva con un valor max de 4460 ± 650 ng/g, que se origina a 0.500 horas post-dosis. El valor AUC0-t es 18100 ± 800 ng.hr/g y el valor AUCo-24 es 17100 ng.hr/g. La terminal ti 2 es 11.3 horas y el MRT es 7.37 horas. Composición E Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición E, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en la conjuntiva con un valor Cmax de 2560 ± 1070 ng/g, que se origina a 0.500 horas post-dosis. El valor AUC0-t es 11600 ± 700 ng.hr/g. La. terminal ti/2 es 5.57 horas y el MRT es 5.93 horas. Composición D Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición D, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en la conjuntiva con un valor Cmax de 694 ± 410 ng/g, que se origina a 0.500 horas post-dosis. El valor AUC0-t es 5290 ± 480 ng.hr/g. La terminal ti 2 es 4.55 horas y el MRT es 6.07 horas. . Esclera 1 Las concentraciones promedio y parámetros de farmacocinét ica se resumen en las Tabla 7 y 8. Son representados los perfiles concentración-tiempo de ciclosporina A en una esclera siguiendo una administración ocular bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos en la Figura 3.
Tabla 7. Concentraciones de escleras promedio de ciclosporina ? siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand Los valores promedio representan un promedio de n=6 BLQ = Debajo del limite de cuantificación a Puntos de Tiempo de Concentración usados para Calcular t i/2 Tabla 8. Parámetros de farmacocinética en esclera de ciclosporina A siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand Parámetro Composición F Composición E Composición D Craax (ng/g) 545 ± 98 136 ± 43 53.0 ± 10.9 Tffiax (hr) 0.500 0.500 6.00 AUC o-t 6110 ± 260a 2840 ± 150a 1040 ± 50b (ng-hr/g) AUC 0-24 3900 1560 792 (ng-hr/g) t M (hr) 29.7 24.8 18.7 MRT (hr) 25.3 26.9 23.8 a Se usó un intervalo AUC de 0-144 horas para cálculos b Se usó un intervalo AUC de 0-48 hbras para cálculos Composición F Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición F, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en la esclera con un valor Cmax de 545 ± 98 ng/g, que se origina a 0.500 horas postdosis. El valor AUC0-t es 6110 ± 260 ng.hr/g y el valor AUCo-24 es 3900 ng.hr/g. La terminal ti/2 es 29.7 horas y el RT es 25.3 horas. Composición E Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición E, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en la esclera con un valor Cmax de 136 ± 43 ng/g, que se origina a 0.500 horas postdosis. El valor AUC0-t es 2840 ± 150 ng.hr/g y el valor AUCo-24 es 1560 ng.hr/g. La terminal ti/2 es 24.8 horas y el MRT es 26.7 horas. Composición D Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición D, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en la esclera con un valor Cmax de 53.0' ± 10.9 ng/g, que se origina a 6.00 horas post-dosis. El valor AUC0-t es 1040 ± 50 ng.hr/g y el valor AUCo-24 es 792 ng.hr/g. La terminal ti/2 es 18.7 horas y el MRT es 23.8 horas . Margen del Párpado Las concentraciones promedio y parámetros de f armacocinét ica se resumen en las Tablas 9 y 10. Se presentan los perfiles concentración-tiempo de ciclosporina A en el margen del párpado siguiendo una administración ocular bilateral única de una o tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos en la Figura 4. Tabla 9. Concentraciones promedio del margen de párpado de ciclosporina A siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand.
Los valores promedio representan un promedio de n=6 a Puntos de Tiempo de Concentración usados para calcular t i/2 Tabla 10. Parámetros de farmacocinetica en margen del párpado de ciclosporina A siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina A, al 0.05% a conejos Blancos New Zealand. a Se usó un intervalo AUC de 0-144 horas para cálculos para las tres formulaciones Composición F Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición F, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en el margen del párpado con un valor de 3120 ± 1040 ng/g, que se origina a 0.500 horas post-dosis. El valor AUCo-t es 38300 ± 5300 ng.hr/g y el valor AUCo-24 es 19900 ng.hr/g. La terminal ti/2 es 42.5 horas y el MRT es 40.5 horas . Composición E Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición E, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en el margen del párpado con un valor C^ de 2020 ± 980 ng/g, que se origina a 0.500 horas post-dosis. El valor AUC0-t es 42200 ± 10800 ng.hr/g y el valor AUCo-24 es 17600 ng.hr/g. La terminal ti2 es 38.1 horas y el MRT es 38.4 horas . Composición D Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición D, la ciclosporina A es rápidamente absorbida en el margen del párpado con un valor QJBX de 2450 ± 970 ng/g, que se origina a 2.00 horas post-dosis. El valor AUC0_t es 27700 ± 3300 ng.hr/g y el valor AUCo-24 es 1800 ng.hr/g. La terminal ti2 es 24.4 horas y el MRT es 21.9 horas. Conducto Nasolagrimal Las concentraciones promedio y parámetros de farmacocinética se resumen en las Tablas 11 y 12. Se presentan los perfiles concentración-tiempo de ciclosporina A en un tejido del conducto nasolagrimal siguiendo una administración ocular bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina al 0.05% a conejos en la Figura 5. Tabla 11. Concentraciones del conducto nasolagrimal promedio de ciclosporina A siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina al 0.05% a conejos Blancos New Zealand. Concentración de Ciclosporina A (ng/g) Composición F Composición E Composición D Tiempo Media SD Media SD Media SD (hr) 0.5 194 201 • 74.4 20.9 72.0 91.7 2 43.7 44.1 37.2 43.6 37.4 13.8 6 18.2 15.2 BLQ - 11.8 10.0 12 24.2 12.0 35.5 21.5 14.9 8.4 24 BLQ - BLQ - BLQ - 48 BLQ - 4.68 5.15 BLQ - 144 1.71 1.93 BLQ - BLQ - Los valores promedio representa un promedio de n=6 BLQ=Debajo del limite de cuantificación Tabla 12 Parámetros de farmacocinética en conducto nasolagrimal de Ciclosporina A, siguiendo una instilación ocular tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina al 0.05% a conejos Blancos New Zealand.
NC = No Calculable a Se usó un intervalo AUC de 0-144 horas para cálculos b Se usó un intervalo AUC de 0-48 horas para cálculos c Se usó un intervalo AUC de 0-12 horas para cálculos d Se usó un intervalo de tiempo de 0-12 horas para cálculos Composición F Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición F, la ciclosporina A es rápidamente drenada en y después es absorbida en los tejidos del conducto nasolagrimal con un valor Cmax de 195 ± 201 ng/g, que se origina a 0.500 horas post- dosis. El valor AUC0-t es 2190 ± 350 ng.hr/g y el valor AUCo-12 es 478 ± 86 ng.hr/g. El MRT es 17.6 horas. Composición E Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición E, la ciclosporina A es rápidamente drenada en y después es absorbida en el tejido de conducto nasolagrimal con un valor Cmax de 74.4 ± 20.9 ng/g, que se origina a 0.500 horas postdosis. El valor AUC0-t es 1190 ± 210 ng.hr/g y el valor AUCo-12 es 465 ± 106 ng.hr/g. El MRT es 24.7 horas. Composición D Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición D, la ciclosporina A es rápidamente drenada en y después es absorbida en el tejido de conducto nasolagrimal con un valor Cmax "de 72.0 + 91.7 ng/g, que se origina a 0.500 horas postdosis. El valor AUC0-t es 279 ± 39 ng.hr/g. El MRT es 12.1 horas. Sangre Las concentraciones promedio de ciclosporina A en sangre se resumen en la Tabla 13.
Tabla 13. Concentraciones promedio en sangre de Ciclosporina A, siguiendo una instilación tópica bilateral única de una de tres formulaciones de ciclosporina al 0.05% a conejos Blancos New Zealánd.
Los valores promedio representan un promedio de n=3 BLQ = Debajo del limite de cuantificación Composición F Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición F, la ciclosporina A se detectó a 0.5 y 2 horas post-dosis en la sangre a concentraciones de 2.21 ± 0.33 ng/ml y 0.463 ± 0.021 ng/ml, respectivamente. Los niveles de ciclosporina A están debajo del limite de cuantificación en todos los puntos de tiempo subsecuentes. Composición E Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición E, la ciclosporina A se detectó a 0.5 horas post-dosis en la sangre a una concentración de 0.441 ± 0.126 ng/ml. Los niveles de ciclosporina A están debajo del limite de cuantificación en todos los puntos de tiempo subsecuentes. Composición D Siguiendo una instilación ocular bilateral única de la Composición D, los niveles de ciclosporina A están debajo del limite de cuantificación en todos los puntos de tiempo. La administración de la Composición F a conejos, generalmente proporciona niveles elevados de ciclosporina A, a tejidos oculares, se observó un promedio de 5 veces el incremento en área bajo el perfil concentración-tiempo (AUC) cuando se compara con la Composición D. La administración de la Composición E a conejos, resultó en un promedio de 2 veces el incremento en AUC cuando se compara con la Composición D. El perfil de f armacocinét ica observado después de la administración de la Composición D a conejos Blancos New Zealand en este estudio es bueno de acuerdo con los datos previamente reportados. En general, la vida media terminal y el tiempo de residencia media observados son mayores para la Composición F, seguido por la Composición E, seguido por la Composición D. De esta forma, los valores AUC se reportan en el último punto de tiempo cuant i f icable , además a AUC a través de 24 horas para córnea, conjuntiva, esclera y margen del párpado y AUC a través de 12 horas para conducto nasolagrimal para elaborar una valoración sobre el mismo intervalo como para los niveles de fármaco logrados después de una dosificación diaria. En general, las tendencias observadas cuando los valores AUCo-t comparativos son consistentes con las tendencias observadas cuando se compara AUC0-24 o AUC0-i2 - En conclusión, siguiendo una instilación ocular única de una formulación de ciclosporina A, al 0.05%, se observan niveles mayores de exposición del tejido ocular a ciclosporina A cuando el fármaco es formulado como una Composición F acuosa, seguida por la Composición F, seguida por la Composición D. Se observó una tendencia concomitante en sangre expuesta a fármaco. Mientras no se pretenda limitar el alcance de la invención, se cree que estos resultados de f a rmacoc iné t i ca sugieren que se pueden usar concentraciones significantemente inferiores de ciclosporina A en composiciones oftálmicas tópicas que previamente se conocen y aún logran una cantidad terapéuticamente efectiva de ciclosporina A. Estudio de Farmacocinética 2 Se prepararon las siguientes composiciones en una manera análoga para composiciones D, E y F.
Se llevó a cabo un estudio de farmacocinética usando métodos analíticos similares a aquellos ya descritos. Los parámetros se muestran a bajo. Formulaciones de Prueba G, H y D Especies animales/cepa: NZW de conejo Sexo : Hembra Número : 2 Conejos/punto de tiempo (2 conejos usados como blancos ) • Ruta de dosificación: Ocular tópica • Régimen de dosificación: Bilateral, QD (Acuoso) /BID (Composición D) -5 días Volumen de dosis : 35 µ? Puntos de tiempo: Día 1 y Día 5-0.5, 2, 6, 12, 24 hr., después de la dosis M todo de ensayo : LC-MS/MS Analito Ciclosporina A Análisis de Datos Cmax, AUCo-24, AUC dOSÍS normalizada Los resultados en córnea, lágrimas, y sangre se muestran en las tablas posteriores. Tabla 1 . Biodisponibilidad de ciclosporina en la córnea Tabla 15. Biodisponibilidad de Ciclosporina en la sangre. 0.02% CsA 0.03% CsA Restasis® Acuoso , QD Acuoso , QD (0.05%) Emulsión , BID Día 1 Día 5 Día 1 Día 5 Día 1 Día 5 c0.5hr 0.741 0.883 0.727 0.604 BLQ BLQ (ng/mL) n=2 conejos/punto de tiempo BLQ = Debajo del límite de detección (0.2 ng/ml) Tabla 16. Biodisponibilidad de Ciclosporina en las lágrimas Composiciones Estándar Estas composiciones (AA-MM) son particularmente contempladas para uso como estándares de comparación para caracterización de las composiciones descritas en este documento . Las siguientes composiciones se planean para significar a aquellas idénticas a las descritas en Kanai et . al., Transplantation Proceeding, Vol. 21, No. 1 (Febrero), 1989: 3150-3152, la cual se incorpora por referencia en este documento : Composición AA: una solución que consiste de ciclosporina A, al 0.025%, 40 mg/ml de ciclodextrina alfa, y agua; Composición BB: una solución que consiste de ciclosporina A, al 0.009%, 20 mg/ml de ciclodextrina alfa y agua; y Composición CC: una solución que consiste de ciclosporina A, al 0.003%, 10 mg/ml de ciclodextrina alfa y agua . La siguiente composición se planea para significar a aquellas idénticas a las descritas en Cheeks et. al., Current Eye Research, Vol. 11, No. 7 (1992), 641-649, la cual se incorpora en este documento por referencia: Composición DD: una solución de ciclodextrina alfa a 40 mg/ml que contiene ciclosporina A, al 0.025%. La siguiente composición se planea para significar a aquellas idénticas descritas en Tamilvanan, Stp Pharma Sci Nov-Dic; 11(6): 421-426, la cual se incorpora por referencia en este documento, excepto que la concentración de ciclosporina A es diferente. Composición EE: una emulsión que consiste de ciclosporina A (0.05% p/p) , aceite de ricino (2.5% p/p) , estearilamina (0.12% p/p), a-tocoferol (0.01% p/p), cloruro de benzalconio (0.01% p/p) y agua hasta 100% p/p. Las siguientes composiciones se planean para significar aquellas idénticas a las Muestras C-E descritas en la Patente de los Estados Unidos No. 5,051,402 (columna 7). La descripción completa se incorporó en este documento por referencia . Composición FF: 0.25 ml/ml de ciclosporina A, 40 mg/ml de a-ciclodextrina y 7.79 mg/ml de cloruro de sodio; Composición GG: 0.10 ml/ml de ciclosporina A, 20 mg/ml de a-ciclodextrina y 8.40 mg/ml de cloruro de sodio; y Composición HH: 0.05 ml/ml de ciclosporina A, 10 mg/ml de a-ciclodextrina y 8.70 mg/ml de cloruro de sodio. La siguiente composición se planea para significar a aquella idéntica a la descrita en Abdulrizak, Stp Pharma Sci Nov-Dic; 11(6): 427-432, la cual se incorpora por referencia en este documento, excepto que la concentración de ciclosporina A es diferente. Composición II: una emulsión que consiste de ciclosporina A (0.05% p/p) , aceite de ricino (2.5% p/p) , Poloxámero 188 (0.425% p/p), glicerol (2.25% p/p), Lipoide E-80 (0.5% p/p), estearilamina (0.12% p/p), tocoferol (0.01% p/p), cloruro de benzalconio (0.01% p/p) y agua. La siguiente composición se planea para significar a aquella idéntica descrita en Kuwano Mitsuaki et al. Pharm Res 2002 Ago; 19 ( 1 ): 108-111. Composición JJ : una solución que consiste de ciclosporina A (0.0865%), etanol (0.1%), MYS-40 (2%), HPMC (0.3% p/v) , fosfato dihidrógeno de sodio (0.2% p/v) y EDTA de disodio (0.01% p/v), cloruro de sodio para ajustar la tonicidad a 287 mOsm, y agua.
Composición KK se planea para significar a aquella descrita en US20010041671, incorporada por referencia en este documento, como Formulación 1, en la Tabla 1. La composición LL es aquella descrita en el documento US20010041671 como formulación 3, excepto que la concentración de ciclosporina es reducida . Composición KK: ciclosporina A (0.02%), hialuronato de sodio (0.05%), Tween 80 (0.05%), Na2HP04* 12H20 (0.08%), sorbitol (5.46%), agua purificada agregada a 100 mi, pH 7.0-7.4 y mosm/1 = 295-305. Composición LL: ciclosporina A (0.2%), hialuronato de sodio (0.10%), Tween 80 (5.00%), Na2HP04 · 12H20 (0.08%), sorbitol (5.16%), agua purificada agregada a 100 mi, pH 7.0-7.4 y mosm/1 = 295-305. La siguiente composición se planea para significar a aquella descrita en el Ejemplo 2 del documento US 5,951,971, incorporado en este documento por referencia. Composición MM: ciclosporina A (0.025 g) , estearato de polioxilo 40 (0.5 g), hidroxipropil metilcelulosa (0.2 g) , hidroxitolueno butilado (0.005 g) , etanol (0.1 g) , cloruro de sodio (0.73 g) , fosfato hidrógeno de sodio (0.2 g) , edetato de sodio (0.1 g) , hidróxido de sodio para ajustar el pH a 6.0, y agua para elaborar 100 mi. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición AA proporciona a la córnea de un conejo hembra blanco New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición AA, en donde la gota de la composición y la gota de la composición AA- son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición BB proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición BB, en donde la gota de la composición y la gota de la composición BB son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición CC proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de administración ocular tópica de una gota de la composición o composición CC, en donde la gota de la composición y la gota de la composición CC son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición DD proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición DD, en donde la gota de la composición y la gota de la composición DD son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición EE proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición EE, en donde la gota de la composición y la gota de la composición EE son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición FF proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición FF, en donde la gota de la composición y la gota de la composición FF son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición GG proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición GG, en donde la gota de la composición y la gota de la composición GG son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición HH proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición HH, en donde la gota de la composición y la gota de la composición HH son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición II proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición II, en donde la gota de la composición y la gota de la composición II son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición JJ proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición JJ, en donde la gota de la composición y la gota de la composición JJ son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición KK proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición KK, en donde la gota de la composición y la gota de la composición KK son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición LL proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición LL, en donde la gota de la composición y la gota de la composición LL son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición MM proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición MM, en donde la gota de la composición y la gota de la composición MM son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición AA proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición AA, en donde la gota de la composición y la gota de la composición AA son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición CC proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición CC, en donde la gota de la composición y la gota de la composición CC son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición DD proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición DD, en donde la gota de la composición y la gota de la composición DD son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición EE proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición EE, en donde la gota de la composición y la gota de la composición EE son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclospofina A que la composición FF proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición FF, en donde la gota de la composición y la gota de la composición FF son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición GG proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición GG, en donde la gota de la composición y la gota de la composición GG son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición HH proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición HH, en donde la gota de la composición y la gota de la composición HH son del mismo volumen .
En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición II proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición II, en donde la gota de la composición y la gota de la composición II son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición JJ proporciona a la conjuntiva de un conejo' blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición JJ, en donde la gota de la composición y la gota de la composición JJ son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición KK proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición KK, en donde la gota de la composición y la gota de la composición KK son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición LL proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición LL, en donde la gota de la composición y la gota de la composición LL son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición MM proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand, 30 minutos después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición MM, en donde la gota de la composición y la gota de la composición MM son del mismo volumen . La comparación de las dos composiciones en una persona o animal se puede llevar a cabo, entre otros, administrando la composición reivindicada a un ojo y la segunda composición al segundo ojo. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición AA proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición AA, en donde la gota de la composición y la gota de la composición AA son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición BB proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición BB, en donde la gota de la composición y la gota de la composición BB son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición CC proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición · o composición CC, en donde la gota de la composición y la gota de la composición CC son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición DD proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición DD, en donde la gota de la composición y la gota de la composición DD son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición EE proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición EE, en donde la gota de la composición y la gota de la composición EE son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición FF proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición FF, en donde la gota de la composición y la gota de la composición FF son del mismo volumen.. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición GG proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición GG, en donde la gota de la composición y la gota de la composición GG son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición HH proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición HH, en donde la gota de la composición y la gota de la composición HH son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición II proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición II, en donde la gota de la composición y la gota de la composición II son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición JJ proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición JJ, en donde la gota de la composición y la gota de la composición JJ son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición KK proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición KK, en donde la gota de la composición y la gota de la composición KK son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición LL proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición LL, en donde la gota de la composición y la gota de la composición LL son del mismo volumen . En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición MM proporciona a la córnea de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición MM, en donde la gota de la composición y la gota de la composición MM son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición AA proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición AA, en donde la gota de la composición y la gota de la composición AA son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición BB proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición BB, en donde la gota de la composición y la gota de la composición BB son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición CC proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición CC, en donde la gota de la composición y la gota de la composición CC son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición DD proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición DD, en donde la gota de la composición y la gota de la composición DD son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición EE proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición EE, en donde la gota de la composición y la gota de la composición EE son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición FF proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición FF, en donde la gota de la composición y la gota de la composición FF son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición GG proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición GG, en donde la gota de la composición y la gota de la composición GG son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición HH proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición HH, en donde la gota de la composición y la gota de la composición HH son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición II proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición II, en donde la gota de la composición y la gota de la composición II son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición JJ proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición JJ, en donde la gota de la composición y la gota de la composición JJ son del mismo volumen.
En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición KK proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición KK, en donde la gota de la composición y la gota de la composición KK son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición LL proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición LL, en donde la gota de la composición y la gota de la composición LL son del mismo volumen. En otra modalidad, la composición proporciona más ciclosporina A que la composición MM proporciona a la conjuntiva de un conejo blanco hembra New Zealand durante un periodo de 24 horas después de la administración ocular tópica de una gota de la composición o composición MM, en donde la gota de la composición y la gota de la composición MM son del mismo volumen. En una modalidad, en donde la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand proporciona a las córneas del conejo, al menos aproximadamente 500 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo a 30 minutos después de la administración tópica. En una modalidad, la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand proporciona a las córneas del conejo, al menos aproximadamente 2000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo a 30 minutos después de la administración tópica . En una modalidad, la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand proporciona a las córneas del conejo, al menos aproximadamente 2400 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo a 30 minutos después de la administración tópica . En una modalidad, la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand proporciona a las córneas del conejo, al menos aproximadamente 17000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea del conejo durante un periodo de 24 horas después de la administración tópica. En una modalidad, la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo blanco hembra New Zealand proporciona a la conjuntiva del conejo, al menos aproximadamente 3300 ng de ciclosporina A por gramo de córnea de conjuntiva del conejo durante un periodo de 24 horas después de la administración tópica. En otra modalidad, la composición es una solución acuosa que contiene de 0.005% hasta aproximadamente 0.04% ciclosporina A, en donde la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo New Zealand proporciona al menos aproximadamente 17000 ng de ciclosporina A por gramo de córnea a las córneas del conejo como se determinó por: Administrar tópicamente la composición a cada ojo de cada uno de los 15 conejos blancos hembra New Zealand sometidos a prueba, y determinar la cantidad de ciclosporina A en las córneas de tres sujetos en el tiempo de aproximadamente 0.5 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 después de la administración al sujeto, en donde la cantidad de ciclosporina A en la córnea se determina únicamente una vez para cada suj eto . En otra modalidad, la composición es una solución acuosa que contiene de 0.005% hasta aproximadamente 0.04% de ciclosporina A, en donde la administración tópica de una gota de 35 µ? de la composición a cada ojo de un conejo New Zealand proporciona al menos aproximadamente 17000 ng de ciclosporina A por gramo de conjuntiva a las conjuntivas del conejo como se determinó por: Administrar tópicamente la composición a cada ojo de cada uno de los 15 conejos blancos hembra New Zealand sometidos a prueba, y determinar la cantidad de ciclosporina A en las conjuntivas de tres sujetos en el tiempo de aproximadamente 0.5 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 12 horas y aproximadamente 24 después de la administración al sujeto, en donde la cantidad de ciclosporina A en la conjuntiva se determina solo una vez única para cada sujeto. Como se mencionó anteriormente, estas composiciones son adecuadas para uso en otros mamíferos diferentes a conejos, incluyendo humanos. De esta forma, cualquier composición en las reivindicaciones o en otra parte, la cual se caracteriza por una prueba de biodisponibilidad del conejo in vivo, se contempla para uso en una persona o en otro mamífero. Definiendo una composición en términos de biodisponibilidad en conejos no debe ser construido para limitar un método de tratamiento usando la composición para uso en conejos, pero el tratamiento con la composición debe ser construido para incluir tratamientos a humanos y otros animales. La descripción anterior detalla métodos y composiciones específicos que pueden ser empleados para practicar la presente invención, y representa la mejor forma contemplada. Sin embargo, es aparente por uno de experiencia ordinaria que las composiciones adicionales con las propiedades farmacológicas deseadas pueden ser preparadas en una manera análoga. De esta forma, sin embargo lo detallado anterior puede aparecer en el texto, no debe ser construido para limitar el alcance completo de la misma; si no más bien, el ámbito de la presente invención es para ser controlado únicamente por la construcción legal de las reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición para aplicación oftálmica tópica, caracterizada porque comprende ciclosporina A en una concentración de aproximadamente 0.0001% (p/v) o menos de aproximadamente 0.02% (p/v).
  2. 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una solución acuosa.
  3. 3. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende ciclosporina A en una concentración de 0.005% hasta 0.02% (p/v).
  4. 4. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende ciclosporina A en una concentración de 0.01% hasta 0.02% (p/v).
  5. 5. Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende ciclosporina A en una concentración de 0.01% (p/v).
  6. 6. Composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque además comprende Polisorbato 80.
  7. 7. Composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el Polisorbato 80 está presente en una concentración de 0.1% - 1.0% (p/v).
  8. 8. Composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el Polisorbato 80 está presente en la cantidad de 1.0% (p/v) .
  9. 9. Composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque además comprende un conservador.
  10. 10. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende purita.
  11. 11. Composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la purita está presente en una concentración de 0.10% (p/v).
  12. 12. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende glicerina y manitol.
  13. 13. Composición de conformidad con la reivindicación 4, carácterizada porque además comprende polisorbato 80 en una concentración de 0.1% - 1.0% p/v, glicerina, y ácido borónico en una concentración de 0.25 - 2.5% (p/v).
  14. 14. Composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque además comprende purita.
  15. 15. Uso de una composición de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar tópicamente un ojo seco a un mamífero.
  16. 16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la administración de la composición actúa para intensificar o restaurar el lagrimeo de la glándula lagrimal.
  17. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 15, el cual es efectivo para tratar queratoconj untivitis seca.
  18. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 15, el cual es efectivo en el tratamiento de enfermedad del ojo seco causado por células T autorreactivas y la composición de células T autorreactivas reguladas descendentemente.
  19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la composición se administra únicamente una vez al día.
  20. 20. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina A incluye análogos, derivados y segmentos de ciclosporina A.
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