UA79766C2 - Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof - Google Patents

Description

Опис винаходу

Винахід стосується колоїдних систем фармацевтичних носіїв, що містять циклоспорин, для місцевого 2 нанесення на шкіру і слизову оболонку, і що містять суміш поверхнево-активна речовина/співповерхнево-активна речовина (поліоксиетиленгліцеринмоноолеат/полоксамери), гідрофільну фазу, наприклад, суміші пропіленгліколь/вода, ліпофільну фазу (ізопропіллальмітат або олеїнова кислота) і речовину, що збільшує проникнення.

Зокрема, цей винахід стосується фармацевтичних рецептур, що містять циклоспорин А (Сз5А) для місцевого 70 застосування для терапії патологічних змін шкіри, покривних структур шкіри або слизової оболонки, зокрема, атопічного дерматиту і звичайного псоріазу, застосування цих рецептур і способу їх одержання.

Відомо, що Сз5А є циклічним пептидом, що містить 11 амінокислот, з молярною масою 1202 г/моль, який продукується грунтовим грибком Тоїуросіадіит іпйайт. СвзА погано розчинний у воді («0,04мг/мл при 252С), недивлячись на досить добру розчинність у оліях і спиртах. Його іміномодулююча дія грунтується на інгібуванні 15 вивільнення інтерлейкін-ї з макрофагів і інтерлейкін-2 з клітин Т-хелперів, які в свою Чергу активують цитотоксичні Т-прекурсори клітин, з яких виникають цитотоксичні Т-клітини. Таким чином інгібується транскрипція генів, які кодують згадані віще цитокіни. СеА тільки таким чином в незначній мірі діють на природній захист організму. З медичної точки зору, лікарський засіб є речовиною, яка є особливо непідходящою для місцевої терапії, оскільки висока ліпофільність робить проникність через епідермально-ліпідний бар'єр 20 фактично неможливою. Це вказується як причина, загалом недостатня проникність фармацевтичного препарату заважала попереднім спробам у одержанні і застосуванні різних ліпофільних, гідрофільних і ліпосомних препаратів для місцевого застосування.

В дерматології, СзА, як було виявлено, є особливо корисними при систематичному застосуванні при лікуванні складного псоріазу і атопічного дерматиту. Крім того, наявні повідомлення і дослідження щодо ефективності при с 25 системному застосуванні у випадку ускладнень після запального дерматозу (наприклад, виразковий дерматит, (У червоний плаский лишай, актинічний редикулоїд, розсіяна анулярна гранулема).

В ЇМО 9302664)|, описуються мікроемульсії В/М, які містять ліпофільну фазу (середньо-ланцюгові тригліцериди і поверхнево-активна речовина з низьким значенням НІВ у співвідношенні 5:1-1.5:1), водну гідрофільну фазу, поверхнево-активну речовину з'високим значенням НІ В і водорозчинний терапевтичний агент. ї-оі 30 (ОВ 2222770| стосується мікроемульсійних преконцентратів, що містять СвА, гідрофільну фазу (Се) (пропіленгліколь або частковий етер низькомолекулярного моно- або поліоксиалкандіолу) (транскутол/глікофурол), ліпофільну фазу (середньоланцюгові тригліцериди і поверхнево-активна речовина) - (Стеторпог КН 40). Системи придатні для перорального застосування і покращення біодоступності порівняно з Ге) існуючими системами.

Зо (ЕР 760237| описує мікроемульсії М/В для водонерозчинних фармацевтично активних речовин, таких як Св8А, т які повністю розчиняються в диспергованих масляних крапельках. Системи містять Св-Соо заміщений рослинний тригліцерид, лецитин і іншу поверхнево-активну речовину і гідрофільну фазу, що містить пропіленгліколь.

МО 97/22358) стосується мікроемульсійних преконцентратів СзА, фармацевтична речовина розчиняється в « системі, що містить гідрофобний (токофероли або похідні токоферолу) і гідрофільний компоненти З7З (пропіленкарбонат і поліетиленгліколь з молекулярною вагою « 1000), а також поверхнево-активну речовину. с в'мМмО 94/08603, УХО 94/08605 і УМО 99/39700)| описуються фармацевтичні рецептури, які містять циклоспорин "з і його похідні, як можливий активний інгредієнт в колоїдній системі.

Однак, попередньо описані системи мають деякі суттєві недоліки. Для розчинення використовуються частковоорганічні розчинники, які повинні бути потім видалені з рецептури без будь-якого залишку. Часто, комбінації поверхнево-активна речовина/співповерхнево-активна речовина для покращення розчинності - фармацевтичного препарату використовують в занадто високих концентраціях (більше ніж 2090м/м). В деяких (Се) публікаціях згадуються системи, які складаються з інгредієнтів деякі з яких не є шкіроприйнятними.

Описується, що деякі мікроемульсійні преконцентрати, діюча структура якого призначена для формування іп зіш - тільки після нанесення. Крім того, існуючі системи мають набагато більший діаметр часточок. (Ге) 50 Тому ціллю даного винаходу є запропонування нової колоїдної системи фармацевтичного носія, яка, по суті, містить дерматологічно толерантні інгредієнти, ця система фармацевтичного носія в той же час має відносно

Фо низький вміст поверхнево-активна речовина/співповерхнево-активна речовина.

Ціль досягається особливостями охарактеризованими в пункті 1 формули винаходу. Застосування винаходу забезпечується особливостями приведеними в пунктах 14-20. 99 Згідно з винаходом, запропоновано, що фармацевтична рецептура у вигляді колоїду містить чотири важливі

ГФ) компоненти. Тому, фармацевтчина рецептура згідно з винаходом містить ліпофільну фазу, суміш т поверхнево-активної речовини і співповерхнево-активної речовини, гідрофільну фазу і циклоспорин, як активний інгредієнт, в концентраціях вказаних в пункті 1.

Переваги колоїдної системи фармацевтичного носія згідно з винаходом можна побачити, зокрема, в складі 60 виключно дерматологічно толерантних інгредієнтів, у відносному низькому вмісті поверхнево-активна речовина/співповерхнево-активна речовина і також в маленькому розмірі диспергованих часточок.

Зокрема, з матеріальної точки зору, масла, воски або жири є особливо придатними для ліпофільної фази для фармацевтичної рецептури згідно з винаходом. Що стосується ліпофільної фази, можуть бути використані всі ліпофільні фази, які відомі рег зе-на дату сучасного стану галузі Особливо переважними є тригліцериди, бо ізопропілмуристат, 2-октилдодеканол, ізопропіллальмітат або олеїнова кислота. Вміст ліпофільної фази в рецептурі становить 1-1Оваг.9о.

Важливим елементом фармацевтичної рецептури згідно з винаходом є суміш поверхнево-активної речовини і співповерхнево-активної речовини, яка використовується в кількості 1-50ваг.Уо, переважно 20-ЗОваг.Уо. З матеріальної точки зору, поверхнево-активні речовини вибирають з естерів поліоксиетиленгліцерину і жирної кислоти і естерів поліоксиетиленсорбіту і жирної кислоти, які є переважними. Прикладами співповерхнево-активної речовини є полоксамери, блокспівполімери поліоксиетилену і поліоксипропілену.

Особливо переважним співвідношенням суміші є масове співвідношення 1,5-2,5 для поверхнево-активної речовини і 2,5-3,5 для співповерхнево-активної речовини. Зокрема, винахідники довели, що підтримання такого 7/0 співвідношення суміші поверхнево-активна речовина/співповерхнево-активна речовина є важливим для стабільності і застосовуваності фармацевтичної рецептури.

Якщо суміш поверхнево-активна речовина/співповерхнево-активна речовина містить /естери поліоксиетиленгліцерину і жирної кислоти і полоксамери при масовому співвідношенні 2:3, можна досягти особливо добрі результати.

Рецептура згідно з винаходом також містить гідрофільну фазу, яка є відомою регзе з сучасного рівня техніки, і яка може містити поліоли, воду або поліол або суміш буфер-поліол або тільки буфер. Концентрація цих компонентів становить 40-8Оваг.9о, переважно 60-75ваг.о.

Наступне корисне втілення винаходу передбачає, у випадку гідрофільної фази, використання суміші пропіленгліколю і води у співвідношенні 1:10-10:1. Особливо переважним співвідношенням суміші є 2:11.

Згідно з винаходом, фармацевтична рецептура містить, як активний інгредієнт циклоспорин і/або його похідне в концентрації 0,1-20ваг.95. Особливо переважним є випадок, коли фармацевтична рецептура містить циклоспорин А і/або його похідні. Переважна концентрація знаходиться, таким чином, в інтервалі 0,01-1Оваг.об, особливо переважно в межах 0,5-5ваг.9о.

Звичайно, також можливо, що в фармацевтичній композиції на додаток до циклоспорину А і/або його похідних сч присутній і інший активний інгредієнт. Прикладами активних інгредієнтів цього типу є кортикостероїди, антибіотики, антимікотики і/або вірустатики. і)

Як відомо по суті сучасного рівня техніки, до фармацевтичної рецептури згідно з винаходом можуть бути також додані звичайні добавки, такі як речовини, що збільшують проникнення. Якщо додається речовина, що збільшує проникнення, то це, переважно, диметилсульфоксид або коротколанцюгові спирти і їх концентрація Ге

Зо становить 5-10 ваг.7о. Фармацевтична рецептура згідно з винаходом одержується в колоїдній формі. Тим самим переважно, якщо дисперсна фаза має діаметр часточок в інтервалі від 5 до 200 нм. Особливо переважно, ісе) діаметри часточок знаходяться в інтервалі від 5 до 100 нм. М

Фармацевтична рецептура згідно з винаходом є особливо придатною для профілактики запалення шкіри і захворювань слизової оболонки, для терапії і профілактики атопічного дерматиту, для терапії і профілактики ме) з5 Звичайного псоріазу. ї-

Іншими придатними застосуваннями є терапія і профілактика колагенозу, хронічних ран, опіків і/або хронічного запалення шкіри і захворювань слизової оболонки, а також для терапії і профілактики хронічних запальних захворювань кишечнику і для терапії і профілактики запальних захворювань очей і після трансплантації. «

Винахід описується далі більш детально за допомогою різних композицій і результатів тестів. з с Композиція і одержання систем розчинників

Розробили три колоїдні системи фармацевтичного носія, склад яких приведений в Таблиці 1. з

Табл. 1 й 11111пбситмаї////777777777171711111111111 мі веівиву

Ф

Тадаю 02 зупреють ЕЛ 0123 Тезе Що 0880

З

Фу 2

Щи вда 11111111до м пою дмсосютн 111011 о Тадв Овупреютье РЕЛ 12123 Тадаюс» 08 во ю бо нини ние пою бкситема 111

Мй

Тадакю 02/Зупрегопіс? РЕЛ. 121 2:3 20,095 Тадакю Щ2 08 во вдаодо мб юю

Одержання систем проводили використовуючи конкретну послідовність наступних стадій: відважування фармацевтичного препарату 70 - додавання суміші поверхнево-активна речовина/співповерхнево-активна речовина - розтирання - додавання необхідної кількості ІПП - змішування - додавання одержаної суміші з пропіленгліколю і води - перемішування до одержання прозорої суміші, можлива коротка обробка колоїдної системи ультразвуком.

Як емульсифікатори вибирали поліоксиетиленгліцеринмоноолеат (Тадакю 02) і полоксамери (Зупрегопіс

РЕЛ/. 101 або 121). Для одержання систем розчинників, комбінаціях обох у співвідношенні 2:3 масових частин була особливо придатною.

Суміші двох поверхнево-активних речовин і пропіленглікольлвода одержують передчасно. Спочатку, подрібнений фармацевтичний препарат обережно змішують з сумішшю поверхнево-активної речовини і потім додають ліпофільну фазу (ізопропілпальмітат або олеїнова кислота). Надалі, додають гідрофільну фазу (суміш пропіленгліколь/вода) і перемішують до одержання прозорої суміші. ДМСО вводять у самому кінці. Якщо необхідно, системи залишають на декілька хвилин в ультразвуковій бані.

Ізопропілпальмітат або олеїнову кислоту, які обидва виконують роль розчинників для С5А, використовували сч р ЯК ліпофільні компоненти. Крім того, олеїнова кислота виконує роль агента, що збільшує проникнення, для того щоб покращити проникнення СвзА через корнеальний шар. Диметилсульфоксид додавали для того щоб (о) покращити розчинність СеА в розчиннику і завдяки його властивостям промотувати проникність.

Поліоксиетиленгліцеринмоноолеат, який є толерантним до людської шкіри без реакції при 10095 концентрації і є толерантним до слизової оболонки, а також полоксамери, які дозволені для внутрішньовенного введення, «со зо вибирали як суміш поверхнево-активна речовина/співповерхнево-активна речовина.

Характеризування систем розчинників ісе)

Системи фармацевтичних носіїв характеризуються иїж іншим за допомогою чн динамічного розсіювання лазерного променя. Цей спосіб придатний для визначення розміру колоїдних часточок в рідкому середовищі. Для визначення придатне визначення часточок з діаметром приблизно 20нм в б» з5 рецептурах, що не містять фармацевтичний препарат. їч-

Аналіз

Визначення СзА проводили за допомогою ВЕРХ (модифікований згідно з Мегск КдаА - Юагтзіаа). Технічні дані приведені в Таблиці 2. « 20 Табл. 2 -о с Аналітичні дані . г» С рююоумвдею 0111 7 |дваоод інтелектуальний автоюезютць вод нею 100000 11101011 БвооА інтелектуальний нанос./:-/:2О

Ф в

З

Фу 2 й

Тести по вивільненню

За допомогою багатошарової моделі мембрани досліджували іп мійго вивільнення фармацевтичного

Ф! препарату із вищезгаданих рецептур як функцію від часу.

Окремі моделі клітин, що містять відповідно ядро і кришку диска, між якими розташовані шари мембрани. о Через отвір в кришці диску (4см?), наносили на мембрани визначену кількість рецептури (10-20ОмгГ).

Використовували як акцептор додеканол-колодієві мембрани з 295 вмістом додеканолу, які одержували за 60 допомогою апарату для витягування плівки. Через визначення розчинності насичення СвзА в додеканолі, визначали здатність абсорбції акцептору. Це важливо для гарантування, що досягнення розчинності насичення фармацевтичного агенту в мембранах не обмежується фактором вивільнення. Використовуючи три мембрани розташовані одна над одною, забезпечувались умови занурення в акцепторі.

Протягом проведення тесту (30, 100, 300 і 1000 хвилини), модель витримували при температурі 32 -196. 65 Дісля завершення часу досліду, надлишок рецептури обережно видаляли, мембрани розділяли, екстрагували сумішшю етанол-вода (80/20; об/об) і піддавали визначенню вмісту за допомогою ВЕРХ. Визначення проводили більше п'яти разів за час тестування.

Це можна побачити на фіг.1, що всі три рецептури починають вивільнення -2592 СвА через 30 хвилин.

Кількісне вивільнення фармацевтичного агенту збільшується у випадку довшого часу тестування. На фіг.2, для кращого порівняння розчинників з різною концентрацією, вивільнювані кількості фармацевтичного агенту представлені 1Омг використовуваної рецептури.

Ці тести проводили для гарантування, що відбувається достатнє вивільнення С5А з розчинників і, відповідно, що виконується умова проникнення в шкіру людини. 70 Тести по проникненню

Використовували шкіру грудей людини, яку одержували при зменшенні грудей при пластичній хірургії.

Шматочки шкіри, які розрізали за розмірами, зберігали при -32С. Після розморожування, рідину сконденсовану на поверхні видаляли бавовняною прокладкою і видавлювали певну поверхню площею 3,14см 2. На поверхні, наносили приблизно 6 мг радіоактивно міченої рецептури на см? для того щоб одержати на поверхні шкіри як 175 можна більш однорідну плівку. Потім, шматочок шкіри розташовували на металевій сітці розтягнутій в дифузійному розчині Франца, який зберігали при температурі 3223. Теж саме проводили перед початком тесту в наповненому стані за тридцять хвилин фази врівноваження. Середовище акцептора, яке постійно перемішувалось для того щоб зменшити товщину дифузійного шару, граничило безпосередньо навпроти зовнішнього боку шкіри або сітки. Для того щоб симулювати фізіологічні умови, використовували ізотонічний 20 розчин Масі, як рідину акцептору. Тести проводили відповідно на трьох різних операційних рецептурах як потрійні визначення. Після завершення дій, шматочки шкіри видаляли і фіксували на стіропоровій камері з алюмінієвої фольги за допомогою булавок. Потім, тестовану рецептуру витирали з сітки щіткою.

Видалення кореального шару здійснювали через матрицю, яка містила круглий отвір (0-1бмм). Через цей отвір, 20 смужок плівки Теза (Теза РіїтФб 4 204, 33 м х 19 мм; Со. Веіегзаопї Ас, Натбиго) видаляли з 2,0106см2 с 25 поверхні шкіри. Дві послідовно одержані смужки, відповідно, вимірювали разом. о

З шматочку шкіри, що залишився, за допомогою пуансона Кготауег (діаметр 6 мм; Збете! І арогаїогішт ЗтьнН,

ОпбПепрасі), видавлювали три циліндри з загальною поверхнею 0,848см? приблизно з центру поверхні шкіри.

Використовуючи заморожувальний мікротом, одержані таким чином циліндри тканини поступово заморожували до -402С і розрізали горизонтально відносно поверхні шкіри. 10х20мкм сегменти видаляли для того, щоб ее, 30 видалити компоненти вітального епідермісу і 15х80 мкм сегменти для обробки дерми. Після цього, залишали (Се) залишок дерми (залишок) і середовище акцептора.

Це очевидно з фіг.3-5, що у випадку всіх трьох рецептур, після тільки ЗО хвилин » 2595 (ІПП 3595, ОК 3290, -

ДМСО 2790) вміст СвА проникного в акцептор. У випадку тривалішого часу тестувань, кількість проникного /Ф) фармацевтичного препарату збільшується незначним чином. На фіг.6-8, для кращого порівняння розчинників з

Зо різною концентрацією, кількості проникного фармацевтичного агенту характеризуються в мкг. -

Опубліковані раніше медичні дані по циклоспорин-вмісним рецептурам для місцевого застосування показують неадекватне вивільнення і/або проникнення ефективної речовини. Таким чином, були перевірені гідрофільні і ліпофільні стандартні системи або ліпосомні рецептури. В багатьох випадках, в публікаціях « відсутні чіткі вказівки стосовно вмісту використовуваних рецептур, типу продукування або медичні дані. Дві З7З причини вказують на відсутність клінічного ефекту. По-перше, оскільки СА є сильно ліофільним, припускають с досить низьке вивільнення і/або проникнення активного інгредієнту в шари шкіри. По-друге, спостерігається "з значний фактор інгібування проникнення при високій молярній масі. Представлені результати показують початкове вивільнення і проникнення приблизно 25 - 3095 концентрації використовуваного активного інгредієнту в перші 30-100 хвилин на здоровій, тобто, бар'єр-непошкодженій шкірі ех мімо. По суті, на пошкодженій шкірі (наприклад, псоріазна пляма) можуть бути прийнятні більш прийнятні умови проникнення у порівнянні з ї здоровою шкірою. (Се) Місцеве застосування СвА, у порівнянні з системною терапією, дає значні переваги. У випадку місцевого застосування, навіть у випадку велико площинного лікування, повинні бути прийняті до уваги мінімальний і - неклінічно релевантні системні побічні ефекти. Відомі небажані фармацевтичні проявлення, зокрема, порушення (Ге) 50 функцій нирок і артеріальна гіпертонія, не повинні очікуватись або тільки з найменшим ступенем. Застосовувати можна навіть до пацієнтів, які вже мають побічні ефекти, що розвинулися в-наслідок системної терапії і тому, с які не можуть більше лікуватись з використанням С5А. На додаток, завдяки місцевому застосуванню, збільшується спектр одержуваної ефективності. При множинному запальному дерматозі, утворення і дія монооксиду азоту (МО), який утворюється з І -аргініну під дією ферменту, що синтезує МО, є центральною в 22 патогенезі. Самі останні результати досліджень вказують на те, що етіологія і підтримання --запалення у

ГФ) випадку псоріазу, по суті, опосередковує гься МО. СвА є, як відомо, достатнім блокатором МОЗ, яка також т присутня в термальних мікроваскулярних ендотеліальних клітинах завдяки ізоферментам емо і іМоз5 і інгібується при високим концентраціях С5А в тканині після місцевого нанесення в більшій ступені ніж після системного застосування. Крім того, СзА також має проліферативно-інгібувальну дію на кератиноцити, які 60 сінергічно впливають на псоріаз шкіри у випадку місцевого застосування. Також буде сприятливим зменшення витрат завдяки зменшенню необхідної кількості СвА.

Недоліки місцевого застосування і до того ж зв'язаного з ним збільшення системної концентрації перш за все виявляється в дії на лімфатичні вузли, що не спостерігався до цього, в якому має місце значне активування процесів на рівні Т-клітин. Крім того, не повинна очікуватись терапевтична дія на артропатичний псоріаз. бо Представлені досліди по-перше доказують, що є можливим розробка медичної системи, яка виконує попередні умови для проникнення СзА в достатній концентрації у верхні шари шкіри. Присутні стабільні системи розчинників, в які може бути адекватно включений СвА. Система завантаження навмисно була вибрана для того щоб були дуже високими медичні властивості систем і для одержання сприятливих попередніх умов клінічного застосування. Меншу концентрацію СзА можна досягти без складностей з достатньою клінічною ефективністю.

Дослідження вивільнення підтверджують, що, за релевантний час, вивільнюються і доступні для проникнення в шкіру кількості фрармацевтичного агенту, від 25 до 40965.

Тести по проникненню за ех мімо умов підтвердили вирішальну важливість для доклінічного розвитку. Вони дають зрозуміти, що після релевантного часу застосування (ЗО - 100 хв), досягається проникнення приблизно 76 25-3095 активного інгредієнту в або відповідно через шари шкіри, і відповідно доступний в бажаному місці дії.

Вміст рецептури вибирали у відповідності з дерматологічними точками зору. Відсутність сильно чутливих речовин і самі дослідження показали добру толерантність, які роблять подразнення або токсичність досить малоймовірними у випадку розладу функції бар'єру при різних дерматозах. Як основні призначення, це звичайний псоріаз хронічно стаціонарного типу або атонічний дерматит. Крім того, чисельність можливих /5 призначень знаходиться у зв'язку «" системною терапією. Зокрема, розглядається можливість використання в колагенезах, опіках, трансплантатах шкіри або слизової оболонки і хронічних ранах.

Застосування систем не обмежується тільки зовнішнім шаром шкіри. В основному, також можливе застосування до очей після кореальної трансплантації або для терапії рубцьових слизових оболонок пемфігоїди або нанесення на оральну слизову оболонку у випадку червоного лишаю на слизовій або клізми у випадку 2о хронічних запальних захворювань кишечнику (наприклад, хвороба Крона, виразковий коліт), якщо необхідно, також як внутрішньолюмінальне спінення.

Claims (17)

Формула винаходу с

1. Фармацевтична композиція в колоїдній формі для місцевого застосування для терапії і профілактики (о) патологічних змін шкіри і/або слизової оболонки, включаючи слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, урогенітального тракту і бронхіальної системи і/або кон'юнктиви, що містить а) ліпофільну фазу в кількості 1-10 ваг. 95, «о зо б) суміш поверхнево-активної речовини, яку вибирають з естерів поліоксіетиленгліцерину і жирної кислоти та естерів поліоксіетгиленсорбіту і жирної кислоти, і співповерхнево-активної речовини, яку вибирають з ісе) полоксамерів, блокспівполімерів поліоксіетилену і поліоксипропілену в кількості 1-50 ваг. 906, у наступному їм масовому співвідношенні: поверхнево - активна речовина - Від 15 до 25 о співповерхнево - активна речовина 25 35 м. в) гідрофільну фазу в кількості 40-80 ваг. 9бо, і г) як активний інгредієнт, циклоспорин і/або його похідні в концентрації 0,1-20 ваг. 90.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що ліпофільну фазу вибирають з « фармацевтичних масел, восків або жирів. З т0

3. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що ліпофільну фазу вибирають з тригліцеридів, с ізопропілміристату, 2-октилдодеканолу, ізопропілпальмітату або олеїнової кислоти. "з

4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що суміш поверхнево-активна речовина/співповерхнево-активна речовина містить естер поліоксіетиленгліцерину і жирної кислоти і полоксамери у співвідношенні 2 : 3.

5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що гідрофільну фазу вибирають з поліолів, води або сумішей поліол-буфер. (Се)

6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що гідрофільною фазою є суміш пропіленгліколю і води у співвідношенні 1-10 : 10-1, переважно 2 :1.

і

7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що вміст циклоспорину А і/або Ге») 20 його похідних становить 0,01-10 ваг. 95, переважно 0,5-5 ваг. 905.

8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що додатково до циклоспорину А щи і/або його похідних містить принаймні один інший активний інгредієнт, наприклад кортикостероїд.

9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що вміст додаткової речовини, що збільшує проникнення, такої як, наприклад, диметилсульфоксид або коротколанцюгові спирти, становить 59 85-10 ваг. 95. ГФ)

10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що дисперсна фаза має діаметр юю частинок в інтервалі 5-200 нм.

11. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-10 для терапії і профілактики запалення шкіри і захворювань слизової оболонки. 60

12. Застосування фармацевтичної композиції за п. 11 для терапії і профілактики атопічного дерматиту.

13. Застосування фармацевтичної композиції за п. 11 для терапії і профілактики звичайного псоріазу.

14. Застосування фармацевтичної композиції за п. 11 для терапії і профілактики колагенозу, хронічних ран, опіків і/або хронічного запалення шкіри і захворювань слизової оболонки.

15. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-10 для терапії і профілактики хронічного 62 запалення кишечнику.

16. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-10 для терапії і профілактики запальних захворювань очей.

17. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-10 для терапії і профілактики реакції відторгнення після трансплантації. с щі 6) (Се) «со ча (22)

м. -

с . и? -І се) -І б 50 42) Ф) іме) 60 б5