JPH03275633A - 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生理学的に活性なポリペプチドの消化管粘膜
からの吸収を促進する為の吸収促進剤に関するものであ
る。

［従来の技術］ インシュリンやカルシトニンなどの生理活性ポリペプチ
ドホルモン（以下車にポリペプチドと言うことがある）
は、胃液やペプシンおよび］・リブシンなどの腸内プロ
テアーゼにより容易に分解される水溶性の高分子化合物
である。その為これらのポリペプチドが経口投与された
ときには、上記プロテアーゼによって分解されて消化管
粘膜から安定に吸収されることは殆んどなく、従って有
効な薬理作用を期待することはできない。こうしたこと
から、これらポリペプチドの生理学的活性を得るために
は、注射可能な投与形態で調剤されているのが通常であ
る。しかしながら、とりわけ定期的、頻繁に投与しなけ
ればならないときには注射による投与では患者に多大の
苦痛を強いることになるので、近年は上記ポリペプチド
の別の投与方法の開発に努力が注がれている。

これまで鼻腔または経膣投与用生理活性ポリペプチド製
剤については様々なものが開発されており、ポリペプチ
ドの吸収促進作用を示す添加剤についても各種のものが
提案されている。しかしながら上記各種の投与形態は、
その使用上の不便さがあることは否めず、できるだけ経
口投与の形態であることが望まれている。

藤井節部らは、独自のプロテアーゼインヒビターを開発
し、これをポリペプチドと共存させることによって、ポ
リペプチドのプロテアーゼによる分解を抑制することに
より、経口剤として使用する技術を提案している（特開
昭６０−８２２５号）。しかしながらこの技術は、合成
キモトリプシンインヒビターを合成させることにより、
消化管酵素によるポリペプチドの失活を抑制し、腸管吸
収が行なわれることを示しただけのものである。一方ポ
リペプチドの吸収は小腸で行なわれることが予惣されて
はいるものの、吸収部位の確定的同定はなされておらず
、上記藤井らの発明においてもポリペプチドが下部消化
器で実際に吸収されたかどうかについてまで明らかにさ
れている訳ではない。

生理活性ポリペプチドを経口投与の形態とするには、前
記から理解される様にこれらのポリペプチドがプロテア
ーゼによる分解を受けないことが必要であるが、その前
提として高分子化合物であるポリペプチドが消化管粘膜
を通って生体内へ吸収されることが必要である。

例えば特開昭６３−２８７４６２号公報には、消化管粘
膜からの吸収が良好なオリゴペプチドについて開示され
ている。しかしながらこの公報には、オリゴペプチドよ
りも分子量の大きい生理活性ポリペプチドの吸収につい
ては何ら示されていない。

こうしたことから、ポリペプチドを経口用製剤とする手
掛かりとして、消化管から吸収されにくいポリペプチド
を吸収され易い形態にする為の様々な研究が進められて
おり、こうした技術の開発が急務となっている。

近年、消化管粘膜からの吸収を良好にする為の技術も幾
つか見出され、今後の動向が注目されてイル。例えばム
ラニジ（Ｍｕｒａｎｉｓｈｉ、Ｓ、）の「＾ｂｓｏｒｐ
ｔｉｏｎ　Ｂａｒｒｉｅｒｓ　ａｎｄ　Ａｂｓｏｒｐｔ
ｉｏｎＰｒｏｍｏｔｅｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｓ
ｔｉｎｅ」（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｅｓ、１９８７中）には、粘膜表
面に並んでいる細胞層を通して薬物を吸収させる上で有
利な組成からなる経腸投与剤が開示されており、ここに
は、非イオン性界面活性剤と共に不飽和脂肪族カルボン
酸を用いた混合ミセル系が開示されている。また同じく
ムラニジらによれば、インシュリンを化学修飾した脂肪
酸誘導体は、膜との親和性が高められ、ポリペプチドの
腸管吸収に成功した旨報告されている（日本薬剤学会３
４５年会、　１９８９年９月〉。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明はこうした状況のもとになされたものであって、
その目的は、生理活性ポリペプチドの消化管粘膜からの
吸収を促進し得る様な吸収促進剤を提供することにある
。

［課題を解決する為の手段］ 上記目的を達成し得た本発明とは、生理学的に活性なポ
リペプチドの消化管粘膜吸収を促進する吸収促進剤であ
って、非イオン性界面活性剤と、中鎖脂肪族カルボン酸
若しくはそのアルカリ金属塩との組合わせよりなる点に
要旨を有する生理活性ポリペプチドの吸収促進剤である
。尚本発明に係る吸収促進剤は経口用のポリペプチド製
剤を基本的に想定したものであるが、例えば注腸用のポ
リペプチド製剤にも適用できるものである。

［作用］ 本発明者らは、ポリペプチドの消化管粘膜からの吸収を
促進する物質について、様々な角度から鋭意研究を重ね
た結果、非イオン性界面活性剤と、中鎖脂肪族カルボン
酸若しくはそのアルカリ金属塩との組合せからなる組成
物は、それらの相乗効果によってポリペプチドの消化管
粘膜からの吸収を促進し得ることを見出し、本発明を完
成するに至った。

本発明に係る吸収促進剤においては、上述の如く、非イ
オン性界面活性剤と、中鎖脂肪族カルボン酸若しくはそ
のアルカリ金属塩とを組合わせる必要がある。

本発明で用いる非イオン性界面活性剤としては、例えば
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシアルキレン高級アルコールエー
テルおよびポリオキシエチレンフェニルエーテルなどが
挙げられる。これらのうち特に好ましいのはポリオキシ
エチレン（２３）ラウリルエーテル［例えばＥｍｕｌｇ
ｅｎ　　（登録商標）、花王アトラス社製］や、ポリオ
キシエチレン（５〜３０）アルキルフェニルエーテル等
であり、またポリオキシエチレン（５〜３０）アルキル
フェニルエーテルとしては、ポリオキシエチレン（９）
オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１０
）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３
０）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（
１０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（
１５）ノニルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレ
ン（２０）ノニルフェニルエーテル等があり、とりわけ
好ましいのは、ポリオキシエチレン（９）オクチルフェ
ニルエーテル［例えばノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）　
Ｐ　−４０（登録商標）シグマ社製］等が例示される。

尚本発明は例示したものに限定される訳ではない。

一方本発明で用いる中鎖脂肪族カルボン酸としては、炭
素数６〜１６の直鎮状若しくは分岐状であって、且つ飽
和若しくは不飽和脂肪族カルボン酸が使用されるが、も
っとも代表的なものとしては、カプロン酸、カプリル酸
、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸およびパルミ
チン酸等の中鎖脂肪酸が挙げられ、これらのアルカリ金
属塩としてはナトリウム塩やカリウム塩が代表的である
。これらのうち特に好ましいのは、カプリン酸ナトリウ
ムである。尚吸収促進剤中の中鎖脂肪族カルボン酸とイ
オン性界面活性剤の比率は、１：１〜１：１０００程度
が好ましい。これは吸収促進効果があり、且つ粘膜刺激
性もほとんど認められない範囲だからである。

本発明の吸収促進剤の含有量は、使用する非イオン性界
面活性剤および中鎖脂肪族カルボン酸（またはそのアル
カリ金属塩）の種類により異なるが、一般に医薬製剤の
全量に対して約０．０００１〜約５％（ｗ／Ｖ）　　好
ましくは約０．００１〜約１％（Ｗ／Ｖ＞　の範囲であ
る。この様な範囲が推奨される理由は下記の通りである
。即ち大腸内投与後の病理所見において、粘膜刺激が認
められないからである。

本発明の吸収促進剤の作用を受ける生理活性ポリペプチ
ドは、比較的低分子量のポリペプチドであることが好ま
しい。この様なポリペプチドとしては、インスリン、ア
ンギオテンシン、パップレシン、デスモブレシン、ＬＨ
−ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）、ソマトスタ
チン、カルシトニン、グルカゴン、オキシトシン、ガス
トリン、ソマトメジン、セクレチン、ｈ−ＡＮＰ（ヒト
心房性ナトリウム利尿ポリペプチド）、ＡＣＴＨ（副腎
皮質刺激ホルモン）、ＭＳＨ（黒色素胞刺激ホルモン）
、β−エンドルフィン、ムラミルジペプチド、エンケフ
ァリン、ニューロテンシン、ボンベシン、ＶＩＰ（血’
！　作用性１ｍペプチド）、ＣＣＫ−８（コレシストキ
ニン−８）、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、Ｃ０ＲＰ　
（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、ＴＲＨ（チロト
ロピン放出ホルモン）、エンドセリンおよびこれらの誘
導体等が挙げられる。

本発明の対象となるポリペプチドは、上述した様な天然
のポリペプチドのみならず、薬理学的に活性な誘導体お
よびそれらの類似体も含まれる。

従って、たとえば本発明の対象とするカルシトニンには
、サケカルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシト
ニン、ウナギカルシトニンおよびニワトリカルシトニン
などの天然に存在する生成物のみならず、［へｓｕｌ、
７］−ウナギカルシトニン（エルカトニン）のような類
似体も含まれる。

本発明の吸収促進剤を用いて、ポリペプチド製剤を調製
するに当たっては、ポリペプチドと吸収促進剤を、担体
または希釈剤としての精製水、若しくは生理食塩水やバ
ッファー溶液中に溶解してそのまま注腸剤（液剤）とし
て用いるか、或は得られた溶液に結合剤を添加して固形
剤とした後各種剤型に適合させる様に調整することによ
り行う。このときの製剤の剤形としては、カプセル剤、
錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の各種のものが含
まれる。

本発明の吸収促進剤を用いてポリペプチド製剤を調製す
るに当たっては、必要によっては動物性または植物性タ
ンパク質を含有させる様にしてもよい。上記各タンパク
質は、必須不可欠の成分というのではなく、生理学的に
活性なポリ−ペプチドまたはその誘導体が微量の場合に
ポリペプチドの安定剤として使用される。ポリペプチド
の安定性については、当業者によく知られており、例え
ばエルカトニンは、水溶液中での安定性を向上させるべ
く修飾したウナギカルシトニンである。安定化を図る意
味でのタンパク質の添加は本質的なものではない。一方
、天然のウナギカルシトニンの水溶液中の安定性はエル
カトニンはどではないが、酸性溶液中では安定である。

従ってポリペプチドの使用状況に考慮を払いながら、そ
の安定性を維持するために製剤中に動物性または植物性
のタンパク質を配合することが推奨される。その他のポ
リペプチドおよびポリペプチド誘導体についてもその多
くは不安定であるが、これらについては特定のポリペプ
チドの安定性について記載した標準的な教科書や製造業
者の仕様書を参照することができる。

本発明で併用することのある前記安定性向上用のタンパ
ク質は、医薬として既に用いられているものの中から選
択するのが好ましい。尚動物性タンパク質を使用する場
合の好ましい例としては、アルブミン（たとえばウシ血
清アルブミン、ヒト血清アルブよン等）、カゼインおよ
びゼラチン等が挙げられ、中でもアルブミンが特に好ま
しい。

また植物性タンパク質の例としては、グルテン、ゼイン
、大豆タンパク質などが挙げられる。動物性タンパク質
または植物性タンパク質は夫々単独で用いることもでき
るし、動物性タンパク質と植物性タンパク質を適当な割
合で組合わせて用いることもできる。

動物性タンパク質や植物性タンパク質を使用する場合の
量は、安定化しようとするポリペプチドの種類にもよる
が、ポリペプチドの安定性を維持するのに充分な量とす
る必要があり、一般に約０．００１〜２５％（ｗ／ｖ％
）の範囲である。

本発明の吸収促進剤をポリペプチドと共に経口または注
腸投与すると、生理学的に活性なポリペプチドは消化管
粘膜（例えば腸粘膜）を通して容易かつ有効に吸収され
、その特徴的な生理学的活性を示す。適当な場合には、
−層の安定性を確保する目的で、製剤を冷所に貯蔵する
こともあり得る。また本発明の吸収促進剤は、腸粘膜に
対して低刺激性である。

次に、本発明の吸収促進剤を含んだポリペプチド製剤を
調製する場合の製剤例を示す。

製剤例１ ポリオキシエチレン（９）オクチルフェニルエーテル［
ノニデットＰ−４０（登録商標）、シグマ社製］４００
μ角及びカプリン酸ナトリウム２００ｍｇ　　を水２ｇ
に溶解し、この溶液にブタカルシトニン１０００１　Ｕ
　（商品名カルシタール、山之内製薬株式会社製）を溶
解し、３８５ＩＵのカルシトニン水溶液とした。

次いで上記カルシトニン水溶液に乳糖を１８．４ｇおよ
びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート（ＡＱＯＡＴ、信越化学工業株式会社製）６０
０ｍｇ添加して練合した。

引き続き造粒機で造粒した後、真空乾燥し、分級して直
径１■の円筒状の顆粒剤を得た。また造粒物の一部は打
錠して２０１ｇ／個の錠剤とした。

尚この錠剤は、１錠当たりＩＩＵのカルシトニンを含ん
でいるものであった。

更に上記顆粒剤および錠剤をコーティングし、製剤１０
０ｇ当たり１０ｇの被膜を形成したカルシトニン製剤を
得た。尚コーテイング液の組成は下記の通りである。

（コーテイング液の組成） ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＳ。

信越化学工業株式会社製）　　　　　３００ｇクエン酸
トリエチル　　　　　　　　３０ｇエタノール　　　　
　　　　　　　２０００３水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１０００ｇ製剤例２ 製剤例１に示した手順に従って表面をコーティングした
顆粒剤を調製した。尚このときのコーテイング液の組成
は下記の通りであり、コーティングの液速度は６　　ｍ
ｌ／＋ｉｎとし、コーティング重量は固形分として１０
重量％とじた。

オイドラギットＳ　　　　　　　５容量部エタノール　
　　　　　　　　１００容量部ヒマシ油　　　　　　　
　　　　ｌ容量部上記顆粒剤をｍ溶性カプセルに５ｍｇ
封入し、カプセル製剤とした。尚このとき用いた腸溶性
カプセルは、動物実験用に自作したミニカプセルであり
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート（ＱＯＡＴ、ＡＳ−Ｍタイプ）を直径約２．５
ｍｍ　、皮膜厚さ約０．１ｍｍの小型カプセル状に形成
したものである。

尚製剤を調製する際のコーティング剤としては、上記以
外に例えばオイドラギットしゃヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ、Ａ
Ｓ−Ｈタイプ）等があり、その溶解ｐＨや性質は異なっ
ており、製剤の使用目的に応じて使い分ければよい。各
種コーティング剤例を、溶解ｐＨおよび性質と共に下記
第１表に示す。

本発明の吸収剤は経口用製剤用ばかりでなく、注腸開用
としても用いることができるのは上述した通りであるが
、この場合の製剤例を下記に示す。

製剤例３　　　　　　　　　　　　　　（１００ＩＩｌ
ｌ中）ヒトカルシトニン　　　　　　　　　　４　ｔａ
ｇカーボポール　　　　　　　　　　　２００　ｍｇメ
チルパラベン　　　　　　　　　　１８０　ｍｇｐＨ調
整剤（水酸化ナトリウム）　　　適　量吸収促進剤　Ｎ
Ｐ−４０１罰 カプリン酸ナトリウム　１００　ｍｇ 牛血清アルブミン　　　　　　　　　３００１１ｇ製剤
例４　　　　　　　　　　　　　　（１００１１中）ヒ
トカルシトニン　　　　　　　　　　４１ｇトラガント
　　　　　　　　　　　　　　１ｇエチルパラベン　　
　　　　　　　　　２ｏ■ｇブチルパラベン　　　　　
　　　　　　１０　ｍｇプロピレングリコール　　　　
　　　５００８ｇ吸収促進剤　ＮＰ−４０１ｍｌ カプリン酸ナトリウム　１００　ｍｇ 牛血清アルブミン　　　　　　　　　３００　Ｂ製剤例
５　　　　　　　　　　　　　　（１００ｍｌ中）ヒト
カルシトニン　　　　　　　　　　４　ｍｇカルボキシ
メチル セルロースナトリウム　　ｉ、ｓ　ｇ メチルパラベン　　　　　　　　　　　２５−ｇプロピ
ルパラベン　　　　　　　　　　１３　ｔａｇ吸収促進
剤　ＮＰ−４０１ｍｌ カプリン酸ナトリウム　１００　Ｂ 牛血清アルブミン　　　　　　　　　３００　ｍｇ以下
本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、下記実
施例は本発明を限定する性質のものではなく、前・後記
の趣旨に徴して設計変更することはいずれも本発明の技
術的範囲に含まれるものである。

［実施例］ 実施例１ １０週齢の雄性ウィスターラット（体重的２５０ｇ）を
用い、ブタカルシトニンの結腸投与における血清Ｃａ値
の変化を調査した。

ブタカルシトニン４０ＩＵ（カルシタール、山之内製薬
株式会社製）を、２％ノニデットＰ−４０，１％カプリ
ン酸ナトリウムおよび０．３％牛血清アルブミンを含む
０．１　Ｍ酢酸／酢酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ５，０
）に溶解し、０．５，５．５０ＩＵ／ｍｌのカルシトニ
ン溶液を得、これを被験液とした。

次に下記の手順に従い、ラット結腸上部に被験液を投与
し、投与後の血清Ｃａ値の変化を調査した。

（操作手順） （１）２４時間絶食 （■すネンブタール麻酔（腹腔内：　０．１ｍｌ／１０
０ｇ体重） 尚追加麻酔は筋肉内で行なった。

（ｍ）　Ｉｎ　５ｉｔｕ　Ｃ１ｏｓｅｄ　Ｌｏｏｐの作
製（ＩＶ）言外頚静脈より採血（投与前）（Ｖ）被験液
の投与（０，１ｍｌ／１００ｇ体重）（Ｖｌ）経時的に
採血（１，２，４時間目）（■）血清分離 （■）血清のＣａ濃度をカルシウムＣテストキット（和
光純薬）にて測定。

その結果は第１図に示す通りであり、血清Ｃａ値は用量
依存性をもっており、また時間の経過に伴なって減少傾
向を示した。

実施例２ 牛血清アルブミンを標準に用いてタンパク質定量（Ｌｏ
ｗｒｙ法）を行なって求めたヒトカルシトニン（１ｍｇ
）を、実施例１で示した酢ａ１／酢酸ナトリウム緩衝溶
液に溶解して５０，１００゜２００．５００μｇ／ｍｌ
カルシトニン溶液を得、これを被験液とした。

次に、実施例１の手順に従ってカルシトニンを結腸上部
に投与し、血清中のＣａ濃度および血清中のヒトカルシ
トニン濃度を測定した。尚血清中のＣａ濃度は前述した
方法に従い、血清中のヒトカルシトニン濃度の測定はＲ
ＩＡ法によった。また採血時間は１時間目のみとした。

その結果を第２図に示すが、ヒトカルシトニンの投与量
に依存して、血中ヒトカルシトニン濃度は増加し、一方
血清Ｃａ値はそれに伴なって減少した。このことから、
ヒトカルシトニンはラット結腸から吸収されたことが分
かる。

実施例３ ヒトカルシトニンの被験液を用い、実施例１゜２に示し
た方法に従って５００μｓ／Ｋｇ体重となる様に調製し
た試験液をラット結腸に投与した。その後、経時的に採
血を行ない、血清分離後血清Ｃａ濃度と血清ヒトカルシ
トニン濃度を測定した。

その結果を第３図に示すが、血清ヒトカルシトニン濃度
は、投与３０分後に最大となり、以後経時的に減少する
傾向を示した。これに対し血清Ｃａ濃度は漸減し、６０
分以後プラトーとなり、その効果は２４０分後も持続し
た。

実施例４ 下記第２表に示す組成のカルシトニン製剤を作成し、こ
の製剤をラットに結腸内投与および経口投与し、血清中
のＣａ濃度および血清中のヒトカルシトニン濃度を測定
した。尚カルシトニン製剤のコーティング剤組成および
各操作手順は下記に示す通りである。

第２表 （カルシトニン製剤の組成） （コーティング剤組成） オイドラギットし エタノール とマシ油 ５容量部 １００容量部 ｌ容量部 （操作手順） ■結腸内投与−２００μｇポリペプチド／匹（製剤２０
　ｍｇ／匹） （Ｉ）エーテル麻酔、採血 （ｉｔ　）開腹 （ｎｒ　）結腸上部でＳｅｍ１−Ｃ１ｏｓｅｄ　Ｌｏｏ
ｐの作製（ＩＶ）カニユーレを用いてカルシトニン製剤
の投与 （Ｖ）縫合 （Ｖｌ）経時的に採血（１，４，８時間目）（■）血清
分離 （■）血清中のＣａ濃度およびヒトカルシトニン濃度測
定 ■経口投与−５００μｇポリペプチド／匹（製剤５０ｍ
ｇ／匹） （Ｉ）エーテル麻酔、採血 （■）カニユーレを用いて製剤を胃内投与（ＩＩＩ　）
経時的に採血（４，６，８時間目）（ＴＶ）血清分離 （Ｖ）血清中のＣａ濃度およびヒトカルシトニン濃度測
定 これらの結果を第３表および第４表に示す。尚対照とし
ては、カルシトニン製剤０．１　μｇポリペプチド／匹
を筋肉注射した場合の血清中Ｃａ濃度の結果についても
示した。

第　　３　　表　（結腸内投与） 第 表 （経口投与） 実施例５ ノニデットＰ−４０とカプリン酸ナトリウムの割合を変
える以外は、実施例４に示した手順に従ってカルシトニ
ン製剤を調製し、各製剤による吸収促進効果を調査した
。尚吸収促進効果は結腸内投与後１時間目に血清Ｃａ値
の減少率を測定した。

その結果を第５表に示すが、ノニデットＰ−４０および
カプリン酸ナトリウムを適量含むカルシトニン製剤は明
らかにカルシトニンの吸収促進効果が認められる。また
吸収促進効果は、ノニデットＰ−４０またはカプリン酸
ナトリウムのいずれか単独ではそれほど明確に表われな
いことも分かった。

第 表 （血清Ｃａ値の減少率１％） 実施例６ 下記の操作手順に従い、吸収促進剤が腸内細菌に及ぼす
影響を調査した。

（操作手順） （Ｉ）腸内細菌として、ヒト大腸における優先菌種の１
つであるＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　■ユ旦三ＩＦＯ１４
２９１を用い、この菌株をＧａｍ寒天培地（日水製薬株
式会社製）にて、３７ ℃、４８時間の嫌気培養を行ない、前培養菌体を得た。

（ＩＩ）ノニデットＰ−４０またはカプリン酸ナトリウ
ムを夫々単独、或はノニデット Ｐ−４０およびカプリン酸ナトリウムを各種の割合で混
合した混合液を、オートクレーブで予め滅菌（１１５℃
、２０分間）しておき、約５０℃に保存した上記Ｃａｎ
寒天培地に夫々加え、よく混合して天板寒天培地を作製
した。

（ＩＩＩ　）上記平板寒天培地に前培養菌体を一白金耳
で塗末し、３７℃にて４８時間嫌気培養を行なった。

（ｒＶ）培養後、ノニデットＰ−４０およびカプリン酸
ナトリウムを含まない培地での菌の生育を対象として、
各培地での菌の生育を検討した。

その結果を第６表に示すが、前記第５表に示した組成範
囲内では、吸収促進剤は腸内細菌にほぼ影響を与えない
と判断できる。

′ｔＳ６表 十二生育　　　　　　士：やや生育 −：生育しない ［発明の効果］ 以上述べた如く本発明によれば、生理活性ポリペプチド
の消化管粘膜吸収を促進し得る吸収促進剤が得られた。

またこの吸収促進剤は腸内細菌に何ら影響を及ぼすこと
もない。

【図面の簡単な説明】

第１図はブタカルシトニン投与後におけるラット血清Ｃ
ａ値の減少率の経時変化を示すグラフ、第２図はヒトカ
ルシトニンの投与量がラットの血清Ｃａ値の減少率およ
び血清ヒトカルシトニン濃度に与える影響を示すグラフ
、第３図はヒトカルシトニン投与後におけるラット血清
Ｃａ値の減少率および血清ヒトカルシトニン濃度の経時
変化を示すグラフである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）生理学的に活性なポリペプチドの消化管粘膜吸収
   促進剤であって、非イオン性界面活性剤と、中鎖脂肪族
   カルボン酸若しくはそのアルカリ金属塩との組合わせよ
   りなることを特徴とする生理活性ポリペプチドの吸収促
   進剤。
2. （２）非イオン性界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エス
   テル、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
   シアルキレン高級アルコールエーテルおよびポリオキシ
   エチレンフェニルエーテルよりなる群から選択される１
   種または２種以上のものである請求項（１）に記載の吸
   収促進剤。
3. （３）中鎖脂肪族カルボン酸が、カプロン酸、カプリル
   酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸およびパル
   ミチン酸よりなる群から選択される１種または２種以上
   である請求項（１）または（２）に記載の吸収促進剤。