KR980700872A

KR980700872A - 경점막 투여용 제제(transmucosal preparation)

Info

Publication number: KR980700872A
Application number: KR1019970704500A
Authority: KR
Inventors: 마시미 오오하시; 노리아끼 우찌다; 쥰이찌 사까따; 마사루 수나모또
Original assignee: 야마구찌 다까시; 데이꼬꾸조우끼세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 1998-04-30
Also published as: WO1996020001A1; AU4314796A; AU689359B2; EP0800828A4; CA2209016A1; EP0800828A1; US5859048A

Abstract

약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질을 함유하는 경점막 투여용 제제에 있어서, 톨메틴 또는 그의 염이 경점 막 흡수 촉진제로서 매우 뛰어난 효과를 나타냈다.

또 경점막 투여용 제제가 직장 투여용 제제의 경우, 펩티드 또는 단백질과 경점막 흡수 촉진제의 적어도 한쪽 을 pH5 이상에서 물에 용해되는 고분자 화합물로 복합체화하고, 그것들을 유성 기제 중에 균일하게 분산시킨 직장 투여용 제제는, 종래의 직장 투여용 제제에 비하여 직장 흡수성이 현저하게 향상되는 동시에 약교 성분인 팸티드 또는 단백질의 안정성이 증대한다는 효과를 나타냈다.

Description

[발명의 명칭]

경점막 투여용 제제

[기술분야]

본 발명은 약리 활성을 갖는 펨티드 또는 단백질의 점막 흡수성이 뛰어난 겯점막 투여용 제제에 관한 것이다.

[배경기술]

종래, 약리 찰성을 갖는 펨티드 또는 단백질을 투여하는 경우, 경구 투여에 있어 약물의 흡수성이 나쁜 소화 관내에서 분해되어 활성 상실 등의 이유에 의해 일반걱으로 주사에 의해 투여되어 왔다. 그러나 주사에 의한 투 여는 동통을 수반 하는 데다가 근위축증 등의 위험이 있고, 또 투여에 있어 통원의 필요에 있는 등, 편의상의 문제 도 있다.

근래, 주사에 대신하는 펩티드 또는 단백질의 투여 방법으로서, 직장, 질, 코점막, 구강점막에 대한 투여 방법 이 여러 가지 시도되고 있다. 이것들의 경점막 투여는, 경구 투여에 의한 약물의 활성 상실 방지나, 소화관 장해 등의 부작용을 피할 수 있고, 또 투여의 간편성이 있는 등의 잇걱을 가졌다고 하나, 일반적으로 펩티드 또는 단 백질은 걱막 흡수겅이 매우 나쁘므로, 통상의 제제에서는 약효를 기대하기에 충분한 혈중 약물 농도에 달하지 안는다는 결걱이 있다.

그 때문에, 종래부터, 펩티드 또는 단백질의 경걱막 흡수를 촉진시키기 위한 여러 가지의 흠수 촉진제가 연구 되어 제안되고 있으며, 유기산계의 홈수 촉진제로서는 예를 들면, 살리실산 또는 그의 유도체(일본국 특개소 56-122310 호 공보), 산성 아미노산 또는 그의 유도체(특개소 56-13s15호 공보), 카프르산 또는 그의 염 (특개소 62-35호 공보)등이 알려져 있다. 그러나, 이것들의 경점막 흡수 촉진제는 걱막에 대하여 자극성이 있는 점막 흡 수 촉진 효과가 충분치 않는 등의 문제가 있어, 펩티드 또는 단백질의 경검막 흡수 촉진제로서는 아직 만족할 만한 것은 아니다

또 경걱막 투여용 제제의 하나인 직장 투여용 제제 (이하 「좌제』 라고도 함)의 대부분츤 약물에 흡수 촉진제 를 가한 것을 좌제 기제에 균일하게 분산, 혼화시킨다는 통강의 제제 방법에 따라서 제제한 건이다 그러나, 펩 티드 또는 단백질은 통상의 제제 방법으로는 흡수 촉진제나 좌제 기제가 미치는 영향에 따라 안정성이 악화되 거나 또 투여 후의 방출성의 면에서 직장 흠수량이 충분한 양으로 되지 않는 등, 제제상의 된제를 발생시키기 쉽고, 아직 만족할 만한 펩티드 또는 단백질의 직장 투여용 제제는 수득되고 있지 않다

한편, 약효 성분과 수용성 고분자로 이루어지는 고체를 유성 기제 중에 균일하게 분산J.1킨 직장 투여 제제가 특개평 1-313419호 공보에 개시되어 있다 그러나 이 공보에 기재된 발명의 작용 효과는 약효 성분의 물성이나 유성 ,기제의 물성의 영향을 받는 일이 없이 안정하고 또한 양호하게 그 제제로부터 약효 성분이 방출되는 건을 거낭한 건이며. 그 때문에 이 공보에는 수용성 고분자로서의 폴리비닐피롤리돈, 마크로콜 등의 pH 비의존성의 수용성 고분자를 사용하는 것 밖에 개J,1되어 있지 않고 약효 성룬의 직장 흠수의 촉진에 관해서는 아무 건도 기술되어 있지 않다.

본 발명의 하나의 목걱은 약리 활겅을 갖는 펩티드 또는 단띤질의 검막 흡수성을 디욱 향낭시킨 경검막 투여 용 제제를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 하나의 목걱은 약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질의 직장 흡쑤성을 디욱 향강7.7킨 안정된 직장투여용 제제를 제공하는데 있다.

[발명의 개시]

본 발명자들은 약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질을 함유하는 경점막 투여용 제제에 관하여 여러 가지로 연구를 거듭한 결과, 톨메틴 또는 그의 염이 경걱막 흡수 촉진제로서 매우 뛰어나 있다는 건을 발겉하였다

또 발명자들은 펨티드 또는 단백질과 경점막 흡수 촉진제의 적처도 한쪽은 1)H 5이깡에서 물에 탕j'H되는 고분자 화합물로 복합체화하고, 그것들을 유성 기제중에 균일하게 분산시킨 직장투여용 제제는 종래의 직장투여용 제제에 비하여 직장 흠수성이 현저하게 향상되는 동시에, 약효 성분인 뀁티드 또는 단백질의 안정성이 증대한다는 것을 발견하였다.

그리하여 본 발명의 하나의 태양에 의하면, 약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질 (A) 과 톨메틴 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 경점막 투여용 제제(이하 「제제 1 J 이라고도 함)가 제공된다.

또 본 발명의 다른 태양에 의하면 약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질 (A)과 경점막 홈수 촉진제 (B)를 함 유하는 직장투여용 제제에 있어서, 팹티드 또는 단백질(A)와 경점막 흠수 촉진제(B)의 적어도 한쪽이 p175 이상 에서 물에 용해되는 고분자 화합물 (C)로 복합체화되어 있고, 또한 펩티드 또는 단백질 (A) 과 경점막 흡수 촉 진제 (B)의 양쪽이 유성 기제 중에 균일하게 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 직장투여용 제제 (이하 「제제 114 라 함)가 제공된다.

또한, 본 발명의 제제 11의 바람직한 태양으로서, 약리 확성을 갖는 펩티드 또는 단백질 (A)과 경점막 흡수 촉진제 (B)의 양목 모두 PH 7이상에서 물에 용해되는 고분자 화합물 (C)로 복합체화되고, 유성 기제 중에 균일하 게 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 직장투여용 제제가 제공된다.

[도면의 간단한 설명]

도 1은 실시예 3에서 수득되는 좌제를 사용한 집토끼에 의한 인슬린의 직장 흡수 실험의 결파를 나타내는 그 래프이다. 도 2는 실시예 4에서 수득되는 쩜비제를 사용한 쥐에 의한 연어 칼시토닌의 경비흠수 실험의 결과를 나타내는 그래프이 다.

[ 발명의 상세한 설명]

본 발명의 제제 1 및 11에 사용할 수 있는 약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질 (A)로서는, 예컨대 칼시토

닌, 인슬린, 글루카곤, 가스트린, 옥시토신, 안디오텐신, 바소프레신, 페리트레신, 고나도트로핀방출 호르몬, 코르

티코트로핀, 프로락틴, 소마토트로핀, 사이로트로핀, 칼리크레인 파라사이린, 세크레틴, 고나도트로핀, 소마토스타

틴, 인터페론, 엔카팔린, 엔도르핀, 케로리베린 등을 들 수가 있고, 특히 칼시토닌, 옥시토닌, 인슬린 또는 바소프

레 신이 적 합하다.

제제 1 에 있어서, 경점막 흡수 촉진제로서 사용되는 톨메틴이란 화학명이 7-메틸-5-(4-메틸벤조일)-lH-피를

-2-아세트산으로 표시되는 화합물의 일반적 명칭이다. 또 톨메틴의 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 마그

네숨염, 알루띠늡염, 철염 등의 무기 염류 ; 암모늄염 등의 우기아민 염류를 들 수가 있고, 그 중에서도 나트륨

염 이 걱 합하다.

본 발명의 경걱막 투여용 제제 (1)는 그의 투여 경로에 따라 직장투여용 제제(좌제), 질점막투여용 제제 (질좌

제), 코점막투여용 제제(점비제), 구강걱막 투여용 제제 등의 형태로 제제화할 수가 있으나, 그 중에서도 좌제 또

는 점비제, 특히 좌제의 형태로 제제화하는 건이 바람직하다.

이들 각 제제는 이상에서 ,기술한 약리 활성을 갖는 뀁티드 또는 단백질 및 톨메틴 또는 그의 염을 그것들의

제제에 있어서 퉁상 사용되고 있는 제제 첨가물을 병용하고, 그 자체 공지의 방법에 따라 제제화됨으로써 제조

할 수가 있다.

예를 들면, 제제가 좌제인 경우의 제제 첨가물 (기제)로서는 예를 들면 이소카카오(가오샤제), 우이탬졸(휴루

스샤제). 사포자이어(가아테포세샤제), 파마졸(닛뽕유시샤제), 맛사에 스타리나무 (휴루스샤제), 노바타(헨켈사제),

SB기제(다이요유시샤제) 등의 반찹성 경화유지류; 카카오 기름, 팜 기름, 팜핵유, 야자유, 분획코코낫 기름, 라드

등의 천연 유지류: 라놀린, 환원 라놀린 등의 왁스류; 와셀린. 스쿠알렌, 스쿠알란, 유동 파라핀 등의 란화수소류;

라우릴알콜, 세탄올. 스테아릴 알콜 등의 고급 알콜류; 스테아르산 부틸, 말론산 디라우릴 등의 지방산 에스테르 류; 츠리을레딘, 트리스테아린 등의 글리세린 중 장쇄 카르복실산 에스테르류. 글리세린 아세토아세트산 에스테

르 등의 글리세린치환카르복실산 에스테르류; 마크로콜, 세토마크토콜, 등의 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체류

등을 들 수가 있다

또 제제가 걱비제인 경우의 제제 첨가물로서는, 예컨대 유산염계, 아세트산염계, 인산염계 등의 완충제 ; 생리

식염수: 파라옥7.1벤조산 에스테르, 프로필렌글리콜, 염화벤제토늄, 염화벤잘로늄, 소르브산 또는 그의 염, 클로로

부탄을 등의 살균방부제; 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 알·긴산 금속염, 자당, 젤라틴, 메틸셀룰로오

스, 히알루론산 금속염 등의 즐점제, 결정셋룰로오스, 7-셀룰로오스, 가교 카르복시메틸셀를로오스나트륨, 히드

록시프로필셀룰로오스. 7-시클로덱느트린. 디메틸-7-J.1클로덱스트린, 유당 등의 분말투여용 기제 등을 들 수

가 있다

본 발명의 제제 1 에 있어서, 흠수촉진제인 톨메틴 또는 그의 염은 제제의 전량에 대하여 일반적으로 0.01∼

50 중량%, 바람직하게는 약 5∼20 중량◎의 비끌로 첨가할 수가 있다. 또 롤메틴 또는 그의 염은 약리 활성을

갖는 펩티드 또는 단백질 1 중량부에 대하여 일반적으로 10∼50000 중량부, 바람직하기는 500∼10000 중량부 정

도의 비율로 사용할 수가 있다.

한편, 본 발명의 제제 11에 있어서, p보5 이상에서 물에 용채되는 고분자 화합물 (c)로서는, 예컨대 메트아크릴

산 공증합체 L (상품명 . 오이도라 기토 Ll7O-55), 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스

프탈레이트, 히드륵시프로필메틸셀를로오스아세테이트 숙7.1데이트 등을 들 수 있다.

또 경점막 흠수촉진제 (B) 로서는 예컨대 깡기한 톨메틴 또는 그의 염외에 카프르산, 카프르산나트륨, 살리실

산.살리실산나트륨,아세틸살리실산, 벤질산, 타우로콜산, 타우로롤산나트릅 등을 들 수 있고,그 중에서도 톨메

틴 또는 그의 엄. 카프르산나트륨, 벤질산이 걱합하게 사용린다.

본 발명의 제제 11에 있어서의 유겅 기제로서는 직장투여용 제제에 있떠서 통깡 사용할 수가 있는 유성 기제

는 모두 사용할 수가 있고, 구체걱으로는 상기한 바와 같은 반합성 경화 유류-니· 천연 유.리류 등을 사용할 수가

있다

제제 11에 있어서, 펩티드 또는 단백질 (A) 과 pH5 이상에서 물에 용해되는 고분자 화합물 (C)의 복합체는

이들 (A), (C) 양자의 분말을 유기용매, 예권대, 아세톤, 아세톤 · 수혼액, 에탄올, 에탄을 · 수흔액, 에탄을 ·디클

로로메탄흔액. 에탄을 디클로로메탄 · 수흔액 등에 용해 또는 분산하고, 그의 용액 또는 현탁액으로부터 분무

건조, 유돋강 건코, 감압 건조 등의 수단에 의해 옹매를 재거함으로써 제조할 수가 있다.

복합체를 형섣하는 펩티드 또는 단백질 (A)과 pH5 이깡에서 물에 용해되는 고분자 화합물 (C)의 사공 111율은

엄밀하게 제한되는 건은 아니고, 렴티드 또는 단백질 및 물에 용해하는 고분자 화합물의 종류 등에 따라 적의

변경할 수가 있으나, (.7) (C)의 중량비에서 일반걸으로 1 : 1∼1 : 30000, 바람직하기는 ? . 10∼1 . 1000 정도

봐 비율로 사용할 수가 있다.

또 경점막 흡수 촉진제 (B)와 pH 5 이상으로 물에 용해되는 고분자 화합물 (7)의 복합체도, 상기 펩티드 또

는 단백질 (.71과 pH5 이강에시 물에 용해하는 고분자 화합물 (C)의 복합체와 동일하게 해서 제조할 수가 있다.

경검막 흡수 촉진제 (B) 와 pH 5 이상에서 물에 용해하는 고분자 화합물 (C)의 사용 비율도 엄밀하게 제한되

는 건은 아니고, 사용하는 경검막 흡수 촉진제의 양 등에 따라 상이되나, (B) (C)의 중량비로 일반적으로 1 :

0.1∼1'1000, 바람직하기는 ? 0.7∼? . 1() 정도의 비율로 사용할 누가 있다.

본 발명의 제제 11는 응채된 유성 기제 중에, 걱어도 한쪽이 닦합체화핀 강기 성분 (A) 및 (B)를 혼화하여,

서서히 냉각하면서 교반함으로써, 적어도 한쪽이 복합.채화된 겅분 (.7) 및 !Bl를 기제에 균일하게 분산f.7켜, 수

득되는 페이느트깡의 혼합물을 긴반하면서 좌제 용기녹애 주입할으로씨 재코할 수가 잇.다. 그 때의 성분(A)파 성분(B) 의 사용 비율은 복합체화되어 있지 않은 상태로 환산하였을 때의 (A) (B)의 중량비이며, 일반적으로

1 : 100∼1 : 5000, 바람직하기는 1 . 500∼1 . 10000 정도로 할 수가 있다

또, 유성 기제 중에의 이들의 성분의 배합 비율은 특별히 제한은 없으나, 기제에 대한 분산성이나 제제의 성

형성의 관점에서 한다면 적어도 한쪽이 복합체된 성분 (A) 및 (B)의 합계량이 제제 전량에 의거하여 일반적으

로 1∼50 중량%, 바람직하기는 5∼20 중량% 정도로 되도록 할 수가 있다.

또 본 발명의 제제 11에는 필요에 따라 통상 이 종류의 제제에 사응되고 있는 계면활성제, 보존제, 착색제, 안

정화제, pH 조제제 등의 제제 첨가물을 함유할 수가 있다.

이상에 기술한 본 발명의 제제 1 및 11는 종래의 동일한 제제에 비하여, 팹티드 또는 단백질의 점막 흡수성

이 현저하게 향상되고, 또 제제 11는 장시간의 보존에서도 안정할 것이라는 우수한 특징이 있다.

실시 예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

실시 예 1

이소카카오 (가오가부시끼가이샤제) 9.499을 수욕중 약 577에서 융해시키고, 이것에 제트 밀로 미분쇄한 롤메틴

나트륨 507mg을 혼화시킨다 이 혼합물을 수욕으로부터 꺼내서, 교반하면서 서서히 냉각하여 적당한 온도, 점도

로 된곳에서 사케카르시토닌 (5-CT)에 동건 분말 (5-CT를 1 중량% 함유) 10mg을 가하여 세게 교반하여, 균

일하게 분산시킨다. 이 페이스트를 교반하면서 좌제용기에 주입하고, Ig의 좌제(1개당 5-CT를 50단위, 톨메틴

나트륨을 50mg 함유함)를 수득하였다

집토끼에 의한 직장 흡수 실험은 실험전 2일간 질식시킨 일본 백색종 숫컷 집토끼 (체중 2.8∼3.8kg)을 1군 3

마리로 하여 사용하였다. 집토끼의 직장내에 본 실시예에서 수득된 직장투석용 제제를 삽입한 후, 약제의 누출

을 방지하기 위하여 항문부를 클립으로 멈추게 하고, 혈액을 귀정맥으로부터 시간의 경과에 따라 약 1.Srnl썩 채

취하여 혈청중의 5-CT 농도를 방사성면역검정에 의해 측정하였다. 이 결과를 표 1에 표시한다.

그리고, 시험 결과는 혈청중의 5-CT의 최고 혈중 농도(Ca7) 및 혈중 농도 곡선하면적(AUC)으로 표시하였

다. 또 비교예로서, 토르메틸나트륨 대신에 흠수 촉진제로서 카프로산나트륨, 아세틸살리실산, 살리실산나트륨을

첨가하여 제조한 좌제 및 흠수촉진제를 첨가하지 않는 좌제의 Cne 및 AUC 의 측정 결과도 병기한다.

[표 1]

실시예 1에서, 펩티드로서 5-CT 대신에 옥시토신의 동건 분말(옥시토신을 0.77 중량% 함유) 20m◎을 사용하는 ·것 이외는 실7.171 1과 동일하게 조작하여, Ig의 좌제(1개당 옥시토신을 10단위, 톨메틴나트릅을 50mg 함유함)을수득하였 다.

이것을 실시예 1과 동일하게 집토끼에게 투여, 채혈하고, 혈장중의 옥시토신 농도를 방사성면역검정에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 2에 표시한다.

그리고, 디교에로서, 홉수촉진제를 첨가하지 않는 좌제의 C,n7, 및 AUC의 측정 결과도 병기한다

[표 2]

N.D : 검출 한계의 3.07u/1111 이하인 것을 의미한다

실 시 예 3

실시예 1에서, 팸티드류로서 5-CT 대신에, 인슬린 201ng을 사용하는 건이외는 실시예 1과 동일하게 조작하여,Is의 좌제(1개당, 인슬린을 50단위, 톨메틴나트륨 50mg 함유함)을 수득하였다.

본 좌제를 사용한 집토끼에 의한 직장 홉수 실험의 결과를 도 1에 표7,1한다. 그리고 인슬린의 직장 흡수성은 혈장 글루코오스 농도의 변화에 따라 평가하였다.

또 비교예로서, 흡수촉진제로 첨가하지 않은 좌제에 관하여 측정한 혈장 글루코오스 농도의 변화도 병기하였 다

실시 예 4

5-C'r 1mg을 5007l의 생리식염수에 용해시키고, 10000(iu/ml)의 5-CT 원액으로 하였다. 이 원액 2071와 롤메틴나트륨 ?00mg을 101n1 메스플라스크안에 담고, 생리식염수로 정확히 10in1로 하여, 범비제 (용액 5071 당

5-CT를 1 단위, 톨메틴나트륨을 1mg 함유함)을 수득하였다.

질에 의한 경비 흡수 실험은 히라이 등의 방법 긴. Pharm. 료i. Vol 69, 1411 (1980))에 준하여 실시하였다.

즉, 1군 4∼5 마리의 쥐를 사용하여 이들 쥐의 콧구멍에 폴리에틸렌 튜브를 삽입하여 상기 점비제를 1마리당

1단위의 5-CT가 투여되도록 튜브를 통하여 투여하였다. 투여전 및 투여후 0.5, 1, 2, 4시간 후에 채혈하여 원자

흡광법에 의해 혈청중의 칼슘이온 농도를 측정하였다 이 결과를 도 ?에 표시하였다

그리고, 비교예로서, 흡수 촉진제를 첨가하지 않은 걱비제에 관하여 측정한 혈청 칼슘이온 농도의 변화도 병

기 하였 다.

실 f,1 예5

사케괌f.1토닌 (5-77) 701빈 및 오이도라기토 LIOO-55 (레무파마샤재) 179을 에탄을 디클.퓐로메탄 · 수흔액

(49 . 49 : 7)리Olnl에 용해7.1키고, 이긴을 분무 건조7.1켜 5-CT · 오이도라 기토 LIOO-55 복합제를 수득하였다

한편 톨메틴나트륨 109 및 오이도라기토 LIOO-55 109을 에탄을 · 디클로로메탄 · 수흔액 (45'45'10) 500m1

에 용해7.1키고, 이건을 분무 건조J.1켜, 톨메틴나트륨 · 오이도라기토 LIOO-55 복합체를 수득하였다.

이소카카오 (가오가부f,1끼가이샤제) 5.9g을 수욕중 약 507에서 용해f,1켜, 이건에 상기한 톨메틴나트륨 ·오이

도라기토 LIOO-55 복합체 Ig을 혼화f.1킨다.

이 혼합물을 수욕으로부터 거내서 교반하면서 서서히 냉각하여 걱당한 온도, 적도로 된 곤에서 상기한 5-C

T 오이도라기토 LIO7-55 복합체 10017g을 가하여 세게 교반하여 균일하게 분산시켰다. 이 페이스트를 교반하

면서 좌제 용,기에 주입하여, ◎의 좌제(1개당 5-CT를 50단위, 톨메틴나트륨을 50mg 함유함)을 수득하였다.

집토끼에 의한 직장 흡수 실험은 실험전 2일간 질식J,1킨 일본 백색종 순컨 집토끼(채중 2.8∼3.8kg)를 1군

?∼3마리로 하여 사용하었다. 집토끼 직장내에 본 실7.7예에서 수득된 직장투여용 제제를 삽입한 후, 약제의 누출을 방지하기 위하여, 항문부릎 클립으로 멈추게 하고, 혈액을 귀정맥으로부터 시간 경과에 따라 약 1.Snll꺽 채

취하여 혈청중의 5-CT 농도를 방사성 면역검정에 의해 측정하였다. 이 결과 혈청중의 5-CT의 혀고혈중 농도

(Cr7x)는 4.38ng/71이며 혈중농도 곡선하 면적(AUC)은 2.OOng · hr/ml 였다.

실시예 6

맛사에스타리나무 299 (휴루스사제) 9.49을 수욕중 약 50'c에서 용해하여, 이것에 톨메틴나트룸 500mg을 흔화시켰다. 이 흔합물을 수욕으로부터 꺼내서, 교반하면서 서서히 냉각하여 적당한 온도, 걱도로 된 곳에서 실시예5에서 수득된 즈-CT · 오이도라기토 LIOO-55 복합체 107mg을 가하여, 세게 교반하여 균일하게 분산시켰다 이 페이스트를 교반하면서 좌제 용기에 주입하여 Ig의 좌제 (1개당 5-CT를 50단위, 틀메틴나트륨을 50mg 함유함)를 수득하였다.

본 직장투여용 제제를 사용한 집토끼에 의한 직장 흡수 실험의 결과, Cm7는 2.88n7/m1 이며 AUC는 1.51ng

hr,·'71 였 다.

실 시 예 7

맛사에스타리나무 299 (휴루스샤제) 9.Og을 수욕중 약 507에서 응해하고, 이건71 실시예 5에서 수득된 틀메틴나

트륨 ·오이도라키토 LIOO-55 복합체 Ig을 흘합하였다. 이 혼합물을 수욕으로부터 꺼내서, 교반하면서 서서히 냉

각하여 적당한 온도, 점도로 된 곳에서 5-CT 0.Im7을 가하여, 세게 교반하여 균일하게 분산시켰다. 이 꿰이스

트를 교반하면서 좌제 용기에 주힙하여 19의 좌제(1개당 5-CT를 50단위, 토르메틸나트륨을 50mg 함유함)을 수

득하였다.

본 직장투여용 제제를 사용한 집토끼에 의한 직장 흡수 실험의 결과, Cre는 2.9·tng/m띠며, AUC는 1.89n? -

hr/nll 였 다.

실시 예 8

실시예5에서, 유성 기체로서 이소카카오 대신에 SB-AM (다이요유시가부시끼가이샤제) 8.9g을 사용한 건 이 외는 실시예 5와 동일하게 조작하여, Ig의 직장투여용 제제(1개당 5-CT를 57단위, 톨메턴나트륨을 50m? 함유 함)을 수득 하였다.

본 직장투여용 제제를 사용한 집토끼에 의한 직장 흡수 실험의 결과, Ce는 3.OOmg/ml 이며 AUC는 2.16ng hr/ml였다.

Claims

약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질 (A)과 톨메틴 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 경점막투여용 제제.
청구항 1에 있어서, 약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질 (A)이 칼시토넌, 옥시토닌, 인슬린 또는 바소프 레신인 경걱막 투여용 제제.
청구항 1에 있어서, 제제가 직장 투여용 제제, 질점막 투여용 제제, 코점막 투석용 제제 또는 구강점막 투여용 제제의 형태인 경점막 투여용 제제.
약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질 (A)과 경걱막 횹수 촉진제 (B)를 함유하는 직장 투여용 제제에 있어서, 펩티드 또는 단백질 (A)과 경점막 흡수 촉진제 (B)의 걸어도 한쪽이 PH5이며 물에 용해되는 고분자 화합물 (C)로 복합체화 되어있고, 또한 펩티트 또는 단백질 (A)과 경검막 흠수 촉진제 (B)의 양쪽이 유성 ,기제중에 균 일하게 분산되어 있는 ·것을 특징으로 하는 직장 투여용 제제
청구항 4에 있어서. 약리 확성을 갖는 펩티드 또는 단백짙 j.7)과 경걱막 흡수 촉진제(B)의 양쪽 모두 PH5이상에서 물에 용해되는 고분자 화할물 (C) 복합체화되어 있는 직장 투여용 제제
청구항 4에 있어서, 약리 활성을 갖는 펩티드 또는 단백질 (A)이 칼시토닌, 옥시토닌, 인슬린 또는 바소프레신인 직장 투여용 제제
청구항 4에 있어서, 경점막 흩수 촉진제 (B)가 톨메틴 또는 그의 영, 카프르산 나트륨 또는 벤질산인 직장 투여 용 제 제 .
청구항 4에 있어서. PH5 이상에서 물에 용해되는 고분자 화합물 (C)이 메트아크릴산 공중합체 L, 카르복시 메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 또는 히드륵시프로필메틸셀룰로오스 아세테이 트숙시네이트인 직장 투여용 제제
청구항 4에 있어서, 약리 황성을 갖는 펩티드 또는 단백질 (A) 과 pH 5이상에서 물에 용해하는 고분자 화 합물 (C)의 복합체에 있어서의 (A) . (C)의 중량비가 1 : 1∼1 : 30000인 직장 투여공 제제.
청구항 4에 있어서, 경걱막 흡수 촉진제 (B)와 pH? 이상에서 물에 용해되는 고분자 화합물 (C)의 복합체 에 있어서의 (B) : (C)의 중량비가 1 . 0.1∼1 ; 1000인 직장 투여공 제제.