CZ302649B6

CZ302649B6 - Farmaceutická formulace zahrnující cyklosporin a její použití

Info

Publication number: CZ302649B6
Application number: CZ20040778A
Authority: CZ
Inventors: Wohlrab@Johannes; Neubert@Reinhard; Jahn@Konstanze
Original assignee: Jagotec Ag
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2001-12-14
Publication date: 2011-08-17
Also published as: HUP0402318A2; MXPA04005783A; BR0117197A; HUP0402318A3; AU2002231703A1; IL162496A0; IS7311A; NO327513B1; NZ534061A; CA2470230C; CA2470230A1; US8568748B2; AU2002231703B2; CN1582161A; NO20043001D0; ATE364391T1; CZ2004778A3; US20050106189A1; RO123110B1; UA79766C2

Abstract

Predložené rešení se týká formulace léciva v koloidní forme k topické aplikaci pro terapii a profylaxi chorobných zmen kuže a/nebo útvaru kožních výrustku a/nebo sliznic, vcetne sliznic trávicího traktu, urogenitálního traktu, jakož i bronchiálního systému a/nebo spojivky, obsahující lipofilní fázi v množství 1 až 10 hmotn. %, smes tenzidu a kotenzidu v množství 1 až 50 hmotn. %, hydrofilní fázi v množství 40 až 80 hmotn. % a jako úcinnou látku cyklosporin A v koncentraci 0,1 až 20 hmotn. %.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických nosičových systémů, obsahujících cyklosporin, pro topickou aplikaci na pokožku a sliznici, sestávající ze směsi tenzid/kotenzid (polyoxyethylenglycerolmonooleát/poloxamery), hydrofilní báze, např. směsí polyethylenglykol/voda, lipofilní fáze (isopropyl-palmitát, resp. kyselina olejová) a urychlovačů penetrace.

Tčiitu vynalez, ač tyká z.CjmCiia íaiinaCCuuCkych přípravku obsahujIClvh CykloSpCriíl A (CsA) k topické aplikaci pro terapii chorobných změn pokožky, útvarů kožních výrůstků nebo sliznic, zejména atopické dermatitidy a psoriasis vulgaris, použití těchto přípravků a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že CsA je cyklický peptid utvořený z 11 aminokyselin s molekulovou hmotností 1202 g/mol, který je produkován půdní houbou Tolypocladium inflatum. CsA je jen velmi těžko rozpustný ve vodě (< 0,04mg/ml ph 25 °C), naproti tomu dobře volejích a alkoholech. Jeho imunomodulující účinek je založen na inhibici uvolňování interleukinu-1 z makrofágů a interleukinu-2 z pomocných T-buněk, které pak aktivují cytotoxické T-prekurzorové buňky, ze kterých vznikají cytotoxické T-buňky. Tím je potlačována transkripce genů, které kódují jmenované cytokiny. Přitom tělu vlastní obranyschopnost ovlivňuje CsA jen v malé míře. Z galenického pohledu je tato léková substance substancí nevhodnou zejména pro topickou terapii, protože vysoká lipofilie činí penetraci epidermální lipidovou bariérou téměř nemožnou. Jako důvod neúspěchu dosavadních pokusů přípravy a aplikace různých lipofílních, hydrofilních a Iiposomálních preparátů k topické aplikaci se většinou udává nedostatečná penetrace lékové substance.

V dermatologii se CsA osvědčil pri systémové aplikaci zejména pri ošetřování těžké psoriasis a atopické dermatitidy. Nadto dále existují zprávy a studie o účinnosti po systémové aplikaci u velkého počtu dalších zánětlivých dermatóz (např. dermatitis uleerosa, lichen ruber, aktinický retikuloid, diseminovaný granuloma anulare).

Ve WO 93/02664 se popisují mikroemulze voda/olej, které obsahují lipofilní fázi (triglyceridy se středním řetězcem a tenzid s nízkou HLB-hodnotou v poměru 5 : 1 až 1,5 : 1), vodnou hydrofilní fází, tenzid s vysokou HLB-hodnotou a ve vodě rozpustné terapeutické agens.

GB 2 222 770 zahrnuje mikroemulzní prekoncentráty sestávající z CsA, hydrofilní fáze (propyíenglykol nebo parciální ether nízkomolekulámích mono-, resp. polyoxyalkandiolů (Transcutol/Glycofurol), lipofilní fáze (triglyceridy se středním řetězcem) a tenzidu (Cremophor RH 40). Systémy jsou vhodné pro perorální aplikaci a ve srovnání s existujícími systémy zlepšují biodostupnost.

EP 760 237 popisuje mikroemulze olej/voda pro aktivní, ve vodě nerozpustné látky jako CsA, které jsou zcela rozpuštěny v dispergovaných olejových kapkách. Systémy sestávají zC₈-C₂o substituovaného rostlinného triglyceridů, lecitinu a dalšího tenzidu a hydrofilní fáze obsahující propylenglykol.

WO 97/22358 obsahuje mikroemulzní prekoncentráty s CsA, přičemž léčivo je rozpuštěno v systému sestávajícím z hydrofobních (tokoferoly, resp. deriváty tokoferolů) a hydrofilních komponent (propylen-karbonát a polyethylenglykol s molekulovou hmotností < 1000) a rovněž tenzid.

- I CZ 302649 B6

Ve WO 94/08603, WO 94/08605 a WO 99/39700 se popisují formulace léčiv, které jako možnou účinnou látku v koloidním systému uvádějí cyklosporin A jeho deriváty.

Dosud uváděné systémy však vykazují několik podstatných nevýhod. K solubilizaci se zčásti používají organická rozpouštědla, která následně musí být z formulace beze zbytku odstraněna. Častokrát jsou kombinace tenzid/kotenzid používány ke zlepšování rozpustnosti lékové substance v příliš vysokých koncentracích (více než 20 % hmotn./hmotn.). Některé publikace zmiňují systémy, které nejsou výhradně složeny z komponent snášenlivých pro pokožku. Popisují se mikroemulzní prekoncentráty, jejichž vlastní struktura se má vytvářet in šitu teprve po aplikaci. Dále pak existující systémy vykazují daleko větší průměry částeček.

Podstata vynálezu

Proto je úkolem vynálezu navrhnout nový koloidní farmaceutický nosičový systém, který je v podstatě tvořen z dermatologicky snášenlivých složek, přičemž tento farmaceutický nosičový systém by měl současně vykazovat poměrně nízké obsahy směsi tenzid/kotenzid.

Podle vynálezu se tedy navrhuje, že formulace léčiva v koloidní formě sestává ze čtyř podstatných součástí. Formulace léčiva podle vynálezu tedy obsahuje lipofilní fázi, směs tenzidu a kotenzidu, hydrofilní fází a účinnou látku cyklosporin A v koncentracích 0,1 až 20 hmotn. %.

Výhodu koloidního nosičového systému podle vynálezu lze vidět zejména ve skladbě z výhradně dermatologicky snášenlivých komponent, v poměrně malém obsahu tenzidu/kotenzidu, jakož i malé velikosti částeček dispergovaných částic.

Z pohledu substancí se jako lipofilní fáze pro formulaci léčiva podle vynálezu hodí oleje, vosky nebo tuky. Ve vztahu k lipofilní fázi mohou být použity všechny lipofilní fáze, kteréjsou podle stavu techniky dosud známy. Upřednostňovány jsou zejména tríglyceridy, isopropyl-myristát, 2oktyldekanol, isopropyl-palmitát nebo kyselina olejová. Lipofilní fáze je ve formulaci obsažena v množství 1 až 10 hmotn. %.

Podstatným prvkem formulace léčiva podle vynálezu je směs tenzidu a kotenzidu, která se používá v množství 1 až 50 hmotn. %, přednostně 20 až 30 hmotn. % vztaženo k celkové hmotnosti formulace. Z pohledu substancí jsou preferovány tenzidy volené z polyoxyethylenglycerol—esterů mastných kyselin a polyoxyethylensorbitan-esterů mastných kyselin. Příklady pro kotenzid jsou poloxamery, blokové kopolymery z polyoxyethylenu a po lyoxy propy lénu.

Zvlášť preferovaný poměr míšení je hmotnostní poměr 1,5 až 2,5 pro tenzid a 2,5 až 3,5 pro kotenzid. Vynálezci mohli dokázat, že zejména dodržení tohoto poměru míšení tenzidu/kotenzidu je důležité pro stabilitu a použitelnost formulace léčiva.

Jestliže směs tenzidu/kotenzidu z polyoxyethylenglycerol-esterů mastných kyselin a poloxamerů je v hmotnostním poměru 2 : 3, mohly být docíleny zvláště dobré výsledky.

Formulace podle vynálezu obsahuje dále hydrofilní fázi, která, jak je ze současného stavu techniky známo, sama o sobě může sestávat z polyolů, vody nebo polyolů, nebo směsi polyol-pufr anebo jen pufru. Koncentrace této složky činí 40 až 80 hmotn. %, přednostně 60 až 75 hmotn. %.

Další výhodné provedení vynálezu spočívá v tom, že se u hydrofilní fáze používá směs propylenglykolu a vody v hmotnostním poměru 1 : 10 až 10 : 1. Zvlášť preferovaný poměr míšení je 2:1.

Podle vynálezu obsahuje formulace léčiva jako účinnou látku cyklosporin A v koncentraci 0,1 až hmotn. %. Výhodná koncentrace přitom leží v rozsahu 0,1 až 10 hmotn. %, a zejména je výhodná 0,5 až 5 hmotn. %.

. >.

Je samozřejmé také možné, že vedle cyklosporinu A je ve formulaci léčiva obsažena další účinná látka. Příkladem pro takové účinné látky jsou kortikosteroidy, antibiotika, antimykotika a/nebo virostatika.

Jak je samo o sobě ze stavu techniky známo, mohou být do formulace léčiva podle vynálezu přidávána i obvyklá aditiva, jako jsou urychlovače penetrace. Pokud se urychlovače penetrace přidávají, mají přednost dimethylsulfoxid nebo alkoholy s krátkým řetězcem v koncentraci 5 až 10 hmotn. %.

Η)

Formulace léčiva podle vynálezu je v koloidní formě. Přitom se preferuje, když disperzní fáze vykazuje průměry částic v řádu velikosti od 5 do 200 nm. Přednostně leží průměry částic v rozsahu velikosti od 5 do 100 nm.

ts Formulace léčiva podle vynálezu se hodí zejména k profylaxi zánětlivých onemocnění pokožky a sliznice, k terapii a profylaxi atopické dermatitidy, k terapii a profylaxi psoriasis vulgaris.

Jiná vhodná použití jsou terapie a profylaxe kolagenóz, chronických poranění, popálenin a/nebo chronicky zánětlivých onemocnění pokožky a sliznice, stejně jako k terapii a profylaxi chronicky

2» zánětlivých onemocnění střev a k terapii a profylaxi zánětlivých onemocnění oka a po transplantacích.

V následujícím je vynález blíže popisován na základě různých složení a výsledků výzkumu.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. I a obr. 2 - uvolnění množství lékové substance v závislosti na čase Obr. 3 DMSO-systém - závislost CsA v % nanesené koncentrace na čase

Obr. 4 IPP-systém - závislost CsA v % nanesené koncentrace na čase Obr. 5 KO-systém - závislost CsA nanesené koncentrace na čase Obr. 6 DMSO-systém - závislost CsA koncentrace v pg na čase Obr. 7 IPP-systém - závislost CsA koncentrace v pg na čase

Obr. 8 KO-systém - závislost CsA koncentrace v pg na čase

Příklady provedení vynálezu

Složení a příprava nosičových systémů

Byly vyvinuty tři koloidní farmaceutické nosičové systémy, jejichž složení je patrné z tabulky 1

- j CZ 302649 B6

Tabulka 1

Vyvinuté koloidní systémy nosiče lékové substance

IPP-systém		m [al	% [hmotn.]
Cyklosporin A 2,0 hmotn.% Tagat®02 / Synperonic® PE/L 101,2:3, 20 hmotn.% Isopropyl-palmitát (IPP) 5,0 hmotn.% Propylenglykol / voda 2:1, 73,0 hmotn.%	Cyklosporin A Tagat® 02 Synperonic® PE/L 101 Isopropyl-palmitát Propylenglykol Voda	0,2 0,8 1,2 0,5 4,87 ad 10,0	2,0 8,0 12,0 5,0 48,7 24,3
DMSO-systém
Cyklosporin A 2,0 hmotn.% Tagat®02 / Synperonic® PE/L 121,2:3, 20 hmotn.% Kyselina olejová (KO) 5,0 hmotn.% Dimethylsulfoxid (DMSO) 5,0 hmotn.% Propylenglykol / voda 2:1, 68,0 hmotn.%	Cyklosporin A Tagat® 02 Synperonic® PE/L 121 Kyselina olejová Dimethylsulfoxid Propylenglykol Voda	0,2 0,8 1,2 0,5 0,5 4,53 ad 10,0	2,0 8,0 12,0 5,0 5,0 45,3 22,7
KO-systém
Cyklosporin A 1,5 hmotn.% Tagat®02 / Synperonic® PE/L 121,2:3, 20 hmotn.% Kyselina olejová (KO) 5,0 hmotn.% Propylenglykol / voda 2:1, 73,5 hmotn.%	Cyklosporin A Tagat® 02 Synperonic® PE/L 121 Kyselina olejová Propylenglykol Voda	0,2 0,8 1,2 0,5 4,9 ad 10,0	1.5 8,0 12,0 5,0 49,0 24.5

Příprava systémů se prováděla konkrétním sledem následujících kroků:

- navážení léčiva ío - přidání směsi tenzid/kotenzid

- dobře rozetřít

- přidání potřebného množství IPP

- dobře promísit

- přidání připravené směsi z propylenglykolu a vody i? - míchání až do vyčerení, případně krátké ošetření koloidního systému ultrazvukem

Jako emulgátory byly zvoleny polyoxyethylenglykol-monooleát (Tagat® 02) a poloxamer (Synperonic® PE/L 101, resp. 121). Ke zhotovení vehikulového systému se při tom jako zvlášť vhodná prokázala kombinace obou v poměru 2 : 3 hmotnostních podílů.

Směsi obou tenzidů a rovněž propylenglykol/voda byly připraveny předem. Nejdříve bylo léčivo ve formě prášku pečlivě rozetřeno se směsí tenzidu a potom byla přidána lipofílní fáze (isopropyl-palmitát nebo kyselina olejová). Následně proběhlo přidání hydrofilní fáze (směsi propylenglykol/voda) a míchání až do vyčerení. Nakonec byl zapracován DMSO. Pokud bylo třeba, byly systémy ponechány na několik minut v ultrazvukové lázni.

Jako lipofílní komponenty byly použity isopropyl-palmitát, resp. kyselina olejová, které obě fungují jako rozpouštědlo pro CsA. Kyselina olejová splňuje dále funkci urychlovače penetrace, aby usnadňovala permeaci CsA skrze stratům corneum. Dimethylsulfoxid byl přidáván ke zlepšení

-4CZ 302649 B6 rozpustnosti CsA ve vehikulu a pro své penetraci podporující vlastnosti. Jako směs tenzidu/kotenzidu byly zvoleny polyoxyethylenglykol-monooleát, který je snášen lidskou pokožkou ve 100% koncentraci bez reakce a je dobře snášenlivý sliznicí, a poloxamery, které jsou přípustné pro intravenózní administraci.

Charakterizace nosičových systémů

Farmaceutické nosičové systémy byly mezi jiným charakterizovány pomocí rozptylu laserového světla. Tento postup je vhodný pro stanovení velikostí koloidních částic v kapalných médiích.

io Pro formulace bez lékové substance mohly být zjištěny průměry částic cca 20 nm.

Analytika

Stanovení CsA probíhalo pomocí HPLC metody (modifikované podle Merck KgaA-Darmstadt). is Technická data jsou patrná z tabulky 2.

Tabulka 2

Analytická data

Zařízeni HPLC	Merck-Hitachi L-4250, UV-VIS Detektor AS-4000A, Intelligent Autosampler, D-6000A Interface, L-6200A Intelligent Pump
Stacionární fáze	Lichrospher® RP select B (Merck), 125 x 4 mm vnitřní průměr, 5 pm
Mobilní fáze	acetonitril/voda 70/30 (objemové podíly)
Proudění	1 ml/min, isokraticky
Teplota	60 °C
Detekce	UV210nm

Výzkumy uvolňování

Pomocí modelu vícevrstvého membránového systému bylo v závislosti na čase zkoumáno uvolňování léčiva ze shora jmenovaných formulací in vitro. Jednotlivé buňky modelu se skládaly ze základního a krycího disku, mezi kterými byly uspořádány vrstvy membrán. Přes prohlubenínu krycího disku (4 cm²) bylo na membrány aplikováno definované množství formulace (10 až

20 mg). Jako akceptor sloužily membrány dodekanol - kolodium s obsahem 2 % hmotn. dodekanolu, které byly zhotoveny pomocí přístroje pro potahování filmem. Stanovením rozpustnosti nasycení CsA v dodekanolu mohla být zjištěna kapacita absorpce akceptorem. To je důležité, aby se zjistilo, že dosažení rozpustnosti nasycení lékové substance v membránách není limitujícím faktorem uvolňování. Použitím tří nad sebou uložených membrán byly zjištěny podmínky pokle35 su v akceptoru.

Během trvání experimentu (30, 100, 300 a 1000 minut) byl model temperován na 32 ± 1 °C. Po proběhnutí doby experimentu byla přebytečná formulace opatrně odstraněna, membrány byly odděleny, extrahovány směsí cthanolvoda (80/20 objemově) a podrobeny stanovení obsahu pomocí HPLC. Za dobu pokusu bylo provedeno stanovení pětkrát.

Z obrázku 1 je zřetelné, že všechny tři formulace uvolňují -25 % hmotn, obsaženého CsA již po 30 minutách. Při delších dobách experimentu se množství uvolněné lékové substance zvyšuje. Na obrázku 2 jsou pro lepší porovnání rozdílně koncentrovaných vehikulů znázorněna množství uvolněné lékové substance pro 10 mg aplikované formulace.

Tyto výzkumy byly uskutečněny, aby se zjistilo, že probíhá dostačující uvolňování CsA z vehikulů a tím je splněn předpoklad pro penetraci lidskou pokožkou.

Výzkumy penetrace

Použita byla lidská kůže z maminy, která byla získána při plastikách zmenšování prsu. Nařezané kousky kůže byly skladovány pri -3 °C. Po roztátí byla na povrchu ulpívající kapalina odstraněna vatovým tamponem a byla vyseknuta definovaná plocha o 3,14 cm². Na povrch bylo naneseno asi 6 mg radioaktivně značeného testovacího preparátu na cm“ tak, že na povrchu kůže vznikl co nejvíce rovnoměrný film. Následně byl na gáze položený kousek kůže napnut do Franzovy difusní cely temperované na 32 °C. Týž byl před započetím pokusu v naplněném stavu podroben tricetiminutové ekvilibrační fázi. Na spodní straně kůže, resp. gázy hraničilo médium akceptoru, které pro zmenšení tloušťky dífusní vrstvy bylo stále mícháno. Aby se simulovaly fyziologické podmínky, byl jako kapalina akceptoru použit isotonický roztok NaCl. Experimenty byly prováděny vždy na 3 různých operačních preparátech jako stanovení trojnásobná. Po proběhnutí doby působení byly kousky kůže vyňaty a pomocí špendlíků fixovány na pěnový polystyren obalený aluminiovou fólií. Potom byl testovaný preparát otřen chomáčem mulu.

Stratům comeiím se odstranilo šablonou, která obsahovala kruhovité prohloubení (d= 16 mm). Tímto prohloubením bylo z povrchu kůže, velkého 2,0106 cm², odebráno 20 proužků Tesafilm (Tesá Film® 4 204, 33 m x 19 mm; fa Beiersdorf AG, Hamburg). Vždy dva po sobě získané proužky byly měřeny společně.

Ze zbylého kusu kůže byly pomocí Kromayerovy raznice (průměr 6 mm; Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach) přibližně ze středu plochy kůže vyseknuty 3 válce s celkovým povrchem 0,848 cm². Pomocí mrazicího mikrotomu byly takto získané válce postupně hluboce zmraženy na -40 °C a nařezány horizontálně k povrchu kůže. Přitom byly odebrány řezy 10 x 20 pm k odstranění vitálních podílů epidermu a řezy 15 x 80 pm pro zpracování škáry. Poté zůstaly zbytek škáry (pahýl) a médium akceptoru.

Z obrázků 3 až 5 je zřejmé, že u všech tří formulací již po 30 minutách je > 25 % hmotn. (IPP 35 % hmotn., KS 32 % hmotn., DMSO 27 % hmotn.) obsaženého CsA penetrováno do akceptoru. Pri delších dobách pokusu se množství penetrované lékové substance zvyšuje nepatrně. Pro lepší srovnání různě koncentrovaných vehikulů jsou penetrovaná množství lékové substance v pg uvedena na obrázcích 6 až 8.

Dosud publikovaná galenická data o preparátech pro topickou aplikaci obsahujících cyklosporín ukazují na nedostačující uvolňování a/nebo penetraci účinné substance. Přitom se prozkoumávaly hydrofilní a Iipofilní standardní systémy, resp. liposomální přípravky. Mnohokrát se také v publikacích nenajdou žádné exaktní odkazy na obsahové látky použitých preparátů, způsob přípravy nebo galenická data. Pro nedostav uj íeí se klinický účinek se uvádějí dva důvody. Za prvé kvůli silné lipofilitě CsA dochází k příliš nízkému uvolňování a/nebo penetraci účinné látky v koriálních vrstvách kůže. Za druhé je nutno vidět faktor zřetelně inhibující penetraci ve vysoké molární hmotnosti. Předkládané výsledky poprvé ukazují stupně uvolnění a penetrace z 25 až 30 % aplikované koncentrace účinné látky v prvních 30 až 100 minutách na zdravé a také bariérově intaktní kůží ex vivo. Na poškozené kůži (např. psoriatický plak) je zásadně možno předpokládat příznivější podmínky penetrace ve srovnání se zdravou kůží.

Topická aplikace CsA poskytuje ve srovnání se systémovou terapií zřetelné výhody. Při topické aplikaci je třeba, i pri velkoplošném ošetřování, počítat s minimálními a nikoliv klinicky relevantními, systémovými vedlejšími účinky. Známé nežádoucí účinky lékové substance, zejména poruchy funkce ledvin a arteríální hypertonie, není třeba očekávat nebo jen v malé míře. Použití může přicházet v úvahu dokonce u pacientů, u nichž sc systémovou terapií vedlejší účinky již vyvinuly, a proto nemohou být pomocí CsA dále ošetřováni. Nadto se dále pomocí topické apli-6CZ 302649 B6 kace naskýtá rozšířené spektrum účinku. Lí značného počtu zánčtlivých dermatóz stojí v centru patogeneze tvorba a účinek oxidu du sňatého (NO), který se tvoří z L-argininu enzymem NOsyntázou. Nej novější výsledky výzkumu ukazují, že zprostředkování a udržování zánětu při psoriáze se děje podstatně prostřednictvím NO. Jak známo, CsA je dostatečným blokátorem NOS, který je přítomen i v dermálních mikrovaskulámích endotelových buňkách kvůli isoenzymům eNOS a iNOS a je ínhibován pomocí vysoké koncentrace CsA v tkáni po topické aplikaci silněji než při aplikaci systémové. K tomu má CsA také proliferaci inhibující efekt na keratinocyty, který synergicky ovlivňuje účinek na psoriatickou kůži při topické aplikaci. Vzhledem k menšímu potřebnému množství CsA by bylo příznivé i omezení nákladů na případ.

ίο

Nevýhody topické aplikace a s tím spojené snížené koncentrace systému se pozorují především v nenastávajícím účinku na lymfatické nervové uzliny, v nichž se odehrávají podstatné aktivační pochody na T-celu lární úrovni. Nadto se nedá očekávat terapeutický efekt při psoriasis arthropathica.

Předkládané výzkumy poprvé dokazují, že je možno vyvinout galenický systém, který splňuje předpoklady pro penetraci CsA až do vrchních vrstev škáry (koria) ve vyhovující koncentraci. Jsou k dispozici stabilní vehikulové systémy, do kterých může být CsA dostatečně zapracován. Záměrně se volilo velmi vysoké zatížení systému, aby se podnítily galenické vlastnosti systémů a vytvořily příznivé předpoklady pro klinickou aplikaci. Menší koncentrace CsA se dají při dostačující klinické účinnosti realizovat bez problémů. Pokusy s uvolňováním dokazují, že v relevantní době se uvolňují množství léčivé substance mezi 25 a 40 hmotn. % ajsou k dispozici pro penetraci do kůže.

2? Pro preklinický vývoj se rozhodujícím způsobem zhodnocují penetrační pokusy za podmínek ex vivo. Objasňují, že po relevantní době aplikace (30 až 100 minut) probíhá penetrace přibližně 25 až 30 hmotn. % účinné látky do koriální vrstvy, resp. skrze ni, a tím je k dispozici na požadovaném místě.

Obsahové látky preparátů jsou voleny podle dermatologických hledisek. Nejsou obsaženy žádné vysoce účinné senzibilizující substance a pokusy na vlastní osobě ukázaly dobrou snášenlivost, která velmi nepravděpodobně dovolí projevit irítativní nebo toxický účinek i při poruchách bariérové funkce u různých dermatóz. Jako hlavní oblasti indikace vyplývají psoriasis vulgaris chronického stacionárního typu, resp. atopická dermatitis. Nadto se dále nabízí značný počet mož35 ných indikací v souvislosti se systémovou terapií. Použití se považuje za možné zejména při kolagenózách, popáleninách, transplantacích kůže nebo sliznice a chronických poraněních.

Použití systémů se nepředpokládá pouze na vnější kůži. V zásadě se naskýtá možnost aplikace na oko při transplantaci rohovky nebo k terapii jizvícího slizničního pemfigoidu, resp. aplikace v oblasti ústní sliznice při lichen ruber mucosae, resp. jako klystýr při chronických zánčtlivých onemocněních střev (např. morbus Crohn, colitis uleerosa), v případě potřeby také intraluminální pěnou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická formulace v koloidní formě k topické aplikaci pro terapii a profylaxi chorobných změn kůže a/nebo útvarů kožních výrůstků a/nebo sliznic, včetně sliznic trávicího traktu, urogenitálního traktu, jakož i bronchíálního systému a/nebo spojivky, vyznačující se tím. že obsahuje

a) lipoťilní fázi v množství I až 10 hmotn. %,

b) směs tenzidu a kotenzidu v množství 1 až 50 hmotn. %, přičemž směs tenzidu a kotenzidu je použita v hmotnostním poměru 1,5 až 2,5 pro tenzid a 2,5 až 3,5 pro kotenzid,

c) hydrofilní fázi v množství 40 až 80 hmotn. % a

d) jako účinnou látku cyklosporin A v koncentraci 0,1 až 20 hmotn. %, přičemž hmotnosti všech složek jsou vztaženy k celkové hmotnosti formulace.
2. Formulace podle nároku I, vyznačující se tím, že lipoťilní fáze je volena z farmaceutických olejů, vosků nebo tuků.
3. Formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že lipofilní fáze je volena z triglyceridú, iso propy 1-myri státu, 2-oktyldekanolu, isopropyl-palmitátu nebo kyseliny olejové.
4. Formulace podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že tenzid je volen z polyoxyethylenglycerol-esterů mastných kyselin a polyoxyethylensorbitan—esterů mastných kyselin.
5. Formulace podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že kotenzid je volen z poloxamerů, blokových kopolymerů z polyoxyethylenu a polyoxypropylenu.
6. Formulace podle alespoň jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že směs tenzidu a kotenzidu sestává z polyoxyethylenglycerol-esterů mastných kyselin a poloxamerů v hmotnostním poměru 2 : 3.
7. Formulace podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že hydrofilní fáze je volena z polyolů, vody nebo směsí polyol-pufr.
8. Formulace podle nároku 7, vyznačující se tím, že hydrofilní fází je směs propylenglykolu a vody v hmotnostním poměru od 1 : I 0 do 10 : 1, přednostně 2:1.
9. Formulace podle alespoň jednoho z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že cyklosporin A je obsažen v koncentraci 0,1 až 10 hmotn. %, přednostně 0,5 až 5 hmotn. %.
10. Formulace podle alespoň jednoho z nároků 1 až 9. vyznačující se tím, že vedle cyklosporinu A je obsažena alespoň jedna další účinná látka, například kortikosteroid.
11. Formulace podle alespoň jednoho z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že navíc jsou obsaženy urychlovače penetrace, jako například dimethylsulfoxid nebo alkoholy s krátkým řetězcem v koncentraci 5 až 10 hmotn. %.
12. Formulace podle alespoň jednoho z nároků lažll, vyznačující se tím, že disperzní fáze vykazuje průměr částic v řádu velikostí od 5 až do 200 nm.

- 8 CZ 302649 Β6
13. Použití formulace podle alespoň jednoho z nároků 1 až 12 k výrobě léčiva pro terapii a profylaxi zánětlivých onemocnění kůže a sliznice.
14. Použití formulace podle nároku 13 k výrobě léčiva pro terapii a profylaxi atopické dermatitidy.
15. Použití formulace podle nároku 13 k výrobě léčiva pro terapii a profylaxi psoriasis vulgaris.
16. Použití formulace podle nároku 13 k výrobě léčiva pro terapii a profylaxi kolagenóz, chronických poraněn:, popálenin a/nebo chronických zánětlivých onemocnění kůže a sliznice.
17. Použití formulace podle nároku 13 k výrobě léčiva pro terapii a profylaxi chronických zánětlivých onemocnění střev.
18. Použití formulace podle nároku 13 k výrobě léčiva pro terapii a profylaxi chronických zánětlivých onemocnění oka.
19. Použití formulace podle nároku 13 k výrobě léčiva pro terapii a profylaxi odmítavých reakcí po transplantacích.