JP2005516931A - シクロスポリンを含む医薬製剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、皮膚および/または、皮膚および/または消化管、泌尿生殖器粘膜および気管支系および/または結膜を含む粘膜の外皮構造の病理学的変化の治療および予防のための局所適用のためのコロイド上形態の医薬製剤であって、1〜10重量%量の親油相、1〜50重量%量の界面活性剤および補-界面活性剤の混合物、40〜80重量%量の親水相、および、活性成分としての、0.1〜20重量%濃度のシクロスポリンおよび/またはその誘導体を含む医薬製剤に関する。

Description

本発明は、皮膚および粘膜における局所適用のための、界面活性剤/補-界面活性剤混合物（ポリオキシエチレングリセロールモノオレエート/ポロキサマー）、親水相、例えばプロピレングリコール/水混合物、親油相（イソプロピルパルミテートまたはオレイン酸）および透過エンハンサーを含む、シクロスポリン含有コロイド状薬剤キャリアシステムに関する。

本発明は特に、皮膚の、皮膚または粘膜の皮膜構造の病理学的変化、特にアトピー性皮膚炎および尋常性乾癬の治療のための局所適用のためのシクロスポリンA（CsA）含有医薬製剤、これらの製剤の使用およびその製造法に関する。

CsAが、土壌真菌類、トリポクラジアム・インフレイタム(tolypocladium inflatum)から産生される1202 g/モルのモル質量を有する11個のアミノ酸を含んでいる環状ペプチドであることは公知である。CsAは、水には難溶性である(25℃にて、＜0.04 mg/ml)が、油およびアルコールには容易に溶解可能である。その免疫調節効果は、マクロファージからのインターロイキン-1およびT-ヘルパー細胞からのインターロイキン-2、これらは次いで細胞毒性T-細胞が生じる細胞毒性T-前駆細胞を活性化させる、の放出を阻害することに基づく。前記サイトカインをコードする遺伝子の転写がこれにより阻害される。CsAは、それに関し、自然に起こっている体の防御を小規模の程度へと抑える影響を持つ。生薬的観点からは、該薬剤は、高い親油性のために、表皮の脂質バリアを通過する透過が実際上不可能となると考えられるがために、局所治療には特に不向きな物質である。これは、局所適用、一般に、薬剤の不十分な透過のための、様々な親油性、親水性およびリポソーム性調製物の製造および適用に際してのこれまでの試みが失敗に終わっているの理由として指摘されている。

皮膚科学において、CsAは、重篤な乾癬およびアトピー性皮膚炎の治療のための全身適用に特に有用であることが分かっている。加えて、多数のさらなる炎症性皮膚炎(例えば、潰瘍性皮膚炎、扁平紅色苔癬、照射性類細網症、散在性環状肉芽腫)の場合の全身適用後の有効性に関する報告および研究が存在する。
WO9302664号には、親油相（中鎖トリグリセリドおよび低HLB値を有する界面活性剤(5:1〜1.5:1の比率)）、水性親水相、高HLB値を有する界面活性剤および水溶性治療剤を含む油中水滴型マイクロエマルジョンが開示されている。

GB2222770号は、CsA、親水相（プロピレングリコールまたは、低分子のモノ-またはポリオキシアルカンジオールの部分エーテル）(トランスクトール/グリコフロール)、親油相(中鎖トリグリセリドおよび界面活性剤)(Cremophor RH 40)を含むマイクロエマルジョン前濃縮物を含む。該システムは、経口適用に適しており、存在しているシステムと比較して生物学的利用能が改善されている。

EP760237号は、分散性油滴に完全に溶解されるCsAなどの水不溶性医薬活性物質のための水中油滴型マイクロエマルジョンを開示する。該システムは、C₈-C₂₀置換植物トリグリセリド、レシチンおよび他の界面活性剤および、プロピレングリコール含有親水相を含む。

WO9722358号は、CsAを含むマイクロエマルジョン前濃縮物を含むが、該薬剤は、疎水性成分(トコフェロールまたはトコフェロール誘導体)および親水性成分(炭酸プロピレンおよび1000未満の分子量を有するポリエチレングリコール)およびさらに界面活性剤を含むシステムに溶解されている。

しかし、前記システムは、いくつかの実質上の不利益を有する。溶解化に関して、有機溶媒が部分的に用いられるが、これは、残存物を全く残すことなく、製剤からその後、再び除去されなければならない。薬剤の溶解度を改良するための界面活性剤/補-表面活性剤の組み合わせは、非常に高濃度（20 % m/m未満)で用いられることが多い。いくつかの公開文献は、皮膚に適合可能な成分のみから成るのではないシステムを記載する。いくつかのマイクロエマルジョン前濃縮物が記載されているが、その実際の構成が、適用後においてのみインサイチュで形成されることが意図されている。さらに、現存のシステムは、もっと大きな粒子直径を有する。

皮膚科学的に許容される成分を必須に含む新規コロイド状薬剤キャリアシステムを提供することが本発明の目的であるが、この薬剤キャリアシステムは、相対的に低い界面活性剤/補-表面活性剤含量を有することが同時に意図されている。
該目的は、請求項１の特徴的な態様により達成される。本発明は、使用に関し、請求項１４〜２０の態様により達成される。

本発明に従い、コロイド形態の医薬製剤が４つの必須成分を含むことがそれゆえ提案される。本発明による医薬製剤は、即ち、親油相、界面活性剤および補-界面活性剤の混合物、親水相および活性成分としての請求項１に示す濃度のシクロスポリンを含む。

本発明によるコロイド状薬剤キャリアシステムの利点は、皮膚科学的に許容される成分のみから成る組成、相対的に低い界面活性剤/補-界面活性剤含量およびさらに、分散される粒子の小さな粒子サイズに認めることができる。

物質的観点からは、特に油、ワックスまたは脂肪が、本発明による医薬製剤のための親油相に特に適している。親油相に関して、当該分野の水準から既に公知である全親油相を用いることができる。特に好ましいのは、トリグリセリド、イソプロピルミリステート、2-オクチルドデカノール、イソプロピルパルミテートまたはオレイン酸である。親油相は、製剤中、1〜10重量%で含まれる。

本発明による医薬製剤の必須要素は、1〜50重量%、好ましくは20〜30重量%の量で用いられる界面活性剤および補-界面活性剤の混合物である。物質的観点からは、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択される界面活性剤が好ましい。補-界面活性剤の例は、ポロキサマー、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロックコポリマーである。

特に好ましい混合比は、界面活性剤が1.5〜2.5および補-界面活性剤が2.5〜3.5の質量比である。発明者等には、特に、この界面活性剤/補-界面活性剤混合物比を維持することが、医薬製剤の安定性および適用可能性に重要であると認識し得た。
界面活性剤/補-界面活性剤混合物は、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステルとポロキサマーを2:3の質量比で含む場合、特に優れた結果を達成することができた。

本発明記載の製剤は、当該分野の水準から既に公知のごとく、ポリオール、水、またはポリオールまたはポリオールバッファー混合物またはバッファーのみを含むことができる親水相をさらに含む。この成分の濃度は、40〜80重量%、好ましくは60〜75重量%である。
本発明のさらに有利な具体例によれば、親水相の場合、1:10〜10:1の比率のプロピレングリコールおよび水の混合物を用いることが提供される。特に好ましい混合物比は、2:1である。

本発明に従い、医薬製剤は、0.1〜20重量%濃度のシクロスポリンおよび/またはその誘導体を、活性成分として含む。医薬製剤がシクロスポリンAおよび/またはその誘導体を含む場合に、それは特に好ましい。好ましい濃度はこれによると、0.01〜10重量%の範囲であり、特に0.5〜5重量%にて好ましい。

シクロスポリンAおよび/またはその誘導体に加えて、さらに活性な成分を医薬製剤中に含めることも、もちろん可能である。このタイプの活性成分の例は、コルチコステロイド、抗生物質、抗真菌剤および/または殺ウイルス剤である。

当該分野の水準から既に公知のごとく、透過エンハンサーなどの標準的な添加剤をさらに、本発明による医薬製剤に添加することができる。透過エンハンサーを添加する場合、5〜10重量％濃度のジメチルスルホキシドまたは短鎖アルコールが好ましい。

本発明による医薬製剤は、コロイド状形態で生じる。これによれば、分散相が5〜200nmの大きさの粒子直径を有する場合、それは特に好ましい。特に好ましくは、粒子の直径は、5〜100nmの寸法範囲である。
本発明による医薬製剤は、炎症性皮膚および粘膜疾患の予防のために、アトピー性皮膚炎の治療および予防のために、尋常性乾癬の治療および予防のために特に適当である。

他の適当な使用は、膠原病、慢性創傷、火傷および/または慢性炎症席皮膚および粘膜疾患の治療および予防であり、およびさらに、慢性炎症性腸疾患の治療および予防のための、および眼および移植後の炎症性疾患の治療および予防のためのものである。
本発明を、以下により詳細に、種々の組成および試験結果を用いて記載する。

ビヒクルシステムの組成および製造
３つのコロイド状薬剤キャリアシステムを開発したが、その組成を表１に明示する。

システムの製造は、具体的な一連の以下の工程により行った。
-薬剤を計量すること、
-界面活性剤/補-界面活性剤混合物を添加すること、
-粉砕工程を経ること、
-所望量のIPPを添加すること、
-混合工程を経ること、
-作成された、プロピレングリコールおよび水の混合物を添加すること、
-透明になるまで攪拌すること、なお、超音波で該コロイド状システムを短時間処理してよい。

エマルジョンとして、ポリオキシエチレングリコールモノオレエート(Tagat(登録商標)02)およびポロキサマー(Synporonic(登録商標) PE/L 101または121)を選択した。ビヒクルシステムの製造のために、比率2:3の質量比の両方の組み合わせが特に適当であることが認められた。

２つの界面活性剤およびプロピレングリコール/水の混合物を、前もって作製した。まず、粉砕した薬剤を注意深く界面活性剤混合物と共に磨り、次いで親油相(イソプロピルパルミテートまたはオレイン酸)を添加した。次いで、親水相(プロピレングリコール/水混合物)を添加し、透明になるまで攪拌した。DMSOを最終的に添加した。所望の場合、システムを数分間、超音波浴下に置いた。

CsAのための溶媒として共に機能するイソプロピルパルミテートまたはオレイン酸を、親油性成分として用いた。加えて、オレイン酸は、角質層を通過するCsAの浸透を促進するための透過エンハンサーの機能を果たす。ジメチルスルホキシドを、ビヒクル中でのCsAの溶解度を改善するために、およびその透過促進特性のために添加した。100%濃度で反応することなくヒトの皮膚により許容される、および粘膜により十分許容されるポリオキシエチレングリセロールモノオレエートおよびさらに、静脈投与に許容されるポロキサマーも、界面活性剤/補-界面活性剤混合物として選択した。

ビヒクルシステムの特定
薬剤キャリアシステムを特に、動的レーザー光散乱光度計を用いて特定した。本方法は、液体媒質中のコロイド粒子のサイズの測定に適している。薬剤を含まない製剤に関して、約20nmの粒子直径を測定することができた。

分析
CsAの測定を、HPLC法(Merck KgaA-Darmstadtにより変更)を用いて行った。テクニカルデータを表２に示す。

放出試験
多層膜モデルシステムを用いて、前記製剤からの薬剤のインビトロでの放出を、時間の関数として試験した。

モデルの個々のセルは、間に膜層を配置した基盤およびカバーディスクをそれぞれ含む。カバーディスク(4 cm²)におけるギャップより、規定量の製剤(10-20 mg)を膜に適用した。フィルム延伸装置を用いて作製した2％ドデカノール含有量を有するドデカノールコロイド状膜をアクセプターとして用いた。ドデカノール中のCsAの飽和溶解度の測定により、アクセプターの吸収能力は決定することができた。膜における薬剤の飽和溶解度に達することは、放出の限定要因でないことを保証するために、これは重要である。他の膜の上に一の膜を置いた3層の膜を用いることにより、アクセプターにおける浸透条件を確保した。

試験継続中(30、100、300および1000分)、モデルは32±1℃の温度に設定した。試験時間完了後、過剰の製剤を注意深く除去し、膜を分離し、エタノール-水混合物(80/20；V/V)で抽出し、次いでHPLCを用いる含有量測定に供した。測定は、試験時間当たり5回行った。

全3つの製剤は、30分後に、含まれるCsAの〜25％を既に放出することを、図１から検出することができる。試験時間が長い場合、放出される薬剤の量が増す。図２においては、異なる濃度のビヒクルをよりよく比較するために、放出された薬剤の量を適用した製剤の10 mg当たりにつき示す。
ビヒクルからのCsAの十分な放出が達成されること、およびそれゆえ、ヒトの皮膚への透過のための必要条件が満たされることを保証するために、これらの試験を行った。

透過試験
乳房減少形成手術により得た乳房由来のヒトの皮膚を用いた。断片化した皮膚片を、−3℃にて保存した。解凍した後、表面に付着している液体をコットンパッドで除去し、3.14cm²の規定の表面を切り出した。表面に、1cm²当たり約6mgの放射能活性標識試験製剤を適用し、出来るだけ均一なフィルムを皮膚表面に作成した。次いで、ガーゼ上に並んでいる皮膚片を、32℃の温度に設定したFranz 型拡散セル中に伸ばした。充填状態における試験の開始前に、同じものを、30分の平衡相に供した。拡散層の濃さを減じるために継続的に振とうしたアクセプター媒質を、皮膚またはガーゼの底側面に、直接接せしめた。生理学的条件を擬似するために、等張のNaCl溶液をアクセプター液として用いた。試験は、3倍測定として、3つの異なる手術調製物に関してそれぞれ行った。作動期間完了後、皮膚片を取り出し、ピンを用いてアルミニウムホイルで覆ったスタイロポアボックス上に固定した。

角質層の切り出しを、環状のギャップ(d=16mm)を含む鋳型を通して成した。このギャップにより、20テサフィルム片(Tesa Film(登録商標)4 204, 33 m×19 mm; Co. Beiresdorf AG, Hamburg)を、2.0106cm²の皮膚表面から切り出した。２つの好適に得られた片をそれぞれ、一緒に測定した。

残る皮膚片から、クロマイヤー(Kromayer)パンチ(直径6 mm；Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach)を用いて、トータル0.848 cm²の表面積を有する3つの円筒を、当該皮膚領域のほぼ中心から切り出した。冷凍ミクロトームを用いて、こうして得られた組織の円筒を、好適に−40℃へと急速冷凍し、皮膚表面に対して水平に切断した。重要な表皮成分を切り出すために10×20μmのセクションを、および真皮を加工するために15×80μmのセクションを切り出した。真皮の残り(断端)とアクセプター媒質が残った。

全3つの製剤において、30分直後、含まれるCsAの＞25％（IPP 35％、OA 32％、DMSO 27％）がアクセプター中へ透過したことが、図３−５から明らかである。試験時間が長い場合、透過した薬剤量は少し増加する。図６−８においては、異なる濃度のビヒクルをよりよく比較するために、透過した薬剤量をμgにて示す。

局所適用のためのシクロスポリン含有調製物に関しての既に公開されている生薬データでは、有効物質の不十分な放出および/または透過が明らかである。これらでは、親水および親油性標準システムまたはリポソーム製剤が試験されている。多くの場合、用いた調製物の内容、製造タイプまたは生薬データに関し、当該公開文献中に厳密な示唆はない。臨床効果が生じなかったことには、２つの理由が示される。まず、CsAの強い親油性のために、皮膚の真皮層への活性成分の放出および/または透過が非常に低いことが考えられる。第２に、高分子量に関して、有意な透過阻害ファクターが認められる。本結果では、まず30〜100分において、健康な、即ちバリア機能が損なわれていない皮膚において、エキソビボで、適用された活性成分濃度の約25〜30％の放出および透過率が、まず、明らかである。基本的に、皮膚傷害(例えば、乾癬プラーク)においては、健康な皮膚と比較してより有利な透過条件を想定することができる。

全身治療との比較において、CsAの局所適用により、有意な利点が生じる。局所適用の場合、広範囲の処置の場合においてさえ、考慮に入れなければならない全身性服作用はわずかであり、および臨床上当該副作用は明らかでない。公知の望ましくない薬剤効果、特に腎臓機能障害および動脈性緊張亢進症は予想されず、または予想されたとしてもごくわずかである。全身治療によりすでに副作用を進行させた患者、およびそれゆえ、もはやCsAで治療されない患者に関しても、使用可能たり得る。加えて、局所適用のために、さらなる範囲における有効性が生じる。様々な炎症性皮膚障害において、酵素的NO合成によりL-アルギニンから形成される一酸化窒素（NO)の形成および効果が、病的原因の主たる原因をなす。最も最近の研究結果により、乾癬の症例における炎症の原因および持続が、実質上NOにより引き起こされることが明らかになっている。公知のように、CsAは、イソ酵素eNOSおよびiNOSのために皮膚毛細血管表皮細胞にも存在するNOSの十分なブロッカーであり、局所適用後の高い組織濃度のCsAにより、全身適用後よりもより高い程度までNOSが阻害される。加えて、CsAは、角化細胞における増殖阻害効果(これは、局所適用の場合に皮膚乾癬における効果に相乗的影響を持つ)を有する。所望のCsA量がより少なくなることによる症例当たりのコストの低下も有利なところである。

局所適用およびそれに伴うシステム濃度の低下に関する不利益は、とりわけ、T細胞レベルでの実質的な活性化プロセスが起こるリンパ節において、効果が生じないことに認められる。加えて、関節症性乾癬における治療効果が、期待されない。

本試験により、まず、十分な濃度のCsAの上真皮層への透過のための前提条件を満たす生薬システムを開発することが可能となることが分かる。CsAを適切に導入することができる適当なビヒクルシステムが存在する。該システムの生薬特性を発揮させるために、および臨床適用のための好適な前提条件を生ぜしめるために、該システムのローディングは非常に高くなるように選択した。より低いCsA濃度を、十分な臨床効果を得て、難なく達成することができる。放出試験により、適切な時間にて、25〜40％の薬剤濃度が放出され、皮膚への透過のために使用できることが分かる。

エキソビボ条件下における透過試験は、非臨床開発のために、非常に重要であることが認識されている。適切な適用期間（30−100分）後、約25〜30％濃度の活性成分の真皮への、もしくは真皮を通過する透過が達成され、およびそれゆえ、所望の有効部位に利用できることが、それら透過試験により、明らかとなる。

製剤の内容物は、皮膚科学的観点に従い選択した。非常に強い感作性物質は含まれず、セルフテストは優れた耐性を示し、種々の皮膚疾患におけるバリア機能障害の症例においても、刺激性または毒性の影響をほとんど生じそうにないことが予想される。主として示唆される分野として、慢性定常型尋常性乾癬またはアトピー性皮膚炎がある。加えて、多数の潜在的分野が、全身治療と関連して示唆される。特に、膠原病、火傷、皮膚または粘膜移植および慢性創傷における使用が考えられ得る。

該システムの適用は、外部皮膚に関してのみ提供されるのではない。実際、角膜移植後の眼への適用の可能性、または扁平紅色苔癬粘膜の症例における経口粘膜領域における適用、または慢性炎症性内臓疾患（例えば、M.クローン病、潰瘍性大腸炎）の症例における所望により腸管内発泡による浣腸としての適用の可能性もある。

図１は、試験した全３つの製剤において、放出された薬剤量（％）を示した図である。 図２は、試験した全３つの製剤において、放出された薬剤量(%)を、適用した製剤10mg当たりについて示した図である。 図３は、DMSOシステムにおいて、含まれるCsAのアクセプターへの透過率を示す図である。 図４は、IPPシステムにおいて、含まれるCsAのアクセプターへの透過率を示す図である。 図５は、OAシステムにおいて、含まれるCsAのアクセプターへの透過率を示す図である。 図６は、DMSOシステムにおいて、含まれるCsAのアクセプターへの透過の程度を、μgにて示した図である。 図７は、IPPシステムにおいて、含まれるCsAのアクセプターへの透過の程度を、μgにて示した図である。 図８は、OAシステムにおいて、含まれるCsAのアクセプターへの透過の程度を、μgにて示した図である。

WO97/22358号は、CsAを含むマイクロエマルジョン前濃縮物を含むが、該薬剤は、疎水性成分(トコフェロールまたはトコフェロール誘導体)および親水性成分(炭酸プロピレンおよび1000未満の分子量を有するポリエチレングリコール)およびさらに界面活性剤を含むシステムに溶解されている。
WO94/08603号、WO94/08605号およびWO99/39700号においては、コロイド状システムにおいて潜在的活性成分としてシクロスポリンおよびその誘導体を含む医薬製剤が記載されている。

Claims (20)

1. 皮膚および/または、皮膚および/または消化管、泌尿生殖器粘膜および気管支系および/または結膜の粘膜を含む粘膜の外皮構造の病理学的変化の治療および予防のための局所適用のためのコロイド状形態の医薬製剤であって、
   a) 1〜10重量%量の親油相、
   b) 1〜50重量%量の界面活性剤および補-界面活性剤の混合物、
   c) 40〜80重量%量の親水相、および、
   d) 活性成分としての、0.1〜20重量%濃度のシクロスポリンおよび/またはその誘導体
   を含む医薬製剤。
2. 親油相が、医薬オイル、ワックスまたは脂肪から選択されることに特徴づけられる、請求項１記載の医薬製剤。
3. 親油相がトリグリセリド、イソプロピルミリステート、２−オクチルドデカノール、イソプロピルパルミテートまたはオレイン酸から選択されることに特徴づけられる、請求項２記載の医薬製剤。
4. 界面活性剤が、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択されることに特徴づけられる、請求項１〜３の少なくとも１項記載の医薬製剤。
5. 補-界面活性剤が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロックコポリマーから選択されることに特徴づけられる、請求項１〜４の少なくとも１項記載の医薬製剤。
6. 界面活性剤/補-界面活性剤混合物を、界面活性剤が1.5〜2.5および補-界面活性剤が2.5〜3.5の質量比で用いることに特徴づけられる、請求項１〜５の少なくとも１項記載の医薬製剤。
7. 界面活性剤/補-界面活性剤混合物が、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステルおよびポロキサマーを2:3の原料比で含むことに特徴づけられる、請求項６記載の医薬製剤。
8. 親水相が、ポリオール、水またはポリオール-バッファー混合物から選択されることに特徴づけられる、請求項１〜７の少なくとも１項記載の医薬製剤。
9. 親水相が、プロピレングリコールおよび水の1:10〜10:1、好ましくは2:1の比率の混合物であることに特徴づけられる、請求項８記載の医薬製剤。
10. シクロスポリンAおよび/またはその誘導体が、0.01〜10重量%、好ましくは0.5〜5重量%濃度で含まれることに特徴づけられる、請求項１〜９の少なくとも１項記載の医薬製剤。
11. シクロスポリンAおよび/またはその誘導体に加えて、少なくとも１つのさらなる活性成分、例えばコルチコステロイドが含まれることに特徴づけられる、請求項１〜１０の少なくとも１項記載の医薬製剤。
12. さらに透過エンハンサー、例えばジメチルスルホキシドまたは短鎖アルコールなどを5〜10重量%濃度で含むことに特徴づけられる、請求項１〜１１の少なくとも１項記載の医薬製剤。
13. 分散相が、5〜200nmの大きさの粒子直径を有することに特徴づけられる、請求項１〜１２の少なくとも１項記載の医薬製剤。
14. 炎症性皮膚および粘膜疾患の治療および予防のための、請求項１〜１３の１項またはそれ以上に記載の医薬製剤の使用。
15. アトピー性皮膚炎の治療および予防のための、請求項１〜１４の１項またはそれ以上に記載の医薬製剤の使用。
16. 尋常性乾癬の治療および予防のための、請求項１〜１５の１項またはそれ以上に記載の医薬製剤の使用。
17. 膠原病、慢性創傷、火傷および/または慢性炎症性皮膚および粘膜疾患の治療および予防のための、請求項１〜１６の１項またはそれ以上に記載の医薬製剤の使用。
18. 慢性炎症性内臓疾患の治療および予防のための、請求項１〜１７の１項またはそれ以上に記載の医薬製剤の使用。
19. 眼の炎症性疾患の治療および予防のための、請求項１〜１８の１項またはそれ以上に記載の医薬製剤の使用。
20. 移植後の拒絶反応の治療および予防のための、請求項１〜１９の１項またはそれ以上に記載の医薬製剤の使用。

Images