JPS5813508A - ポリグリセロール飽和脂肪酸エステルを含む経口薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は難溶性薬剤とポリグリセロール脂肪。

酸エステルを含む薬剤組成物に関する。ただし、上記の
難溶性薬剤とは水に難溶の薬剤を意味し、以下の記載に
おいても同様である。上記のポリグリセロール脂肪酸エ
ステルを以下記載の便宜上略称する場合、ＰＧＦＡエス
テル又は単にＰＧＦＡＥと記載する。

本発明の目的は吸収の良好な、バイオアベイ′ｅすｆ４
０７！ｕ且服用容易な新規０薬剤組成物を提供するにあ
る。

本発明の難溶性薬剤とは、前記の通シ水に難溶の薬剤を
意味し、多数の薬剤がこれに属しい例示すればアジマリ
ン、エリスロマイシン、キタサマイシン、クロラムフェ
ニコールパルミテート、エルゴカルシフェロ・・−ル（
Ｖ、Ｄｇ）、コレヵ１１／シフエロール（Ｖ、Ｄｓ）、
７”口、ケステロン、エナント酸テストステロン、ブー
ピオン酸テストステロン、メチルテストステロン、エチ
ルエルトラジオール、ｄ−カンフル（ａｚ−力ンフル）
、トコフェロール、ハロタン、フィトナジオン（Ｖ、Ｋ
ｒ）、リボフラビン酪酸エステル、酢酸トコフェロ−オ ル、プローシン、ニフェジピン、インドメタシン、ジピ
リダモール、ｄ−リモネン（Ｌｉｑ、）、トリカプリリ
ン（Ｌｉｑ、）　、ニコチン酸トコフェロール、オキシ
フェンブタシン、フルフェナジンエナンテート、アミノ
安息香酸エチル、リドカイン、ニセリトロール、ニトロ
グリセリン、クロフィブレート（Ｌｉｑ、）フェニルプ
ロパツール、リノール酸（Ｖ、Ｆ）ペンシナテート、フ
レオン−）　（Ｌｉｑ−）、グアヤコール（Ｌｉｑ−）
、ビタミンＡ１シクロクマロール、メナテトレノン（Ｖ
−に２）、≠−≠−、リポフラビンテトラニコチネー）
（Ｖ、７１１）、Ｃ０Ｑ７　＠　ＣｏＱｓ　替Ｃ０ＱＩ
Ｏ（！−ビデヵレノン）等の水に溶解し難い薬物である
。勿論、上記の例示薬剤に限定されるものではない。

本発明のＰＧＦＡＥとはグリセリンの重合したポリグリ
セロール１′分乎に対して脂肪酸が１分子又は２分子以
上エステル結合し、且グリセリン由米の水酸基ｔ−１個
以上残している化合物で６る。このＰＧＦＡエステルを
例示すると、ジグリセロールモノオレエー）　（ｄｉｇ
ｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、）リグリセ
ロールそノステアレート（ｔｒｌｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｍ
ｏｎｏｇｔｅａｒａｔｅ　）、オクタグリセロールジオ
レエー）　（ＯＣｔａｇ１７ｃｅｒＯ１ｄｉｏｌｅａｔ
ｅ）、デカグリ七ロールデカオレエート（ｄｅｃａｇｌ
ｙｃｅｒｏｌｄｅｃａｏｌｅａｔｅ）等である。

本発明のＰＧＦＡＥの構成成分の脂肪酸は直鎖の一価の
もの（ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸等）が好ましい。。

本特許請求の範囲第２項其の他に記載の易リンパ吸収性
脂溶性薬剤とは、リンパ管に吸収され易い、脂溶性の水
に難溶の薬剤であって、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ
、ビタミンＥ及びビタミンＫ並びにＣｏＱｙ（ユビキノ
ン−７）、ＣｏＱｓ（ユビキノン−９）、ＣｏＱｉｏ　
（ユビデカレノン）等のユビキノン類等を意味する。　
　　″本特許請求の範囲第５項其の他に記載されている
油類とは油脂、脂質（リポイド）、精油及びこれらの混
合物を意味する。具体的にはゴ！油、菜種油、大豆油等
の植物油、ラード、ヘット、スクアラン、スクアレン等
の動物油キャラウニ油、ケイ皮油、シンナモン油、スペ
アミント油、を−カルボン等の精油、りン脂質、糖脂質
等の脂質である。なお、を−カルボンはスペアミント油
等の中に存在する沸点２３０℃の淡黄色又は無色の油で
ある。

又本願特許請求の範囲第６項其の他に記載の粉末とは、
例えに粉末乳糖Ｓβ−サイクロデキストリン、微結晶セ
ルロ゛−ス（旭化成社アビセル等）、澱粉、小麦粉、デ
キストリン、セルロース末、二酸化珪率末等の無毒の粉
末である。

本特許請求の範囲第傘項等に記載されている水溶性高分
子物質を例示すれｄａ化澱粉、カルボキシメチ゛ルスタ
ーチ、プルラン、ゼラチン、アラビアゴム、カル′ボキ
シメチルセルロース、ヒドロ中ジプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン等である。

本発明者等は水に難溶の薬剤のパイオアベイラビリテイ
を高める方法に関連した研究を続けた結果、多数の発明
をなしとげて来九。これらの発明は特願昭５４−４４２
６１（アルカリ及酸に溶解する薬剤の活性化法）、特願
昭５４−７５７７４（活性化薬剤の製法）、特願昭５４
−７６２０３（粉体薬剤のコーテング法）、特願昭５５
−７０１０４（薬剤の活性化法）、特願昭５５−１１８
１３５（吸収改善ユビキノン製剤）、＠＠昭５５−１４
６３６２　ＣＩ＆収改善製剤）及び特願昭５６−２７６
６３（吸収改善製剤）として特許出願されている。

本発明者等は水に難溶の薬剤のバイオアベイラビリティ
を向上する手段として界面活性剤を使用する方法につい
ても種々検討を重ねて来た。

界面活性剤には高級脂肪酸アルカリ塩（石鹸）、アルキ
ルスルフォン酸塩等の：；、陰イオン活性剤と逆性石鹸
、高級アミン・・ログ□：イ酸塩、第４アンモニウム塩
等の陽イオン活性剤及びポリエチレングリコールアルキ
ルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル及
びソルビタン脂肪中陰イオン活性剤及び陽イオン活性剤
は毒作用が強い為又は毒作用は弱くても乳化方今が弱い
等の為食品用としては勿論一般医薬用として使用出来な
い。ポリオキシエチレン系の非イオン−よ ン活、性剤中ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート等の使用が暉
められている。

然しなから医薬用と使用されているこれ等の非イオン活
性剤は１、溶血性、粘膜刺激、粘膜欠損等の問題を有し
ている為、実際上は医薬としての使用が躊躇される場合
が多く、この様な副作用のない無害な医薬用界面活性剤
の、開発が要望されている。

１１゜ 本発明者等は市販されている数百種の界面活性剤から毒
作用の無い界面活性剤を鋭意探索してい九が、比較的最
近米国のＦＤＡで食品用として使用の認められたポリグ
リセロール脂肪酸エステル（ＰＧＦＡＥ”）が食品用と
しても毒性が無い為に認可されたことに注目し、医薬と
しての評価を行った。ＰＧＦＡＥはグリセリンの重合度
及び脂肪酸の種類並びにそのエステル化度により親水性
、親油性のバランスであるＨＬＢの高いものから低いも
のまで作ることが出来、後に具体的に述べる通９、水に
難溶の薬剤を乳化又は可溶化する力や溶雇力が強く、従
って水に難溶の薬剤の吸収を促進する性質を有し、又毒
性がないので医薬用として画期的な界面活性剤であるこ
とを見出し本発明に到達した。

なお、ＰＧＦＡＥに毒性のない−とは、その構成成分で
あるポリグリセロールが天然成分であるグリセリンの重
合体であって、従来医薬用の界面活性剤として使用され
たポリオキシエチレンと異る点からも十分納得出来る。

本発明は難溶性薬剤とＰＧＦＡＥ　ｔ−含む薬剤組成物
である。

本発明の組成物は、その中に含まれるＰＧＦＡＥの界面
活性力により、水に難溶性薬剤の吸、収を良好にして、
バイオアベイラビリティを高める効果を発揮する。

本発明組成物は一般に経口用として使用されるが、座薬
や軟膏剤の他精製して注射薬として使用することが出来
る。

本発明組成物は、難溶性薬剤をＰＧＦＡＥ中に分散した
態様の場合、難溶性薬剤がＰＧＦＡＥ中に分散した状態
で消化管中で乳化され易いので有利である。この場合Ｐ
ＧＦＡＥが常ｇＡ（体温的３：１℃）で液体のもの２方
が固体のものに比しより好ましい。なお、ＰＧＦＡＥは
その構成・、脂肪酸がオレイン酸、リルン酸の如き不飽
和脂肪酸の場合常温にて液状のものが多く、パルミチン
酸□、ステアリン酸の如く飽和脂肪酸の場合は常温にて
固体のものが多い。例えばオクタグリセロールモノオレ
エート及びデカグリセロールデカオレエートは常温にて
液状であり、トリグリセロールモノステアレートは常温
にて固体である。ＰＧＦＡＥが液体の場合は離溶性薬剤
をそのまま又嬬これを微粒状としてＰＧＦＡＥに加えて
攪拌することに工り難溶性薬剤がＰＧＦＡＥ中に分散し
た薬剤組成物を得ることが出来る。Ｐなお、ＰＧＦＡＥ
中における難溶性薬剤の分散の程度は両者の親和性の程
度、攪拌の強さ等に１り支配されるが、こまかく分散す
るのが好ましくいわゆる溶解状態すなわち分子分散のも
の。

が吸収性、製剤的安定性からも有利である。

難溶性薬剤に対するＰＧＦＡＥの割合は、難溶性薬剤の
分散性をみながら決定するが１１通常重量基準で難溶性
薬剤１部に対し００５部乃至３０部位までのＰＧＦＡＥ
を使用する。

本発明の態様として液体の油類中に難溶性薬剤とＰＧＦ
ＡＥ中分散し几ものも難溶性薬剤の吸収を促進しバイオ
アベイラビリティを高めるに一層効果がある。　　　′
□′□ この態様のものを調製するには液体の油脂中に難溶性薬
剤とＰＧＦＡＥ　ｔ−そのま＼又はこれを微細化して加
えて攪拌することにより目的を達することが出来る。難
溶性薬剤に対する液体の油脂の量扛使用する難溶性薬剤
の油脂に対する分散性によってケースバイケースに決定
スる。

通常重量基準で難溶性薬剤ｌに対し油脂をα５〜１０１
１’′用する。又難溶性薬剤に対するＰＧＦＡＥｏ量は
前者の分散性をみながら決定する。数百種の難溶性薬剤
につき試験を試みた結果通常重量基準で難溶性薬剤１部
に対しＰＧＦＡＥｏ、１〜５部でその目的が達せられる
ことが多い。

難溶性薬剤を液状のＰＧＦＡＥに分散した態様及び液状
の油類中に難溶性薬剤ζＰＧＦＡＥを分散した態様の場
合不出願人が既に出願した特願昭５５−１１８１３５号
軸及び特願昭５５−１４６３６２号会肴に開示されてい
る様に当該組成物を粒径３−以下にカプセル化又はマイ
クロカプセル化す名と、従来の通常の鞘カプセルに充填
したものと）比較し、吸収がより促進され難溶性薬剤の
バイオアベイラビリティを一層高めることが出来る。そ
の理由は次の様に推定される。

一般に油類は表面張力が大でこれを消化管内において乳
化する為には、予め機械的に細分化することが必要であ
る。経口投与された油は冑及び腸において、それらによ
・る攪拌作用を受けて細分化される。然しなから、この
攪拌作用は機械による攪拌に比して弱い。その結果、食
用の油でもこれをやや多量にそのｔｔ経口投与すると、
殆んど消化されずに糞に排泄されることがしばしばある
。。従って、水に難溶の固形薬剤を分散し次油類又はＰ
ＧＦＡＥを微少カプセルに的 充填した製剤を経口投与すれば、予備書に油類を細分化
したこととなり、病人又は老人の様に胆汁やリパーゼの
分泌が少、く且胃及び腸の攪拌機能が弱くても油類又は
ＰＧＦＡＥの乳化が・＃［謂に行われ、それに伴って該
薬剤が消化管から血中及び／又はリンパ管に良く吸収さ
れると考えられる。なお、同一量の油について、その粒
子の径を小さくすることにより、その表面積が加速度的
に増加し、消化され易くなることからも上記の推論が容
易に理解される。

又粒径３ｍｓ以下に特に限定されているのは、前述し次
如く表面積の増加による吸収速度、吸収率の点と投与上
の都合のよい剤型という点からも有利である。例えば粒
径３■のカプセルはピルとして、その数を調節する事で
、大人、小供、疾病の重症、軽症で投与量が調節出来る
し、粒径０．１〜１ｍでは顆粒剤として、又１■以下の
場合は鞘カブ゛セルに充填するか、細粒剤や散剤として
投与出来る。

ｆＬ →、粒径３■以下にカプセル化するに鉱通常の鞘カプセ
ルやソフトカプセルで製造することは試作上は別として
実際上生産性や皮膜剤と内容薬剤との比率等の点で実質
的には困難である。

そこで所謂シームレスミニカプセルを使用するのが実際
的である。

シームレスミニカプセルに充填するには例えに第１図に
示すオランダ製のグローペックス・マーク田カプセル被
覆機（大阪市大淀区天神橋７−１−１０天六阪急ピル株
式会社ミニチュアトレイディング扱ＧＬＯＢハ■トロ゛
願ＡＴＩＣＮ厄ＬＩＭＩＴＥＤ製）にかけ被覆液として
ゼラチン水溶液を使用する。このシームレスミニカプセ
ル充填の操作を第１図によって説明すると、先づ上剤等
の分散し几系並びに加熱したゼラチンの水溶液を仕込み
、脈動ポンプ（４）と〆切弁（６）をシンクロサイズ（
５ｙｎｃｈｒｏｎｉｚａ　）　Ｌ、て、分散液を内包し
た球状ゼラチンカプセルを冷却油（５）中に落ス、該カ
フセルの殻を構成するゼラチンは冷却して固化する。カ
プセルは循環する油と共に篩（８）の上に運搬されこの
篩で油が分離された後カプセル受器（９）に集る、 このシームレスカプセルの生産性を改善し次発明もあり
例えば特公昭５３−１０６７として開示されている。

本発明の難溶性薬剤が易リン、パ吸収性脂溶性薬剤であ
る場合は小腸においてスイ液や胆汁等で乳化され次状態
で直接リンパ管に良く吸収される。直接リンパ中に吸収
されると血液中に吸代謝を受けることがないので、非常
圧有利である。勿論易リンパ吸収性脂溶性薬剤の場合血
中にも吸収されリンパ吸収と相まってバイオアベイラビ
リティを高める。易リンパ吸収性脂溶性薬剤にはビタミ
ンＡ１同Ｄ１同Ｅ１同Ｋ及びＣＯＱ？　＊　ＣｏＱｅ　
ｓ　ＣｏＱｌ’ｏ等が含まれることは前述の通りである
。

次に、難溶性薬剤がＰＧＦＡＥＫ分散した系を粉末に吸
着した本発明の態様も、該分散系が粉末上に微細に分散
している為に、経口投与してこの態様の場合難溶性薬剤
が易すンパ吸収性脂溶性藁剤であれば、リンパ吸収が一
段と促進されることは勿論である。

難溶性薬剤がＰＧＦＡ’Ｅに分散し皮糸を粉末に吸着さ
せるには該分散系′は液状であることが必要となる。従
って固体の場合は加熱して液状にして粉末に吸着させる
ことが必要になる。吸着させる為には特に手段を選ぶこ
とはないが該分散系を噴霧して粉末に吸着させるのが好
ましい。

製品は粉末状に仕上ることが好ましいので一般に重量基
準で粉末ｌに対し難溶性薬剤のＰＧＦＡＥに分散した系
全１．０以下とすると良い結果が得られる。

・なお、特許請求の範囲の実施態様には挙けてないが、
液体の油脂中に難溶性薬剤とＰＧＦＡＥが分散した系を
粉末に吸着した態様も上記の態様とほぼ同じ理由で難溶
性薬剤の吸収を促進しそのバイオアベイラビリティ−を
高めるに効果がある。この態様の場合も前記の方法に準
じた方法で調製することが出来る。

本発明の態様として前記の特許請求の範囲第８項に挙げ
友態様即ち難溶性薬剤ｔＰＧＦＡＥ中に分散した系を水
溶性高分子物質の存在下で水　　。

に乳化せしめ該乳化液の水を蒸発除去したものがある。

この態様も特に効果の高い組成物である。この態様の組
成物ｆ７Ｉ：調製するＫは難溶性薬剤をそのま＼又は微
粉砕してＰＧＦＡＥ　（液体でない場合は加熱して液化
して）中に加えて攪拌して分散した系を水溶性高分子物
質の水溶液中又は水溶性高分子物質と共に水中で乳化し
てから、乳化液の水分を蒸発せしめる。水分を蒸発させ
るには噴霧して行うのが好ましい。

水に難溶性の薬剤の吸収を良くする為には消化管中にお
いて何らかの形でこれを微粒状とすることが必要である
。易リンパ吸収性脂溶性薬剤の場合は胆汁やリパーゼな
どで微細に乳化されミセル化されリンパ管に吸収される
ことが知られている。１ｎｖｉｖｏでは薬剤を投与した
場合のリンパ管からの吸収率はＢｗｌｌｍａｎの方式に
より動物の胸管リンパ管にカニユーレを施こし、リンパ
液を採取測定される。しかしこれを簡単にｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ　　で予測するには薬剤又はこれを含む製剤の胆汁
酸塩溶液中でのミセル形成能を微細なフィルター通過率
でみることが出来る。すなわち、易リンパ吸収性脂溶性
薬剤に河するＰＧＦＡＥの乳化力をインビトロで乳化液
の粒子のサイズをミリポアフィルタ−等の微細なフィル
ターを用いその通過率を測定してＰＧＦＡＥの該薬剤の
バイオアベイラビリティを向・上する効力上推定するこ
とが出来る。

以下本発明の実施例並（その効果の試験を述べ本発明を
更に具体的に説明する。

・）−・ ｔｌｌ−ａ−トコフェロールアセテート２０ｔをｄｅｃ
ａｇｌｙａｅｒｏｌ　ｄｅｃａｏｌｅａｔｅ　（商品名
５ａｎｔｏｎｅ■１０−１０−０　　米国１）ｕｒｋｅ
ｅ社製）８０ｆに加え加温溶解した。得られた液を第１
図に示すグローペックス・マーク■カプセル被覆機に仕
込み、同機によって粒径ｌ■の球状シームレスミニカプ
セルを得た。この実施例のカプセル剤中９トコフエロー
ルの含量は゛１５重量％であった。

なお、１３ａｎｔｏｎｅは上記の通り米国］）ｕｒｋｅ
ｅ社製であるので以下単に商品名のみを記載し会社名は
省略する。

実施例２ インドメタシフ１００９とＯｅｔａｇ１７０８ｒＯ１ｍ
ｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ　（商品名５ａｎｔｏｎｅ　ｇ
−１−Ｓ　）　２００ｆを混合し、約８０℃に加温して
振動ミルで４時間混合した後、冷凍粉砕し粉末状組成物
を得る。

実施例３ エリスロマイシンステアレー）　８０　ｆ　を精製を一
カルボン１２０Ｆに加温（約５０℃）溶解した０この溶
液にｏｃｔａｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔ８
（商品名３ａｎｔｏｎｅ　ｇ　−ｌ　”　Ｑ　）　５０
　ｆを加え、液状組成物を得た。

別に、ゼラチン４５部、グリセリン５部、精製水５０部
を加温しながら溶解した（処方１　）。

更にメチルアクリレート−メタアクリル酸共重合体ＣＭ
ＰＭ−０５）８部を３重量％炭酸ナトリウム水浴液９２
部に溶解させたものを調製した（処方２）。上記処方ｌ
と処方２の液を９５対５の割（容積比）で混合したもの
をカプセル用基材として平板法に従って約０．６雪のゼ
ラチンシートを製造した。このシートの凹みの中に先に
調製したエリスロマイシンステアレートの溶液２５０■
を注ぎ入れ、この上に別のゼラチンシートをのせわくを
かけ、圧搾機にかけて径約８■の軟カプセルを製造した
。このｌカプセル中にはエリスロマイシンステアレート
が約８０■含まれていた。

実施例４ 実施例３で調製したエリスロマイシンステアレートの溶
液を第１図に示すグローペックス・マーク■カプセル被
後機に仕込み、同機によって、粒径２．８■の球状ミニ
カプセルを得た０このカプセル中のエリスロマイシンス
テアレートの含量は２５重量パーセントであった。

実施例５ ７（トｔジオンＣＶ、Ｋｌ）　１５０　ｔをｏｃｔａｇ
ｘｙａｅｒｏｘ　ｍｏｎｏｏ：ｔｅａｔｏ　（商品名５
ａｎｔｏｎｅ　＠−ｌ　−Ｑ　）　５　Ｑ　ｆ　Ｘｄｅ
ｃａｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｄｅｃａｏｌｅａｔ、ｅ（商品
名５ａｎｔｏｎ６１０−１０−０　）　５０　ｆ　Ｋ溶
解し液状組成物を得た。この実施例の溶液は軟る０ 実施例６ 実施例５で得られた液状組成物２５０ｔを加温し、アド
ソリダー１０１（７０インド産業株式会社製）７５０ｆ
に吸着させて得た１５１フイトナジオン散剤。

実施例７゜ Ｃ０Ｑｓｏ　（ユビデカレノン）粉末２０Ｆを精製を−
カルボｙ　５　、Ｑ　ｙ　、　ｏｃｔａｇｌｙｃｅｒｏ
ｌ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ（商品名５ａｎｔｏｎｅ　ｇ
　−１−０）　５０　ｆとｄｅａａｇｌｙｃｅｒｏｌ　
ｄｅｃａｏｌｅａｔｅ　（商品名５ａｎｔＯｎｅ１Ｇ−
１０−０）２０ｒの混合液に加え、加温？？溶解して液
状組成物を得た。

実施例８ 実施例７で得た液状組成物と別にゼラチン１ＧＯｆ、ア
ラビアゴム末３５９を精製水に加温しながら徐々に溶解
し、上２チン溶液を調製した。以上２種類の液を第１図
に示すグローペックス・マーク■カプセル被覆機に仕込
み、同機によって粒径１ｍのシームレスミニカプセルを
得た。このカプセル中のＣｏＱｌｏの含量は５重量−で
あった。

実施例９ □ ＣｏＱｓｏ粉末１０９をｔｒｉｇｌｙ、ｃｅｒｏｌ　ｍ
ｏｎｏａｔｅａｒａｔｅ“旨 （商品名５ａｎｔｏｎｅ　３−１−８　）　４０　ｔに
加え、加温し溶解させ冷却後、冷凍粉砕して、粉末組成
物を得た。

実施例１０ ルロース（旭化成社製アビセル）１５０ｆに加え、攪拌
して分散させ吸着させＣｏＱｌｏ　５　ｆｂ散剤を得た
。

実施例１１ ＣＯＱ１０粉末１Ｏ１２を、ｏｃｔａｇｌｙｃｅｒｏｌ
ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ　　（商品名５ａｎｔｏｎｅ　８
−１−０）４０ｔとｄｅｃａｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｄｅｃ
ａｏｌｅａｔｅ　（商品名５ａｎｔＯｎｅ１０−１０−
０）２０９の混合液に加え、加温して溶解させ液状組成
物を得たＯ 実施例１２ 実施例１１で得られた液状組成物７０ｆに水４ＧＯｆ％
乳糖３０？及び軽質無水珪酸２０Ｆ加え、スイス製ポリ
、トロン乳化機ＣＰＯＬＹＴＲＯＮＯＴＦｌｚｅ　ＰＴ
　４　Ｂ　／　５　Ｇ”ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ　Ｑｍ’
ｂｌ（）を用い５分間ｉ２．ｏｏｏｒｐｍにて乳化した
。この乳化液を噴霧してその水分を蒸発させ粉末を得た
Ｏ実施例１３ グリセオフルビン５０ｔと、ポリエチレングリコール４
００（ＰＥＧ−４００）１５ｔ１ｄｅｃａｇｌｙｃｅｒ
ｏｌ　ｄｅｃａｏｌｅａｔｅ　（商品名５ａｎｔｏｎｅ
１０−１０−０　）　２０　ｆ、　　ｄｅｃａｇｌｙｃ
ｅｒｏｌｍｏｎｏｅｔｅａｒａｔａ　　（商品名３ａｎ
ｔｏｎｅ　ｌ　Ｏ−１−８）３０ｆｔ−エタノール・ク
ロロホルム（容積比１：１）混合液に溶解した。この溶
液に乳糖２０ｆと軽質無水珪酸１０ｆを分散した精製水
２００ｆを加え、前記のスイス製ポリトロンを用い５分
間１２．００　Ｏｒｐｍにて乳化した０この乳化液を噴
霧して、その水分を除去し、粉末を得た。

実施例１４ キタサマイシｙ５Ｑｆをｏｃｔａｇｌｙｃｅｒｏｌｍｏ
ｎｏｅｔｅａｒａｔｅ　　（商品名５ａｎｔｏｎｅ　ｆ
３−１−８　）３０ｆＫ加え、加温分散させた。この分
散系をヒドロキシプロピルセルロース（日本ｌ連装Ｔｙ
ｐｅ、　Ｌ　）　５　ｆを溶解したエタ／−ル、２０Ｑ
ｆに加え溶解した０この溶液を噴霧し、エタノールを蒸
発して、粉末組成物を得た０ 実施例１５ ム（ＪＬ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０−
７Ｏ−ａｈ＊ａ＊ｏ　１ｅａｔｅ　（商品名５ａｎｔｏ
ｎｅ　會−→−０）２０ｆをクロロホルム５００ＰＫ溶
解した。この溶液に別Ｋｌｌ’ｌｌ！Ｌ１５％ヒドロキ
シプロピルセルロース（日本１達製Ｔｙｐｅ　Ｌ　）水
溶液１００ｆを加え、ウルトラソニックホモジナイザー
（米国ウルトラソニック社製）で、１５分間乳化した。

この乳化液を噴霧し、水分及びクロロホルムを除去し、
粉末を得た。

次に実施例の各薬剤組成物の試験とその結果を述べ本発
明の効果を具体的に示す。

（１）実施例１の薬剤の試験 この薬剤をラットに投与した場合の、リンパ管からの吸
収率を、１３０１１ｍｌＬｎの方式によシ求めた。試料
はｄｌ　−ａ−）コツエロ一時間にわたって陶管リンパ
管に施こした力９ニューレよシ流出したリンパ液を採堆
し、リンパ液中に移行したトコフェロールを定量した。

対照としてｄ４−ａ−トコフエロールアセテートを水に
強制攪拌し懸濁した液をカプセル化せずそのまま経口投
与した。

結果は第２図に示す通りである。

（２）実施例２．６．９．１０の薬剤の試験これらの薬
剤組成物につき、水中（Ａ群）及び混合胆汁酸溶液中（
Ｂ群）における分散透過率及びミセル形成能を測定した
。上記の混合胆汁酸溶液とは、タウロコール酸ナトリウ
ム及びタウロデオキシコール酸ナトリ６ムモル比ｌ：１
の混合胆汁酸溶液であって、その濃度は混合液として１
５ミリモル濃度である。

分散透過率及びミセル形成能の測定は、上記の各薬剤組
成物をそれぞれｌｔ１水３〇−又は上記の胆汁酸浴液３
０−に加え、３７−で濾過し、そのあと、、更に０．４
５μフイルターを通過した薬物を定量し、分散透過率及
びミセＰＪｔｅ成率を求めた。対照としては、実施例の
薬剤組成物の代９に、各原薬物即ち、インドメタシン、
フィトナジオン及びＣｏＱｌ（１自身の各ｌｔを同様に
処理して、分散透過率及びミセル形成率を求めた０結果
を第１表に示す０なお第１表中Ａ群の欄に分散透過率が
、Ｂ群の欄にミセル形成率が示されている０又第１表の
最上段の数値は上記の試験にｉける振盪の時間を分（Ｍ
ＩＮ）で示したものである０ 第　　１　　表 ：／ｌ　　之のＡ声の１赴イｉ　ぼ　石冷−ロｊと＝（
３）実施例３及び実施例４の薬剤の試験実施例３及び同
４の薬剤の活性化の程度を知る目的で成人男子５名に４
時間絶食後エリスロマイシンステアレートとして５００
■ずつ経口投与し、投与後１２時間の時の血清中のエリ
スロマイシンの濃度を測定した。対照としては市販のエ
リスロマイシンステアレー）２５０１ｑの錠を２錠投与
した０結果を第３図に示す０ （４）実施例１Ｏの薬剤の試験 この実施例１Ｏの散剤につきユビデカレノンの水中への
微粒子分散性を下記の方法で測定した。

先づ浴出試験器（富山産業展）くドル法用）に水９００
−を入れ、パドル回転数１１００ｒｐ　、溶出時間１５
分とし、試料にはユビデカレノンとして５００１１９を
含む上記粉末を秤取して溶出を行った０次に得られた溶
出液につき、ミリポアフィルタ−（日本ミリボア社製）
のポアサイズｌＯμ、５μ、１μのものを用い濾過し、
濾液中のユビデカレノンを定量分析し、濾液への移行率
を測定した。対照として次のものを使用した０特開昭５
２−１３６９１１の実施例５に記載された方法に従い、
ユビデカレノン３ｆとヒドロキシプロビルセルローズ（
ＲＰＣ）をエタノール３０−に溶解し、これを乳糖９５
ｆに吸着させた。次いで２０メツシユのスクリーンで造
粒し、５０℃で３時間乾燥した。ＨＰＣの添加量は、顆
粒中のＲＰＣの含有量が３チ、７チとなるように調整し
た。結果を第２表に示す。ＲＰＣ含有３チのものを対照
ｌとし、ＨＰＣ含量７チのものを対照２として示した。

第　　２　　表 註：移行率で微粒子分散性を示す （５）実施例１２の薬剤の試験 実施例１２の薬剤の活性化の程度を知る目的で、ラット
にユビデカレノンとしてｉｏｏ■／Ｋｇ１日で１日ｉｉ
回５日間連続経口投与後２時間後の血清ｉのユビデカレ
ノン濃度を測定した。その−果は第３表の通である。対
照としては前記（４）の実施例１０の薬剤に関する試験
に使用した対照１と対照２の顆粒をそれぞれ対照ｌ及び
対照２とある。

第　　３　　表 （６）実施例１３の薬剤の試験 実施例１３のグリセオフルビン粉末剤とその対照としギ
グリセオフルビン結晶末を□　成人男子３人にグリセオ
フルビンとして２５０ｗｇを１日４回経口授与して、グ
リセオフ　＃　ｅ　ｙの血中、濃度を経日的に測定した
・その結果を第４図に示す。

（７）実施例１４の粉末剤の試験 実施例１４の粉末剤とその対照としたキタサ叩イシンの
結晶末を成人男子６人にキタサマイシンとして６００ｖ
経ロ投与後の血中濃度の経時変化を測定した。その結果
′を第５図に示す。

（８）実施例１５の粉末剤の試験 実施例１５の粉末剤とその対照として使用した市販の７
エナセチン結晶末を成人男子６人に７エナセチンとして
１．５ｆ経口投与し、其の後の血中濃度を経時的に測定
した。その結果を第６図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図はグローペックス・マーク■カプセル被覆機を使
用しシームレスミニカプセルを製造する説明図である。 ｌ・・・充填物（液体）。 ２・・・ゼラチン溶液、２′・・・自動調節弁。 ３・・・ゼラチン溶液、　４・・・脈動ポンプ。 ５・・・冷却油、　　　　６・・・〆切弁。 ７・・・冷却装置、濾過器及びポンプ。 ８・・・篩、　　　　　　９・・・カプセル受器第２図
は本発明の薬剤である実施例１のａＺ　−α−トコフェ
ロールアセテートシームレスミニカプセ、ルとその対照
をラットに経口投与後のリンパ吸収を経時的に示した図
である。 第３図は実施例３と実施例４のエリスロマイシンステア
レート液剤をそれぞれ径ｉ８■の軟カプセル（実施例３
）又は粒径２．８■のシームレスミニカプセル（実施例
４）に充填したカプセル剤を成人男子に経口投与した場
合の血中濃度の経時的測定結果を示した図である。 第４図は実施例１３の薬剤の試験結果を示す図である。 第５図及び第６図はそれぞれ実施ＩＰＩｌ１４と実施例
１５の粉末剤の試験結果を示す図である。 代理人　弁理士　　堀　　　正　雄 第１頁の続き ０発　明　者　辻野拓− 東京都新宿区高田馬場２−４− ２フロイント産業株式会社内 ■出　願　人　フロイント産業株式会社東京都新宿区高
田馬場２−１４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　難溶性薬剤とポリグリセロール脂肪酸エステルを含
   む薬剤組成物。 ２　難溶性薬剤が易リンパ吸収性脂溶性薬剤である特許
   請求の範囲第１項記載の薬剤組成物０３易リンパ吸収性
   脂浴性薬剤がユビキノン類である特許請求の範囲第２項
   記載の薬剤組成物０４難浴性薬剤がポリグリセロール脂
   肪酸エステル中に分散してなる特許請求の範囲第１項、
   同第２項又は同第３項記載の薬剤組成物０５液体の油類
   中に難溶性薬剤とポリグリセロール脂肪酸エステルが分
   散してなる特許請求の範囲第１項、同第２項又は同第３
   項記載の薬剤組成物。 ６粒径３ｍ以下のカプセルに充填してなる特許請求の範
   囲第４項又は同第５項記載の薬剤組成〜７１１＃！性薬
   剤をポリグリセロール脂肪酸エステル中に分散した系を
   粉末に吸着してなる特許請求の範囲第１項、同第２項又
   は同第３項記載の薬剤組成物。 で水に乳化せしめ該乳化液の水を蒸発除去してなる特許
   請求の範囲第１項、同第２項又は同第３項記載の薬剤組
   成物。