JP2021075564A - シクロスポリン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
驚くべきことに本発明者は、処置に有効であり得る約0.05%(w/v)未満の濃度のシクロスポリンA組成物を調製し得ることを見出した。
他の一態様においては、本発明の組成物を、涙液欠乏眼において涙液産生を向上するために、それを必要とする哺乳動物の眼に投与する。
他の一態様においては、本発明の組成物を、ドライアイ疾患を処置するために、それを必要とする哺乳動物の眼に投与する。
一態様は、シクロスポリンAを0.0001%(w/v)ないし約0.05%(w/v)未満の濃度で含有する組成物を、それを必要とする哺乳動物に局所投与することを含んで成るドライアイ疾患の処置方法である。
他の一態様においては、組成物を1日2回投与する。
他の一態様においては、組成物を1日に1回だけ投与する。
他の一態様においては、組成物を3ヶ月間にわたり1日1回だけ投与したとき、眼灼熱感を持つ患者は10%に満たない。
他の一態様においては、組成物を3ヶ月間にわたり1日1回だけ投与したとき、眼灼熱感を持つ患者は8%に満たない。
シクロスポリンAの濃度は約0.05%未満である。このことは、Restasis(登録商標)として知られる市販の0.05%シクロスポリンAエマルジョンよりも濃度が低いことを意味する。
他の一態様においては、シクロスポリンA濃度が約0.02〜0.04%(w/v)である。
他の一態様においては、シクロスポリンA濃度が約0.005%(w/v)である。
他の一態様においては、シクロスポリンA濃度が約0.015%(w/v)である。
他の一態様においては、シクロスポリンA濃度が約0.02%(w/v)である。
他の一態様においては、シクロスポリンA濃度が約0.03%(w/v)である。
他の一態様においては、シクロスポリンA濃度が約0.04%(w/v)である。
本発明が開示する医薬組成物中に使用し得る保存剤は、下記のものを包含するが、それらに限定されない:
カチオン性保存剤、例えば第四級アンモニウム化合物(塩化ベンザルコニウム、polyquadなどを包含する)、グアニジン系保存剤(PHMB、クロルヘキシジンなどを包含する);
クロロブタノール;
水銀保存剤、例えばチメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀:並びに
酸化保存剤、例えば安定化オキシクロロ複合体(例えばPurite(登録商標))。
界面活性剤は、賦形剤もしくは活性剤の溶解を促進するため、固体もしくは液体を組成物中に分散させるため、湿潤を向上するため、液滴サイズを調節するため、または他の多くの目的のために使用し得る。有用な界面活性剤は下記群の界面活性剤を包含するが、それらに限定されない:アルコール;アミンオキシド;ブロックポリマー;カルボキシル化アルコールまたはアルキルフェノールエトキシレート;カルボン酸/脂肪酸;エトキシル化アルコール;エトキシル化アルキルフェノール;エトキシル化アリールフェノール;エトキシル化脂肪酸;エトキシル化脂肪エステルまたは油(動物性および植物性);脂肪エステル;脂肪酸メチルエステルエトキシレート;グリセロールエステル;グリコールエステル;ラノリン系誘導体;レシチンおよびレシチン誘導体;リグニンおよびリグニン誘導体;メチルエステル;モノグリセリドおよび誘導体;ポリエチルエングリコール;ポリマー界面活性剤;プロポキシル化およびエトキシル化脂肪酸、アルコールまたはアルキルフェノール;タンパク質系界面活性剤;サルコシン誘導体;ソルビタン誘導体;スクロースおよびグルコースエステルおよび誘導体。
エトキシレート界面活性剤は、-O(CH2CH2O)n-OH部分(ここでnは少なくとも約1である)を有するものである。
一態様においては、nが約1〜約10000である。
他の一態様においては、nが1〜約1000である。
他の一態様においては、nが約1〜約500である。
エトキシレート部分を1個有する界面活性剤の例は下記のものを包含するが、それらに限定されない:
アルコールが1個のヒドロキシル単位を有するエトキシル化アルコール;アルキルフェノールエトキシレート;エトキシル化脂肪酸;脂肪酸メチルエステルエトキシレート;ポリエチレングリコールなど。
他の一態様においては、AおよびA’は約5〜100のエチレン単位を有する。
他の一態様においては、AおよびA’は約7〜15のエチレン単位を有する。
他の一態様においては、AおよびA’は約7、約8または約12のエチレン単位を有する。
他の一態様においては、Bは約30〜55のプロピレン単位を有する。
他の一態様においては、Bは約30、約34または約54のプロピレン単位を有する。
他の一態様においては、分子量が約2000〜10000である。
他の一態様においては、分子量が約2500、約3000、約3800または約8400である。
ポロキサレン:Aが約12のエチレンオキシド単位を有し、Bが約34のプロピレンオキシド単位を有し、A’が約12のエチレンオキシド単位を有し、平均分子量が約3000である。
ポロキサマー182:Aが約8のエチレンオキシド単位を有し、Bが約30のプロピレンオキシド単位を有し、A’が約8のエチレンオキシド単位を有し、平均分子量が約2500である。
ポロキサマー188:Aが約75のエチレンオキシド単位を有し、Bが約30のプロピレンオキシド単位を有し、A’が約75のエチレンオキシド単位を有し、平均分子量が約8400である。
ポロキサマー331:Aが約7のエチレンオキシド単位を有し、Bが約54のプロピレンオキシド単位を有し、A’が約7のエチレンオキシド単位を有し、平均分子量が約3800である。
エトキシル化アルコールは下記のものを包含するが、それらに限定されない:
炭素原子数約6〜20の直鎖アルコールのエトキシレート。
他の一態様においては、nが約1〜100である。
他の一態様においては、nが約1〜50である。
他の一態様においては、nが約5〜50エチレンオキシド単位である。
他の一態様においては、nが約1〜20エチレンオキシド単位である。
他の一態様においては、nが約30〜50エチレンオキシド単位である。
エトキシル化アルキルフェノールは、エトキシル化された、すなわちフェノール性OHがエトキシレート部分で置換されたアルキルフェノールである。
エトキシル化アルキルフェノールは下記のものを包含するが、それらに限定されない:
オクチルフェノールエトキシレート、すなわちC8H17Ph(OCH2CH2O)nH;
ノニルフェノールエトキシレート、すなわちC9H19Ph(OCH2CH2O)nH;
上記式中のnが約1〜100であるアルキルフェノール;
上記式中のnが約1〜50であるアルキルフェノール;
上記式中のnが約9〜15であるアルキルフェノール;
エトキシル化脂肪酸は下記のものを包含するが、それらに限定されない:
モノエステル、すなわちRCO2(CH2CH2O)nOH[ここでRCO2Hは脂肪酸である];または
ジエステル、すなわちRCO2(CH2CH2O)nC(=O)R
を形成するようにエステル化されたエトキシレート。
飽和脂肪酸:これはC=C部分を持たず、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸を包含する。
モノ不飽和脂肪酸:これはC=C基を1個有し、例えばパルミトレイン酸、オレイン酸およびネルボン酸である;
ジ不飽和脂肪酸:これはC=C基を2個有し、例えばリノール酸である;
トリ不飽和脂肪酸:これはC=C基を3個有し、例えばα−リノレン酸およびγ−リノレン酸である;
テトラ不飽和脂肪酸:これはC=C基を4個有し、例えばアラキドン酸である;および
ペンタ不飽和脂肪酸:これはC=C基を5個有し、例えばエイコサペンタエン酸である。
ラウリン酸;炭素数14の脂肪酸、例えばミリスチン酸;炭素数16の脂肪酸、例えばパルミチン酸およびパルミトレイン酸;炭素数18の脂肪酸、例えばステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸およびγ−リノレン酸;炭素数20の脂肪酸、例えばエイコサペンタエン酸;炭素数22の脂肪酸例えばアラキジン酸;並びに炭素数24の脂肪酸、例えばリグノセリン酸およびネルボン酸。
他の一態様においては、nが約5〜50である。
他の一態様においては、nが約30〜50である。
これは、エチレンオキシドと脂肪エステルまたは油との反応によって得られる生成物である。脂肪油を使用する場合、生成物は、該油中に存在する脂肪酸のエトキシレート、グリセロールのエトキシレート、モノおよびジグリセリドのエトキシレートなどの混合物である。
下記油のエトキシレート:アニス油、ヒマシ油、丁子油、カッシア油、桂皮油、アーモンド油、コーン油、落花生油、綿実油、ベニバナ油、トウモロコシ油、アマニ油、ナタネ油、大豆油、オリーブ油、キャラウェー油、ローズマリー油、ピーナツ油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ゴマ油、コリアンダー油、ラベンダー油、シトロネラ油、ジュニパー油、レモン油、オレンジ油、クラリーセージ油、ナツメグ油、ティーツリー油、ヤシ油、獣脂油およびラード。
他の一態様においては、トリグリセリド油1モル当たり約30〜約40モルのエチレンオキシドを用いる。
一態様は、R'がメチルである脂肪酸メチルエステルエトキシレートである。
これは、エトキシル化ソルビタンであって、エトキシル化鎖の1つまたはそれ以上の末端に脂肪酸が結合したものである。例えばポリソルベート80は下記構造に示すようにオレエート末端基を有する。
例えばポリソルベート80はPOE(20)ソルビタンモノオレエートである。
すなわち、括弧内の数値は、分子中のエチレンオキシド単位の総数であり、末尾は酸末端基の数と名称である。
エチレンオキシド単位の総数が3〜30であるソルビタン誘導体;
エチレンオキシド単位の総数が4、5または20であるソルビタン誘導体;
末端酸がラウレート、パルミテート、ステアレートまたはオレエートであるソルビタン誘導体。
POEソルビタンモノラウレート;
POEソルビタンジラウレート;
POEソルビタントリラウレート;
POEソルビタンモノパルミテート;
POEソルビタンジパルミテート;
POEソルビタントリパルミテート;
POEソルビタンモノステアレート;
POEソルビタンジステアレート;
POEソルビタントリステアレート;
POEソルビタンモノオレエート;
POEソルビタンジオレエート;または
POEソルビタントリオレエート
であり得る。
スクロースおよびグルコース系の界面活性剤は多数存在するが、スクロースおよびグルコースのエステルおよび誘導体のいくつかは前記ソルベート誘導体に類似している。換言すれば、糖のヒドロキシル部分の1つ、複数または全部がエトキシル化され、エトキシレート鎖の1つまたは複数の末端にカルボン酸が結合している。他のいくつかのスクロースおよびグルコースエステルは、エトキシル化されているだけで、末端カルボン酸を有さない。他のいくつかのスクロースおよびグルコースエステルは、エトキシル化され、アルコールとの反応によって生成したアルキル基を末端に有し得る。他のいくつかのスクロースおよびグルコースエステルは、糖と疎水性鎖とのエステルまたはエーテルで、糖の別の部分に置換したエトキシレートを有し得る。
他の一態様においては、組成物はエタノールを含有しない。
他の一態様においては、組成物はヒアルロン酸を含有しない。
他の一態様においては、組成物はビタミンE TPGSを含有しない。
他の一態様においては、組成物はシクロデキストリンAを含有しない。
他の一態様においては、組成物はシクロデキストリンを含有しない。
1.バッチサイズの約90%まで精製水を計量し、適当なビーカーまたは容器に入れる。
2.強力なミキサー(Rotosolver)で水の撹拌を開始し、強い渦を生じさせる。
3.予め計量したカルボキシメチルセルロースナトリウムを強い渦に加える。少なくとも1時間、強力な混合を続ける。
4.ミキサーを低速にする。
6.予め計量したグリセロールを加え、溶解させる。
7.予め計量したマンニトールを加え、溶解させる。
8.予め計量したクエン酸ナトリウム二水和物を加え、溶解させる。
9.予め計量したホウ酸を加え、溶解させる。
10.予め計量したホウ酸ナトリウム十水和物を加え、溶解させる。
11.予め計量した塩化カリウムを加え、溶解させる。
13.予め計量したPuriteを加え、溶解させる。
14.最終バッチ体積とするのに充分量の精製水を加える。これにより、最終プラセボ製剤(P)を調製し得る。
15.バッチサイズ要件を満たすのに必要なプラセボ(9815X)量を正確に量り、磁気撹拌子の入ったメディアボトルに入れる。
16.予め計量したシクロスポリンを加え、溶解させる。発泡しないよう、低速で撹拌する。シクロスポリンを完全に溶解させるのに、通例一晩の混合を要し得る。
17.一晩の混合が完了したら、ポンプを用いてシクロスポリン溶液をMillipore MilligardプレフィルターおよびPall Suporlife滅菌フィルターに通し、無菌的に濾液を回収する。
18.次いで、無菌溶液を、眼用に適当な複数用量のドロッパーボトルに無菌的に充填する。
19.最終生成物を、シクロスポリンアッセイ、pH、浸透圧、粘度、Purite、無菌性および抗微生物有効性に関して試験すべきである。
20.最終生成物を室温で遮光して保存すべきである。
下記製剤を調製した。DおよびEは、当分野で知られる標準的な方法で調製した。Fは、カルボキシメチルセルロースナトリウムの代わりにPemulen TR-2を用い、クエン酸およびホウ酸緩衝剤を加えなかったことを除いては、A〜Cに関して先に記載したように調製した。
本発明において開示および使用する組成物は、処置有効量のシクロスポリンAを哺乳動物に提供する。しかし、本発明の範囲を限定することを意図しないが、本発明の組成物中のシクロスポリンAの濃度は、通常処置有効濃度に関連する濃度よりも顕著に低濃度であり得る。例えば、Allergan, Inc.からRestasis(登録商標)として市販されている製剤は、0.05%シクロスポリンAヒマシ油エマルジョンである。現在開発中の他の組成物は、濃度が0.1%またはそれ以上である。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物BBよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物CCよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
一態様においては、本発明の組成物は組成物DDよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物EEよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物FFよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
一態様においては、本発明の組成物は組成物GGよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物HHよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物IIよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物JJよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物KKよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物LLよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物MMよりも多くのシクロスポリンAをヒトの角膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物BBよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物CCよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
一態様においては、本発明の組成物は組成物DDよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物EEよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物FFよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
一態様においては、本発明の組成物は組成物GGよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物HHよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物IIよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物JJよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物KKよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物LLよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
他の一態様においては、本発明の組成物は組成物MMよりも多くのシクロスポリンAをヒトの結膜に提供する。
被験雌ニュージーランド白ウサギ15匹のそれぞれの各眼に前記組成物を局所投与し;被験体への投与後約0.5時間、約2時間、約6時間、約12時間および約24時間の時点で3被験体の角膜におけるシクロスポリンA量を測定する;ここで、角膜中のシクロスポリンA量の測定は、各被験体について1回だけ行う。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、角膜1g当たり少なくとも約45000ngのシクロスポリンAをウサギの角膜に提供する。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、角膜1g当たり少なくとも約155000ngのシクロスポリンAをウサギの角膜に提供する。
被験雌ニュージーランド白ウサギ15匹のそれぞれの各眼に前記組成物を局所投与し;被験体への投与後約0.5時間、約2時間、約6時間、約12時間および約24時間の時点で3被験体の結膜におけるシクロスポリンA量を測定する;ここで、結膜中のシクロスポリンA量の測定は、各被験体について1回だけ行う。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、結膜1g当たり少なくとも約7000ngのシクロスポリンAをウサギの結膜に提供する。
他の一態様においては、ニュージーランドウサギの各眼に投与する前記組成物が、結膜1g当たり少なくとも約17000ngのシクロスポリンAをウサギの結膜に提供する。
3試験製剤の1つを35μLの量で、雌ニュージーランド白ウサギの各眼に局所投与した(各時点でウサギn=3)。投与後0.5、2、6、12、24、48および144時間の時点で、角膜、結膜、強膜、眼瞼縁、鼻涙管および血液のサンプルを採取した。未処置ウサギ(n=2)から得たサンプルを、投与前サンプルに供した。定量範囲は、血液では0.2〜0.4ng/mL、角膜および結膜では0.1〜200ng、眼瞼縁および鼻涙管では0.1〜100ng、強膜および涙腺では0.1〜20ngであった。
試験材料
前記組成物D、EおよびFをこの試験に使用した。
化学薬品、試薬および供給物
他の化学薬品はいずれも、試薬級またはそれ以上であった。
動物
種類、系統、性別、齢、大きさ、供給元および識別
体重1.8〜2.6kgの雌ニュージーランド白ウサギをCharles River(カナダ、ケベック、サンコンスタン)から購入した。動物の識別のために永久耳タグを使用した。
ウサギとヒトの眼解剖学は類似しているので、ウサギは好適な動物モデルである。
毎日12時間を明るく、12時間を暗くする時間調節蛍光照明システムを備えた、環境調節された設備の中に、すべての動物を収容した。室温を61〜72°Fに保ち、相対湿度を30〜70%に保った。空気流は、毎時10〜30換気の範囲とした。温度、湿度および空気流は、Edstrom Watchdogシステム・バージョン4.0でモニターした。
品質保証高繊維ウサギ飼料(Certified Hi-Fiber Rabbit Diet)を動物に与えた。飼料の品質証明および分析は販売元から提供された。製造元提供の分析以外に分析は実施しなかった。逆浸透法で精製した飲料水を自由に摂取させた。定期的に水を分析して、この試験の実施を妨害し得る汚染物がないか調べた。
製造元が動物飼料の分析を行った。
Allerganにおける馴化期間中、動物を毎日観察して、全体的健康状態または挙動に変化がないか調べた。試験開始前少なくとも5日間、ウサギを検疫した。すべての動物が、試験前および試験期間中、健康に見えた。
少なくとも1mLのペントバルビタールナトリウムの耳介静脈内注射によって、動物を安楽死させた。
試験に付す前に、各動物の身体検査を行った。標準化されたデータ収集シートを使用して、投薬前および眼投与直後の目視観察結果を記録した。
投与前に65匹の動物を体重測定し、無作為に4試験群に分けた。
試験の時間0の時点で、動物の両眼に1回点眼した。投与直前に眼を検査して、異常、例えば感染、充血または目に見える損傷がないか調べた。目に見える異常のない動物だけを使用した。下眼瞼をそっとつまんで眼から離した。Gilson精密ピペットで35μLの投与溶液を各眼の下結膜円蓋に滴下した。投薬時刻を記録した。眼に薬物が均一に行き渡るように、約5秒間眼をそっと閉じたままにした。投与後に眼の目視観察を行った。投与した眼を含んで動物に主観的な刺激の徴候がないか調べた。観察結果を記録した。
試験期間中、動物の死亡率/疾病率を調べた。
投薬前日およびその後は無作為に、動物の体重を測定した。
安楽死/剖検前に各ウサギから採血した。ケタミン/キシラジンカクテル(ケタミン87mg/mL、キシラジン13mg/mL)を0.1mL/kg量静脈内注射して、動物を麻酔した。採血は心穿刺により行った。血液約5mLを、キャップがラベンダー色(K3 EDTA)の10mLチューブに採った。血液サンプルを生物分析するまで約−15℃またはそれ以下で保存した。
採血後、市販の安楽死溶液を静脈内注射して動物を安楽死させた。
剖検時に、眼サンプルを両眼から採り、場合によっては水分を拭き取り、重量測定し、適当なラベルを付けた個別のシラン処理バイアルに入れた。眼表面に残留する製剤を落とすために、両眼をLENS PLUS(登録商標)で濯いだ。
各眼から上下の結膜を採り、プールし、重量を記録し、個別のねじ蓋付きガラス製13×100シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物分析するまで−15℃またはそれ以下で保存した。
各眼から角膜全体を採り、重量を記録し、個別のねじ蓋付きガラス製13×100シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物分析するまで−15℃またはそれ以下で保存した。
各眼から強膜を採り、重量を記録し、個別のねじ蓋付きガラス製13×100シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物学的分析するまで−15℃またはそれ以下で保存した。
各眼に付随する鼻涙管を含む組織を採り、重量を記録し、ねじ蓋付きガラス製13×100シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物分析するまで−15℃またはそれ以下で保存した。
各眼から眼瞼縁を採り、重量を記録し、個別のねじ蓋付きガラス製13×100シラン処理試験管に入れ、すぐに氷上に置いた。サンプルを生物分析するまで−15℃またはそれ以下で保存した。
血液および眼組織のサンプルを、生物分析するまで−15℃またはそれ以下で保存した。
眼組織および血液中の濃度を、下記方法で定量した。
眼組織サンプルを抽出するために、4℃でメタノール2.0mLに一晩浸漬した。その後、メタノール2.0mLによる2回目の浸漬を行い、室温で約1時間振盪した。全部で4mLの有機抽出物から1mLを採り(涙腺サンプルに関しては4mL全部を分析した)、内部標準を加えた(CsG500ng/mLを20μL)。メタノール抽出物を蒸発乾固し、50:50のアセトニトリル:水中の2mM酢酸アンモニウム/0.4%ギ酸200μLで再構成して、LC MS/MS分析した。血液サンプル分析のための生物分析方法では、K3 EDTA処理ウサギ血液の0.5mLに内部標準CsGを加えた(500ng/mLを10μL)。
データ収集
・処置前および処置後の肉眼的な眼検査
・体重:日−1において無作為化
・投与記録
・死亡率/疾病率
・血液サンプル:剖検前
・眼組織サンプル:剖検後
生データ中、正当な理由で排除したもの以外、すべてのデータを計算に用いた。
Thermo Electron Watson(商標)(ペンシルベニア州フィラデルフィア)およびMicrosoft(登録商標)Excel(ワシントン州レドモンド)を用いて、薬物動態計算を行った。下記薬物動態パラメータを、既知のノンコンパートメントアプローチで計算した(Tang-Luiら、Pharmaceutical Research, Vol. 5, No. 4, 1988, 238-241参照)。薬物動態データを記述統計学、例えば平均および標準偏差(可能な場合)で記載した。濃度−時間曲線下面積(AUC)の値は、複合AUCおよび可能な場合は±標準誤差(SEM)として記した。
平均の計算に寄与する濃度値の半数を越えるものが定量限界未満(BLQ)であった場合は、統計を計算不能(NC)として報告した。半数またはそれ以上の値が定量可能であった場合は、BLQ値があればそれを値「0」で置き替え、そのように置き替えた値を用いて平均およびその標準偏差(SD)を計算した。各処置群の各サンプリング時点について、平均および平均の標準偏差を計算した。サンプルサイズが2に満たないかまたは2に等しい場合は、平均値のみを報告した。平均値はすべて3つの有効数字まで報告し、標準偏差は対応する平均値と同じ小数位まで報告した。
6時間後の時点の眼組織サンプル採取に先立ち、眼表面に残留する製剤を落とすためのLens Plus(登録商標)による眼の濯ぎを行わなかった。この逸脱が本試験から導かれる結果に及ぼす影響は最小限であると考えられる。なぜなら、この薬物は通例、眼表面から短時間で吸収されるからである。また、6時間の間のウサギの瞬目が、表面の残留製剤を落とすように作用したはずである。
角膜
平均濃度および薬物動態パラメータを表3および表4に示す。3つの0.05%シクロスポリンA製剤の1つをウサギの両眼に1回点眼後の、角膜におけるシクロスポリンAの濃度−時間グラフを図1に示す。
組成物Fを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に角膜に吸収され、最高角膜濃度(Cmax)4050±1220ng/gが投与後0.500時間で得られた。最終定量可能時点までの濃度−時間曲線下面積(AUC0-t)の値は163000±7000ng・時間/g、AUC0-24値は59000ng・時間/gであった。消失半減期(t1/2)は41.3時間、平均滞留時間(MRT)は50.3時間であった。
組成物Eを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは角膜に吸収され、Cmax値1100±190ng/gが投与後2.00時間で得られた。AUC0-t値は76200±3300ng・時間/g、AUC0-24値は22100ng・時間/gであった。消失t1/2は41.7時間、MRTは56.5時間であった。
組成物Dを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは角膜に吸収され、Cmax値536±138ng/gが投与後6.00時間で得られた。AUC0-t値は29300±2000ng・時間/g、AUC0-24値は9450ng・時間/gであった。消失t1/2は49.8時間、MRTは61.6時間であった。
平均濃度および薬物動態パラメータを表5および表6に示す。3つの0.05%シクロスポリンA製剤の1つをウサギの両眼に1回点眼後の、結膜におけるシクロスポリンAの濃度−時間グラフを図2に示す。
組成物Fを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に結膜に吸収され、Cmax値4460±650ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は18100±800ng・時間/g、AUC0-24値は17100ng・時間/gであった。消失t1/2は11.3時間、MRTは7.37時間であった。
組成物Eを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に結膜に吸収され、Cmax値2560±1070ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は11600±700ng・時間/gであった。消失t1/2は5.57時間、MRTは5.93時間であった。
組成物Dを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に結膜に吸収され、Cmax値694±410ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は5290±480ng・時間/gであった。消失t1/2は4.55時間、MRTは6.07時間であった。
平均濃度および薬物動態パラメータを表7および表8に示す。3つの0.05%シクロスポリンA製剤の1つをウサギの両眼に1回点眼後の、強膜におけるシクロスポリンAの濃度−時間グラフを図3に示す。
組成物Fを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に強膜に吸収され、Cmax値545±98ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は6110±260ng・時間/g、AUC0-24値は3900ng・時間/gであった。消失t1/2は29.7時間、MRTは25.3時間であった。
組成物Eを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に強膜に吸収され、Cmax値136±43ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は2480±150ng・時間/g、AUC0-24値は1560ng・時間/gであった。消失t1/2は24.8時間、MRTは26.7時間であった。
組成物Dを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは強膜に吸収され、Cmax値53.0±10.9ng/gが投与後6.00時間で得られた。AUC0-t値は1040±50ng・時間/g、AUC0-24値は792ng・時間/gであった。消失t1/2は18.7時間、MRTは23.8時間であった。
平均濃度および薬物動態パラメータを表9および表10に示す。3つの0.05%シクロスポリンA製剤の1つをウサギの両眼に1回点眼後の、眼瞼縁におけるシクロスポリンAの濃度−時間グラフを図4に示す。
組成物Fを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に眼瞼縁に吸収され、Cmax値3120±1040ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は38300±5300ng・時間/g、AUC0-24値は19900ng・時間/gであった。消失t1/2は42.5時間、MRTは40.5時間であった。
組成物Eを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に眼瞼縁に吸収され、Cmax値2020±980ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は42200±10800ng・時間/g、AUC0-24値は17600ng・時間/gであった。消失t1/2は38.1時間、MRTは38.4時間であった。
組成物Dを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは眼瞼縁に吸収され、Cmax値2450±970ng/gが投与後2.00時間で得られた。AUC0-t値は27700±3300ng・時間/g、AUC0-24値は18000ng・時間/gであった。消失t1/2は24.4時間、MRTは21.9時間であった。
平均濃度および薬物動態パラメータを表11および表12に示す。3つの0.05%シクロスポリンA製剤の1つをウサギの両眼に1回点眼後の、鼻涙管組織におけるシクロスポリンAの濃度−時間グラフを図5に示す。
組成物Fを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に鼻涙管組織に流れ込んで吸収され、Cmax値195±201ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は2190±350ng・時間/g、AUC0-12値は478±86ng・時間/gであった。MRTは17.6時間であった。
組成物Eを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に鼻涙管組織に流れ込んで吸収され、Cmax値74.4±20.9ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は1190±210ng・時間/g、AUC0-12値は465±106ng・時間/gであった。MRTは24.7時間であった。
組成物Dを両眼に1回点眼後、シクロスポリンAは急速に鼻涙管組織に流れ込んで吸収され、Cmax値72.0±91.7ng/gが投与後0.500時間で得られた。AUC0-t値は279±39ng・時間/gであった。MRTは12.1時間であった。
組成物Fを両眼に1回点眼してから0.5時間後および2時間後の時点で、シクロスポリンAの血中濃度はそれぞれ2.21±0.33ng/mLおよび0.463±0.021ng/mLであった。それ以降のいずれの時点においても、シクロスポリンAのレベルは定量限界未満であった。
組成物Eを両眼に1回点眼してから0.5時間後の時点で、シクロスポリンAの血中濃度は0.441±0.126ng/mLであった。それ以降のいずれの時点においても、シクロスポリンAのレベルは定量限界未満であった。
組成物Dを両眼に1回点眼後、いずれの時点においても、シクロスポリンAのレベルは定量限界未満であった。
組成物(AA〜MM)は、本発明が開示する組成物を特徴付けるための比較用標準として用いることが特に意図される。
組成物AA:シクロスポリンA(0.025%)、αシクロデキストリン(40mg/mL)および水から成る溶液;
組成物BB:シクロスポリンA(0.009%)、αシクロデキストリン(20mg/mL)および水から成る溶液;
組成物CC:シクロスポリンA(0.003%)、αシクロデキストリン(10mg/mL)および水から成る溶液。
組成物DD:シクロスポリンA(0.025%)を含有するαシクロデキストリン(40mg/mL)の溶液。
組成物EE:シクロスポリンA(0.05w/w%)、ヒマシ油(2.5w/w%)、ステアリルアミン(0.12w/w%)、α−トコフェロール(0.01w/w%)、塩化ベンザルコニウム(0.01w/w%)および水(100w/w%とする)から成るエマルジョン。
組成物FF:シクロスポリンA(0.25mL/mL)、α−シクロデキストリン(40mg/mL)および塩化ナトリウム(7.79mg/mL);
組成物GG:シクロスポリンA(0.10mL/mL)、α−シクロデキストリン(20mg/mL)および塩化ナトリウム(8.40mg/mL);
組成物HH:シクロスポリンA(0.05mL/mL)、α−シクロデキストリン(10mg/mL)および塩化ナトリウム(8.70mg/mL)。
組成物II:シクロスポリンA(0.05w/w%)、ヒマシ油(2.5w/w%)、ポロキサマー188(0.425w/w%)、グリセロール(2.25w/w%)、Lipoid E-80(0.5w/w%)、ステアリルアミン(0.12w/w%)、トコフェロール(0.01w/w%)、塩化ベンザルコニウム(0.01w/w%)および水から成るエマルジョン。
組成物JJ:シクロスポリンA(0.0865%)、エタノール(0.1%)、MYS-40(2%)、HPMC(0.3w/v%)、リン酸二水素ナトリウム(0.2w/v%)およびEDTA二ナトリウム(0.01w/v%)、浸透圧を287mOsmに調節するための塩化ナトリウム並びに水から成る溶液。
組成物KK:シクロスポリンA(0.02%)、ヒアルロン酸ナトリウム(0.05%)、Tween 80(0.05%)、Na2HPO4・12H2O(0.08%)、ソルビトール(5.46%)、精製水(100mLとする)、pH7.0〜7.4、mOsm/L=295〜305。
組成物LL:シクロスポリンA(0.2%)、ヒアルロン酸ナトリウム(0.10%)、Tween 80(5.00%)、Na2HPO4・12H2O(0.08%)、ソルビトール(5.16%)、精製水(100mLとする)、pH7.0〜7.4、mOsm/L=295〜305。
組成物MM:シクロスポリンA(0.025g)、ポリオキシ40ステアレート(0.5g)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(0.2g)、ブチル化ヒドロキシトルエン(0.0005g)、エタノール(0.1g)、塩化ナトリウム(0.73g)、リン酸二水素ナトリウム(0.2g)、エデト酸ナトリウム(0.1g)、pH6.0に調節するための水酸化ナトリウム、および水(100mLとする)。
被験雌ニュージーランド白ウサギ15匹のそれぞれの各眼に前記組成物を局所投与し;被験体への投与から約0.5時間、約2時間、約6時間、約12時間および約24時間の時点で3被験体の角膜におけるシクロスポリンA量を測定する;ここで、角膜中のシクロスポリンA量の測定は、各被験体について1回だけ行う。
被験雌ニュージーランド白ウサギ15匹のそれぞれの各眼に前記組成物を局所投与し;被験体への投与から約0.5時間、約2時間、約6時間、約12時間および約24時間の時点で3被験体の結膜におけるシクロスポリンA量を測定する;ここで、結膜中のシクロスポリンA量の測定は、各被験体について1回だけ行う。
Claims (39)
- シクロスポリンAを約0.0001%(w/v)ないし約0.05%(w/v)未満の濃度で含有する組成物。
- 水溶液である請求項1に記載の組成物。
- シクロスポリンAの濃度が約0.02〜0.04%(w/v)である請求項1に記載の組成物。
- シクロスポリンAの濃度が約0.02〜0.04%(w/v)である請求項2に記載の組成物。
- エタノールを含有しない請求項2に記載の組成物。
- ヒアルロン酸を含有しない請求項2に記載の組成物。
- シクロデキストリンAを含有しない請求項2に記載の組成物。
- シクロデキストリンを含有しない請求項6に記載の組成物。
- エタノールを含有しない請求項8に記載の組成物。
- ビタミンE TPGSを含有しない請求項9に記載の組成物。
- ヒアルロン酸を含有しない請求項9に記載の組成物。
- 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物1滴35μLを局所投与すると、局所投与から30分後において、ウサギの角膜1g当たり少なくとも約500ngのシクロスポリンAがウサギの角膜に提供される請求項1に記載の組成物。
- 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物1滴35μLを局所投与すると、局所投与から30分後において、ウサギの角膜1g当たり少なくとも約1000ngのシクロスポリンAがウサギの角膜に提供される請求項1に記載の組成物。
- 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物1滴35μLを局所投与すると、局所投与から30分後において、ウサギの角膜1g当たり少なくとも約1400ngのシクロスポリンAがウサギの角膜に提供される請求項1に記載の組成物。
- 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物1滴35μLを局所投与すると、局所投与後24時間の間にわたってウサギの角膜1g当たり少なくとも約17000ng・時間のシクロスポリンAがウサギの角膜に提供される請求項1に記載の組成物。
- 雌ニュージーランド白ウサギの各眼に組成物1滴35μLを局所投与すると、局所投与後24時間の間にわたってウサギの結膜1g当たり少なくとも約3300ng・時間のシクロスポリンAがウサギの結膜に提供される請求項2に記載の組成物。
- 組成物はシクロスポリンAを0.005〜約0.04%(w/v)含有する水溶液であり、ニュージーランドウサギの各眼に組成物1滴35μLを局所投与すると、角膜1g当たり少なくとも約17000ng・時間のシクロスポリンAがウサギの角膜に提供されることが下記のように測定される請求項2に記載の組成物:
被験雌ニュージーランド白ウサギ15匹のそれぞれの各眼に組成物を局所投与し;被験体への投与後約0.5時間、約2時間、約6時間、約12時間および約24時間の時点で3被験体の角膜におけるシクロスポリンA量を測定する;ここで、角膜中のシクロスポリンA量の測定は、各被験体について1回だけ行う。 - 組成物はシクロスポリンAを0.005〜約0.04%(w/v)含有する水溶液であり、ニュージーランドウサギの各眼に組成物1滴35μLを局所投与すると、結膜1g当たり少なくとも約6000ngのシクロスポリンAがウサギの結膜に提供されることが下記のように測定される請求項2に記載の組成物:
被験雌ニュージーランド白ウサギ15匹のそれぞれの各眼に組成物を局所投与し;被験体への投与後約0.5時間、約2時間、約6時間、約12時間および約24時間の時点で3被験体の結膜におけるシクロスポリンA量を測定する;ここで、結膜のシクロスポリンA量の測定は、各被験体について1回だけ行う。 - 界面活性剤をも含有する請求項1に記載の組成物。
- 保存剤をも含有する請求項1に記載の組成物。
- 涙腺流涙を向上または回復するために、それを必要とする哺乳動物の眼に請求項1に記載の組成物を局所投与することを含んで成る方法。
- 涙液欠乏眼において涙液産生を向上する請求項21に記載の方法。
- 乾性角結膜炎を処置するのに有効である請求項21に記載の方法。
- ドライアイ疾患を処置するのに有効である請求項21に記載の方法。
- 哺乳動物がヒト患者であり、組成物を3ヶ月間にわたり1日1回だけ投与したとき、灼熱感または刺激を生じるヒト患者は10%に満たない請求項21に記載の方法。
- 哺乳動物がヒト患者であり、組成物を3ヶ月間にわたり1日1回だけ投与したとき、眼灼熱感を生じるヒト患者は10%に満たない請求項21に記載の方法。
- 組成物を1日1回だけ投与する請求項21に記載の方法。
- シクロスポリンAを0.01〜0.019%(w/v)の濃度で含有する水溶液。
- シクロスポリンA濃度が約0.015%(w/v)である請求項28に記載の組成物。
- シクロスポリンAを0.01〜0.02%(w/v)の濃度で含有し、95%(w/w)を越える水を含有する水溶液。
- シクロスポリンAを0.01〜0.02%(w/v)の濃度で含有し、ヒアルロン酸ナトリウムを0.05%(w/v)の濃度で含有しない水溶液。
- ヒアルロン酸ナトリウムを含有しない請求項31に記載の水溶液。
- シクロスポリンAを0.01〜0.02%(w/v)の濃度で含有し、ポリソルベート80を0.05%(w/v)の濃度で含有しない水溶液。
- ポリソルベート80を0.1〜1%含有する請求項31に記載の水溶液。
- シクロスポリンAを0.005〜0.03%(w/v)の濃度で含有する水溶液を入れた容器を含んで成るキットであって、該容器は点眼剤をディスペンスすることができ、該組成物は該容器中に少なくとも2ヶ月間保存されているキット。
- シクロスポリンAを0.01〜0.02%(w/v)の濃度で含有し、保存剤を含有する組成物。
- シクロスポリンA濃度が約0.015%(w/v)である請求項36に記載の組成物。
- シクロスポリンA濃度が約0.04%(w/v)である請求項2に記載の組成物。
- シクロスポリンA濃度が約0.005%(w/v)である請求項2に記載の組成物。
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US20130029919A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Two part formulation system for opthalmic delivery |
EP2779993B1 (en) * | 2011-11-15 | 2018-04-04 | Allergan, Inc. | Autoclavable suspensions of cyclosporin a form 2 |
US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
ES2797650T3 (es) * | 2011-12-07 | 2020-12-03 | Allergan Inc | Administración de lípido eficiente a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sal |
FR2988297B1 (fr) * | 2012-03-22 | 2014-03-28 | Thea Lab | Solution ophtalmique aqueuse a base de ciclosporine a sans conservateur |
JP2015519368A (ja) | 2012-06-01 | 2015-07-09 | アラーガン インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | シクロスポリンa類似体 |
WO2014074605A1 (en) * | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Allergan, Inc. | Preserved topical formulations with improved antimicrobial activity |
MX2017006474A (es) | 2014-11-25 | 2017-09-12 | Allergan Inc | Composiciones oftalmicas estabilizadas de omega 3. |
US9914755B2 (en) | 2015-01-08 | 2018-03-13 | Allergan, Inc. | Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized |
US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
JP2020152674A (ja) * | 2019-03-20 | 2020-09-24 | 株式会社リコー | 難水溶性化合物の可溶化物の製造方法 |
GR1010012B (el) * | 2020-05-12 | 2021-05-27 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον κυκλοσπορινη |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6485921A (en) * | 1987-06-04 | 1989-03-30 | Sankyo Co | Cyclosporin preparation |
JPH0558906A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Sankyo Co Ltd | シクロスポリン点眼製剤 |
JP2000143542A (ja) * | 1998-11-10 | 2000-05-23 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 難溶性免疫抑制剤含有o/wエマルジョン製剤 |
JP2001316284A (ja) * | 2000-04-07 | 2001-11-13 | Lab Medidom Sa | 眼科用製剤 |
WO2003063826A2 (en) * | 2002-01-30 | 2003-08-07 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using the same |
WO2005123135A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-29 | Allergan, Inc. | Stabilized compositions comprising a therapeutically active agent, citric acid or a conjugated base and chlorine dioxide |
WO2006011915A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL194638C (nl) * | 1986-12-19 | 2002-10-04 | Novartis Ag | Hydrosol die vaste deeltjes van een farmaceutisch actieve stof bevat en farmaceutisch preparaat dat deze hydrosol bevat. |
US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
US5294604A (en) * | 1989-12-20 | 1994-03-15 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating ocular diseases by periocular administration of cyclosporine A or G |
DK0642332T3 (da) * | 1992-05-13 | 1997-06-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmiske præparater indeholdende cyclosporin |
US5474979A (en) * | 1994-05-17 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Nonirritating emulsions for sensitive tissue |
US5565302A (en) * | 1995-04-21 | 1996-10-15 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Process for preparing photosensitive resin composition |
KR100966245B1 (ko) * | 1997-03-12 | 2010-06-28 | 아보트 러보러터리즈 | 사이클로스포린 투여용 친수성 2원 시스템 |
KR20030023700A (ko) * | 2000-07-14 | 2003-03-19 | 알러간, 인코포레이티드 | 치료활성 성분을 함유하고 용해도가 증강된 조성물 |
KR20020050135A (ko) | 2000-12-20 | 2002-06-26 | 조명재 | 피부 주름 예방 및 완화를 목적으로 하는 피부 외용 조성물 |
US6656460B2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-12-02 | Yissum Research Development | Method and composition for dry eye treatment |
MXPA04005783A (es) * | 2001-12-14 | 2004-09-13 | Jagotec Ag | Formulacion farmaceutica que comprende ciclosporina y uso de la misma. |
US7354574B2 (en) * | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
US20050059583A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
US20050277584A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
CA2578176C (en) | 2004-11-09 | 2013-09-24 | Novagali Pharma Sa | Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent |
WO2006073786A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions comprising steroid and cyclosporine for dry eye therapy |
US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
CA2615990A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Minu, L.L.C. | Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation |
US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
TWI435729B (zh) | 2005-11-09 | 2014-05-01 | Combinatorx Inc | 治療病症之方法,組合物及套組 |
US9561178B2 (en) * | 2006-07-25 | 2017-02-07 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
-
2007
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2008
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2009
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-
2013
- 2013-09-05 JP JP2013184232A patent/JP2014015471A/ja active Pending
-
2016
- 2016-01-07 JP JP2016002022A patent/JP2016106103A/ja active Pending
-
2017
- 2017-02-06 US US15/425,836 patent/US20170143792A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-22 JP JP2017055846A patent/JP2017132790A/ja active Pending
-
2019
- 2019-03-05 JP JP2019039610A patent/JP2019108380A/ja active Pending
-
2020
- 2020-10-07 US US17/064,988 patent/US20210169971A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-12 JP JP2021020702A patent/JP2021075564A/ja active Pending
-
2022
- 2022-05-12 US US17/663,188 patent/US20220409693A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6485921A (en) * | 1987-06-04 | 1989-03-30 | Sankyo Co | Cyclosporin preparation |
JPH0558906A (ja) * | 1991-09-06 | 1993-03-09 | Sankyo Co Ltd | シクロスポリン点眼製剤 |
JP2000143542A (ja) * | 1998-11-10 | 2000-05-23 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 難溶性免疫抑制剤含有o/wエマルジョン製剤 |
JP2001316284A (ja) * | 2000-04-07 | 2001-11-13 | Lab Medidom Sa | 眼科用製剤 |
WO2003063826A2 (en) * | 2002-01-30 | 2003-08-07 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions including oil-in-water emulsions, and methods for making and using the same |
WO2005123135A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-29 | Allergan, Inc. | Stabilized compositions comprising a therapeutically active agent, citric acid or a conjugated base and chlorine dioxide |
WO2006011915A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
サンディミュン注射液 シクロスポリン注射液, 添付文書, 2005年1月, P.1-6, JPN6020003269, ISSN: 0004893491 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20090053797A (ko) | 2009-05-27 |
EP2043602A2 (en) | 2009-04-08 |
AU2007276815A1 (en) | 2008-01-31 |
JP2016106103A (ja) | 2016-06-16 |
US20080207495A1 (en) | 2008-08-28 |
WO2008014200A3 (en) | 2008-08-28 |
IL196591A0 (en) | 2009-11-18 |
EP3124037A1 (en) | 2017-02-01 |
US20080039378A1 (en) | 2008-02-14 |
US20170143792A1 (en) | 2017-05-25 |
CA2658518A1 (en) | 2008-01-31 |
BRPI0714727A2 (pt) | 2013-05-14 |
JP2019108380A (ja) | 2019-07-04 |
JP2017132790A (ja) | 2017-08-03 |
US9561178B2 (en) | 2017-02-07 |
US20210169971A1 (en) | 2021-06-10 |
MX2009000843A (es) | 2009-02-03 |
US20220409693A1 (en) | 2022-12-29 |
EP2043602B1 (en) | 2016-06-15 |
JP2009544722A (ja) | 2009-12-17 |
AU2007276815B2 (en) | 2013-05-09 |
NO20090305L (no) | 2009-02-24 |
JP2014015471A (ja) | 2014-01-30 |
WO2008014200A2 (en) | 2008-01-31 |
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