BRPI0714727A2 - composiÇÕes de ciclosporina - Google Patents

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BRPI0714727A2
BRPI0714727A2 BRPI0714727-9A BRPI0714727A BRPI0714727A2 BR PI0714727 A2 BRPI0714727 A2 BR PI0714727A2 BR PI0714727 A BRPI0714727 A BR PI0714727A BR PI0714727 A2 BRPI0714727 A2 BR PI0714727A2
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BR
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cyclosporin
rabbit
drop
eye
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BRPI0714727-9A
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Richard S Graham
Aileen Morgan
Mayssa Attar
Walter Tien
Rhett M Schiffman
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Allergan Inc
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Abstract

COMPOSIÇÕES DE CICLOSPORINA. A presente invenção refere-se a métodos terapêuticos, composições e medicamentos relacionados à ciclosporina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES DE CICLOSPORINA".
PEDIDO DE PATENTE RELACIONADO
O presente pedido de patente é baseado, e reivindica prioridade sob, 35 U.S.C. § 120 para Pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/820.239 depositado em 25 de julho de 2006; Pedido de Patente Provisório U.S. No. de Série 60/829.796 depositado em 17 de outubro de 2006; Pedido Provisó- rio U.S. No. de Série 60/829.808 depositado em 17 de outubro 2006; Pedido Provisório U.S. No. de Série 60/883.525 depositado em 5 de janeiro de 2007; Pedido de Patente Provisório U.S. No. de Série 60.916.352 depositado em 7 de maio de 2007 e Pedido de Patente Provisório U.S. No. de Série 60/869.459 depositado em 11 de dezembro de 2006; cada um dos quais é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Anormalidades associadas com o funcionamento da glândula Ia-
crimal ou com Iacrimejamento causam desconforto para mamíferos que so- frem dessas anormalidades. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1. Concentrações de ciclosporina A na córnea médias (±D.P.) (semi-log) seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos brancos Neo- zelandeses.
Figura 2. Concentrações de ciclosporina A na conjuntiva médias (±D.P.) (semi-log) seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de
uma de três formulações de ciclosporina A 0.05% a coelhos brancos Neo- zelandeses.
Figura 3. Concentrações de ciclosporina A na esclera médias (±D.P.) (semi-log) seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos brancos Neo- zelandeses.
Figura 4. Concentrações de ciclosporina A na margem da pálpe- bra médias (±D.P.) (semi-log) seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclosporina A 5% a coelhos brancos Neo-zelandeses.
médias (±D.P.) (semi-log) seguindo uma instilação ocular tópica bilateral úni- ca de uma de três formulações de ciclosporina A 5% a coelhos brancos Neo- zelandeses.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma composição compreendendo ciclosporina A em uma con- centração de a partir de cerca de 0,0001% (p/v) a menos do que cerca de 0,05% (p/v) é descrita aqui.
Foi surpreendentemente constatado que composições de ciclos- porina A em uma concentração de menos do que cerca de 0,05% (p/v) po- dem ser preparadas que serão terapeuticamente eficazes.
Em uma modalidade, as composições descritas aqui são admi- nistradas a um olho de um mamífero com necessidade das mesmas para aumentar ou restaurar Iacrimejamento da glândula lacrimal.
Em outra modalidade, as composições descritas aqui são admi- nistradas a um olho de um mamífero com necessidade das mesmas para aumentar a produção de lágrima em um olho deficiente em lágrima. Em outra modalidade, as composições descritas aqui são admi-
nistradas a um olho de um mamífero com necessidade delas para tratar que- ratoconjuntivite seca.
nistradas a um olho de um mamífero com necessidade das mesmas para tratar doença do olho seco.
Figura 5. Concentrações de ciclosporina A no duto nasolacrimal
Em outra modalidade, as composições descritas aqui são admi-
r—H
CH3 O
PH
-MeLeu-MeVaI-N-C— C—Abu-MeGIy-
í
H
—MeLeu-O-AIa-Ala-MeLeu-Val-MeLeu
Ciclosporina A Ciclosporina A é um peptídeo cíclico com propriedades imunos- supressoras tendo a estrutura mostrada acima. Ela é conhecida por outros nomes incluindo ciclosporina, ciclosporina A, ciclosporin e ciclosporin A. Métodos de Tratamento
Uma modalidade é um método de tratamento de doença do olho seco compreendendo administrar topicamente a um mamífero com necessi- dade dela uma composição compreendendo ciclosporina A em uma concen- tração de a partir de 0,0001% (p/v) a menos do que cerca de 0,05% (p/v).
O tratamento geralmente compreende administrar gotas de 10-50 μΙ_ das composições descritas aqui topicamente ao olho ou olhos do mamífe- ro ou humano. Determinação do número de gotas administradas por dia à pessoa ou mamífero para prover alívio eficaz está dentro da habilidade do versado comum.
Em uma modalidade, a composição é administrada de a partir de 1 a 4 vezes por dia.
Em outra modalidade, a composição é administrada duas vezes
por dia.
Em outra modalidade, a composição é administrada apenas uma
vez por dia.
Em outra modalidade, menos do que 14% de pacientes sofrem de queimadura ocular quando a composição é administrada apenas uma vez por dia por um período de três meses.
Em outra modalidade, menos do que 10% de pacientes sofrem de queimadura ocular quando a composição é administrada apenas uma vez por dia por um período de três meses.
Em outra modalidade, menos do que 8% de pacientes sofrem de queimadura ocular quando a composição é administrada apenas uma vez por dia por um período de três meses.
Para os propósitos da presente descrição, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se ao uso de um composto, composição, agente terapeu- ticamente ativo ou fármaco no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento, pre- venção de doença ou outra condição indesejável ou para afetar a estrutura ou qualquer funcionamento do corpo de homem ou outros animais. Composições
A concentração de ciclosporina A é menos do que cerca de 0,05%. Isto pretende significar que a concentração é menor do que a con- centração na emulsão de ciclosporina A 0,05% conhecida como Restasis®.
Em outra modalidade, a concentração de ciclosporina A é de a partir de cerca de 0,005% (p/v) a cerca de 0,04% (p/v).
Em outra modalidade, a concentração de ciclosporina A é de a partir de cerca de 0,02% (p/v) a cerca de 0,04% (p/v).
Em outra modalidade, a concentração de ciclosporina A é cerca de 0,005% (p/v).
Em outra modalidade, a concentração de ciclosporina A é cerca de 0,015% (p/v).
Em outra modalidade, a concentração de ciclosporina A é cerca
de 0,02% (p/v).
Em outra modalidade, a concentração de ciclosporina A é cerca de 0,03% (p/v).
Em outra modalidade, a concentração de ciclosporina A é cerca de 0,04% (p/v).
Um líquido que é oftalmicamente aceito é formulado de modo que ele pode ser administrado topicamente ao olho. O conforto deve ser maximi- zado o mais prático possível, embora algumas vezes considerações de for- mulação (por exemplo, estabilidade do fármaco, biodisponibilidade, etc.) possam necessitar de conforto menos do que otimizado. No caso do confor- to não poder ser maximizado, o líquido deve ser formulado de modo que o líquido seja tolerável para o paciente para uso oftálmico tópico. Adicional- mente, um líquido oftalmicamente aceitável deve ou ser embalado para uso único ou conter um conservante para prevenir contaminação em usos múlti- pios.
Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são fre- qüentemente preparados usando uma solução salina fisiológica como um veículo principal. Soluções oftálmicas são freqüentemente mantidas em um pH confortável com um sistema tampão apropriado. As formulações podem também conter conservantes, estabilizadores e tensoativos farmaceutica- mente aceitáveis, convencionais.
Vários tampões e meios para ajuste do pH podem ser usados
contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Deste modo, tampões incluem, mas não estão limitados a, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou ba- ses podem ser usados para ajustar o pH dessas formulações conforme ne- cessário.
Em outra modalidade, a composição contém um conservante. Conservantes que podem ser usados em composições farmacêu- ticas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, conservantes catiônicos tais como compostos amônio quaternário incluindo cloreto de benzalcônio,
polyquad e similares;
conservantes baseados em guanidina incluindo PHMB1 clorexidi- da e similares;
clorobutanol:
conservantes do mercúrio tal como timerosal, acetato fenilmercú-
rico e nitrato fenilmercúrico; e
conservantes de oxidacão tal como complexos de oxicloro estabi- lizados (por exemplo, Purite®).
Em outra modalidade, a composição contém um tensoativo. 2? Um tensoativo pode ser usado para auxiliar na dissolução de um
excipiente ou um agente ativo, dispersão de um sólido ou líquido em uma composição, aumento da umectação, modificação do tamanho de gota ou vários outros propósitos. Tensoativos úteis incluem, mas não estão limitados a, tensoativos das classes que seguem: álcoois; óxidos de amina; polímeros em bloco; álcool carboxilado ou alquilfenol etoxilatos; ácidos carboxíli- cos/ácidos graxos; álcoois etoxilados; alquilfenóis etoxilados; aril fenóis eto- xilados; ácidos graxos etoxilados; etoxilado; ésteres ou óleos graxos (animal & vegetal); ésteres graxos; etoxilados de metil éster do ácido graxo; glicerol ésteres; glicol ésteres; derivados à base de lanolina; Iecitina e derivados de lecitina; Iignina e derivados de lignina; metil ésteres; monoglicerídeos e deri- vados; polietileno glicóis; tensoativos poliméricos; ácidos graxos propoxila- dos e etoxilados, álcoois ou alquil fenóis; tensoativos baseados em proteína; derivados de sarcosina; derivados de sorbitano; ésteres e derivados de sa- carose e glicose.
Em particular, tensoativos etoxilatos são úteis.
Um tensoativo etoxilato é um que compreende a porção - 0(CH2CH20)n-0H, onde η é pelo menos cerca de 1.
Em uma modalidade, η é de a partir de cerca de 1 a cerca de
10.000.
Em outra modalidade, η é de a partir de 1 a cerca de 1000. Em outra modalidade, η é de a partir de cerca de 1 a cerca de
500.
Alguns etoxilatos contêm uma porção etoxilato. Em outras pala- vras, há uma única cadeia etoxilato em cada molécula.
Exemplos de tensoativos com uma porção etoxilato incluem, mas não estão limitados a: Álcoois etoxilados onde o álcool tem uma unidade hidroxila única;
alquilfenol etoxilatos; ácidos graxos etoxilados; etoxilatos de metil éster do ácido Graxo; polietileno glicóis; e similares.
Etoxilatos podem compreender mais de uma porção etoxilato. Em outras palavras, pode haver porções etoxilato ligadas a várias partes diferen- te? da molécula. Exemplos incluem, mas não estão limitados a: polímeros em bloco; óleos etoxilados; derivados de sorbitano; etoxilatos de sacarose e glicose; e similar.
Polímeros em Bloco: esses são polímeros com a estrutura A-B- A', onde AeA' são cadeias de polietileno de 1 ou mais unidades etileno, e B é uma cadeia de polipropileno de uma ou mais unidades propileno. Em ge- ral, mas não necessariamente, AeA' são aproximadamente do mesmo comprimento. Em uma modalidade, AeA' contêm de a partir de cerca de 2 a cerca de 200 unidades etileno.
Em outra modalidade, AeA' contêm de a partir de cerca de 5 a cerca de 100 unidades etileno.
Em outra modalidade, AeA' contêm cerca de 7 a cerca de 15
unidades etileno.
Em outra modalidade, AeA' contêm cerca de 7, cerca de 8 ou cerca de 12 unidades etileno.
Em outra modalidade, B contém de a partir de cerca de 25 a cer- ca de 100 unidades propileno.
Em outra modalidade, B contém de a partir de cerca de 30 a cer- ca de 55 unidades polietileno.
Em outra modalidade, B contém cerca de 30, cerca de 34 ou cer- ca de 54 unidades propileno. Em outra modalidade, o peso molecular é de a partir de cerca de
1000 a cerca de 20000.
Em outra modalidade, o peso molecular é de a partir de cerca de 2000 a cerca de 10000.
Em outra modalidade, o peso molecular é cerca de 2500, cerca de 3000, cerca de 3800 ou cerca de 8400.
Esses incluem, mas não estão limitados a:
Poloxaleno: onde A tem cerca de 12 unidades de oxido de etile- no, B tem cerca de 34 unidades de óxido de propileno, A' tem cerca de 12 unidades de óxido de etileno e o peso molecular médio é cerca de 3000. Poloxâmero 182: onde A tem cerca de 8 unidades de óxido de
etileno, B tem cerca de 30 unidades de óxido de propileno, A' tem cerca de 8 unidades de óxido de etileno e o peso molecular médio é cerca de 2500.
Poloxâmero 188: onde A tem cerca de 75 unidades de óxido de etileno, B tem cerca de 30 unidades de óxido de propileno, A' tem cerca de 75 unidades de óxido de etileno e o peso molecular médio é cerca de 8400. Poloxâmero 331: onde A tem cerca de 7 unidades de oxido de etileno, B tem cerca de 54 unidades de oxido de propileno, A' tem cerca de 7 unidades de óxido de etileno e o peso molecular médio é cerca de 3800. Álcoois Etoxilados Esses incluem, mas não estão limitados a:
Etoxilatos de álcoois lineares tendo de a partir de cerca de 6 a cerca de 20 átomos de carbono.
Em uma modalidade, o álcool linear tem de a partir de cerca de a cerca de 16 átomos de carbono. Em outra modalidade, η é de a partir de cerca de 1 a cerca de
100.
Em outra modalidade, η é de a partir de cerca de 1 a cerca de 50.
Em outra modalidade, η é de a partir de cerca de 5 a cerca de 50 unidades de óxido de etileno. Em outra modalidade, η é de a partir de cerca de 1 a cerca de 20
unidades de óxido de etileno.
Em outra modalidade, η é de a partir de cerca de 30 a cerca de 50 unidades de óxido de etileno. Alquilfenóis Etoxilados Esses são alquilfenóis que são etoxilados, por exemplo, o OH
fenólico é substituído com uma porção etoxilato.
Esses incluem, mas não estão limitados a: octilfenol etoxilato, isto é, C8H17Ph (OCH2CH2O)nH; Nonilfenol etoxilato, isto é, C9H19Ph (OCH2CH2O)nH; alquilfenóis da fórmula acima onde η é de a partir de cerca de 1 a cerca de 100; alquilfenóis da fórmula acima onde η é de a partir de cerca de 1 a cerca de 50. Alquilfenóis da fórmula acima onde η é de a partir de cerca de 9 a cerca de 15.
Octil Fenol Etoxilato 1,5 Mol (isto é, η é uma média de cerca de 1,5); Octil Fenol Etoxilato 5 Mols; Octil Fenol Etoxilato 7 Mols; Octil Fenol Etoxilato 9 Mols; Octil Fenol Etoxilato 12 Mols; Octil Fenol Etoxilato 40 Mols; Nonil Fenol Etoxilato 1,5 Mol; Nonil Fenol Etoxilato 4 Mols; Nonil Fenol Etoxi- lato 6 Mols; Nonil Fenol Etoxilato 9 Mols; Nonil Fenol Etoxilato 10 Mols; Nonil Fenol Etoxilato 10,5 Mols; Nonil Fenol Etoxilato 12 Mols; Nonil Fenol Etoxila- to 15 Mols; Nonil Fenol Etoxilato 15 Mols; Nonil Fenol Etoxilato 30 Mols; e Nonil Fenol Etoxilato 40 Mols. Ácidos Graxos Etoxilados Esses incluem, mas não estão limitados a:
etoxilatos que são esterificados para formar ou:
monoésteres, isto é, RCO2 (CH2CH2O)nOH1 onde RCO2H é um ácido graxo; ou diésteres, isto é, RCO2 (CH2CH20)nC(=0)R.
Ácidos graxos incluem, mas não estão limitados a: Ácidos graxos saturados, que não têm quaisquer porções C=C e incluem ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beê- nico e ácido lignocérico.
Ácidos graxos insaturados, incluindo o que segue:
ácidos graxos monoinsaturados. que têm um grupo C=C tal como ácido palmitoléico, ácido oléico e ácido nervônico;
ácidos graxos di-insaturados. que têm dois grupos C=C1 tal como ácido Iino- léico;
ácidos graxos tri-insaturados. que têm três grupos C=C1 tal como ácido a- linolênico e ácido γ-linolênico; ácidos graxos tetrainsaturados. que têm quatro grupos C=C1 tal como ácido araquidônico; e
ácidos graxos pentainsaturados. que têm cinco grupo C=C1 tal como ácido eicosapentanóico.
O que segue pode ser também usado: Ácido Láurico; ácidos graxos de 14 carbonos, tal como ácido mirístico; áci- dos graxos de 16 carbonos, tal como ácidos palmítico e palmitoléico; ácido graxos de 18 carbonos tal como ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido α-linolênico e ácido γ-linolênico; ácido graxos de 20 carbonos tal como ácido eicosapentanóico; ácidos graxos de 22 carbonos tal como ácido ara- quídico; e ácidos graxos de 24 carbonos, tal como ácido lignocérico e ácido nervônico. Em uma modalidade, η é de a partir de cerca de 2 a cerca de
100.
Em outra modalidade, η é de a partir de cerca de 5 a cerca de 50.
Em outra modalidade, η é de a partir de cerca de 30 a 50.
Esteres ou Óleos Graxos Etoxilados (Animal & Vegetal)
Esses são os produtos que resultam da reação de oxido de etile- no com um éster ou um óleo graxo. Quando um óleo graxo é usado, os pro- dutos são uma mistura de etoxilatos dos ácidos graxos presentes no óleo, etoxilatos de glicerina, etoxilatos de mono e diglicerídeos e similares. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a:
Etoxilatos dos óleos que seguem: Óleo de anis, Óleo de rícino, Óleo de cra- vo, Óleo de cássia, Óleo de canela; Óleo de amêndoa, Óleo de milho, Óleo de amendoim, Óleo de semente de algodão, Óleo de açafrão, Óleo de milho, Óleo de semente de linhaça, Óleo de semente de colza, Óleo de soja, Óleo de oliva, Óleo de cominho, Óleo de Rosemary, Óleo de amendoim, Óleo de hortelã, Óleo de girassol, Óleo de eucalipto e Óleo de sésamo; Óleo de co- entro; Óleo de Lavanda, Óleo de citronela, Óleo de junípero, Óleo de limão, Óleo de laranja, Óleo de salva esclareia, Óleo de noz moscada, Óleo de me- laleuca, Óleo de coco, Óleo de sebo e banha. Em uma modalidade, de a partir de cerca de 1 a cerca de 50
mois de óxido de etileno são usados por mol do triglicerídeo de óleo.
Em outra modalidade, de a partir de cerca de 30 a cerca de 40 mois de óxido de etileno são usados por mol do triglicerídeo de óleo.
Óxido de etileno pode também reagir com o éster de ácido graxo com uma fórmula RCO2R' para formar RCO2 (CH2CH2O)nR'. Então, tensoati- vos tendo a fórmula RCO2 (CH2CH2O)nR', onde RCO2H é um ácido graxo livre e R' é alquila tendo de a partir de 1 a 6 carbonos, são compreendidos.
Uma modalidade é um etoxilato de metil éster do ácido graxo, onde R' é metila.
Em outra modalidade, RCO2H é Ácido Láurico; um ácido graxo
de 14 carbonos tal como ácido mirístico; um ácido graxo de 16 carbonos tal como ácido palmítico e ácido palmitoléico; um ácido graxo de 18 carbonos tal como ácido esteárico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido α-linolênico e ácido γ-linolênico; um ácido graxo de 20 carbonos tal como ácido eicosapen- tanóico; um ácido graxo de 22 carbonos tal como ácido araquídico; ou um ácido graxo de 24 carbonos tal como ácido lignocérico e ácido nervônico.
Polietileno Glicóis são etoxilatos que são não-substituídos ou terminados com oxigênio em ambas extremidades, isto é, HO (CH2CH2O)nH1 Derivados de Sorbitano:
Esses são sorbatos etoxilados tendo um ácido graxo capeando uma ou mais das cadeias etoxiladas. Por exemplo, polissorbato 80 tem um cap de oleato conforme mostrado na estrutura abaixo.
HO(CH2CH2O)w ,(OCH2CH2)xOH
(OCH2CH2)yOH
O
A
(OCH2CH2)2 O C17H33
Polissorbato 80 (Soma de w, x, y e ζ é 20)
Esses compostos são chamados ácido graxo mono (ou di- ou tri-) sorbitano POE (w+x+y+z). Por exemplo, Polissorbato 80 é mono-oleato sorbitano POE (20).
Então, o número em parênteses é o número total de unidades de óxido de etileno na molécula, e o final é o número de caps ácidos e o ácido de capeamento.
Esses incluem, mas nãc estão limitados a: Derivados de sorbitano onde o número total de unidades de óxido de etileno é de a partir de 3 a 30;
Derivados de sorbitano onde o número total de unidades de óxido de etileno é 4, 5 ou 20;
Derivados de sorbitano onde o ácido de capeamento é laurato, palmitato, estearato ou oleato;
O derivado de sorbitano pode ser um monolaurato de sorbitano POE; um dilaurato de sorbitano POE; um trilaurato de sorbitano POE; um monopalmitato de sorbitano POE; um dipalmitato de sorbitano POE;
um tripalmitato de sorbitano POE; um monoestearato de sorbitano POE; um diestearato de sorbitano POE; um triestearato de sorbitano POE; um mono-oleato de sorbitano POE; um dioleato de sorbitano POE; ou um trioleato de sorbitano POE.
Exemplos específicos incluem: Monolaurato de sorbitano POE (20); monolaurato de sorbitano POE (4); mo- nopalmitato de sorbitano POE (20); monoestearato POE (20); monoesteara- to de sorbitano POE (20); monoestearato de sorbitano POE (4); triestearato de sorbitano POE (20); monoleato de sorbitano POE (20); monoleato 15 de sorbitano POE (20); monoleato 10 de sorbitano (5) POE; trioleato de sorbita- no POE (20); e
Esteres e Derivados de Sacarose e Glicose: Embora haja vários tensoativos baseados em sacarose e glicose,
alguns ésteres e derivados de sacarose e glicose são similares aos deriva- dos do sorbato descritos acima. Em outras palavras, uma, várias ou todas das porções hidroxila do açúcar são etoxiladas, e uma ou mais das cadeias etoxiladas são capeadas com um ácido carboxílico. Outros ésteres de saca- rose e glicose são simplesmente etoxilados, mas não têm um ácido carboxí- lico de capeamento. Outros ésteres de sacarose e glicose podem ser etoxi- lados e capeados com um grupo alquila formado pela reação com um álcool. Outros ésteres de sacarose e glicose podem ser ésteres ou éteres dos açú- cares com cadeias hidrofóbicas e têm etoxilatos substituídos em outras posi- ções no açúcar.
Vários veículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmi- cas descritas aqui. Esses veículos incluem, mas não estão limitados a, álco- oi de polivinila, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboxi- metil celulose, hidroxietil celulose e acrilatos (por exemplo, Pemulen®).
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme ne- cessário ou conveniente. Eles incluem, mas não estão limitados a, sais, par- ticularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.
Em uma disposição similar, um antioxidante oftalmicamente acei- tável inclui, mas não está limitado a, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos nas preparações oftálmicas são agentes de quelação. Um agente de quelação útil é edetato dissódio, embora outros agentes de quelação possam ser tam- bém usados no lugar ou em conjunto com ele.
Composições podem ser soluções ou emulsões aquosas ou al- guma outra forma líquida aceitável. Para uma emulsão, um ou mais óleos serão usados para formar a emulsão, e em alguns casos um ou mais ten- soativos serão necessários. Óleos adequados incluem, mas não estão limi- tados a, Óleo de anis, Óleo de rícino, Óleo de cravo, Óleo de cássia, Óleo de canela; Óleo de amêndoa, Óleo de milho, Óleo de amendoim, Óleo de se- mente de algodão, Óleo de açafrão, Óleo de milho, Óleo de semente de Ii- nhaça, Óleo de semente de colza, Óleo de soja, Óleo de oliva, Óleo de co- minho, Óleo de Rosemary, Óleo de amendoim, Óleo de hortelã, Óleo de gi- rassol, Óleo de eucalipto e Óleo de sésamo e similar.
Em uma modalidade, a composição é uma solução aquosa.
Em outra modalidade, a composição não contém nenhum etanol.
Em outra modalidade, a composição não contém nenhum ácido
hialurônico.
Em outra modalidade, a composição não contém nenhuma vita- mina E TPGS.
Em outra modalidade, a composição não contém nenhuma ciclo-
dextrina A.
Em outra modalidade, a composição não contém nenhuma ciclodextrina. Exemplo 1 Ingredientes
Ciclosporina
Carboximetilcelulose de sódio
Percentual de Ingredi- entes
(% p/v)_
0% para placebo (P)
0,03% (A) 0,04% (B) 0,05% (C) 0,5
Quantidade necessá- ria (g) para uma bate-
Iada de 1 litro_
0 grama para placebo
(P)
0,30 (A) 0,40 (B) 0,5 (C) 5,0
Polissorbato 80 1,0 10,0
Glicerina 1,0 10,0
Manitol 0,5 5,0
Di-hidrato de Citrato de 0,4 4,0 Sódio
Ácido Bórieo 0,25 2,5
Decaidrato de Borato 0,41 4,1 de Sódio
Cloreto de potáí sic 0,14 1,4
Purite 0,01 0,1
Água Purificada q.s. para 100% q.s. para 100%
As composições Ρ, A, B e C são preparadas de acordo com os procedimentos que seguem. 1. Medir água purificada para cerca de 90% do tamanho da batelada e pôr em um béquer ou recipiente apropriado.
2. Começar a mistura da água com um misturador forte (RotosoIver) para obter um vórtex forte.
3- Adicionar a carboximetilcelulose de sódio pré-pesada no vórtex forte. Con- tinuar a mistura forte por pelo menos 1 hora.
4- Diminuir o misturador para uma velocidade lenta.
5- Adicionar e dissolver o polissorbato 80 pré-pesado.
6- Adicionar e dissolver a glicerina pré-pesada.
7- Adicionar e dissolver o manitol pré-pesado.
8- Adicionar e dissolver o desidrato de citrato de sódio pré-pesado.
9- Adicionar e dissolver o ácido bórico pré-pesado.
10- Adicionar e dissolver o decaidrato de borato de sódio pré-pesado. 11 - Adicionar e dissolver o cloreto de potássio pré-pesado.
12- Checar o pH e ajustá-lo se necessário. pH alvo é 7,5 +/- 0,1.
13- Adicionar e dissolver o Purite pré-pesado.
14- Adicionar quantidade suficiente de Água Purificada para atingir o volume de batelada final. Isto vai prover a formulação de placebo acabada (P). Procedimento para ou 0,03% (A). 0,04% (B). 0.05% (C)
15- Medir a quantidade exata de Placebo (9815X) necessária para satisfazer as necessidades de tamanho da batelada e pôr em uma garrafa média que contém uma barra de agitação magnética.
16- Adicionar e dissolver a ciclosporina pré-pesada. Agitar em uma velocida- de lenta para evitar espumação. Vai geralmente levar de um dia para o outro
para dissolver completamente a ciclosporina.
17- Após a mistura de um dia para o outro estar completa, bombear a solu- ção de ciclosporina através de um pré-filtro Millipore Milligar e um filtro de esterilização Pall Suporlife e coletar o filtrado assepticamente.
18- O filtrado estéril pode então ser assepticamente aplicado às garrafas gotejadoras multidose adequadas para propósito oftálmico.
19- O produto acabado deve ser testado quanto a ensaio de ciclosporina, pH, osmolalidade, viscosidade, Purite, esterilidade e eficácia antimicrobiana. 20- O produto acabado deve ser armazenado em temperatura ambiente e protegido da luz. Exemplo 2
As formulações que seguem foram preparadas. DeE foram pre- paradas através de métodos padrão conhecidos na técnica. F foi preparada conforme acima descrito para A-C exceto que o Pemulen TR-2 substituiu carboximetilcelulose de sódio, e a adição dos tampões de citrato e borato foi omitida.
D E F Emulsão Emulsão Solução Ciclosporina 0,05 0,05 0,05 Óleo de Rícino 1,25 0,30 N/A Estearato de Polioxie- tileno 40, N/F N/A 0,30 N/A Polissorbato 80 1,00 0,30 1,00 Glicerina 2,20 1,00 1,00 Manitol N/A 2,00 2,00 Pemulen TR-2 0,05 0,10 0,10 Hidróxido de Sódio (1N) ajuste do pH ajuste do pH ajuste do pH Água Purificada QS QS QS PH pH=7,4 7,39 7,35
Biodisponibilidade
As composições descritas e usadas aqui proveem uma quantida-
de terapeuticamente eficaz de ciclosporina A a um mamífero. No entanto, embora não pretendendo limitar o escopo da invenção de modo algum, con- centrações de ciclosporina A nas composições podem ser significantemente menores do que aquelas normalmente associadas com uma concentração terapeuticamente eficaz. Por exemplo, uma preparação comercial comercia- lizada como Restasis® pela Allergan, Inc., é uma emulsão de óleo de rícino com ciclosporina A a 0,05%. Outras composições atualmente em desenvol- vimento têm concentrações de 0,1% ou mais.
São relatados aqui dados farmacocinéticos para experimentos in vivo em coelhos. No entanto, os experimentos de coelho são acreditados ser modelos úteis para biodisponibilidade em outros mamíferos incluindo seres humanos. Então, embora parâmetros de biodisponibilidade sejam descritos e descritos nas reivindicações, eles não devem ser considerados como Iimitan- tes do tratamento para coelhos apenas, mas as composições caracterizadas e definidas pela biodisponibilidade em coelhos são também compreendidas para uso em tratamento em outros mamíferos, particularmente seres huma- nos.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que Composição AA.
Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que a Composição BB.
Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que a Composição CC.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que a Composição DD. Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à
córnea de uma pessoa do que a Composição EE.
Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que a Composição FF.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que a Composição GG.
Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que a Composição HH.
Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que a Composição II. Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à
córnea de uma pessoa do que a Composição JJ. Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que a Composição KK.
Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à córnea de uma pessoa do que a Composição LL.
Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à
córnea de uma pessoa do que a Composição MM.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição AA. Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição BB.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição CC.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição DD. Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à
conjuntiva de uma pessoa do que a Composição EE.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição FF.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição GG.
Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição HH.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição II. Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à
conjuntiva de uma pessoa do que a Composição JJ.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição KK.
Em uma modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição LL.
Em outra modalidade, a composição provê mais ciclosporina A à conjuntiva de uma pessoa do que a Composição MM. Em outra modalidade, administração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 500 ng de ciclosporina A por grama de córnea do dito coelho em 30 minutos após a dita administra- ção tópica.
Em outra modalidade, onde administração tópica de uma gota de μΐ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 1000 ng de ci- closporina A por grama de córnea do dito coelho em 30 minutos após a dita administração tópica.
Em outra modalidade, administração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 1400 ng de ciclospori- na A por grama de córnea do dito coelho em 30 minutos após a dita adminis- tração tópica.
Em outra modalidade, onde administração tópica de uma gota de μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 2000 ng de ci- closporina A por grama de córnea do dito coelho em 30 minutos após a dita administração tópica.
Em outra modalidade, administração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 2400 ng de ciclospori- na A por grama de córnea do dito coelho em 30 minutos após a dita adminis- tração tópica.
Em outra modalidade, administração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 17000 ng de ciclospo- rina A por grama de córnea do dito coelho durante um período de 24 horas após a dita administração tópica.
Em outra modalidade, a dita composição é uma solução aquosa contendo de a partir de 0,005% a cerca de 0,04% de ciclosporina A, onde administração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 17000 ng de ciclos- porina A por grama de córnea às córneas do dito coelho conforme determi- nado ao:
topicamente administrar a dita composição a cada olho de cada
um dos sujeitos de teste 15 coelhos brancos Neo-zelandeses fêmeas; e de- terminação da quantidade de ciclosporina A nas córneas de três sujeitos nos tempos de cerca de 0,5 hora, cerca de 2 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas e cerca de 24 horas após administração ao dito sujeito; onde a quantidade de ciclosporina A na córnea é determinada
apenas uma vez para cada sujeito.
Em outra modalidade, a dita composição a cada olho de um coe- lho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 30000 ng de ciclosporina A por grama de córnea às córneas do dito coelho. Em outra modalidade, a dita composição a cada olho de um coe-
lho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 4500 ng de ciclosporina A por grama de córnea às córneas do dito coelho.
Em outra modalidade, a dita composição a cada olho de um coe- lho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 95000 ng de ciclosporina A por grama de córnea às córneas do dito coelho.
Em outra modalidade, a dita composição a cada olho de um coe- lho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 155000 ng de ciclosporina A por grama de córnea às córneas do dito coelho.
Em outra modalidade, a administração tópica de uma gota de 35 μ[_ da dita composição a cada olho de um coelho Neo-zelandês branco fê- mea provê às conjuntivas do dito coelho pelo menos cerca de 600 ng de ci- closporina A por grama de conjuntiva do dito coelho durante um período de 24 horas após a dita administração tópica.
Em outra modalidade, a dita composição é uma solução aquosa contendo de a partir de 0,005% a cerca de 0,04% de ciclosporina A, onde administração tópica de uma gota de 35 μΐ_ da dita composição a cada olho de um coelho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 6000 ng de ciclos- porina A por grama de conjuntiva às conjuntivas do dito coelho conforme determinado ao:
topicamente administrar a dita composição a cada olho de cada um dos sujeitos de teste 15 coelhos brancos Neo-zelandeses fêmeas; e de- terminação da quantidade de ciclosporina A nas conjuntivas de três sujeitos nos tempos de cerca de 0,5 hora, cerca de 2 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas e cerca de 24 horas após administração ao dito sujeito;
onde a quantidade de ciclosporina A na córnea é determinada apenas uma vez para cada sujeito. Em outra modalidade a dita composição a cada olho de um coe-
lho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 5000 ng de ciclosporina A por grama de conjuntiva à conjuntiva do dito coelho.
Em outra modalidade a dita composição a cada olho de um coe- lho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 7000 ng de ciclosporina A por grama de conjuntiva à conjuntiva do dito coelho.
Em outra modalidade a dita composição a cada olho de um coe- lho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 10000 ng de ciclosporina A por grama de conjuntiva à conjuntiva do dito coelho.
Em outra modalidade a dita composição a cada olho de um coe- Iho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 17000 ng de ciclosporina A por grama de conjuntiva à conjuntiva do dito coelho. Em outra modalidade, o nível sangüíneo de ciclosporina A é menos do que 0,1 mg/mL para uma pessoa para a qual a composição foi administrada duas vezes por dia topi- camente a ambos olhos em gotas de 35 microlitros por doze meses. Estudo Farmacocinético 1
Uma alíquota de 35 μΙ_ de uma de três formulações de teste foi topicamente administrada a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea (n=3 coelhos/ponto de tempo). Em 0,5, 2, 6, 12, 24, 48 e 144 horas pós-dose, amostras de córnea, conjuntiva, esclera, margem da pálpebra, duto nasolacrimal e sangue foram coletadas. Amostras coletadas de coelhos puros (n=2) serviram como amostras de pré-dose. As faixas de quantificação foram 0,2-40 gg/mL em sangue, 0,1-200 ng em córnea e conjuntiva, 0,1-100 ng em margem da pálpebra e duto nasolacrimal e 0,1-20 ng em esclera e glândula lacrimal.
Os parâmetros farmacocinéticos de ciclosporina A em tecidos seguindo uma instilação oftálmica única de uma de três formulações de ci- closporina A 0,05% são sumarizados na Tabela 1 abaixo:
Tabela 1
Teci- do/Matriz Composição F Composição E Composição D Cmax AUCo-. tl/2 Cmax AUC0., tl/2 Cmax AUCot U/2 ng/g (ng*h/g) (h) ng/g (ng*h/g) (h) ng/g (ng*h/g) (h) Córnea 4050 163000 41,3 1100 76200 41,7 536 29300 49,8 Conjuntiva 4460 18100 11,3 2560 11600 5,57 694 5290 4,55 Esclera 545 6110 29,7 136 2840 24,8 53,0 1040 18,7 Margem da Pálpebra 3120 38300 42,5 2020 42200 38,1 2450 27700 24,4 Duto Naso- lacrimal 195 2190 NC 74,4 1190 NC 72,0 279 NC 2,21 NC NC 0,441 NC NC BLQ BLQ NC Sangue
NC = Não-calculável BLQ = Abaixo do limite de quantificação Resumindo rapidamente, seguindo uma única instilação ocular de
uma formulação de ciclosporina A 0,05%, os níveis de exposição de tecido ocular à ciclosporina A mais altos foram observados da Composição F, se- guido pela Composição E, seguido pela composição D. Materiais Artigos de Teste
As composições D, E e F, conforme acima descrito, foram usa- das para esses experimentos. Agentes químicos, Reagentes e Fornecedores
Todos os outros agentes químicos eram de grau reagente ou me-
lhor. Animais
Espécie, Linhagem, Sexo, Idade, Tamanho, Fonte e Identificação Coelhos brancos Neo-zelandeses fêmeas pesando 1,8 a 2,6 kg foram comprados da Charles River (St. Constant, Quebec, Canadá). Uma etiqueta na orelha permanente foi usada para identificar os animais. Justificativa
Similaridades entre as anatomias oculares de coelhos e seres humanos faz do coelho um modelo de animal atraente. Administração Animal
Todos os animais foram alojados em instalação ambientalmente controlada com um sistema de iluminação fluorescente de tempo controlado provendo um período de luz de 12 horas/escuro de 12 horas diário. Tempe- ratura ambiente foi mantida entre 16,11 e 22,22QC (61 e 72Q F), e umidade relativa entre 30 a 70%. Fluxo de ar variou de 10 a 30 mudanças de ar por hora. Temperatura, umidade e fluxo de ar foram monitorados através do sis- tema Edstrom Watchdog versão 4.0.
Os animais receberam dieta de coelho com alto teor de fibra cer- tificada. Certificação e análise de dieta foram providas pelo vendedor. Ne- nhuma análise que não aquelas providas pelo fabricante foi realizada. Água potável que foi purificada através de um processo de osmose reversa foi ofe- recida ad libitum. Água foi periodicamente analisada quanto a quaisquer con- taminantes que pudessem interferir com a condução deste estudo.
O fabricante conduziu análise de ração animal. Aclimatação Animal
Durante o período de aclimatação na Allergan1 os animais foram mantidos sob observação diária quanto a qualquer mudança em saúde ou comportamento geral. Os coelhos ficaram de quarentena por pelo menos cinco dias antes do início do estudo. Todos os animais pareciam saudáveis antes e durante o estudo. Término e Descarte de Animal
Os animais foram eutanizados através de injeção de pelo menos 1 mL de pentobarbital de sódio em uma veia da orelha marginal. Planejamento de Estudo e Procedimentos Experimentais Planejamento do Estudo Tabela 1 Planejamento do Estudo
Espécie e linhagem animal Coelho, Branco Neo-zelandês Gênero Fêmea Número 3 coelhos/ponto de tempo 2 coelhos na pré-dose (controles bioanalíti- cos) Pesos do Corpo 1,8-2,8 kg Regime de Dosagem Ocular tópico, dose única, bilateral Volume de Dose 35 pL Artigo de Teste Formulações contendo AGN 192371 0,05% (ciclosporina A) Pontos de Tempo 0,5, 2, 6, 12, 24, 48 e 144 horas pós-dose Tecidos/Matrizes Córnea, conjuntiva, esclera, duto nasolacri- mal, margem da pálpebra e sangue Método de Ensaio LC-MS/MS Analito AGN 192371 (CicIosporinaA) Faixa de Quantificação Sangue: 0,5-40 ng/ml_ Córnea: 0,1-200 ng Conjuntiva: 0,1-200 ng Margem da Pálpebra: 0,1-100 ng Duto Nasolacrimal: 0,1-100 mg Esclera: 0,1-20 ng
Dose bilateral única, 3 coelhos (amostras de 6 olhos e 3 de san-
gue) por ponto de tempo. Dois animais no grupo 4 não foram dosados e fo- ram usados como controles bioanalíticos. Antes da dosagem, 65 animais foram pesados e designados a 4 grupos de estudo. O planejamento do estu- do é apresentado na Tabela 1. Os quatro grupos de estudo são apresenta- dos na Tabela 2 abaixo: Tabela 2
Grupo Tratamento Dose (ML) Freqüência η 1 Composição F 35 Dose Bilate- ral Única 3F por ponto de tempo (total de 21F) 2 Composição E 35 Dose Bilate- ral Única 3F por ponto de tempo (total de 21F) 3 Composição D 35 Dose Bilate- ral Única 3F por ponto de tempo (total de 21F) 4 Nenhuma Dose ~ — 2F (total de 2F)
η = Número de animais por grupo
F = Fêmea Exames de Pré-tratamento
Antes de serem introduzidos no estudo, um exame físico foi reali- zado em cada animal. Observações gerais foram registradas antes da admi- nistração de fármaco e imediatamente após a dose ocular usando uma folha de coleta de dados padronizada. Aleatorização
Antes da dosagem, 65 animais foram pesados e aleatoriamente designados a quatro grupos de estudo. Procedimento de Dosagem:
Os animais foram dosados uma vez através de instilação ocular bilateral na Hora O do estudo. Imediatamente antes da dosagem, o olho foi inspecionado quanto a quaisquer anormalidades, tal como infecção, olho vermelho ou dano visível. Apenas animais sem anormalidades visíveis foram usados. A pálpebra inferior foi suavemente puxada para longe do olho. U- sando uma pipeta de precisão Gilson, 35 μΙ_ de solução de dosagem foram instilados no cul-de-sac inferior de cada olho. O tempo de administração da dose foi registrado. O olho foi suavemente mantido fechado por aproxima- damente 5 segundos para assegurar distribuição de dose uniforme em torno do olho. Observações oculares gerais foram realizadas seguindo dosagem. O animal, incluindo os olhos dosados, foi subjetivamente avaliado quanto a sinais de irritação. Observações foram registradas. Mortalidade/Morbidez Os animais foram observados quanto à mortalidade/morbidez durante o estudo. Pesos do Corpo
Os animais foram pesados no dia antes da administração da do- se e subseqüentemente aleatorizados. Coleta de Sangue Pré-necropsia
Sangue foi coletado de cada coelho antes da eutaná- sia/necropsia. Os animais foram anestesiados com uma injeção intravenosa de um coquetel de cetamina/xilazina (87 mg/mL de cetamina, 13 mg/mL de xilazina) em um volume de 0,1 mL/kg. Sangue foi coletado através de pun- ção cardíaca. Aproximadamente 5 ml_ de sangue foram coletados em tubos de tampa roxa de 10 mL (K3 EDTA). Amostras de sangue foram armazena- das em ou abaixo de aproximadamente -15eC até bioanálise. Eutanásia
Os animais foram eutanizados com uma injeção intravenosa de
solução de eutanásia comercial seguindo coleta de sangue. Necropsia e Coleta de Tecidos Oculares
Amostras oculares foram coletadas de ambos os olhos, secas com papel onde aplicável, pesadas e postas em frascos silanizados apropri- adamente rotulados, separados, no momento da necropsia. Ambos os olhos foram enxaguados com LENS PLUS® a fim de limpar formulação de superfí- cie residual restante na superfície ocular. Conjuntiva
As conjuntivas superior e inferior de cada olho foram removidas e agrupadas, o peso registrado, postas em tubos de teste silanizados de 13x100 de vidro com tampa de rosca separados e imediatamente postas em gelo. Amostras foram armazenadas em ou abaixo de -15SC até bioanálise. Córnea
A córnea inteira foi removida de cada olho; o peso registrado, posta em tubos de teste silanizados 13x100 de vidro de tampa de rosca se- parados e imediatamente posta em gelo. Amostras foram armazenadas em ou abaixo de -15QC até bioanálise. Esclera
As escleras foram removidas de cada olho; peso registrado, pos- tas em tubos de teste silanizados 13x100 de vidro de tampa de rosca sepa- rados e imediatamente postas em gelo. Amostras foram armazenadas em ou abaixo de -159C até bioanálise. Duto Nasolacrimal
Tecido contendo o duto nasolacrimal associado com cada olho foi removido; peso registrado, posto em tubos de teste silanizados 13x100 de vidro de tampa de rosca separados e imediatamente posto em gelo. Amos- tras foram armazenadas em ou abaixo de -15QC até bioanálise. Margem da Pálpebra
As margens da pálpebra foram removidas de cada olho; peso foi registrado, postas em tubos de teste silanizados 13x100 de vidro de tampa de rosca separados e imediatamente postas em gelo. Amostras foram arma- zenadas em ou abaixo de -159C até bioanálise. Armazenamento da Amostra
Amostras de sangue e tecido ocular foram armazenadas em ou abaixo de -15QC até bioanálise. Bioanálise
Concentrações no tecido ocular e no sangue foram quantificadas
usando o método que segue.
Amostras de tecido ocular foram extraídas enxaguando da noite para o dia com 2,0 mL de metanol a 49C. Isto foi seguido por um segundo enxágue com 2,0 mL de metanol e agitação por aproximadamente uma hora em temperatura ambiente. Uma alíquota de 1 mL de um total de extrato or- gânico de 4 mL foi removida (todos os 4 mL foram analisados quanto a a- mostras de glândula lacrimal) e padrão interno adicionado (20 pL de 500 ng/mL de CsG).
O extrato metanólico foi evaporado até secar e reconstituído com 200 pL de acetato de amônio 2 mM/ácido fórmico 0,4% em 50:50 de acetoni- trila:água para análise LC MS/MS. O procedimento bioanalítico para análise de amostras de sangue envolveu adição de padrão interno, CsG (10 pL de 500 ng/mL), a alíquotas de 0,5 mL de sangue de coelho tratado com EDTA K3.
Seguindo incubação de amostra de sangue por 30 minutos a 37SC, as amostras foram acidificadas com HCI a 0,1 N (2 mL). Metil t-butil éter (4 mL) foi adicionado a cada amostra e misturado por 15 minutos. A camada orgânica foi removida e tornada básica através da adição de NaOH a 0,1 N (2 mL). O extrato orgânico foi separado da camada aquosa, evapora- do até secar e reconstituído com 200 pL de acetato de amônio 2 mM/ácido fórmico 0,4% em 50:50 de acetonitrila:água para análise LC MS/MS. Alíquo- tas (50 pL) das amostras reconstituídas foram analisadas através de LC- MS/MS usando um espectrômetro de massa PE Sciex API 3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA), autoamostrador Leap (Carrboro, NC) e bom- bas de HPLC (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD). HPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna Keystone BDS C8 (3 μητι, 2,1 χ 50 mm, 65QC) com eluição de gradiente de solvente (A = acetato de amônio 2 mM/ácido fórmico 0,4% em água e B = acetato de amônio 2 mM/ácido fórmi- co 0,4% em acetonitrila) em uma taxa de fluxo de 0,3 mUmin. Os pares de íon de produto precursor usados em análise MRM foram: 1203 (MH)+ —> 425,5 para CsA e m/z 1217 (MH)+ 425,5 para IS (Ciclosporina G). O tem- po de análise total era 5 minutos, com tempos de retenção de CsA e Csg em aproximadamente 1,82 e 1,86 minutos, respectivamente. Tratamento de Dados Coleta de Dados
• Exames oculares gerais pré- e pós-tratamento · Pesos do Corpo: Aleatorização no Dia -1
• Notas de Dosagem
• Mortalidade/Morbidez
• Amostras de Sangue: Pré-necropsia
• Amostras de Tecido Ocular: Pós-necropsia Cálculo de Dados e Análise Externa
Todos os dados foram usados em cálculos a menos que omitido por razões justificadas nos dados brutos. Análise farmacocinética
Thermo Electron Watson® (Filadélfia, PA) e Microsoft® Excel (Redmond, Washington) foram usados para cálculos farmacocinéticos. Os parâmetros farmacocinéticos listados abaixo foram calculados usando uma abordagem não-compartimental conhecida (vide Tang-Lui e outros, Pharma- ceutical Research, Vol. 5, No. 4, 1988, 238-241). Os dados farmacocinéticos foram descritos usando estatística descritiva tal como desvios médio e pa- drão sempre que possível. Os valores de área sob o perfil de concentração- tempo foram relatados como uma AUC compósita e, sempre que possível, erro padrão ± da média (SEM).
Parâmetro PK_Descrição_
Cmax (ng/mL) ou (ng/g) Concentração observada máxima Tmax (h) Tempo correspondendo à concentração obser-
vada máxima
AUCo-t (ng*h/g) Área sob a curva concentração-tempo do tempo
zero até o último ponto de tempo quantificável usando o método aleatório para amostragem não-sequencial ti/2 (h) Meia-vida
MRT (h) Tempo de residência médio
Valores abaixo do Limite de Quantificação e Arredondamento de Número
Se mais da metade dos valores de concentração contribuindo para um cálculo da média estivessem abaixo do limite de quantificação (BLQ), então as estatísticas eram relatadas como não-calculáveis (NC). Se metade ou mais dos valores fossem quantificáveis, então quaisquer valores BLQ eram substituídos com um valor de "O", e a média e seu desvio-padrão (SD) eram calculados com esses valores substituídos. Os desvios médio e padrão da média foram calculados em cada ponto de tempo de amostragem dentro de cada grupo de tratamento. Sempre que o tamanho da amostra fosse menos do que ou igual a 2, apenas valores médios eram listados. To- dos os valores médios foram relatados para 3 números significantes e desvi- os padrão foram relatados para a mesma casa decimal que seus respectivos valores médios. Desvios de Protocolo
Q Antes da coleta de amostras de tecido ocular em ponto de tempo de 6 ho- ras, os olhos não foram enxaguados com Len Plus® para limpar qualquer formulação de superfície residual que ficou na superfície ocular. Acredita-se que este desvio terá impacto mínimo sobre os resultados derivados deste estudo uma vez que em geral este fármaco é rapidamente absorvido da su- perfície ocular. Ainda, piscadas dos coelhos durante 6 horas deve também agir para limpar qualquer formulação de superfície residual. Q Abreviações
ACN Acetonitrila LLOQ Limite Inferior de Quantificação ALQ Acima dos Limites de Quantificação M Macho AUC Área sob a Curva Concen- tração-Tempo do Fármaco no Plasma ou Sangue N, n, No., no. Número AUCextrap Área sob a Curva Concen- tração-Tempo do Fármaco no Plasma ou Sangue Ex- trapolada do Tempo O até o Último Ponto de Tempo Quantificável N/A, N.A. ou n/a Não-aplicável BID Duas Vezes por Dia N/C, N.C., NC ou n/c Não-calculável BLQ Abaixo do Limite de Quan- tificação NR Nenhum Resulta- do/Não Relatado BMS Espectrometria de Massa Bioanal ítica NS Nenhuma Amostra CFR Código de Regulações Federais NZW Branco Neo- zelandês CO ou C0 Concentrações de Fárma- co no Plasma ou Sangue Extrapoladas no Tempo O OD Olho Direito Cmax ou Cmax Concentração de Fármaco Máxima OU Ambos Olhos CONC Concentração PKDM Metabolismo Far- macocinético e de Fármaco DG Diga de Gestação PO Pela Boca DSE Avaliação de Segurança QID Quatro Vezes por do Fármaco Dia EDTA (K3) Ácido Etilenodiaminotetra- acético de Potássio QNS Quantidade Não- Suficiente F Fêmea SD, S.D. ou sd Desvio-padrão GD Dia de Gestação SE Erro Padrão FDA Administração de Alimento e Fármaco dos Estados Unidos Sec Segundos GLP Boa Prática de Laboratório SMP Amostra IC Intracardíaca T1/2 ou T1/2 Meia-vida do Fár- maco IS Amostra Insuficiente Re- cebida TA Triameinolona Ace- tonida IM Intramuscular TRID Três Vezes por Dia IU Unidades Internacionais TK Toxicoci nética IV Intravenosa Tmax ou Tmax Tempo onde Cmax é observada IVT Intravítrea U Unidades LC- MS/MS Cromatografia Líquida Espectrometria de Massa em Tandem ULOQ Limite Superior de Quantificação
Nota: Nem todas as abreviações listadas podem aparecer neste relatório
Resultados e Discussão
Córnea
As concentrações médias e parâmetros farmacocinéticos são sumarizados nas Tabelas 3 e 4. Os perfis de concentração de ciclosporina A em córnea seguindo uma administração ocular bilateral única de uma de três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos são apresentados na Figura 1.
Tabela 3. Concentrações na córnea médias de ciclosporina A seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclos- porina A 0,05% a coelhos Neo-zelandeses Brancos
Concentração de Ciclosporina A (nq/q) Composição F Composição E Composição D Tempo (h) Média SD Média SD Média SD 0,5 4050 1220 1020 330 295 201 2 2740 620 1100 190 432 142 6 3030 750 1010 170 536 138 12 2530 430 858 267 417 127 24 1570a 390 891a 115 256a 28,2 48 1240a 230 622a 118 238a 76,6 144 222a 61 125a 47 52,5a 13,2
Valores médios representam uma média de n=6 a Pontos de concentração tempo usados para calcular Xv2 Tabela 4 Parâmetros Farmacocinéticos em córnea de ciclosporina A seguin- do uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações A de ciclosporina 0,05% a coelhos Brancos Neozelandeses
Parâmetro Composição F Composição E Composição D Cmax (ng/g) 4050 ±1220 1100±190 536 ±138 Tmax (h) 0,500 2,00 6,00 AUCot (ng*h/g)a 163000 ±7000 76200 ±3300 29300 ±2000 AUCO-24 (ng-h/g) 59000 22100 9450 tl/2 (h) 41,3 42,2 49,8 MRT (h) 50,3 56,5 61,6
a Um intervalo de AUC de 0-144 horas foi usado para cálculos para as três formulações
Composição F
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição F1
ciclosporina A foi rapidamente absorvida na córnea com uma concentração corneal de pico (Cmax) de 4050 ± 1220 ng/g ocorrendo 0,500 hora pós-dose. O valor de área sob a curva de concentração-tempo (AUCo-t) no último ponto de tempo quantificável era 163000 ± 7000 ng«h/g e o valor de AUC0-24 era 59000 ng*h/g. A meia-vida terminal (ti/2) era 41,3 horas e o tempo de resi- dência médio (MRT) era 50,3 horas. Composição E
Seguindo uma instilação ocular bilateral de Composição E, ci- closporina A foi absorvida na córnea com valor Cmax de 1100 ± 190 ng/g o- correndo 2,00 horas pós-dose. O valor de AUC0-t era 76200 ± 3300 ng*h/g e o valor AUC0-24 era 22100 ng*h/g. O Xvz terminal era 41,7 horas e o MRT era
56.5 horas. Composição D
Seguindo uma instilação ocular bilateral simples de Composição D, ciclosporina A foi absorvida na córnea com um valor Cmax de 536 ± 138 ng/g ocorrendo 6,00 horas pós-dose. O valor AUC0-tera 29300 ± 2000 ng*h/g e o valor AUC0-24 era 9450 ng*h/g. O t1/2 terminal era 49,8 horas e o MRT era
61.6 horas. Conjuntiva
As concentrações médias e os parâmetros farmacocinéticos são
sumarizados nas Tabelas 5 e 6. Os perfis de concentração-tempo de ciclos- porina A em conjuntiva seguindo uma administração ocular bilateral simples de uma de três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos são apresen- tados na Figura 2.
Tabela 5 Concentrações na conjuntiva médias de ciclosporina A seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos brancos Neo-zelandeses
Concentração de Ciclosporina A (nq/a) Composição F Composição E Composição D Tempo (h) Média SD Média SD Média SD 0,5 4460 650 2560 1070 694 410 2 2170 530 1410 330 665 266 6 739 208 630a 197 330a 143 12 292a 97 178a 34 110a 52,3 24 58,2a 12,5 60,5a 32,5 20,5a 13,2 48 26,9a 19,1 BLQ _ BLQ _ 144 BLQ - BLQ - BLQ -
Valores médios representam uma média de n=6 BLQ = Abaixo do limite de quantificação
a Pontos de concentração tempo usados para calcular ti/2 Tabela 6 Parâmetros farmacocinéticos em conjuntiva de ciclosporina A se- guindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formula- ções de ciclosporina A 0,05% a coelhos neo-zelandeses brancos
Parâmetro Composição F Composição E Composição D Cmax (ng/g) 4460 ± 650 2560±1070 694 ±410 Tmax (h) 0,500 0,500 0,500 AUCot (ng*h/g)a 18100 ±800a 11600 ± 700b 5290 ± 480b AUCO-24 (ng*h/g) 17100 11600 5290 tl/2 (h) 11,3 5,57 4,55 MRT (h) 7,37 5,93 6,07
a Um intervalo de AUC de 0-48 horas foi usado para cálculos b Um intervalo de AUC de 0-24 horas foi usado para cálculos Composição F
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição F, ciclosporina A foi rapidamente absorvida na conjuntiva com um valor Cmax de 4460 ± 650 ng/g ocorrendo 0,500 horas pós-dose. O valor de AUC0-t era 18100 ± 800 ng*h/g e o valor AUC0-24 era 17100 ng*h/g. O t1/2 terminal era 11,3 horas e o MRT era 7,37 horas. Composição E
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição E, ciclosporina A foi rapidamente absorvida na conjuntiva com um valor Cmax de 2560 ± 1070 ng/g ocorrendo 0,500 horas pós-dose. O valor de AUCO-t era 11600 ± 700 ng*h/g e o valor AUCO-24 era 17100 ng«h/g. O t1/2 terminal era 5,57 horas e o MRT era 5,93 horas. Composição D
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição D, ciclosporina A foi rapidamente absorvida na conjuntiva com um valor Cmax de 694 ±410 ng/g ocorrendo 0,500 horas pós-dose. O valor de AUC0-tera 5290 ± 480 ng*h/g. O Xy2 terminal era 4,55 horas e o MRT era 6,07 horas. Esclera
As concentrações médias e os parâmetros farmacocinéticos são sumarizados nas Tabelas 7 e 8. Os perfis de concentração-tempo de ciclos- porina A em esclera seguindo uma administração ocular bilateral única de uma a três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos são apresentados na Figura 3.
Tabela 7 Concentrações na esclera médias de ciclosporina A seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclos- porina A 0,05% a coelhos brancos Neo-zelandeses
Concentração de Ciclosporina A (nq/q) Composição F Composição E Composição D Tempo (h) Média SD Média SD Média SD 0,5 545 98 136 44 52,5 29,3 2 294 74 120 34 49,4 24,5 6 210 58 83,7 14,0 53,0 10,9 12 133 25 51,0 19,1 28,6a 3,7 24 51,4a 9,4 36,5a 9,9 13,5a 2,3 48 24,2a 7,1 13,0a 3,61 7,10a 3,09 144 2,92a 0,40 1,14a 1,27 BLQ _
Valores médios representam uma média de n=6 BLQ = Abaixo do limite de quantificação a Pontos de concentração tempo usados para calcular t1/2
Tabela 8 Parâmetros farmacocinéticos em esclera de ciclosporina A seguin- do uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos neo-zelandeses brancos
Parâmetro Composição F Composição E Composição D Cmax (ng/g) 545 ± 98 136 ±43 53,0 ±10,9 Tmax (h) 0,500 0,500 6,00 AUC0., (ng*h/g)a 6110 ± 260a 2840±150a 1040 ± 50b AUCQ-24 (ng-h/g) 3900 1560 792 tl/2 (h) 29,7 24,8 18,7 MRT (h) 25,3 26,9 23,8
d Um intervalo de AUC de 0-48 horas foi usado para cálculos b Um intervalo de AUC de 0-24 horas foi usado para cálculos Composição F
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição F, ciclosporina A foi rapidamente absorvida na esclera com um valor Cmax de 545 ± 98 ng/g ocorrendo 0,500 horas pós-dose. O valor de AUC0-tera 6110 ± 260 ng*h/g e o valor AUC0-24 era 3900 ng*hr/g. O t1/2 terminal era 29,7 horas e o MRT era 25,3 horas. Composição E
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição E,
ciclosporina A foi rapidamente absorvida na esclera com um valor Cmax de 136 ± 43 ng/g ocorrendo 0,500 horas pós-dose. O valor de AUCo-tera 2849 ± 150 ng*h/g e o valor AUC0^era 1560 ng«h/g. O t1/2 terminal era 24,8 horas e o MRT era 26,7 horas.
Composição D
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição D, ciclosporina A foi absorvida na esclera com um valor Cmax de 53,0 ± 10,9 ng/g ocorrendo 6,00 horas pós-dose. O valor de AUC0-tera 1040 ± 50 ng»h/g e o valor AUC0^era 792 ng*hr/g. O t1/2 terminal era 18,7 horas e o MRT era
23,8 horas.
Margem da Pálpebra
As concentrações médias e os parâmetros farmacocinéticos são sumarizados nas Tabelas 9 e 10. Os perfis de concentraçâo-tempo de ci- closporina A na margem da pálpebra seguindo uma administração ocular
bilateral única de uma a três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos são apresentados na Figura 4.
Tabela 9 Concentrações na margem da pálpebra médias de ciclosporina A seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formula- ções de ciclosporina A 0,05% a coelhos brancos Neo-zelandeses
30 Concentração de Ciclosporina A (nq/q) Composição F Composição E Composição D Tempo (h) Média SD Média SD Média SD 0,5 3120 1040 2020 980 1800 900 2 1710 300 1380 630 2450 970 6 679 135 547 300 430 214 12 787 280 910 199 662 506 24 263a 158 138a 87 222a 172 48 223a 207 362a 437 112a 82 144 40,0a 22,5 24,9a 23,4 7,30a 12,64
Valores médios representam uma média de n=6 a Pontos de concentração tempo para calcular tv2
Tabela 10 Parâmetros farmacocinéticos em margem da pálpebra de ciclos- porina A seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos neo-zelandeses brancos
Parâmetro Composição F Composição E Composição D Cmax (ng/g) 3120±1040 2020 ± 980 2450 ± 970 Tmax (h) 0,500 0,500 2,00 AUCot (ng*h/g)a 38300 ± 5300 42200 ±10800 27700 ± 3300 AUCo-24 (ng«h/g) 19900 17600 18000 ti/2(h^ 42,5 38,2 24,4 MRT (h) 40,5 38,4 21,9
a Um intervalo de AUC de 0-144 horas foi usado para cálculos para as três formulações
Composição F
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição F,
ciclosporina A foi rapidamente absorvida na margem da pálpebra com um valor Cmax de 31,20 ± 1040 ng/g ocorrendo 0,500 hora pós-dose. O valor de AUCo-t era 38300 ± 5300 ng*h/g e o valor AUC0-24 era 19900 ng*hr/g. O Xv2 terminal era 42,5 horas e o MRT era 40,5 horas. Composição E
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição E, ciclosporina A foi rapidamente absorvida na margem da pálpebra com um valor Cmax de 2020 ± 980 ng/g ocorrendo 0,500 hora pós-dose. O valor de AUCo-t era 42200 ± 10800 ng»h/g e o valor AUC0-24 era 17600 ng«hr/g. O Xv2 terminal era 38,1 horas e o MRT era 38,4 horas. Composição D
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição D, ciclosporina A foi absorvida na margem da pálpebra com um valor Cmax de 2450 ± 970 ng/g ocorrendo 2,00 horas pós-dose. O valor de AUC0-t era 27700 ± 3300 ng«h/g e o valor AUC0^era 18000 ng*hr/g. O t1/2 terminal era 24,4 horas e o MRT era 21,9 horas. Duto Nasolacrimal
As concentrações médias e parâmetros farmacocinéticos são sumarizados nas Tabelas 11 e 12. Os perfis de concentração-tempo de ci- closporina A em tecido de duto nasolacrimal seguindo uma administração ocular bilateral única de uma a três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos são apresentados na Figura 5.
Tabela 11 Concentrações no duto nasolacrimal médias de ciclosporina A seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formula- ções de ciclosporina A 0,05% a coelhos brancos Neo-zelandeses
Concentração de Ciclosporina A (ng/g) Composição F Composição E Composição D Tempo (h) Média SD Média SD Média SD 0,5 194 201 74,4 20,9 72,0 91,7 2 43,7 44,1 37,2 43,6 37,4 13,8 6 18,2 15,2 BLQ _ 11,8 10,0 12 24,2 12,0 35,5 21,5 14,9 8,4 24 BLQ BLQ _ BLQ _ 48 BLQ 4,68 5,15 BLQ _ 144 1,71 1,93 BLQ - BLQ -
Valores médios representam uma média de n=6 BLQ = Abaixo do limite de quantificação
Tabela 12 Parâmetros farmacocinéticos em duto nasolacrimal de ciclospori- na A seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos neo-zelandeses brancos
Parâmetro Composição F Composição E Composição D Cmax (ng/g) 195 ±201 74,4 ± 20,9 72,0 ±91,7 Tmax (h) 0,500 0,500 0,500 AUCot (ng*h/g)a 2190 ±350a 1190 ± 212b 279 ± 39° AUCO-12 (ng*h/g) 478 ± 86 465 ±106 279 ± 39 t-i/2 (h) NC NC NC MRT (h)d 17,6 24,7 12,1
NC = Não-calculável
a Um intervalo AUC de 0-144 horas foi usado para cálculos b Um intervalo AUC de 0-48 horas foi usado para cálculos
c Um intervalo AUC de 0-12 horas foi usado para cálculos
d Um intervalo de tempo de 0-12 horas foi usado para cálculos Composição F
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição F, ciclosporina A foi rapidamente drenada para o interior e foi então absorvida no tecido do duto nasolacrimal com um valor Cmax de 195 ± 201 ng/g, ocor- rendo 0,500 hora pós-dose. O valor AUC0-t era 2190 ± 350 ng»h/g e o valor de AUCo-12 era 478 ± 86 ng«h/g. O MRT era 17,6 horas. Composição E
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição E, ciclosporina A foi rapidamente drenada para o interior e foi então absorvida no tecido do duto nasolacrimal com um valor Cmax de 74,4 ± 20,9 ng/g, ocor- rendo 0,500 hora pós-dose. O valor AUC0-t era 1190 ± 210 ng*h/g e o valor de AUCo-12 era 465 ± 106 ng*h/g. O MRT era 24,7 horas. Composição D
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição D,
ciclosporina A foi rapidamente drenada para o interior e foi então absorvida no tecido do duto nasolacrimal com um valor Cmax de 72,0 ± 91,7 ng/g, ocor- rendo 0,500 hora pós-dose. O valor AUC0-t era 279 ± 39 ng«h/g. O MRT era 12,1 horas. Sangue
As concentrações médias de ciclosporina A no sangue são suma- rizadas na Tabela 13.
Tabela 13 Concentrações no sangue médias de ciclosporina A seguindo uma instilação ocular tópica bilateral única de uma de três formulações de ciclosporina A 0,05% a coelhos brancos Neo-zelandeses
Concentração de Ciclosporina A (ng/g) Composição F Composição E Composição D Tempo (h) Média SD Média SD Média SD 0,5 2,21 0,33 0,441 0,126 BLQ _ 2 0,463 0,021 BLQ _ BLQ _ 6 BLQ _ BLQ BLQ _ 12 BLQ _ BLQ _ BLQ _ 24 BLQ - BLQ BLQ 48 BLQ - BLQ _ BLQ _ 144 BLQ - BLQ - BLQ -
Valores médios representam uma média de n=3 BLQ = Abaixo do limite de quantificação Composição F
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição F,
ciclosporina A foi detectada em 0,5 e 2 horas pós-dose no sangue em con- centrações de 2,21 ± 0,33 ng/mL e 0,463 ± 0,021 ng/mL, respectivamente. Os níveis de ciclosporina A estavam abaixo do limite de quantificação em todos os pontos de tempo subsequentes. Composição E
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição E, ciclosporina A foi detectada em 0,5 hora pós-dose no sangue em uma con- centração de 0,441 ±0,126 ng/mL. Os níveis de ciclosporina A estavam a- baixo do limite de quantificação em todos os pontos de tempo subsequentes. Composição D
Seguindo uma instilação ocular bilateral única de Composição D, os níveis de ciclosporina A estavam abaixo do limite de quantificação em todos os pontos de tempo.
Administração da composição F os coelhos geralmente liberou os níveis mais altos de ciclosporina A a tecidos oculares, em média um aumen- to de 5 vezes no perfil da área sob a concentração-tempo (AUC) foi obser- vado quando comparado com a Composição D. Administração da Composi- ção E a coelhos resultou em média em um aumento de 2 vezes na AUC quando comparado com Composição D. O perfil farmacocinético observado seguindo administração da Composição D a coelhos brancos Neo- zelandeses neste estudo estava bem de acordo com os dados anteriormente relatados.
Em geral, a meia-vida e o tempo de residência médio terminais observados foram maiores para a Composição F, seguido pela Composição E, seguido pela Composição D. Então, os valores de AUC foram relatados para o último ponto de tempo quantificável, em adição à AUC através de 24 horas para córnea, conjuntiva, esclera e margem da pálpebra e AUC através de 12 horas para duto nasolacrimal para fazer uma avaliação durante o mesmo intervalo que os níveis de fármaco atingidos seguindo dosagem de uma vez por dia. No geral, as tendências observadas quando comparando valores de AUC0-t estavam de acordo com as tendências observadas quando comparando AUC0-24 ou AUC0-12. Concluindo, seguindo uma instilação ocular única de uma formu- lação de ciclosporina 0,05%, os níveis de exposição de tecido ocular de ci- closporina A mais altos foram observados quando o fármaco foi formulado como uma Composição F aquosa, seguido pela Composição E seguido pela Composição D. Uma tendência concomitante foi observada em exposição de fármaco a sangue.
Embora não pretendendo limitar o escopo da invenção, acredita- se que esses resultados farmacocinéticos sugerem que concentrações signi- ficantemente menores de ciclosporina A podem ser usadas em composições oftálmicas tópicas do que previamente conhecido e ainda atingir uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de ciclosporina A. Estudo Farmacocinético 2
As composições abaixo foram preparadas de maneira análoga às Composições D1EeF.
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Formulações Composição G Composição H Composição D Ingredientes Solução Aquosa Solução Aquosa Emulsão Ciclosporina A 0,020 0,030 0,050 Purite 0,01% (100 ppm) 0,01% (100 ppm) 0,0% (0 ppm) Polissorbato 80 1,0 1,0 1,0 Glicerina 1,0 1,0 2,2 Manitol 0,5 0,5 N/A Carboximetilcelulose de Sódio (CMC) - 7LFPH 0,5 0,5 N/A Di-hidrato de Citrato de Sódio 0,4 0,4 N/A Ácido Bórico 0,25 0,25 N/A Decaidrato de Borato de Sódio 0,41 0,41 N/A Cloreto de Potássio 0,14 0,14 N/A Óleo de Rícino N/A N/A 1,25 Pemulen TR-2 N/A N/A 0,05 Hidróxido de Sódio N/A N/A PH 7,4 Água Purificada QS QS N/A
10
15
Um estudo farmacocinético foi realizado usando métodos analíti- cos similares àqueles já descritos. Os parâmetros são mostrados abaixo.
• Formulações de Teste:
• Espécie animal/linhagem:
• Gênero:
• Número:
• Via de Dosagem:
• Regime de Dosagem: dias
• Volume de Dose:
• Pontos de tempo:
• Método de Ensaio:
• Analito:
• Análise de Dados:
G, H e D Coelho NZW Fêmea
2 coelhos/ponto de tempo (2 coelhos vazios)
Ocular tópica Bilateral, QD (Aquosa)/BID (Composição D( -
μΙ_
Dia 1 e Dia 5 - 0,5, 2, 6, 12, 24 h pós-dose LC-MS/MS Ciclosporina A
AUC0 -241 dose normalizada de AUC Os resultados em córnea, lágrima e sangue são mostrados nas tabelas abaixo.
Tabela 14. Biodisponibilidade de ciclosporina na córnea
Composição G Composição H Composição D, Emul- são, BID Cmax (ng/g) Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 AUCO-24 (na*h/g) 810 ± 530 2570 ± 930 1420 ±930 3020 - 440 583 ±209 1670 ± 170 AUC/Dose 14700 ±2500 33900 ±2200 22100 ±2800 48800 ± 3900 12100 ±700 27900 ± 1000 (ng*h/g/ng) 2,12 4,93 2,12 4,71 0,349 0,807 Dose To- tal/24 h (ng) 7000 7000 10500 10500 35000 35000 Tabela 15. Biodisponibilidade de ciclosporina no sangue
CsA 0,02% Aquoso, QD CsA 0,03% Aquoso, QD Restasis® (0,05%) Emulsão, BID Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 CO,5 h (ng/mL) 0,741 0,883 0,727 0,604 BLQ BLQ
N = 2 coelhos/ponto de tempo
BLQ = Abaixo do limite de detecção (0,2 ng/mL) Tabela 16. Disponibilidade de ciclosporina nas lágrimas.
CsA 0,02% CsA 0,03% Restasis® Aquoso, QD Aquoso, QD (0,05%) Emulsão, BID Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 Cmax 18,2 50,1 31,4 39,4 44,2 83,5 (ng/mL) ±6,3 ±29,2 ±45,2 ±9,7 ± 18,4 ±33,2 AUCo-24 109 371 327 397 368 663 (ng*h/ml_) ± 15 ±62 ± 121 ± 121 ±51 ±110
Composicões-padrão
Essas composições (AA-MM) são particularmente compreendi- das para uso como padrões para comparação para caracterização das com- posições descritas aqui.
As composições que seguem pretendem significar aquelas idên- ticas àquelas descritas em Kanai e outros, Transplantation Proceedings, Vol. 21, No. 1 (fevereiro), 1989: 3150-3152, que é aqui incorporado a título de referência:
Composição AA: uma solução consistindo em ciclosporina A 0,025%, 40 mg/mL de alfa ciclodextrina e água;
Composição BB: uma solução consistindo em ciclosporina A 0,009%, 20 mg/mL de alfa ciclodextrina e água; e
Composição CC: uma solução consistindo em ciclosporina A 0,003%, 10 mg/mL de alfa ciclodextrina e água. A composição que segue pretende significar aquelas idênticas àquelas descritas em Cheeks e outros, Current Eye fíeserach, Vol. 11, No. 7 (1992), 641-649, que é aqui incorporado a título de referência:
Composição DD: uma solução de alfa ciclodextrina a 40 mg/mL contendo ciclosporina A 0,025%.
A composição que segue pretende significar aquela idêntica à- quela descrita em Tamilvanan, Stp. Pharma Sci., .nov.-dez.; 11(6):421-426, que é aqui incorporado a título de referência, exceto que a concentração de ciclosporina A é diferente. Composição EE: uma emulsão consistindo em ciclosporina A
0,05% p/p), óleo de rícino (2,5% p/p), estearilamina (0,12 p/p%), a-tocoferol (0,01% p/p), cloreto de benzalcônio (0,015 p/p) e água até 100% p/p.
As composições que seguem pretendem significar aquelas idên- ticas às Amostras C-E descritas na Patente dos Estados Unidos No. 5.501.402 (coluna 7). A descrição em sua totalidade é aqui incorporada a título de referência.
Composição FF: 0,25 mL/mL de ciclosporina A, 40 mg/mL de a- ciclodextrina e 7,79 mg/mL de cloreto de sódio;
Composição GG: 0,10 mUmL de ciclosporina A, 20 mg/mL de a- ciclodextrina e 8,40 mg/mL de cloreto de sódio; e
Composição HH: 0,05 mUmL de ciclosporina A, 10 mg/mL de a- ciclodextrina e 8,70 mg/mL de cloreto de sódio.
A composição que segue pretende significar aquela idêntica à- quela descrita em Abdulrizak, Stp. Pharma Sci., .nov.-dez.; 11(6):427-432, que é aqui incorporado a título de referência, exceto que a concentração de ciclosporina A é diferente.
Composição II: Uma emulsão consistindo em ciclosporina A (0,05% p/p), óleo de rícino (2,5% p/p), Poloxâmero 188 (0,425% p/p), glicerol (2,25% p/p), Lipoide E-80 (0,5% p/p), estearilamina (0,12% p/p), tocoferol (0,01 % p/p), cloreto de benzalcônio (0,01 % p/p) e água. A composição que segue pretende significar aquela idêntica à- quela descrita em Kuwano Mitsuaki e outros, Pharm. Res., 2002, agosto; 19(1): 108-111.
Composição JJ: uma solução consistindo em ciclosporina A (0,0865%), etanol (0,1%), MYS-40 (2%), HPMC (0,3% p/v), dihidrogeno fos- fato de sódio (0,2% p/v) e EDTA dissódio (0,01% p/v), cloreto de sódio para ajustar a tonicidade para 287 mOsm e água.
A Composição KK pretende significar aquela descrita na US20010041671, incorporada aqui a título de referência, como Formulação 1 na Tabela 1. A Composição LL é aquela descrita na US20010041671 co- mo Formulação 3, exceto que a concentração de ciclosporina é reduzida.
Composição KK: ciclosporina A (0,02%), hialuronato de sódio (0,05%), Tween 80 (0,05%), Na2HP04«12H20 (0,08%), sorbitol (5,46%), á- gua purificada adicionada a 100 mL, pH 7,0-7,4 e mOsm/L = 295-305. A composição que segue pretende significar aquela descrita no
Exemplo 2 da US 5.951.971, incorporada aqui a título de referência.
Composição MM: ciclosporina A (0,025 g), polioxol 40 estearato (0,5 g), hidroxipropil metilcelulose (0,2 g), hidroxitolueno butilado (0,0005 g), etanol (0,1 g), cloreto de sódio (0,73 g), dihidrogeno fosfato de sódio (0,2 g), edetato de sódio (0,1 g), hidróxido de sódio para ajustar o pH para 6,0 e á- gua para formar 100 mL.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição AA provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição AA. onde a gota da dita composição e a gota de Composição AA são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição BB provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular de uma gota da dita composi- ção ou Composição BB, onde a gota da dita composição e a gota da dita Composição BB são do mesmo volume. Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição CC provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição CC1 onde a gota da dita composição e a gota da Composição CC são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição DD provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição DD, onde a gota da dita composição e a gota da Composição DD são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição EE provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição EE, onde a gota da dita composição e a gota da Composição EE são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição FF provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição FF, onde a gota da dita composição e a gota da Composição CC são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição GG provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição GG, onde a gota da dita composição e a gota da Composiçâr GG são do mesmo volume
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição HH provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição HH, onde a gota da dita composição e a gota da Composição HH são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição Il provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fê- mea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita com- posição ou Composição II, onde a gota da dita composição e a gota da Composição Il são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição JJ provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição JJ1 onde a gota da dita composição e a gota da Composição JJ são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição KK provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição KK1 onde a gota da dita composição e a gota da Composição KK são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição LL provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição LL, onde a gota da dita composição e a gota da Composição LL são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição MM provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição MM, onde a gota da dita composição e a gota da Composição MM são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição AA provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição AA, onde a gota da dita composição e a gota da Composição AA são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição BB provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição BB, onde a gota da dita composição e a gota da Composição BB são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição CC provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição CC1 onde a gota da dita composição e a gota da Composição CC são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição DD provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição DD, onde a gota da dita composição e a gota da Composição DD são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição EE provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição EE, onde a gota da dita composição e a gota da Composição EE são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição FF provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição FF, onde a gota da dita composição e a gota da Composição FF são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição GG provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição GG, onde a gota da dita composição e a gota da Composição GG são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição HH provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição HH, onde a gota da dita composição e a gota da Composição HH são do mesmo volume. Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição Il provê à conjuntiva de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição II, onde a gota da dita composição e a gota da Composição Il são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição JJ provê à conjuntiva de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição JJ, onde a gota da dita composição e a gota da Composição JJ são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição KK provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição KK, onde a gota da dita composição e a gota da Composição KK são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição LL provê à conjuntiva de um coelho branco Neo-zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição LL1 onde a gota da dita composição e a gota da Composição LL são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição MM provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea 30 minutos após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição MM, onde a gota da dita composição e a gota da Composição MM são do mesmo volume.
Comparação de duas composições em uma pessoa ou animal pode ser realizada através de, por exemplo, entre outros meios, administra- ção da composição reivindicada a um olho e da segunda composição ao segundo olho.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do
que a Composição AA provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição AA, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição AA são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição BB provê à córriea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição BB, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição BB são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição CC provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição CC1 onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição CC são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição DD provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição DD, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição DD são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição EE provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição EE, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição EE são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição FF provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição FF, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição FF são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição GG provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição GG, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição GG são do mesmo volume. Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição HH provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição HH1 onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição HH são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição Il provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fê- mea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição II, onde a gota da dita compo- sição e a gota da Composição Il são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição JJ provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição JJ, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição JJ são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição KK provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição KK, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição KK são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição LL provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição LL1 onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição LL são do mermo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição MM provê à córnea de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição MM, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição MM são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição AA provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição AA, onde a gota da dita composição e a gota da Composição AA são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição BB provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição BB, onde a gota da dita composição e a gota da Composição BB são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição CC provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição CC1 onde a gota da dita composição e a gota da Composição CC são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição DD provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição DD, onde a gota da dita composição e a gota da Composição DD são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição EE provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição EE, onde a gota da dita composição e a gota da Composição EE são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Ccmposição FF provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição FF, onde a gota da dita composição e a gota da Composição FF são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição GG provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição GG, onde a gota da dita composição e a gota da Composição GG são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição HH provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição HH1 onde a gota da dita composição e a gota da Composição HH são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição Il provê à conjuntiva de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição II, onde a gota da dita compo- sição e a gota da Composição Il são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição JJ provê à conjuntiva de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição JJ, onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição JJ são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição KK provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição KK1 onde a gota da dita composição e a gota da Composição KK são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição LL provê à conjuntiva de um coelho branco Neo-zelandês fêmea durante um período de 2A horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição LL1 onde a gota da dita com- posição e a gota da Composição LL são do mesmo volume.
Em outra modalidade a composição provê mais ciclosporina A do que a Composição MM provê à conjuntiva de um coelho branco Neo- zelandês fêmea durante um período de 24 horas após administração ocular tópica de uma gota da dita composição ou Composição MM, onde a gota da dita composição e a gota da Composição MM são do mesmo volume. Em uma modalidade onde administração tópica de uma gota de μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 500 ng de ci- closporina A por grama de córnea do dito coelho em 30 minutos após a dita administração tópica.
Em outra modalidade administração tópica de uma gota de 35 μL da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 2000 ng de ciclospori- na A por grama de córnea do dito coelho em 30 minutos após a dita adminis- tração tópica.
Em outra modalidade administração tópica de uma gota de 35 μ L da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 2400 ng de ciclospori- na A por grama de córnea do dito coelho em 30 minutos após a dita adminis- tração tópica.
Em outra modalidade administração tópica de uma gota de 35 μL da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 17000 ng de ciclospo- rina A por grama de córnea do dito coelho durante um período de 24 horas após a dita administração tópica.
Em outra modalidade administração tópica de uma gota de 35 μL da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às conjuntivas do dito coelho pelo menos cerca de 33000 ng de ci- closporina A por grama de conjuntiva do dito coelho durante um período de 24 horas após a dita administração tópica.
Em outra modalidade, a dita composição é uma solução aquosa contendo de a partir de 0,005% a cerca de 0,04% de ciclosporina A, onde administração tópica de uma gota de 35 μΐ. da dita composição a cada olho de um coelho Neo-Zelandês provê pelo menos cerca de 17000 ng de ciclos- porina A por grama de córnea às córneas do dito coelho conforme determi- nado ao: administrar topicamente a dita composição a cada olho de cada um dos 15 sujeitos de teste coelho branco Neo-zelandês fêmea, e
determinar a quantidade de ciclosporina A nas córneas de três sujeitos nos momento de cerca de 0,5 hora, cerca de 2 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas e cerca de 24 horas após administração ao dito sujeito,
onde a quantidade de ciclosporina A na córnea é determinada apenas uma vez para cada sujeito.
Em outra modalidade, a dita composição é uma solução aquosa contendo de a partir de 0,005% a cerca de 0,04% de ciclosporina A, onde administração tópica de uma gota de 35 pL da dita composição a cada olho de um coelho Neo-zelandês provê pelo menos cerca de 17000 ng de ciclos- porina A por grama de conjuntiva às conjuntivas do dito coelho conforme determinado ao:
administrar topicamente a dita composição a cada olho de cada um dos 15 sujeitos de teste coelho branco Neo-zelandês fêmea, e
determinar a quantidade de ciclosporina A nas conjuntivas de três sujeitos nos momento de cerca de 0,5 hora, cerca de 2 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas e cerca de 24 horas após administração ao dito sujeito,
onde a quantidade de ciclosporina A na conjuntiva é determinada apenas uma vez para cada sujeito.
Conforme acima mencionado, essas composições são adequa- das para uso em outros mamíferos que não coelhos, incluindo seres huma- nos. Então, qualquer composição nas reivindicações ou em outro ponto que é caracterizada por teste de biodisponibilidade de coelho in vivo é compre- endida para uso em uma pessoa ou em outro mamífero. Definição de uma composição em termos de biodisponibilidade em coelhos não deve ser con- siderada limitar um método de tratamento usando a composição a uso em coelhos, mas tratamento com a composição deve ser considerado incluir tratamento em seres humanos e outros mamíferos. A descrição acima detalha métodos específicos e composições que podem ser empregados para praticar a presente invenção, e representa o melhor modo compreendido. No entanto, é aparente para uma pessoa ver- sada na técnica que composições adicionais com as propriedades farmaco- lógicas desejadas podem ser preparadas de uma maneira análoga. Então, por mais detalhado que o acima possa aparecer no texto, ele não deve ser considerado como Iimitante do escopo geral disto; pelo contrário, o âmbito da presente invenção deve ser governado apenas pelo significado legal das reivindicações.

Claims (39)

1. Composição compreendendo ciclosporina A em uma concen- tração de a partir de cerca de 0,0001% (p/v) a menos do que cerca de 0,05% (P/v).
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, a qual é uma solução aquosa.
3. Concentração de acordo com a reivindicação 1, em que a con- centração de ciclosporina A é de a partir de cerca de 0,02% (p/v) a cerca de 0,04% (p/v),
4. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que a con- centração de ciclosporina A é de a partir de cerca de 0,02% (p/v) a cerca d 0,04% (p/v).
5. Composição de acordo com a reivindicação 2, não contendo etanol.
6. Composição de acordo com a reivindicação 2, não contendo ácido hialurônico.
7. Composição de acordo com a reivindicação 2, não contendo ciclodextrina A.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, não contendo ciclodextrina.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, não contendo etanol.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, não contendo vitamina E TPGS.
11. Composição de acordo com a reivindicação 9, não contendo ácido hialurônico.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que admi- nistração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea prove às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 500 ng de ciclosporina A por grama de córnea do dito coe- lho em 30 minutos após a dita administração tópica.
13. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que admi- nistração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-Zelandês fêmea prove às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 1000 ng de ciclosporina A por grama de córnea do dito coe- lho em 30 minutos após a dita administração tópica.
14. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que admi- nistração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-Zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 1400 ng de ciclosporina A por grama de córnea do dito coe- lho em 30 minutos após a dita administração tópica.
15. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que admi- nistração tópica de uma gota de 35 μΐ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-Zelandês fêmea provê às córneas do dito coelho pelo menos cerca de 1700 ng.h de ciclosporina A por grama de córnea do dito coelho durante um período de 24 horas após a dita administração tópica.
16. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que a ad- ministração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho branco Neo-zelandês fêmea provê às conjuntivas do dito coelho pelo menos cerca de 300 ng.h de ciclosporina A por grama de conjuntiva do dito coelho durante um período de 24 horas após a dita administração tópi- ca.
17. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que a dita composição é uma solução aquosa contendo de a partir de 0,005% (p/v) a cerca de 0,04% (p/v) de ciclosporina A, em que a administração tópica de uma gota de 35 μΙ_ da dita composição a cada olho de um coelho Neo- zelandés provê pelo mpnos cerca de 1700 ng.h de ciclosporina A por grama de córnea às córneas do dito coelho conforme determinado através de: topicamente administrar a dita composição a cada olho de cada um dos 15 indivíduos de teste coelho branco Neo-zelandês; e determinação da quantidade de ciclosporina A nas córneas de três indivíduos nos tempos de cerca de 0,5 hora, cerca de 2 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas e cerca de 24 horas após administração ao dito indivíduo; em que a quantidade de ciclosporina A na córnea é determinada apenas uma vez para cada indivíduo.
18. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que a dita composição é uma solução aquosa contendo de a partir de 0,005% (p/v) a cerca de 0,04% (p/v) de ciclosporina A, em que a administração tópica de uma gota de 35 pL da dita composição a cada olho de um coelho Neo- zelandês provê pelo menos cerca de 6000 ng de ciclosporina A por grama de conjuntiva às conjuntivas do dito coelho conforme determinado através de: topicamente administrar a dita composição a cada olho de cada um dos 15 indivíduos de teste coelho branco Neo-zelandês; e determinação da quantidade de ciclosporina A nas conjuntivas de três indivíduos nos tempos de cerca de 0,5 hora, cerca de 2 horas, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas e cerca de 24 horas após administração ao dito indivíduo; em que a quantidade de ciclosporina A na córnea é determinada apenas uma vez para cada indivíduo.
19. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden- do ainda um tensoativo.
20. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden- do ainda um conservante.
21. Método compreendendo administrar topicamente uma com- posição como definido na reivindicação 1, a um olho de um mamífero com necessidade de aumentar ou restaurar Iacrimejamento da glândula lacrimal.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o dito mé- todo aumenta a produção de lágrima em um olho deficiente em lágrima.
23. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o dito mé- todo é eficaz no tratamento de queratoconjuntivite seca.
24. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o dito mé- todo é eficaz no tratamento de doença do olho seco.
25. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o mamífe- ro é um paciente humano, e em que menos do que 10% de pacientes huma- nos sofrem queimadura ou dor quando a dita composição é administrada apenas uma vez por dia durante um período de três meses.
26. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o mamífe- ro é um paciente humano, e em que menos do que 10% de pacientes huma- nos sofrem queimadura ocular quando a dita composição é administrada apenas uma vez por dia por um período de três meses.
27. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a compo- sição é administrada apenas uma vez por dia.
28. Solução aquosa compreendendo ciclosporina A em uma con- centração de a partir de 0,01 % (p/v) a 0,019% (p/v).
29. Composição como definido na reivindicação 28, em que a concentração de ciclosporina A é cerca de 0,015% (p/v).
30. Solução aquosa compreendendo ciclosporina A em uma con- centração de a partir de 0,01% (p/v) a 0,02% (p/v) e mais do que 95% (p/p) de água.
31. Solução aquosa compreendendo ciclosporina A em uma con- centração de a partir de 0,01% (p/v) a 0,02% (p/v) e não contém hialuronato de sódio em uma concentração de 0,05% (p/v).
32. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 31, que não contém nenhum hialuronato de sódio.
33. Solução aquosa compreendendo ciclosporina A em uma con- centração de a partir de 0,01% (p/v) a 0,02% (p/v) e não contém polissorbato em uma concentração de 0,05% (p/v).
34. Solução aquosa de acordo com a reivindicação 31, a qual contém de a partir de 0,1% a 1% de polissorbato 80.
35. Kit compreendendo um recipiente compreendendo uma solu- ção aquosa compreendendo ciclosporina A em uma concentração de a partir de 0,005% (p/v) a 0,03% (p/v), em que o dito recipiente é capaz de aplicar gotas no olho, e em que a dita composição foi armazenada no dito recipiente por pelo menos dois meses.
36. Composição compreendendo ciclosporina A em uma concen- tração de a partir de 0,01% (p/v) a 0,02% (p/v) e um conservante.
37. Composição de acordo com a reivindicação 36, em que a concentração de ciclosporina A é cerca de 0,015% (p/v).
38. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que a con- centração de ciclosporina A é cerca de 0,04% (p/v).
39. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que a con- centração de ciclosporina A é cerca de 0,005% (p/v).
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