JP2002503686A - 経口投与可能な吸収促進剤を含む即時遊離且つ延長遊離剤形およびこの吸収促進剤の使用 - Google Patents
経口投与可能な吸収促進剤を含む即時遊離且つ延長遊離剤形およびこの吸収促進剤の使用Info
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Abstract
Description
分を1又は2以上の賦形剤と組み合わせて含む経口的に投与可能な剤形に関する
。これらの剤形は好ましくは、錠剤またはゼラチンカプセル等の固形である。本
発明の製剤成分は、生理的媒体中で親水性またはイオン化される活性成分の吸収
を、その特別な賦形剤組成のために経膜的またはパラセルラー(paracellular)経
路によって改善させることで特に有利である。
的又はパラセルラー経路によって起る。生理的媒体中で親水性又はイオン化され
る1又は2以上の活性成分の場合、吸収は主にパラセルラー経路で起る。このた
め、このタイプの活性成分のバイオアベイラビリティーは非常に低く、吸収のキ
ネティックスは非常に遅い。多くの著者が、活性成分の吸収のキネティックスを
カルシウム塩の形で研究し、パラセルラー経路によるこれらの物質の輸送が非常
に限られることを観察している、即ちカルシウム塩は、パラセルラー経路による
輸送をもたらす細胞間に存在するチャネルを再び閉じる効果を有しているようで
ある。例えば、P. Artursson and C. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 19
90およびS. G. Milton and V. P. Knutson, J. Cell. Physiol., 144, 498, 199
0に触れることができる。
親媒性化合物を含む種々の賦形剤システムの使用は、当技術において多く例示さ
れてきた。これに関して、以下の技術状態の書類を挙げることができる:WO 93/
00891, EP 670166, WO 95/08983, WO 94/23733およびWO 96/21439。しかし、す べての先行技術処方物は、親油性活性物質のバイオアベイラビリティーを改善す
ることに向けられている。さらに、錠剤、顆粒剤または微細顆粒剤の場合に提供
される処方物は必ずしも遊離キネティックスの制御をしない。
つ化合物の場合には、治療閾値より低い値となるレベルへ急激に減少する。服薬
回数の増加が従って、投薬の治療効果を維持するために必要である。
確かにするであろう。さらに、遊離の調節(最適吸収を保持しながら)は、より
よい治療保護を確かにし、且つ耐性およびコンプライアンスを改善する。従って
、投薬の服薬回数を減少すること、およびそれによって治療に応じることを確か
にする。これは長期、または慢性でさえある疾患または疾病の治療の場合におい
ては基本的である。
における改善、遊離のキネティックスの制御および吸収率の維持を可能にし、こ
れがまた、錠剤、ゼラチンカプセルまたは微細顆粒等の固形医薬形態の場合にお
いてである。
質の投与に適切であるが、それらはまた、親油性物質の投与にも適当である。
離の相での遊離速度の制御を増すことも注目できる。本発明の医薬投与形態を使
用することによって、活性成分の被験者の耐性および活性成分の薬動力学および
代謝のプロフィールの両方を考慮して、体内における活性成分のバイオアベイラ
ビリティーを最適にすることが可能になる。
くから、活性成分の処方の観点からさらに有利である。
活性成分、8よりも大きいHLB(親水性/親油性バランス値)をもつ吸収促進
剤、およぼ1又は2以上の医薬的に許容される賦形剤を含む経口的に投与できる
剤形を提供する。
解されるべきである。
レンと脂肪酸とのエステル;脂肪酸;脂肪酸アルコール;胆汁酸および医薬的に
許容されるカチオンとのそれらの塩; C1−C6アルカノールの脂肪酸とのエ ステル;ポリオールの脂肪酸とのエステルで、該ポリオールは2から6個のヒド
ロキシ官能基を含む;ポリグリコール化グリセリドから選択される1又は2以上
の脂質物質からなる。
成によって得られる。これらの多くは商業的に入手可能か、または容易に市販品
から製造される。
に作用して、これらの物質が胃腸粘膜の細胞レベルでの膜接触に作用すると考え
られる。いずれにしても、吸収促進剤が修飾された親油性をもつ環境をその場に
つくると考えられる。
ポリエトキシル化ソルビタンは、ポリエトキシル化ソルビトールとポリエトキシ
ル化ソルビトール無水物を提供する。“ポリソルベート”という表現は、脂肪酸
のモノエステルおよびポリエステルの両方を意味する。好ましくは、本発明によ
って使用されるポリソルベートは、飽和または不飽和の脂肪酸のモノエステル、
ジエステルまたはトリエステルであり、脂肪酸は好ましくは、C8-C22、一層よく
はC12-C18である。より特別にはモノラウリン酸塩、モノパルミチン酸塩、モノ およびトリステアリン酸塩、モノオレイン酸塩、およびモノイソステアリン酸塩
を挙げることができる。
物の1つとエチレンオキシドの3から30分子の共重合体と脂肪酸のエステル化
反応の生成物である。
の間で変わるポリソルベートが使用されよう。 そのようなソルベートは、特に商標名Tween(登録商標)で商業的に入手でき る。
は10から60の整数である]を有する。これらの化合物の中で、ポリエチレン
グリコールのモノセチルエーテル、ポリエチレングリコールのモノラウリルエー
テル、ポリエチレングリコールのモノオレイルエーテル、およびポリエチレング
リコールのモノステアリルエーテルを挙げることができる。これらの化合物は、
特に商標名Brij(登録商標)で商業的に入手できる。
合を表わす]の脂肪酸モノエステルであるか、 又は式: RCO−(OCH2CH2)n−OCOR [式中、Rおよびnは上に定義されたものである]の脂肪酸ジエステル、 又はこれらのモノエステルおよびこれらのジエステルの混合物である。これらの
混合物は、普通対応する脂肪酸およびポリエチレングリコールから製造される。
好ましくは150から6000の間の変化する平均分子量を有す。出発脂肪酸は
、飽和または不飽和であり、一般的に8から22の炭素原子、一層よくは12か
ら18の炭素原子を有す。ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステルは特に、AK
ZO-NOBEL社によって販売されている。
ましくは8から22の炭素原子、一層よくは12から18の炭素原子を有す。 脂肪酸は飽和または不飽和であり、好ましくは8から22の炭素原子、一層よ
くは12から18の炭素原子を有す。
よびタウロデオキシコール酸を挙げることができる。本発明の範囲において、促
進剤は胆汁酸塩を含むことができ、この酸を医薬的に許容される塩基と反応する
ことによって得られる。グリココール酸ナトリウムのようなアルカリ金属および
アルカリ土類金属の塩が特に有利である。
る。
ら6個のヒドロキシル官能基を含むポリオールとの縮合することによって得られ
る。これらのエステルの中で、グリコール、ポリグリセロール、ソルビトールま
たはその無水物のエステル化によって得られたものが特に好ましい。グリコール
として、プロピレングリコールを挙げることができる。 ソルビトールまたはその無水物の1または2以上の脂肪酸とのエステルは、特
に商標名SpanRで販売されるソルビタンの脂肪酸エステルである。
脂肪酸とのエステルの混合物である。これらの混合物において、脂肪酸は飽和ま
たは不飽和のC8-C22、例えばC8-C12またはC16-C20である。グリセリドは、モノ グリセリド、ビグリセリドまたはトリグリセリド、またはどのような割合でもよ
いそれらの混合物である。ポリグリコール化グリセリドは特に、商標名Labrasol
(登録商標)、LabrasolおよびGelucire(登録商標)でGattefosse社によって販
売されている。
HLBは10より大きく;一層よくは12と16の間で変わる。吸収促進剤が いくつかの脂肪物質の混合物からなるとき、8よりも大きいHLBをもつべきこ
れらの物質の混合物である。
リセリド、特に12と16の間のHLBをもつ少なくとも1つのポリグリコール
化グリセリドを含むものである。
み合わせて、ソルビタンの1または2以上の脂肪酸とのエステルを含む。実例と
して、吸収促進剤は、1または2以上のポリグリコール化グリセリドおよびC8-C 22 脂肪酸、好ましくは又12と16の間のHLBをもつC16-C20脂肪酸とのソル ビタンエステルの混合物からなる。好ましいソルビタンエステルの中で、ソルビ
タンモノラウレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノイソステアレ
ート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタン
セスキイソステアレート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタントリオレア
ートおよびソルビタントリステアレートを挙げることができる。
剤の役割もはたすことに注目すべきである。
は、よい滑沢力を有す。グリセリルモノオレアートおよびポリエトキシル化 ソルビタンの脂肪酸エステルが湿潤剤の役割をはたし、そしてC16-C20脂肪酸ア ルコールおよび脂肪酸(ステアリン酸、セチルアルコール)、グリセロールパル
ミトステアレート、およびより一般的にはモノグリセリド、ジグリセリドおよび
トリグリセリド中のいくつかの脂肪酸グリセリドがまた増粘剤でもある。同じよ
うにして、中鎖または短鎖のトリグリセリドが可塑剤として働く。
)およびポリエトキシル化ソルビタンの脂肪酸エステル(例えば名称Tween(登 録商標)で販売される)は、ゼラチンカプセルを充填するための半固体マトリッ
クスに組み込むことのできる添加剤として使用できる。
中で親水性またはイオン化される活性成分の吸収促進を改善することを意図され
ており、即ち (A)カルボン酸、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、および
フェノールの官能基から選択される少なくとも1つおよび一般的には2つの官能
基を遊離の形態又は薬理学的に許容されるカチオンとのイオン化の形態で含む活
性成分; (B)スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、およびホスフィン酸の官能基から選
択される少なくとも1つおよび一般的には2つの官能基を遊離の形態又は薬理学
的に許容されるカチオンとのイオン化の形態で含む活性成分; (C)カルシウム塩の形態の活性成分; (D)式(I)
素原子を有するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリルから選択
されるヘテロアリール基から選択され、アリール基およびヘテロアリール基がC 1 −C7アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される1
から3の置換基もつことが可能であり、およびt=1−3、 R4は、水素、C1−C7アルキル基、CF3基、6から14個の炭素原子を有
するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテ
ロアリール基から選択され、アリール基およびヘテロアリール基がC1−C7ア
ルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される1から3の置
換基もつことが可能である、 を表わし、 Mは、1価の金属(Na、K、Li)または2価の金属(Ca、Mg、Sr、Z
n)を表わし、 m=1または2、 p=1−2およびq=1−2、pおよびqは塩の電気的中性が確保されるもので
ある、 をもつ活性成分、
ロサート(calcium acamprosate)) 3−(2−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム 3−(2−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム 3−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム 3−(ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム 3−(アセチルアミノ)ペンタンスルホン酸カルシウム 3−(ペンタノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム 3−(ベンゾイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム 3−(ベンゾイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム 3−(アセチルアミノ)プロパンスルホン酸ストロンチウム 3−(2−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸亜鉛 3−(2−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸ストロンチウム 3−(3−(メチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム 3−(3−(メチル)ブタノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシウム 3−(2,2−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウ
ム 3−(2,2−(ジメチル)プロパノイルアミノ)プロパンスルホン酸マグネシ
ウム 3−(アセチルアミノ)−2−メチルプロパンスルホン酸カルシウム 3−(アセチルアミノ)−3−メチルプロパンスルホン酸カルシウム 3−(アセチルアミノ)−3−メチルプロパンスルホン酸マグネシウム 3−(アセチルアミノ)−1−メチルプロパンスルホン酸カルシウム 3−(アセチルアミノ)−2−フェニルプロパンスルホン酸カルシウム 2−(2−アセチルアミノメチル)フェニルメタンスルホン酸カルシウム N−(メチル−3−(アセチルアミノ)プロパンスルホン酸カルシウム (3−(アセチルアミノ)プロピル)エチルホスフィン酸カルシウム 3−(アセチルアミノ)−2−ジメチルプロパンスルホン酸カルシウム 3−(トリフルオロメチルカルボニル)プロパンスルホン酸カルシウム; (E)メトホルミン又はその医薬的に許容される塩のいずれか、および特にメ
トホルミン塩酸塩等のグアニジンまたはグアニルグアニジンである活性成分; (F)1級アミン、2級アミンおよび3級アミンの、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、フマール酸塩およ
びシュウ酸塩等の薬理学的に許容される塩である活性成分; (G)遊離の形態、または生理的媒体中に存在する薬理学的に許容されるカチ
オンまたはアニオンとのイオン化の形態で、1リットルあたり100gより大き
い、好ましくは250gより大きい溶解度をもつ活性成分; (H)遊離の形態、または生理的媒体中に存在する薬理学的に許容されるカチ
オンまたはアニオンとのイオン化の形態で、相関関係log10D<0、好まし くはlog10D<−0.5、一層よくはlog10D<−20に対応する分配係
数D(オクタノール/水)を有する活性成分。
ル100ml;活性成分の量は約10−3M)を含む容器へ入れられる。混合物
を、製品が2つの相の間で平衡状態に達するまで撹拌する。相を次いで分離する
。製品を、活性成分の性質に合った種々の既知の方法(分光法、クロマトグラフ
ィー法)によって両方の相で定量する。
ト、並びにそれらの薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
金属塩およびアルカリ土類金属塩が例である。
1から90重量%、一層よくは0. 1から90重量%の間で変わる。
を入れるであろう。一般の場合、吸収促進剤に対する活性成分の比は、0.001と1
0の間、例えば0.01と10の間である。
る。剤形が錠剤のとき、吸収促進剤に対する活性成分の比は1と10の間である
。
間である。 本発明に記載の錠剤は、吸収促進剤、単相または多相の錠剤を得るために1ま
たは2以上の付加的賦形剤と組み合わせって含んでもよい。当業者は、所望の最
終的な性質、考えられる適用に従って、または錠剤を製造する方法に結び付く不
利を克服するためにこれらの賦形剤を選ぶであろう。
剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色料、甘味剤、矯味剤、酸味剤、湿潤剤、ソルビトー
ルおよびシクロデキストリン等の親水化剤、マンニトール等の浸透圧剤、pH調
節剤、トレハロースおよびマンニトール等の安定化剤、吸着剤、キレート剤およ
び封鎖剤、およびセルロースアセチルフタレートおよびポリメタクリレートを含
むタイプの胃抵抗性フィルムコーティング賦形剤。
炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、シュクロース、デキストラート、デキストリ
ン、デキストロース、リン酸二カルシウム二水和物、カオリン、炭酸マグネシウ
ム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、セルロース、微晶質セルロース、
ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、タルク、リン酸三カ
ルシウムおよびラクトース。
ギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、液体グ
ルコース、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸アルミニウム、マルトデキストリン
、ポビドン(povidone)、予めゼラチン化されたデンプン、デンプン、およびゼ インを挙げることができる。
ルロース、デンプン、タルク、またはリン酸三カルシウム)または代って、抗摩
擦剤(ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、パラフィン、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、フマール酸、ステアリン酸またはステアリン酸亜鉛、およびタルク)であ
る。
即ちアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール酸、プロピルガレー
ト、アスコルビン酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウム、アルファートコ
フェロール、リンゴ酸、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、およびブチル
化ヒドロキシアニソール(BHA)。
ラウリル硫酸ナトリウム; ・ カチオン界面活性剤である塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、お
よびセトリミド; ・ 非イオン界面活性剤であるポリビニールアルコールおよびソルビタン である。
ン、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム二水和物を挙げる
ことができる。
る。 キレート剤および封鎖剤として、クエン酸一水和物、エデト酸、リン酸二ナト
リウム、リン酸一ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸、およびクエン酸ナト
リウム二水和物を使用してもよい。
の間で変わる。
って、不快な味をさけることを可能にするであろう。それは活性成分および/ま
たは促進剤の遊離を修飾することに関与する。胃抵抗性フィルムコーティングは
、胃でのいかなる遊離をも避けることを可能にするであろう;より疎水性且つp
H変化に感受性のないフィルムコーティング溶解のキネティックスを延ばす方向
へより寄与するであろう。フィルムコーティングに帰せられる役割に従って、当
業者は以下のカテゴリーの中からフィルムコーティング剤を選ぶことができるで
あろう、即ちヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)等のセルロース
誘導体、エチルセルロース、セルロースアセトフタラート、セルロースアセトプ
ロピオナート、セルローストリメリアート、メタクリル酸およびその誘導体のポ
リマーおよび共重合体。フィルム形成剤は、即ち ・ 可塑剤(高分子重量のポリエチレングリコール、クエン酸またはフタール酸
等のポリ酸のエステル等) ・ 充填剤(タルク、酸化チタニウム等の金属酸化物) ・ 医薬工業および食品工業で使用でき且つ許可されているものから選ばれた着
色剤。
クスを修飾する試剤、結合剤、および当業者が必要と判断するであろう他の賦形
剤が加えられるであろう活性物質の粉末の混合物から製造すること; b)適宜、例えば凝集剤、すべり剤、滑沢剤を含む外の相という粉末の混合物を
製造すること; c)混合することによって内の相と外の相を結合すること。外の相のすべての成
分を加え、圧縮される状態の顆粒の製造の間に内の相の賦形剤と混合できること
に注目すべきである。 d)混合物を圧縮することによって錠剤を形成すること; からなる工程を含む。
させること、(iii)実際の造粒、(iv)乾燥、および(v)サイズをつく
ることを含む。
たは有機の溶液、またはアルコールであってもよい湿潤液体を加えることからな
る。これは、惑星タイプ、ローラータイプ、射影タイプまたは回転タイプの混合
練混ぜ機、または迅速タイプの混合造粒機で行なわれる。
、またはアルコール、または結合剤の水溶液または有機の溶液である。 好ましい態様によれば、吸収促進剤は造粒の湿潤液体として使用される。
もよい。 本発明の好ましい態様によれば、サイズをつくることは、0.5と1.5mmの間、好
ましくは0.8と1.5mmの間のメッシュ穴のあるスクリーンを通して行なわれる。
、当業者はまた、乾燥造粒法等の他の存在する造粒法を使用できるであろう。 交互または回転の機械での圧縮の最後の工程(工程d)が、錠剤の形成へ導く
。
あってもよい他の置換材料の形態で提供できる。ゼラチンカプセルの内容は、半
固体タイプのマトリックスである。このマトリックス中に、活性成分が溶かされ
た形態または代りに懸濁で存在してもよい。固体マトリックスは、製剤に所望の
性質を与えるため、またはゼラチンカプセルを製造する方法に関連する不利を克
服するため、上記の吸収促進剤、活性成分、および任意に、下記から選ばれる1
または2以上の付加的賦形剤を含む。
付加的賦形剤は、以下のカテゴリーのものである。 ・ 天然レシチンまたは精製レシチンの名でよく知られているホスファチジルコ
リンまたはホスファチジルエタノールアミンの誘導体等のリン脂質である湿潤剤
。 ・ アルキルスルホン酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤(ラウリル硫酸ナト
リウムまたはナトリウムドクサート等)、4級アンモニウム等のカチオン界面活
性剤(塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウム、またはセトリミド等)
。 ・ 脂質タイプの粘稠化剤、その中に植物油(綿実油、セサミ油およびグラウン
ドナッツ油)およびこれらの油の誘導体(水素化ひまし油、グリセロールベヘナ
ート等の水素化油)がある。 ・ 天然のカルナウバろうまたは天然の蜜ろう、セチルエステルろう等の合成ワ
ックスのようなワックスタイプの粘稠化剤。 ・ エチレンオキシドのポリマー(4000と100000の間の高分子量のポ
リエチレングリコール)、またはプロピレンおよびエチレンオキシド共重合体(
ポロキサマー)等の両親媒性タイプの粘稠化剤。 ・ セルロースタイプ(高分子量且つ高粘性のセルロースの半合成誘導体、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゴム)また
はアルギン酸等の他の多糖類の増粘剤。 ・ アクリル酸ポリマー(カルボマー等)等のポリマータイプの粘稠化剤。 ・ コロイド状シリカ、ベントナイト等のミネラルタイプの粘稠化剤。 ・ アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール酸、アスコルビン酸
ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤。
で加えることができると言えよう。吸収促進剤の混合物と粘稠化剤の混合物の間
に存在する比が、同じ活性成分に対して直接的にその溶解のキネティックスを決
定する。
、次いでゼラチンカプセルへそそぐ相をふくむ方法によって製造される。
の混合物へ分散させることによって製造される。混合物の容器の続く加熱の使用
が、ゼラチンカプセルへそそぐ相までこの賦形剤の混合物を液体または半ペース
ト状に保つために必要であろう。
マトリックスを続いて同じゼラチンカプセルへそそぐことが考えられ、従って薬
動学的基準に従って調整できる即時型または延長型の遊離を可能にする。
等のシステムによって閉じることによって完成できる。 また、ゼラチンカプセル形態は、ソフトゼラチンカプセルまたは他の置換材料
によって置き換えることができると言える。ゼラチンカプセルに対して上に挙げ
られたすべての情報は、半固体マトリックスの組成および製造の両方について、
この場合に適用される。
ルさえ単位用量に包装できる微細顆粒の形態で提供できる。この場合、微細顆粒
は、活性成分と吸収促進剤を以下のカテゴリーから選択される1または2以上の
賦形剤と組み合わすことによって得られる。即ち、 ・ 炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、シュクロース、ラクトース、デキストレ
ート、デキストリン、デキストロース、リン酸二カルシウム二水和物、カオリン
、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、微晶質セルロー
ス、ソルビトール、マンニトール、デンプン、タルク、リン酸三カルシウム等の
希釈剤。 ・ 脂質タイプの粘稠化剤、その中に植物油(綿実油、セサミ油およびグラウン
ドナッツ油)およびこれらの油の誘導体(水素化ひまし油、グリセロールベヘナ
ート等の水素化油)がある。 ・ 天然のカルナウバろうまたは天然の蜜ろう、セチルエステルろう等の合成ワ
ックスのようなワックスタイプの粘稠化剤。 ・ エチレンオキシドのポリマー(4000と100000の間の高分子量のポ
リエチレングリコール)、またはプロピレンおよびエチレンオキシド共重合体(
ポロキサマー)等の両親媒性タイプの粘稠化剤。 ・ セルロースタイプ(高分子量且つ高粘性のセルロースの半合成誘導体、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゴム)また
はアルギン酸等の他の多糖類の増粘剤。 ・ アクリル酸ポリマー(カルボマー等)等のポリマータイプの粘稠化剤。 ・ コロイド状シリカ、ベントナイト等のミネラルタイプの粘稠化剤。 ・ アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール酸、アスコルビン酸
ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤。 ・ 発泡性混合物は、微細顆粒の中に入れることのできるいくつかの試剤である
。これらの混合物は、一方で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、
またはグリシン炭酸ナトリウム、および他方、クエン酸または酒石酸等の有機酸
からなる。セルロースタイプのポリマー(高分子量で高粘性のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース)またはアルギン酸等の他の多糖類、またはポリアクリル酸タイプ(カルボ
マー)のポリマーをまた、組み合わせて使用してもよい。この組み合わせは、生
物媒体においてよい浮動性をもつ微細顆粒を得ることを可能にする。
る。考えられるフィルムコーティングは、味をマスクすることもたらすことによ
って、不快な味をさけることを可能にするであろう。それは活性成分および/ま
たは促進剤の遊離を修飾することに関与する。胃抵抗性フィルムコーティングは
、胃でのいかなる遊離をも避けることを可能にするであろう;より疎水性且つp
H変化に感受性のないフィルムコーティング溶解のキネティックスを延ばす方向
へより寄与するであろう。フィルムコーティングに帰せられる役割に従って、当
業者は以下のカテゴリーの中からフィルムコーティング剤を選ぶことができるで
あろう、即ちヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロ
ースアセトフタレート、セルロースアセトプロピオナート、セルローストリメリ
アート等のセルロース誘導体、メタクリル酸およびその誘導体のポリマーおよび
共重合体。フィルム形成剤は、即ち ・ 可塑剤(高分子重量のポリエチレングリコール、クエン酸またはフタール酸
等のポリ酸のエステル等) ・ 充填剤(タルク、酸化チタニウム等の金属酸化物) ・ 医薬工業および食品工業で使用でき且つ許可されているものから選ばれた着
色剤。
しくは4から20重量%、そしてより好ましくは5から20重量%に変化する。
び/または賦形組成物によって互いに異なる違ったタイプの微細顆粒で充たすこ
と、またはさらに、はだかとフィルム被覆の微細顆粒を組み合わせて、活性成分
の遊離のキネティックスを調節することを可能にすることが考えられる。
と共に高速ミキサーへの導入、次いで核形成、膨潤および球状化を含む方法によ
って製造される。
のタービン中、またはより有利には流動化空気床装置中で動く微細顆粒の塊にス
プレーすることによって行なわれる。
プセルの中に置く。後の操作のため、すべり剤、滑沢剤、または希釈剤等の添加
剤を入れることが必要となろう。当業者は、上の対応するパラグラフに挙げられ
た賦形剤の中からこれらの化合物のいずれかを選ぶことができるであろう。
0.3と1.5mmの間のサイズをもつことができる。 さらに、先の微細顆粒から錠剤の生産を考えることができる。この場合、錠剤
の凝集力は、他の微細顆粒、またはこの目的のために通常使用される賦形剤と共
に通常の方法で製造される顆粒の添加のおかげで保証できる。
たは2以上を本発明の剤形に入れることが望ましい。即ち、 − グリセロールパルミトステアレート; − 水素化ひまし油; − グリセロールベヘナート;または − ステアリン酸。
ルボマー、メタクリル酸とその誘導体のポリマーまたは共重合体を挙げることが
できる。
を参照してなされるであろう。 簡単のため、下に記載されるすべての処方物は活性成分500mg量を有する
。
ムプロサート(またはアセチルホモタウリン酸カルシウム)である。 Precirol(登録商標)およびPrecirol AT05(登録商標)は、Gattefosse社のよ って販売されているグリセロールパルミトステアレートである。 Compritol(登録商標)は、Gattefosse社のよって販売されているグリセロー ルベヘナートである。
る。
ル 即時遊離の半固体マトリックスの製造のための成分は、以下の割合で使用され
た(重量による): ・ ACA 54% ・ Gelucire44/14(登録商標) 45% ・ 大豆レシチン 1% 賦形剤は、それらの融点より高い温度で溶かされ、混合物を均一にされ、次い
で活性成分が入れられる。混合物をサイズ00のゼラチンカプセルに十分な量で
そそぐ。
トクラフィーによる定量で決定された。 試験されるゼラチンカプセルを、37℃で、各々前もって蒸留水1リットルで
満たされ、温度制御システムおよび効果的な撹拌システムを備えた反応器へ導入
する。 全実験の間、反応器を37℃で撹拌を続ける。 一定時間間隔tで、反応器に含有される媒体のサンプルを集め、多孔度0.45μ
mの膜(Millex HA、セルロースアセテート)で濾過し、UV分光測定による検出 で高速液体クロマトクラフィー(HPLC)によって分析する。 HPLCによる分析の条件。 ・ 長さ10cmと内径4.6mmを有し、オクタデシルシリル化シリカの5μm粒子で充 填されたカラム ・ 移動相:水/アセトニトリル95/5混合物の1000ml中の341.9mgのテ トラブチルパークロラート溶液 ・ 検出は200nmでUV分光測定によって行なわれる。
件で得られるピークの面積を比較して決定される。簡単な計算が、その瞬間tで
の反応器に放出された活性成分の全量を見い出すことを可能にする。 ゼラチンカプセルの溶解プロフィールが、活性成分の計算された量(表示量の
パーセントで表わされる)を時間の関数としてカーブにプロットすることによっ
て得られる(図1参照)。
ル 下の表は各々のゼラチンカプセルの重量による組成を与える
ル 下の表は各々のゼラチンカプセルの重量による組成を与える
ル 下の表は各々のゼラチンカプセルの重量による組成を与える
カプセルに対して得られた溶解プロフィールが図2に示される。
チンカプセル ゼラチンカプセルを例1によって得られるマトリックスと例4によって得られ
るマトリックスとの両方で充填した、ゼラチンカプセル4.5。例1のマトリック スと例4のマトリックスとの比は1:2。
融の相および次の核化、次いで顆粒の膨潤の後、球状化する。 例2の分析方法を適用してゼラチンカプセル7.2に対して得られた溶解プロ
フィールは図3に示される。
ィールは図4に示される。
ロフィールは図5に示される。
ィルム被覆した、 ・ Eudragit RS 30D(登録商標)の懸濁液 250g ・ タルク 22.50g ・ クエン酸トリエチル 11.25g ・ 蒸留水 260g フィルムコーティング操作は、流動化空気床装置で行なわれる。
ィルム被覆した、 ・ Surelease(登録商標) (エチルセルロースの水性懸濁液) 300g ・ 蒸留水 200g フィルムコーティング操作は、流動化空気床装置で行なわれる。 例2の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プ
ロフィールは図6に示される。
れたゼラチンカプセル 即時遊離および延長遊離の微細顆粒の製造のための成分が以下の割合で使用さ
れた: ACA 74% Gelucire44/14(登録商標) 13% エチルセルロース 8% ゼラチンカプセルを、はだかの微細顆粒(例7.3で得られた)とフィルム被
覆微細顆粒(例13.2で得られた)の混合物で充填することによって製造した
。例7.3の微細顆粒と例13.2の微細顆粒との重量比は、40:60である
。 例2の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プ
ロフィールは図7に示される。
割合で使用された:
る。
および集塊が得られるまで加える。 全体を次いで、乾燥し(オーブンまたは流動化空気床)、そして1.25mmもメッ
シュ穴をもつスクリーンでふるいにかける。 乾燥顆粒を迅速混合造粒機へ導入し、次いでステアリン酸マグネシウムを加え
る。 滑沢化された顆粒を、例えば長方形の金型のついた回転機で圧縮する。 例2の分析方法を適用してこれらの錠剤に対して得られた溶解プロフィールは
図8に示される。
によってタービン中のフィルムコーティングをする。
によってタービン中でフィルムコーティングをする。 例2の分析方法を適用してこの錠剤に対して得られた溶解プロフィールは図9
に示される。
モタウリン酸カルシウムの透過性への作用 知られた濃度の炭素14標識アカムプロサートの溶液をGrass Sweetanaタイプ
の拡散チャンバーのアピカルコンパートメント(apical compartment)に置き、 それはヒト大腸腺癌内皮上皮細胞Caco-2ラインの単細胞コンフルエント培養を支
持する挿入物によって第1のものから分離された第2の所謂バソラテラルコンパ
ートメント(basolateral compartment)を含む。 サンプルを第2のバソラテラルコンパートメントから一定の間隔で集める。 アカムプロサート濃度をシンチグラフィーで決める。簡単な計算で、見かけの透
過係数(Papp)を得ることを可能にする。アカムプロサート溶液を、種々の
条件下、種々の促進剤または促進剤の混合物を補充する。見かけの透過係数(P
app)に対するこれらの試剤の影響が測定された。実験結果は、見かけの透過
係数(Papp)がcm/sで表現される以下の表にまとめられる。 吸収促進剤の作用: 見かけの透過係数
々の即時遊離経口処方物の投与の後、および対照処方物との比較において決定し
た:333mgの胃抵抗性錠剤。 プロトコール: 研究を5匹の同種ビーグル犬(Beagle breed)で行なった。投与の日、その前 日から餌を与えられていない犬は、以下の剤形の1つを経口ルートで1週の間隔
で連続して受けた:
および24時間に採取した。これらのサンプルを使用して、血漿アカムプロサー
トをガスクロマトグラフィー/マススペクトロメトリー(GC/MS)によって
定量した。以下の薬動学的を次いで各投与形態に対して決定した: 血漿アカムプロサートの最大値(Cmax)、血中濃度下面積(AUC)、式
によってもたらされる試験された経口形態の相対的バイオアベイラビリティー(
F): 用量(対照)×AUC(試験) F=用量(試験)×AUC(対照) 試験された形態の各々に対して観察された平均の薬動学的パラメターを以下の
表に示す:
れたアカムプロサートの平均の薬動学的パラメター。
粒で充填された即時遊離ゼラチンカプセルは、アセチルホモタウリン酸カルシウ
ムの相対的バイオアベイラビリティーにおいて約40%の上昇をさせる。
々の延長遊離経口処方物の投与の後、および対照処方物との比較において決定し
た:500mgの胃抵抗性錠剤および即時遊離ゼラチンカプセルの形態の処方物
(例1)。さらに、6時間および24時間での血漿レベルの比較を試験されたす
べての形態に対して行なった。 プロトコール:研究を6匹の同種ビーグル犬で行なった。投与の日、その前日か
ら餌を与えられていない犬は、以下の剤形の1つを経口ルートで1週の間隔で連
続して受けた:
および24時間に採取した。これらのサンプルを使用して、血漿アカムプロサー
トをLC/MS法によって定量した。以下の薬動学的を次いで各投与形態に対し
て決定した: 血漿アカムプロサートの最大値(Cmax)、6時間(C(6h))および2
4時間(C(24h))での血漿レベル、血中濃度下面積(AUC)、式によっ
てもたらされる試験された経口形態の相対的バイオアベイラビリティー(F): 用量(対照)×AUC(試験) F=用量(試験)×AUC(対照) 結果: 試験された形態の各々に対して観察された平均の薬動学的パラメターを以下の
表に示す:
観察されたアカムプロサートの平均の薬動学的パラメター。
.1)は、アカムプロサートの相対的バイオアベイラビリティーを維持または上
昇さえさせることを可能にし、且つ6時間および24時間でそれぞれ観察される
レベルが対照ゼラチンカプセル:例1に対して観察されるものよりも大きい。
ーおよび耐性の評価。18名の健常男性ボランティアーにおけるオープンおよび
クロスオバー試験。 アセチルホモタウリン酸カルシウム500mgを含有する2つの剤形の相対的
バイオアベイラビリティーを、また500mgを含有し、2ユニット量を投与し
た対照処方と比較して、男性において評価した。
した: ・ 対照製品R:500mg量を含有する2つの即時胃抵抗性錠剤(空腹で) ・ 500mg量を含有する所謂“フロティング”錠剤F(空腹ではなく) ・ 500mg量を含有する半固体マトリックスをもつゼラチンカプセルG:例 1(空腹で) 胃抵抗性錠剤500mgのユニット組成:R 核 ・ アカムプロサート 500mg ・ クロスポビドン 15mg ・ 微晶性セルロース 150mg ・ ケイ酸マグネシウム 450mg ・ デンプングリコラート 15mg ・ コロイド状シリカ 4.5mg ・ ステアリン酸マグネシウム 10.5mg フィルムコーティング ・ Eudragit L 30D 31.1mg ・ タルク 7.2mg ・ プロピレングリコール 4.5mg フロティング錠剤500mgのユニット組成:F ・ アカムプロサート 500mg ・ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 550mg ・ ポビドン 80mg ・ 微晶性セルロース 80mg ・ 重炭酸ナトリウム 250mg ・ クエン酸 100mg ・ タルク 7mg ・ コロイド状シリカ 3.2mg ・ ステアリン酸マグネシウム 6mg
24−36−48−および72時間。 サンプルは、マスフラグメントメトリーによる検出でマススペクトロメトリー
と一緒になったガス−液体クロマトグラフィーによる方法によって測定された。 得られた血漿値を使用して、以下の変数を計算した: ・ 血中濃度下面積(AUC) ・ 最大血漿濃度(Cmax) ・ アカムプロサートの最大血漿濃度を得るための時間(Tmax) ・ 以下の式を使用して得られる相対的バイオアベイラビリティー(F): 用量(対照)×AUC(試験) F=用量(試験)×AUC(対照) 結果: 平均の動学的な値に対するすべての薬動学的パラメターを表3に示す:
ーへの1回経口投与後に観察された平均薬動学的パラメター。
すより大きい血漿ピークを得ることを可能にし、それによって通常の胃抵抗性錠
剤の形態の処方に比べて、2.74のファクターでバイオアベイラビリテイーの
上昇をさせる。
表示量のパーセントで表わされる)を時間の関数としてカーブにプロットするこ
とによって得られる。
た溶解プロフィール。
溶解プロフィール。
た溶解プロフィール。
た溶解プロフィール。
た溶解プロフィール。
た溶解プロフィール。
ィール。
ル。
Claims (25)
- 【請求項1】 生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分の
胃腸管における経膜的又はパラセルラー経路による改善された吸収を可能にする
経口的に投与できる剤形であって、少なくとも1つの活性成分、8よりも大きい
HLBをもつ吸収促進剤であって、 − ポリソルベート;ポリオキシエチレンとアルキルとのエーテル;ポリオキ
シエチレンと脂肪酸とのエステル;脂肪酸;脂肪酸アルコール;胆汁酸およびそ
れらの医薬的に許容されるカチオンとの塩;C1−C6アルカノールの脂肪酸と
のエステル;ポリオールの脂肪酸とのエステルであって、ポリオールが2から6
個のヒドロキシ官能基を含む上記エステル;およびポリグリコール化グリセリド
;から選択される1又は2以上の脂質物質を1または2以上の医薬的に許容され
る賦形剤と組み合わせてなる上記吸収促進剤を含み、カプトピリルを含む医薬投
与形態を除く、前記剤形。 - 【請求項2】 生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分が
、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸、ホスフィン酸、およびフェノ
ールの官能基から選択される少なくとも1つの官能基を遊離の形態又は薬理学的
に許容されるカチオンとのイオン化の形態で含むことを特徴とする、請求項1に
記載の剤形。 - 【請求項3】 生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分が
、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、およびホスフィン酸の官能基から選択され
る少なくとも1つの官能基を遊離の形態又は薬理学的に許容されるカチオンとの
イオン化の形態で含むことを特徴とする、請求項2に記載の剤形。 - 【請求項4】 カルシウム塩の形態で、活性成分を含むことを特徴とする、
請求項1に記載の剤形。 - 【請求項5】 生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分が
、グアニジン又はグアニジルグアニジンであることを特徴とする、請求項1に記
載の剤形。 - 【請求項6】 遊離の、又は生理的媒体中に存在するカチオン又はアニオン
とのイオン化された形態の活性成分が、100g/lより大きい、好ましくは2
50g/lより大きい溶解度をもつことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか
に記載の剤形。 - 【請求項7】 遊離の、又は生理的媒体中に存在するカチオン又はアニオン
とのイオン化の形態の活性成分が、相関関係log10D<−0.5、好ましく はlog10D<−20に対応する分配係数D(オクタノール/水)を有するこ とを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の剤形。 - 【請求項8】 活性成分が、式: 【化1】 (式中、 Xは、 【化2】 (式中、RはC1−C7アルキルである。) から選択され、 R1、R2、R3は水素およびC1−C7アルキル基から選択され、 Aは式、 【化3】 (式中、vとwは、0、1、2である。) 又は式 【化4】 (式中、R5、R6は互いに独立して、水素、C1−C7アルキル基、6から1
4個の炭素原子を有するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリル
から選択されるヘテロアリール基から選択され、ただし、アリール基およびヘテ
ロアリール基はC1−C7アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基
から選択される1から3個の置換基をもつことができ、t=1−3である)の基
を表し、 R4は、水素、C1−C7アルキル基、CF3基、6から14個の炭素原子を有
するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテ
ロアリール基であって、アリール基およびヘテロアリール基がC1−C7アルキ
ル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される1から3個の置換
基をもつことができる上記ヘテロアリール基から選択され、 Mは、1価の金属(Na、K、Li)または2価の金属(Ca、Mg、Sr、Z
n)を表わし、 m=1または2であり p=1−2かつq=1−2である、pおよびqは塩の電気的中性が確保されるも
のである。) の化合物であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の剤形。 - 【請求項9】 活性成分が、 【化5】 である式(I)を有することを特徴とする、請求項8に記載の剤形。
- 【請求項10】 活性成分が、 【化6】 である式(I)を有することを特徴とする、請求項8に記載の剤形。
- 【請求項11】 生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分
が、カルシウムアカムプロサートであることを特徴とする、請求項8に記載の剤
形。 - 【請求項12】 生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分
が、メトホルミン又はその医薬的に許容される塩の1つ、特にその塩酸塩である
ことを特徴とする、請求項5に記載の剤形。 - 【請求項13】 吸収促進剤が、10より大きく、好ましくは12と16の
間のHLBを有することを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の剤形
。 - 【請求項14】 脂肪酸とのポリオールエステルが、グリコールのエステル
、ポリグリセロールのエステル、およびソルビトール及びその無水物のエステル
から選択されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の剤形。 - 【請求項15】 吸収促進剤が、少なくとも1つのポリグリコール化グリセ
リド、好ましくは12と16の間のHLBを有するポリグリコール化グリセリド
を含むことを特徴とする、請求項1〜14のいずれかに記載の剤形。 - 【請求項16】 吸収促進剤が、少なくとも1つのポリグリコール化グリセ
リド、および一般的に1又は2以上の脂肪酸とのソルビタンエステルを含むこと
を特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載の剤形。 - 【請求項17】 吸収促進剤が、1又は2以上のポリグリコール化グリセリ
ドおよび一般的に飽和又は不飽和C8-C22脂肪酸、好ましくはC10-C14脂肪酸との ソルビタンエステルの混合物からなることを特徴とする、請求項16に記載の剤
形。 - 【請求項18】 吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、0.001と10の間 であることを特徴とする、請求項1〜17のいずれかに記載の剤形。
- 【請求項19】 吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、1と10の間であ る錠剤であることを特徴とする、請求項18に記載の剤形。
- 【請求項20】 吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、0. 1と2の間で あるゼラチンカプセルであることを特徴とする、請求項18に記載の剤形。
- 【請求項21】 さらに、グリセロールパルミトステアレート、グリセロー
ルベヘナート、水素化ひまし油、およびそれらの混合物から選ばれる活性成分の
遊離のキネティックスの制御を可能にする薬剤を含むことを特徴とする、請求項
1〜20のいずれかに記載の剤形。 - 【請求項22】 生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分
の胃腸管における経膜的またはパラセルラー経路による吸収を改善するための、
経口的に投与できる医薬投与形態の製造における吸収促進剤の使用であって、吸
収促進剤が請求項1および12〜16のいずれかに定義されるものであることを
特徴とする、前記使用。 - 【請求項23】 生理的媒体中で親水性であり又はイオン化される活性成分
が、請求項2〜10のいずれかに定義されるものであることを特徴とする、請求
項22に記載の使用。 - 【請求項24】 吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、0.01と10の間で
あることを特徴とする、請求項22および23のいずれかに記載の使用。 - 【請求項25】 (i)湿潤ルートによって、活性物質および種々の賦形剤
の粉末性混合物から活性物質の顆粒を製造する第1の工程、および(ii)圧縮
を行う第2の工程を含む、錠剤の形態を有する請求項1から19および21のい
ずれかに記載の剤形を製造する方法であって、吸収促進剤を工程(i)において
湿潤液体として使用することを特徴とする、前記方法。
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