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Die
Erfindung betrifft kolloidale Arzneistoffträgersysteme, enthaltend Ciclosporin,
zur topischen Applikation auf Haut und Schleimhaut, bestehend aus
einer Tensid/Cotensid-Mischung (Polyoxyethylenglycerolmonooleat/Poloxamere),
einer hydrophilen Phase, z. B. Propylenglykol/Wasser-Mischungen,
einer lipophilen Phase (Isopropylpalmitat bzw. Ölsäure) sowie Penetrationsenhancern.
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Diese
Erfindung betrifft insbesondere Ciclosporin A (CsA) enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen zur topischen Applikation für die Therapie
krankhafter Veränderungen
der Haut, Hautanhangsgebilde oder der Schleimhäute, insbesondere der atopischen
Dermatitis und der Psoriasis vulgaris, die Verwendung dieser Zubereitungen
und Verfahren zu deren Herstellung.
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Es
ist bekannt, daß CsA
ein aus 11 Aminosäuren
bestehendes cyklisches Peptid mit einer molaren Masse von 1202 g/mol
ist, das vom Bodenpilz Tolypocladium inflatum produziert wird. CsA
ist nur sehr schwer in Wasser (< 0,04
mg/ml bei 25°C),
dagegen gut in Ölen
und Alkoholen löslich.
Seine immunmodulierende Wirkung basiert auf der Hemmung der Freisetzung
von Interleukin-1 aus Makrophagen und von Interleukin-2 aus T-Helferzellen,
die wiederum zytotoxische T-Vorläuferzellen
aktivieren, aus denen die zytotoxischen T-Zellen entstehen. Hierbei wird die Transkription
der Gene gehemmt, die die genannten Zytokine kodieren. Dabei beeinflußt CsA nur
in geringem Maße
die körpereigene
Abwehr. Aus galenischer Sicht ist der Arzneistoff eine insbesondere
für die
topische Therapie ungeeignete Substanz, weil die hohe Lipophilie
eine Penetration durch die epidermale Lipidbarriere nahezu unmöglich erscheinen
läßt. Als
Grund für
das Scheitern bisheriger Versuche der Herstellung und Anwendung
von verschiedenen lipophilen, hydrophilen und liposomalen Präparationen
zur topischen Anwendung wird meist die ungenügende Penetration des Arzneistoffs
angegeben.
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Inder
Dermatologie hat sich CsA in der systemischen Applikation besonders
zur Behandlung der schweren Psoriasis und atopischen Dermatitis
bewährt.
Darüber
hinaus liegen Berichte und Studien über die Wirksamkeit nach systemischer
Applikation bei einer Vielzahl weiterer entzündlicher Dermatosen (z. B.
Dermatitis ulcerosa, Lichen ruber, aktinisches Retikuloid, disseminiertes
Granuloma anulare) vor.
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In
WO 9302664 werden W/O-Mikroemulsionen
beschrieben, die eine lipophile Phase (mittelkettige Triglyceride
und ein Tensid mit niedrigem HLB-Wert im Verhältnis 5:1 bis 1,5:1), eine
wäßrige hydrophile
Phase, ein Tensid mit hohem HLB-Wert sowie ein wasserlösliches
therapeutisches Agens enthalten.
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Die
GB 2222770 umfaßt Mikroemulsions-Präkonzentrate
bestehend aus CsA, einer hydrophilen Phase (Propylenglykol oder
Partialether von niedermolekularen Mono- bzw. Polyoxyalkandiolen
(Transcutol/Glycofurol), einer lipophilen Phase (mittelkettige Triglyceride
und einem Tensid (Cremophor RH 40). Die Systeme sind geeignet für die perorale
Applikation und verbessern die Bioverfügbarkeit verglichen mit vorhandenen Systemen.
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Die
EP 760237 beschreibt O/W-Mikroemulsionen
für wasserunlösliche pharmazeutisch
aktive Substanzen wie CsA, die vollständig gelöst sind in den dispergierten Öltröpfchen.
Die Systeme bestehen aus einem C
8-C
20 substituierten pflanzlichen Triglycerid,
Lecithin sowie einem anderen Tensid und einer Propylenglykol enthaltenden
hydrophilen Phase.
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Die
WO 9722358 beinhaltet Mikroemulsions-Präkonzentrate
mit CsA, wobei der Arzneistoff in einem System, bestehend aus hydrophoben
(Tocopherolen bzw. -derivaten) und hydrophilen Komponenten (Propylencarbonat
und Polyethylenglycol mit Molekulargewicht < 1000) sowie Tensid, gelöst ist.
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Die
bisher beschriebenen Systeme weisen jedoch einige wesentliche Nachteile
auf. Zur Solubilisierung werden teilweise organische Lösungsmittel
verwendet, die anschließend
wieder aus der Formulierung rückstandsfrei
entfernt werden müssen.
Oftmals werden Tensid/Cotensid-Kombinationen zur Löslichkeitsverbesserung
des Arzneistoffes in zu hohen Konzentrationen (mehr als 20% m/m)
eingesetzt. Einige Publikationen erwähnen Systeme, die nicht ausschließlich aus
hautverträglichen
Inhaltsstoffen zusammengesetzt sind. Es werden einige Mikroemulsions-Präkonzentrate
beschrieben, deren eigentliche Struktur sich erst nach Applikation
in situ ausbilden soll. Desweiteren weisen die vorhandenen Systeme
weitaus größere Teilchendurchmesser
auf.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein neues kolloidales
Arzneistoffträgersystem
vorzuschlagen, das im wesentlichen aus dermatologisch verträglichen
Inhaltsstoffen besteht, wobei dieses Arzneistoffträgersystem
gleichzeitig verhältnismäßig geringe
Tensid/Cotensidgehalte aufweisen sollte.
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Die
Aufgabe wird durch die kennzeichnenden Merkmale des Patentanspruchs
1 gelöst.
In Bezug auf die Verwendung wird die Erfindung durch die Merkmale
der Ansprüche
11 bis 14 gelöst.
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Erfindungsgemäß wird somit
vorgeschlagen, daß die
Arzneiformulierung in kolloidaler Form aus vier wesentlichen Bestandteilen
besteht. Die erfindungsgemäße Arzneiformulierung
enthält
somit eine lipophile Phase, eine Mischung aus Tensid und Cotensid,
eine hydrophile Phase sowie als Wirkstoff Ciclosporin in den in
Anspruch 1 angegebenen Konzentrationen.
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Der
Vorteil der erfindungsgemäßen kolloidalen
Arzneistoffträgersysteme
ist insbesondere in der Zusammensetzung aus ausschließlich dermatologisch
verträglichen
Inhaltsstoffen, in verhältnismäßig geringen Tensid/Cotensidgehalt
sowie der geringen Teilchengröße der dispergierten
Partikel zu sehen.
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Aus
stofflicher Sicht eigenen sich für
die lipophile Phase für
die Arzneiformulierung nach der Erfindung insbesondere öle, Wachse
oder Fette. In Bezug auf die lipophile Phase können für sich alle aus dem Stand der Technik
bisher bekannten lipophilen Phasen eingesetzt werden. Besonders
bevorzugt sind Triglyceride, Isopropylmyristat, 2-Octyldodecanol,
Isopropylpalmitat oder Ölsäure. Die
lipophile Phase ist mit 1–10
Gew.-% in der Formulierung enthalten.
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Wesentliches
Element der Arzneiformulierung nach der Erfindung ist die Mischung
aus Tensid und Cotensid, die erfindungsgemäß in einer Menge von 1 bis
50 Gew.-% eingesetzt wird. Bevorzugt werden 20–30 Gew.-% eingesetzt. Aus
stofflicher Sicht sind Tenside ausgewählt aus Polyoxyethylenglycerolfettsäureestern und
Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern
erfindungsgemäß. Erfindungsgemäß ist das
Cotensid ausgewählt aus
Poloxameren, Blockcopolymeren aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen.
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Erfindungsgemäß wird ein
Masseverhältnis
von 1,5 bis 2,5 für
das Tensid und 2,5 bis 3,5 für
das Cotensid gewählt.
Die Erfinder konnten nachweisen, daß insbesondere die Einhaltung
dieses Tensid/Cotensid-Mischungsverhältnisses für die Stabilität und die
Anwendbarkeit der Arzneiformulierung wichtig ist.
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Wenn
die Tensid/Cotensid-Mischung aus Polyoxyethylenglycerolfettsäureestern
und Poloxameren in einem Masseverhältnis von 2:3 besteht, konnten
besonders gute Ergebnisse erzielt werden.
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Die
erfindungsgemäße Formulierung
enthält
weiterhin eine hydrophile Phase, die, wenn an und für sich aus
dem Stand der Technik bekannt, aus Polyolen, Wasser oder einem Polyol
oder einer Polyol-Puffer-Mischung oder nur Puffer, bestehen kann.
Die Konzentration dieses Bestandteiles beträgt 40–80 Gew.-%, bevorzugt 60–75 Gew.-%.
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Eine
weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung sieht vor, daß bei der
hydrophilen Phase eine Mischung aus Propylenglycol und Wasser im
Verhältnis
von 1:10 bis 10:1 eingesetzt wird. Ein besonders bevorzugtes Mischungsverhältnis ist
2:1.
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Erfindungsgemäß enthält die Arzneiformulierung
als Wirkstoff Ciclosporin und/oder ein Derivat hiervon in einer
Konzentration von 0,1–20
Gew.-% Besonders bevorzugt ist es, wenn die Arzneiformulierung Ciclosporin
A und/oder seine Derivate enthält.
Die bevorzugte Konzentration liegt hierbei im Bereich von 0,01–10 Gew.-%,
besonders bevorzugt bei 0,5–5
Gew.-%.
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Selbstverständlich ist
es auch möglich,
daß in
der Arzneiformulierung neben Ciclosporin A und/oder seinen Derivaten
ein weiterer Wirkstoff enthalten ist. Beispiel für derartige Wirkstoffe sind
Corticosteroide, Antibiotika, Antimykotika und/oder Virustatika.
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Wie
an und für
sich aus dem Stand der Technik bekannt, können der Arzneiformulierung
nach der Erfindung auch die üblichen
Additive wie Penetrationsenhancer zugesetzt werden. Wenn Penetrationsenhancer zugesetzt
werden, sind Dimethylsulfoxid oder kurzkettige Alkohole in einer
Konzentration von 5–10
Gew.-% bevorzugt.
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Die
erfindungsgemäße Arzneiformulierung
liegt in kolloidaler Form vor. Bevorzugt ist es hierbei, wenn die
disperse Phase Teilchendurchmesser in der Größenord nung von 5 bis 200 nm
aufweist. Besonders bevorzugt liegen die Teilchendurchmesser im
Größenbereich
von 5 bis 100 nm.
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Die
erfindungsgemäße Arzneiformulierung
ist besonders geeignet zur Prophylaxe entzündlicher Haut- und Schleimhauterkrankungen,
zur Therapie und Prophylaxe der atopischen Dermatitis, zur Therapie
und Prophylaxe der Psoriasis vulgaris.
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Andere
geeignete Verwendungen sind die Therapie und Prophylaxe von Kollagenosen,
chronischen Wunden, Verbrennungen und/oder chronisch entzündlichen
Haut- und Schleimhauterkrankungen sowie zur Therapie und Prophylaxe
von chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen und zur Therapie und Prophylaxe von entzündlichen
Erkrankungen des Auges und nach Transplantationen.
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Nachfolgend
wird die Erfindung anhand verschiedener Zusammensetzungen und Untersuchungsergebnisse
näher beschrieben.
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Zusammensetzung und Herstellung
der Vehikelsysteme
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Es
wurden drei kolloidale Arzneistoffträgersysteme entwickelt, deren
Zusammensetzung aus Tabelle 1 ersichtlich ist.
| IPP-System | | m[g] | %
[w/w] |
| Ciclosporin
A 2,0% (w/w)
Tagat® O2/Synperonic® PE/L
101 2:3
20,0% (w/w)
Isopropylpalmitat (IPP) 5,0% (w/w)
Propylenglykol/Wasser
2:1 73,0% (w/w) | Ciclosporin
A
Tagat® O2
Synperonic® PE/L
101
Isopropylpalmitat Propylenglykol
Wasser | 0,2
0,8
1,2
0,5
4,87
ad
10,0 | 2,0
8,0
12,0
5,0
48,7
24,3 |
| DMSO-System | | | |
| Ciclosporin
A 2,0% (w/w)
Tagat® O2/Synperonic® PE/L
121 2:3
20,0% (w/w)
Ölsäure 5,0%
(w/w)
Dimethylsulfoxid (DMSO) 5,0% (w/w)
Propylenglykol/Wasser
2:1 68,0% (w/w) | Ciclosporin
A
Tagat® O2
Synperonic® PE/L
121
Ölsäure
Dimethylsulfoxid
Propylenglykol
Wasser | 0,2
0,8
1,2
0,5
0,5
4,53
ad
10,0 | 2,0
8,0
12,0
5,0
5,0
45,3
22,7 |
| ÖS-System | | | |
| Ciclosporin
A 1,5% (w/w)
Tagat® O2/Synperonic® PE/L
121 2:3
20,0% (w/w)
Ölsäure 5,0%
(w/w)
Propylenglykol/Wasser 2:1 73,5% (w/w) | Ciclosporin
A
Tagat® O2
Synperonic® PE/L
121
Ölsäure
Propylenglykol
Wasser | 0,15
0,8
1,2
0,5
4,9
ad
10,0 | 1,5
8,0
12,0
5,0
49,0
24,5 |
Tab.
1: Entwickelte kolloidale Arzneistoffträgersysteme
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Die
Herstellung der Systeme erfolgte durch die konkrete Abfolge der
folgenden Schritte:
- – Einwiegen des Arzneistoffs
- – Zugabe
der Tensid/Cotensidmischung
- – gut
verreiben
- – Zugabe
der erforderlichen Menge IPP
- – gut
mischen
- – Zugabe
der hergestellten Mischung aus Propylenglykol und Wasser
- – Rühren bis
zum Klarwerden, evtl. kurze Behand lung des kolloidalen Systems mit
Ultraschall
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Als
Emulgatoren wurden Polyoxyethylenglycerolmonooleat (Tagat® O2)
sowie Poloxamere (Synperonic® PE/L 101 bzw. 121) ausgewählt. Für die Herstellung
der Vehikelsysteme hat sich dabei eine Kombination aus beiden im
Verhältnis
2:3 Massenanteile als besonders geeignet erwiesen.
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Mischungen
der beiden Tenside sowie von Propylenglykol/Wasser wurden im voraus
hergestellt. Zunächst
wurde der pulverisierte Arzneistoff mit der Tensidmischung sorgfältig angerieben
und dann die lipophile Phase (Isopropylpalmitat oder Ölsäure) zugesetzt.
Anschließend
erfolgte die Zugabe der hydrophilen Phase (Propylenglykol/Wasser-Mischung)
und Rühren
bis zum Klarwerden. DMSO wurde zuletzt eingearbeitet. Falls erforderlich,
wurden die Systeme für
einige Minuten im Ultraschallbad belassen.
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Als
lipophile Komponenten wurden Isopropylpalmitat bzw. Ölsäure eingesetzt,
die beide als Lösungsmittel
für CsA
fungieren. Weiterhin erfüllt
die Ölsäure die
Funktion eines Penetrationsenhancers, um die Permeation des CsA
durch das Stratum corneum zu erleichtern. Dimethylsulfoxid wurde
zugesetzt zur Verbesserung der Löslichkeit
des CsA im Vehikel und wegen seiner penetrationsfördernden
Eigenschaften. Als Tensid/Cotensid-Mischung wurden Polyoxyethylenglycerolmonooleat,
das in 100%iger Konzentration reaktionslos von Humanhaut vertragen
wird und gut schleimhautverträglich
ist, sowie Poloxamere, die für
die intravenöse Administration
zugelassen sind, ausgewählt.
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Charakterisierung der Vehikelsysteme
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Die
Arzneistoffträgersysteme
wurden u. a. mit Hilfe der dynamischen Laserlichtstreuung charakterisiert.
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Dieses
Verfahren ist zur Größenbestimmung
kolloidaler Partikel in flüssigen
Medien geeignet. Für
die arzneistofffreien Formulierungen konnten Teilchendurchmesser
von circa 20 nm ermittelt werden.
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Analytik
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Die
Bestimmung des CsA erfolgte mit Hilfe einer HPLC-Methode (modifiziert nach Merck KgaA-Darmstadt).
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Die
technischen Daten sind aus Tabelle 2 ersichtlich.
| HPLC-Anlage | Merck-Hitachi
L-4250
UV-VIS Detektor
AS-4000A Intelligent Autosampler
D-6000A
Interface
L-6200A Intelligent Pump |
| stationäre Phase | Lichrospher® RP
select B
(Merck), 125 × 4
mm ID, 5 μm |
| mobile
Phase | Acetonitril/Wasser
70/30 (V/V) |
| Fluß | 1
ml/min, isokratisch |
| Temperatur | 60°C |
| Detektion | UV
210 nm |
Tab.
2: Analytische Daten
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Liberationsuntersuchungen
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Mit
Hilfe eines Mehrschichtmembranmodellsystems wurde die in-vitro-Freisetzung
des Arzneistoffs aus den oben genannten Formulierungen in Abhängigkeit
von der Zeit untersucht.
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Die
einzelnen Zellen des Modells bestanden jeweils aus Grund- und Deckscheibe,
zwischen denen die Membranschichten angeordnet wurden. Über eine
Aussparung der Deckscheibe (4 cm2) wurde
eine definierte Menge an Formulierung (10–20 mg) auf die Membranen appliziert.
Als Akzeptor dienten Dodecanol-Collodium-Membranen mit einem Gehalt
von 2% Dodecanol, die mit Hilfe eines Filmziehgeräts hergestellt
wurden. Über
die Bestimmung der Sättigungslöslichkeit
von CsA in Dodecanol konnte die Aufnahmekapazität des Akzeptors ermittelt werden.
Dies ist wichtig, um sicherzustellen, daß das Erreichen der Sättigungslöslichkeit
des Arzneistoffs in den Membranen nicht der limitierende Faktor
der Liberation ist. Durch die Verwendung von drei übereinander
gelegten Membranen wurden Sink-Bedingungen
im Akzeptor gewährleistet.
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Während der
Versuchsdauer (30, 100, 300 und 1000 Minuten) wurde das Modell bei
32±1°C temperiert.
Nach Ablauf der Versuchszeit wurde die überschüssige Formulierung vorsichtig
entfernt, die Membranen getrennt, mit einem Ethanol-Wasser-Gemisch
(80/20; V/V) extrahiert und einer Gehaltsbestimmung mittels HPLC
unterzogen. Es wurde pro Versuchszeit eine Fünffachbestimmung durchgeführt.
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Aus 1 ist
erkennbar, daß alle
drei Formulierungen bereits nach 30 Minuten ~25% des enthaltenen
CsA freisetzen. Bei längeren
Versuchszeiten erhöht
sich die liberierte Arzneistoffmenge. In 2 sind zum
besseren Vergleich der unterschiedlich konzentrierten Vehikel die
liberierten Arzneistoffmengen pro 10 mg applizierter Formulierung
dargestellt.
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Diese
Untersuchungen wurden durchgeführt,
um zu gewährleisten,
daß eine
ausreichende Freisetzung von CsA aus den Vehikeln erfolgt und damit
die Voraussetzung für
eine Penetration in die menschliche Haut erfüllt ist.
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Penetrationsuntersuchungen
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Es
wurde Humanhaut der Mamma verwendet, die durch Mammareduktionsplastiken
gewonnen wurde. Die zugeschnittenen Hautstücke wurden bei –3°C gelagert.
Nach dem Auftauen wurde die an der Oberfläche haftende Flüssigkeit
mit einem Watteträger
entfernt und die definierte Fläche
von 3,14 cm2 ausgestanzt. Auf die Oberfläche wurden
etwa 6 mg des radioaktiv markierten Testpräparates je cm2 so
aufgetragen, daß ein möglichst
gleichmäßiger Film
auf der Hautoberfläche
entstand. Anschließend
wurde das Hautstück
auf einer Gaze liegend in die auf 32°C temperierte Franz'sche Diffusionszelle
gespannt. Selbige wurde vor Versuchsbeginn im gefüllten Zustand
einer 30 minütigen
Equilibrierungsphase unterzogen. An die Hautunterseite bzw. die Gaze
grenzte direkt das Akzeptormedium, das zur Verringerung der Diffusionsschichtdicke
stetig gerührt
wurde. Um physiologische Bedingungen zu simulieren, wurde isotone
NaCl-Lösung
als Akzeptorflüssigkeit
verwendet. Die Untersuchungen wurden jeweils an 3 verschiedenen
Operationspräparaten
als Dreifachbestimmungen durchgeführt. Nach Ablauf der Einwirkungsdauer
wurden die Hautstücke
herausgenommen und mit Hilfe von Stecknadeln auf einer mit Aluminiumfolie
ummantelten Styroporbox fixiert. Anschließend wurde das Testpräparat mit
einem Mulltupfer abgewischt.
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Das
Entfernen des Stratum corneum erfolgte durch eine Schablone, die
eine kreisrunde Aussparung (d = 16 mm) enthielt. Durch diese Aussparung
wurden 20 Tesafilmabrisse (Tesa Film® 4
204, 33 m × 19
mm; Fa. Beiersdorf AG, Hamburg) von einer 2,0106 cm2 großen Hautoberfläche entfernt.
Jeweils zwei nacheinander gewonnene Abrisse wurden zusammen vermessen.
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Aus
dem übrigen
Hautstück
wurden mittels einer Kromayer-Stanze (Durchmesser 6 mm; Stiefel
Laboratorium GmbH, Offenbach) etwa aus der Mitte des Hautareals
3 Zylinder mit einer Gesamtoberfläche von 0,848 cm2 ausgestanzt.
Mit einem Gefriermikrotom wurden die so gewonnenen Gewebszylinder
nacheinander auf –40°C tiefgefroren
und horizontal zur Hautoberfläche
aufgeschnitten. Dabei wurden 10 × 20 μm-Schnitte zur Entfernung der
vitalen Epidermisanteile und 15 × 80 μm-Schnitte zur Aufarbeitung des Koriums
entnommen. Danach blieben ein Koriumrest (Stumpf) und das Akzeptormedium übrig.
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Aus
den 3–5 ist
ersichtlich, daß bei
allen drei Formulierungen bereits nach 30 Minuten > 25% (IPP 35%, ÖS 32%, DMSO
27%) des enthaltenen CsA bis in den Akzeptor penetriert sind. Bei
längeren Versuchszeiten
erhöht
sich die penetrierte Arzneistoffmenge geringfügig. In den 6–8 sind
zum besseren Vergleich der unterschiedlich konzentrierten Vehikel
die penetrierten Arzneistoffmengen in μg dargestellt.
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Die
bisher publizierten galenischen Daten von ciclosporinhaltigen Präparationen
für die
topische Anwendung zeigen eine unzureichende Liberation und/oder
Penetration der Wirksubstanz. Dabei sind hydrophile und lipophile
Standardsysteme bzw. liposomale Zube reitungen untersucht worden.
Vielfach finden sich auch in den Publikationen keine exakten Hinweise
auf die Inhaltsstoffe der verwendeten Präparationen, die Art der Herstellung
oder die galenischen Daten. Für
den ausbleibenden klinischen Effekt werden zwei Gründe angegeben.
Erstens geht man wegen der starken Lipophilie von CsA von einer
zu geringen Liberation und/oder Penetration des Wirkstoffes in die
korialen Schichten der Haut aus. Zweitens wird in der hohen molaren
Masse ein deutlich penetrationsinhibierender Faktor gesehen. Die
vorliegenden Ergebnisse zeigen erstmals Liberations- und Penetrationsraten
von ca. 25–30%
der applizierten Wirkstoffkonzentration in den ersten 30 bis 100 Minuten
an gesunder, also barriereintakter Haut ex vivo. Grundsätzlich ist
an läsionaler
Haut (z. B. psoriatischer Plaque) im Vergleich zu gesunder Haut
von günstigeren
Penetrationsbedingungen auszugehen.
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Die
topische Applikation von CsA ergibt im Vergleich zur systemischen
Therapie deutliche Vorteile. Bei einer topischen Applikation ist
auch bei großflächiger Behandlung
mit minimalen und nicht klinisch relevanten systemischen Nebenwirkungen
zu rechnen. Die bekannten unerwünschten
Arzneistoffwirkungen, insbesondere Nierenfunktionsstörung und
arterielle Hypertonie, sind nicht oder in einem geringeren Maße zu erwarten. Eine
Verwendung kann sogar für
Patienten in Frage kommen, die bereits durch eine systemische Therapie
Nebenwirkungen entwickelt haben und deshalb nicht mehr mit CsA behandelt
werden. Darüber
hinaus ergibt sich durch die topische Applikation ein erweitertes
Wirkungsspektrum. Bei einer Vielzahl von entzündlichen Dermatosen steht die
Bildung und Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO), welches aus L-Arginin
durch das Enzym NO-Synthase gebildet wird, im Zentrum der Pathogenese.
Jüngste
Forschungsergebnisse zeigen, daß die Vermittlung
und Unterhaltung der Entzündung
bei der Psoriasis wesentlich durch NO vermittelt wird. CsA ist bekanntlich
ein suffizienter Blocker der NOS, die durch die Isoenzyme eNOS und
iNOS auch in dermalen mikrovaskulären Endothelzellen präsent ist
und durch eine hohe Gewebekonzentration an CsA nach topischer Applikation
stärker
inhibiert wird als nach systemischer Applikation. Zudem hat CsA
auch einen proliferationsinhibierenden Effekt auf Keratinozyten,
der bei topischer Applikation auf psoriatischer Haut synergistisch
die Wirkung beeinflußt.
Günstig
wäre auch
eine Kosteneindämmung
pro Fall durch die geringere benötigte
Menge an CsA.
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Nachteile
der topischen Applikation und der damit verbundenen erniedrigten
Systemkonzentration werden vor allem in der ausbleibenden Wirkung
auf die Lymphknoten gesehen, in denen wesentliche Aktivierungsvorgänge auf
T-zellulärer
Ebene ablaufen. Darüber
hinaus wird ein therapeutischer Effekt bei Psoriasis arthropathica
nicht zu erwarten sein.
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Die
vorliegenden Untersuchungen weisen erstmals nach, daß es gelungen
ist, ein galenisches System zu entwickeln, welches die Voraussetzungen
für eine
Penetration von CsA in ausreichender Konzentration bis in die oberen
Koriumschichten erfüllt.
Es liegen stabile Vehikelsysteme vor, in die ausreichend CsA eingearbeitet
werden kann. Die Beladung des Systems ist absichtlich sehr hoch
gewählt
worden, um die galenischen Eigenschaften der Systeme auszureizen
und günstige
Voraussetzungen für
eine klinische Applikation zu schaffen. Geringere CsA-Konzentrationen
sind bei ausreichender klinischer Wirksamkeit problemlos zu realisieren.
Die Liberationsuntersuchungen weisen nach, daß in relevanter Zeit Arzneistoffmengen
zwischen 25 und 40% freigesetzt werden und für die Penetration in die Haut
zur Verfügung
stehen.
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Von
entscheidender Bedeutung für
die präklinische
Entwicklung werden die Penetrationsuntersuchungen unter ex vivo-Bedingungen
bewertet. Sie verdeutlichen, daß nach
relevanter Applikationsdauer (30–100 min) eine Penetration
von ca. 25–30%
der Wirkstoffkonzentration in bzw. durch die korialen Schichten
erfolgt und somit am gewünschten
Wirkort zur Verfügung
stehen.
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Die
Inhaltsstoffe der Präparationen
sind nach dermatologischen Gesichtspunkten ausgewählt worden. Es
sind keine hochpotent sensibilisierenden Substanzen enthalten, und
Selbstversuche haben eine gute Verträglichkeit gezeigt, die eine
irritative oder toxische Wirkung auch unter Barrierefunktionsstörungen bei
verschiedenen Dermatosen sehr unwahrscheinlich erscheinen lassen.
Als Hauptindikationsgebiete ergeben sich die Psoriasis vulgaris
vom chronisch stationären
Typ bzw. die atopische Dermatitis. Darüber hinaus ergeben sich in
Anlehnung an die systemische Therapie eine Vielzahl von möglichen
Indikationen. Insbesondere wird der Einsatz bei Kollagenosen, Verbrennungen,
Haut- oder Schleimhauttransplantationen und chronischen Wunden für möglich gehalten.
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Die
Anwendung der Systeme ist nicht nur für die äußere Haut vorgesehen. Grundsätzlich ergibt
sich auch die Möglichkeit
einer Applikation am Auge nach Hornhauttransplantation oder zur
Therapie des vernarbenden Schleimhautpemphigoids bzw. eine Applikation
im Mundschleimhautbereich bei Lichen ruber mucosae bzw. als Klistier
bei chronisch entzündlichen
Darmerkran kungen (z. B. M. Crohn, Colitis ulcerosa) ggf. auch durch
intraluminale Aufschäumung.