JPS6185332A - 経粘膜吸収促進剤及びこれを含有する経粘膜投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、経粘膜吸収促進剤及びこれを含有する経粘膜
投与用製剤に関し、更に詳しくは、特定のグリセロール
若しくはポリグリセロールと脂肪酸とのエステル化合物
ヲ有効成分として含有する経粘膜投与用製剤及び該経粘
膜吸収促進剤と薬効成分と全含有する経粘膜投与用製剤
に関する。

〔従来の技術〕

人体の粘膜部位−眼粘膜、鼻腔粘膜、口腔粘膜、膣粘膜
、直腸粘膜など−からの薬理活性物質の吸収を促進させ
る手段として、剤型の改良、基剤の改良、吸収促進作用
含有する化合物の配合などが行なわれてきた。これらの
中で剤型の改良、基剤の改良は薬理活性物質のある程度
の改良は可能であるが、画期的な改良は期待できず、そ
の研究の中心は吸収促進作用を有する化合物の検索及び
応用であった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、従来の吸収促進作用を有する化合物は大部分次
の様な欠点、すなわち、（１）吸収促進作用が顕著でな
い、（２）吸収促進作用全発現出来る薬理活性物質が限
定されている、（３）毒性が高いものが多い、（４）粘
膜に対して刺激性全層し、長期間の使用に耐えられない
ほどの欠点を有し、実用化は困難ガものが多いのが実情
であった。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らはこのような実情に鑑み鋭意研究を重
ねた結果−特定のグリセロール若しくはポリグリセロー
ルの脂肪酸とのエステル化合物を経粘膜吸収促進剤とし
て基剤に配合することにエリ、薬効成分の血液中への吸
収を著しく増大させることができ、薬効成分の薬理効果
全良好かつ安全に発揮させ得ること金兄い出し、本発明
を完成するに至った。

すなわち本発明は、グリセロール若しくはポリグリセロ
ールと脂肪酸とのエステル化合物（以下単に「エステル
化合物」と略称する）を有効成分として含有する経粘膜
吸収促進剤、並びに薬効成分と当該経粘膜吸収促進剤を
含有する経粘膜投与用製剤を提供するものである。

本発明において使用されるエステル化合物の好ましいも
のとしては、例えば次の式（Ｉｌ又は（１１）、〔式中
、）Ｌ、、　ｉｔ２、Ｒ３及びＲ，（ｎ個（７）Ｒ，ｆ
ｌ同一でも異ってもよい）は、各々水素原子、炭素数７
〜２１の飽和若しくは不飽和の直鎖若しくは分岐の脂肪
族炭化水素基を示す。但し、Ｒ，、Ｊ−（、、、比、及
びｎ個の１〜が全て水素原子である場合を除く。ｎは０
〜６０の整数金示す〕 で表わされるものが挙げられる。かかるエステル化合物
（１）又ｎ　（Ｉｆ）のうち、ｎが１〜１０の整数であ
り、かつ、凡、〜Ｒ，が水素原子でない場合には炭素数
１２〜１８の直鎖若しくは分岐の脂肪族炭化水素基のも
のが特に好−ｆＬ（、例えばジグリセリンモノオレート
、トリグリセリンモノステアレート、テトラグリセリン
モノステ７Ｌ／−ト、テトラグリセリントリステアレー
ト、テトラグリセリンペンタステアレート、テトラグリ
セリンモノオレート、テトラグリセリンペンタオレート
、テトラグリセリンモノラウレート、ヘキサグリセリン
モノステアレート、ヘキサグリセリンセスキステアレー
ト、ヘキサグリセリントリステアレート、ヘキサグリセ
リンペンタステアレート、ヘキサグリセリンモノオレー
ト、ヘキサグリセリンペンタオレート、ヘキサグリセリ
ンモノラウレート、デカグリセリンモノオレート、デカ
グリセリンデカオレート、デカグリセリンモノラウレー
ト等が挙げられる。

これらグリセロール若しぐはポリグリセロールの脂肪酸
エステル誘導体からなるポリオールエーテル誘導体は、
ラットを用いた急性毒性試験でＬＤ　ｓｏが５１ｉ’Ａ
ｙ以上でありきわめて毒性の低いものである。

本発明の経粘膜吸収促進剤は、エステル誘導体をそのま
捷、又はこれ金水又はエタノール、プロピレングリコー
ル、トリアセチン等の適当な溶媒に溶解、分散若しくは
懸濁せしめることに、Ｃり調製される。また本発明の経
粘膜吸収促進剤には、更に必要に応じて、従来公知の経
粘膜吸収作用に’４＝Ｔする化合物、例えばエーテル型
非イオン界面活性剤、フェニールグリシンのエナミン誘
導体、Ｎ〜ルアシルコラーゲンペプチド中鎖脂肪酸のす
）　ＩＪウム塩、サポニン類、グリセロール若しくハポ
リグリセロールのエーテル誘導体等を配合することがで
きる。

−１：た、本発明の経粘膜投与用製剤は、上記経粘膜吸
収促進剤又はエステル化合物をその［Ｌ種々の剤型の経
粘膜投与用製剤、例えば直腸及び膣投与用坐剤、軟膏、
ソフトゼラチンカプセル、バッカル錠、舌下錠、点鼻剤
、鼻粘膜あるいは口腔粘膜用噴霧剤等に配合し、更に必
要に応じて所要の製剤用担体、賦形剤等を加え、慣用の
方法にニジ製剤化することによって製造される。

本発明の経粘膜吸収促進剤は、その有効成分量で通常用
いられている経粘膜投与用製剤中に、経粘膜吸収促進の
ための助剤として添加する場合には、該製剤全量の０．
００１〜ｌＯ重量％配合するのが好せしい。また、経粘
膜吸収促進性基剤として使用する場合には該製剤全量の
１０重量％以上を配合するのが適当である。

本発明の経粘膜吸収促進剤の配合によってその吸収が向
上し、薬効が増大される薬物としては、例えばヘパリン
、デキストラン硫酸、ベントサン硫酸（ヘパリノイド）
、コンドロイチン硫酸およびその塩などの多糖類生理活
性物質；グルコアミラーゼインヒビター；プレオマイシ
ン、ネオカルチノスタチン、Ｌ−アスパラギナーゼなど
のペプチド型抗腫瘍性物質；トリプシン、キモトリプシ
ン、プロメタシン、パパイン、グロテナーゼ、パーオキ
シダーゼ、ナガーゼ、プロクターゼ、セラチオペプチダ
ーゼ、セアブローゼ、リゾチーム、ストレプトキナーゼ
、ストレプトキナーゼ、プラスミン、ウロキナーゼ、チ
トクロームＣ５ヒアｋ　Ｏニタ−セ、フィブリノリシン
、トロンビン、カリジン、カリクレイン、プラスミン、
グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、フィ
チン、デオキシリボヌクレアーゼ、コリンエステラーゼ
、プロナーゼ、パンクレアチンなどの酵素剤；カルシト
ニン、バラトルモノ、レラキシン、インスリン、グルカ
ゴン、プロラクチン、アドレノコルチコ）　ＣＩ　ヒン
（ＡＣＴＨ）　、　Ｆｉ腺刺激ホルモン、チロトロピｙ
（ＴＳＨ）、成長ホルモン（ＨＧＨ）、黄体形成ホルモ
ン（Ｌ）（、）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）　、オキ
シトシン、バンプレシン、抗利尿ホルモン、コヘリン、
メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ，）　、ガストリン
、テトラガストリン、ペンタガストリン、セクレチン、
パンクレオザイミン、コレシストキニン、サブスタンス
Ｐ。

ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、バンプレシンなどのペプチ
ドホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＡＣＴＨ
−Ｒ）ｌ　）、卵胞刺激ホルモン放出因子（４ｓｎ−１
もＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨ−Ｒｋ−１）、黄
体形成ホルモン放出因子（ＬＨ−Ｈ，Ｈ）、プロラクチ
ン放出因子（ＰＲ−ＲＨ）、プロラクチン抑制因子（Ｐ
）ｔ−ＩＨ）、　　甲状腺刺激ホルモン放出因子（’ｒ
ＳＨ−ＨＪ（）　　などのペプチドホルモン放出・抑制
因子；ポリリボヌクレオチド、ポリイノシン酸とポリシ
チジル酸の錯体、ポリアデニル酸とポリウリジル酸の錯
体、ポリデオキシリボヌクレオチドなどのポリヌクレオ
チド；インスリン分泌活性化蛋白質（ＩＡＰ）、膵塩基
性トリズシンインヒビター、アンチパイン塩酸塩、キモ
スタチンＡ、エラヌタチナール、ペプスタチンＡ、ポリ
リシン、ポリオルニチン、ポリエチレンイミン、ポリビ
ニルアミンなど；プレドニゾロン、デキサメタシンなど
のステロイド系抗炎症剤；インドメタシン、フルフェナ
ム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系抗炎症剤；トリ
ヘレナミン、インサイベンジル、クロルフェニラミン、
ジフェンヒドラミン、プロメタシン等の抗ヒスタミン剤
；スルファモノメトキシン、スルファメチゾールなどの
サルファ剤；ペニシリン、セファロスポリン、エリスロ
マイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、
ストレプトマイシンなどの抗生物質；５−フルオロウラ
シル、シクロホスファミド、ブスルファン、アクチノマ
イシンなどの抗悪性腫瘍剤；モルヒネ、コディン、ナロ
ルフイン、ペンタゾシン、アスピリン、アセトアニリド
、アミノピリンなどの鎮痛剤；プロスタグランジン類製
剤；バルビタール、チオベンタールなどの催眠剤および
Ｍａ剤；クロルプロマジン、レセルピン、クロルジアゼ
ポキンドなどの向精神病剤；抗癲澗剤；クロルゾキサゾ
ン、レボドパなどの抗パーキンソン病剤；ジキトキシン
、ジゴキシンなどの強心剤；塩酸プロ力インアミド、塩
酸プロプラノールなどの抗不整脈剤；ジビリダモール、
亜硝酸アミルなどの抗狭心症剤；レセルピン、硫酸グア
ネチジンなどの抗高血圧剤などが挙げられる。

〔作　用〕

本発明の経粘膜吸収促進剤の作用については、未だ解明
されていないが、グリセロール若しくはポリグリセロー
ルと脂肪酸とのエステル化合物の血流促進作用に基づく
ものと推測される。

〔発明の効果〕

斜上の如き本発明の経粘膜吸収促進剤を使用すれば、種
々の薬物の経粘膜吸収を向上させてその薬効成分の薬効
を増大させることができる。

しかも、本発明で用いられるエステル化合物は、適宜そ
の構造を選択することによって、親水性、（ｌＯ） 親油性のバランスを調節することができるため、親水性
お工ひ親油性の何れの基剤にも調製することが可能であ
る。そして、その結果本発明によれば各種薬効成分に対
し、溶解性が高いエステル化合物を選択することができ
、水に難溶性の薬効成分を親水性基剤の中に高濃度に溶
解せしめることも可能となった。

〔実施例〕

つぎに試験例及び実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１ テトラグリセリンモノラウレート１．４１、エタノール
４．５ｙ−の混合物に、生理食塩水に１７Ｕ／ＩＩＬ！
溶解したインスリン溶液を加えて１０ｐとし、鼻腔噴霧
用剤を製剤した。これを２４時間絶食させた体重約２．
５　ｋＰの雄性家兎を前位に固定して鼻腔内にＩＵ々投
与し、血漿中のインスリンを、酵素イムノアッセイ法で
定量した。対照として上記テトラグリセリンモノラウレ
ートの代りに生理食塩水を追加した製剤を用いた。

結果全第１表に示す。

試験例２ ２４時間絶食させた体重約２５ｋｌの雄性家兎を前位に
固定し、第２表に示す各溶液をチューブを用いて肛門エ
フ約２５ｃｒｎの直腸内に投与した。後肢大腿静脈にカ
ニユーレを挿入して一定時間毎に約０．２　ｍｌずつ採
血し、デキストロステックを用い血糖値を測定し、投与
前の血糖値を１００チとしての経時的血糖値変化を求め
た。

結果全第２表に示す。

実施例１ アスピリン坐剤： ■局方アスピリン　　　　　　　１１ ■テトラグリセリンモノオレート０．５ｇ−■インカカ
オ〔花王石鹸■製坐剤基剤）８．５ｙ−■〜■を４２〜
４５［にて溶融させたのち、充分攪拌し、ｘｆｌ−宛坐
剤型に注入し、固化後、型から分離してアスピリン坐剤
全製造した。

試験例３ 実施例１のアスピリン坐剤全体重約３　ｋｙの雄性家兎
に投与し、血中サリチル酸濃度変化を測定した。なお対
照には次のものを用いた。

対照：局方アスピリン全１００ｍ１７含むイソカカオを
基剤とする坐剤 結果を第１図に示す。

実施例２ インドメサシン坐剤： ■局方インドメサシン　　　　１．５１■へキサグリセ
リンモノラウレー）　　　０．５７■イソカカオ　　　
　　　　　ｓ、ｏｙ−■〜■全４２〜４５Ｃにて溶融さ
せたのち充分攪拌し、１ン宛坐剤型に注入し、固化後、
型から分離してインドメサシン坐剤を製造した。

実施例３ 実施例１と同様にして、ヘキサグリセリンモノオレート
を用いてアスピリン型剤を製造した。

実施例４ 実施例２と同様に、テトラグリセリンモノラウレートを
用いてインドメサシン坐剤を製造した。

実施例５ インスリン型剤： ■へキサグリセリンモノオレート０．５７■イソカカオ
　　　　　　　　　　９．０ｇ−■と■を４２〜４５Ｃ
にて溶融させた後、■を加え、攪拌分散させた後、その
Ｉｆｆｆｆ型に注入し、固化後、型から分離してインス
リン型剤を製造する０ 実施例６ 鼻腔用インスリン噴霧剤： ■テトラグリセリンモノラウレート２ｙ−■エタノール
　　　　　　　　　　　６７■生理食塩水　　　　　　
　　　　９０ｙ−■〜■をよく混合し、ポンプ・スプレ
ー容器に充填し、鼻腔用インスリン噴霧剤とした０

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のブスビリン型剤と経粘膜吸収促進剤
を含有したい対照アスピリン型剤を家兎に投与したとき
の血中サリチル酸磯度の変化を示すものである０ 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、グリセロール若しくはポリグリセロールと脂肪酸と
   のエステル化合物を有効成分とする経粘膜吸収促進剤。 ２、薬効成分及びグリセロール若しくはポリグリセロー
   ルと脂肪酸とのエステル化合物を有効成分とする経粘膜
   投与用製剤。