CZ299366B6 - Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým aprodlouženým uvolnováním, obsahující cinidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího cinidla - Google Patents

Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým aprodlouženým uvolnováním, obsahující cinidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího cinidla Download PDF

Info

Publication number
CZ299366B6
CZ299366B6 CZ20002940A CZ20002940A CZ299366B6 CZ 299366 B6 CZ299366 B6 CZ 299366B6 CZ 20002940 A CZ20002940 A CZ 20002940A CZ 20002940 A CZ20002940 A CZ 20002940A CZ 299366 B6 CZ299366 B6 CZ 299366B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
absorption
alkyl
carbon atoms
form according
Prior art date
Application number
CZ20002940A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002940A3 (cs
Inventor
Saslawski@Olivier
Giet@Philippe
Michel@Domonique
Hulot@Thierry
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20002940A3 publication Critical patent/CZ20002940A3/cs
Publication of CZ299366B6 publication Critical patent/CZ299366B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Galenická forma k orálnímu podávání umožnující zlepšenou absorpci transmembránovou nebo paracelulární cestou v gastrointestinálním traktu úcinných látek, obsahující alespon jednu úcinnou látku obecného vzorce I, kde X znamená skupinu (a), kde R je C.sub.1-7.n.alkyl; R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. je atom H nebo C.sub.1-7.n.alkyl; A je skupina obecného vzorce (b), kde v a w znamená 0, 1 nebo 2, nebo skupinu obecného vzorce (c), kde R.sub.5.n., R.sub.6.n. znamená na sobe nezávisle atom H, C.sub.1-7.n.alkyl, C.sub.6-14.n.aryl a heteroaryl ze souboru furyl, thienyl nebo thiazolyl, pricemž aryl a heteroaryl má poprípade 1 až 3 substituenty ze souboru C.sub.1-7.n.alkyl, halogen a CF.sub.3.n. a t je 1 až 3, R.sub.4.n. je atom H nebo C.sub.1-7.n.alkyl, CF.sub.3.n., C.sub.6-14.n.aryl a heteroaryl ze souboru furyl, thienyl nebo thiazolyl, pricemž aryl a heteroaryl má poprípade 1 až 3 substituenty ze souboru C.sub.1-7.n.alkyl, halogen a CF.sub.3.n., M je jednomocný kov jako Na, K neboLi nebo dvojmocný kov jako Ca, Mg, Sr nebo Zn, m1 nebo 2, p 1 až 2 a q = 1 až 2, pricemž p a q jsou toho druhu, že je zarucena elektrická neutralita soli, dále cinidlo podporující absorpci s hodnotou hydrofilne lipofilní rovnováhy vetší než 8, kterým je jedna nebo nekolik lipidových látek volených ze souboru zahrnujícího polysorbáty, ethery polyoxyethylenu a alkylu, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, mastné kyseliny, mastné alkoholy, žlucové kyseliny a jejich soli s farmaceuticky prijatelnými kationty, estery alkanolu s 1 až 6 atomyuhlíku s mastnými kyselinami, estery polyolu s mastnými kyselinami, pricemž polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funk

Description

Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým a prodlouženým uvolňováním, obsahující činidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího činidla
Oblast techniky
Vynález se týká galenické formy k orálnímu podávání, obsahující jednu nebo několik účinných látek, které jsou hydrofilní nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí v kombinaci s jedním nebo s několika excipienty. Tyto galenické formy jsou s výhodou pevné, jako jsou tablety nebo želatinové kapsle. Galenické prostředky podle vynálezu jsou obzvláště výhodné v tom, že umožňují zlepšenou absorpci účinných látek, které jsou hydrofilní a/nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí transmembránovou nebo paracelulámí cestou vlivem zvláštního složení excipientů.
Dosavadní stav techniky
K absorpci orálně podávaných účinných látek dochází hlavně transmembránovou nebo paracelulární cestou prostřednictvím sliznicových membrán zažívacího traktu. V případě účinných látek, které jsou hydrofilní nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí, dochází k absorpci převážně paracelulámí cestou. Z toho důvodu je biologická dostupnost účinné látky tohoto typu velmi nízká, neboť kinetika absorpce je velmi pomalá. Četní autoři studovali podrobněji kinetiku absorpce účinných látek ve formě vápenatých solí a dospěli k poznatku, že transport těchto látek paracelulámí cestou je velmi omezený: zdá se, že vápenaté soli ucpávají kanálky, existující mezi buňkami, které zajišťují transport paracelulámí cestou (například P. Artursson a C. Magnusson,
J. Pharm. Sci. 79, str. 595, 1990 a S.G. Milton a C.P. Knutson, J. Cell. Physiol. 144, str.498, 1990).
Použití různých excipientových systémů, obsahujících kapalné nebo amfifilní sloučeniny, jako jsou semisyntetické glyceridy, k podpoře absorpce účinných látek, je v oboru bohatě zastoupeno (například patentový spis a zveřejněné přihlášky číslo WO 93/00 891, EP 67 066, WO 95/08 983, WO 94/23 733 a WO 96/21 439). Všechny tyto formulace podle dosavadního stavu techniky jsou však zaměřeny na zlepšení biologické dostupnosti lipofilních aktivních látek. Kromě toho formulace v podobě tablet, granulí nebo mikrogranulí, neumožňují vždy řízení kinetiky uvolňování. To může vést k intenzivnímu nárůstu koncentrace v plazmě, ke kterému dosti často dochází v případě sloučenin majících krátký poločas životnosti, rychlým poklesem těchto hladin na hodnoty pod terapeutickým prahem. K udržení léčebného účinku pro medikaci je pak nutno znásobit počet dávek.
Zlepšení transdermální absorpce specifických fosfonových kyselin aplikovaných transdermálními systémy se týká americký patentový spis číslo US 5 139 786. Na rozdíl od toho je předmětný vynález zaměřen na prostředek pro orální podání. Kromě toho fosfonové kyseliny, použité jako účinné složky, jsou velmi silnými kyselinami ve srovnání se sloučeninami obecného vzorce I a s metforminem podle vynálezu.
Zlepšení absorpce různých proteinových drog, které mají značně větší molekulové hmotnosti ve srovnání se sloučeninou obecného vzorce I a s metforminem se týká zveřejněná přihláška WO 97/05 903A. V příkladu 12 uváděný captopril je také větší molekula ve srovnání se sloučeninou obecného vzorce I a s metforminem podle vynálezu a má také chemickou strukturu úplně odlišnou od sloučenin podle vynálezu.
Evropský patentový spis číslo EP 223 369 se týká zlepšení pouze flurbiprofenu, velmi velké molekuly ve srovnání se sloučeninou obecného vzorce las metforminem, které mají zcela odlišné chemické struktury.
- 1 CZ 299366 B6
Americký patentový spis číslo US 5 190 748 se týká podpory absorpce definovaných antibiotik, která jsou značně většími molekulami než sloučenina obecného vzorce 1 a metformin. Kromě toho uváděné sloučeniny mají odlišnou chemickou strukturu ve srovnání s předmětnými sloučeninami. Příkladně se poukazuje na antibiotikum Cefritaxon ve formě sodné soli.
Řízení absorpce účinných látek v zažívacím traktu se tedy věnuje stále velká pozornost, jelikož se tím zaručuje účinnost použité léčby. Kromě toho řízení uvolňování (při zachování optimalizované absorpce) umožňuje lepší terapeutické krytí a zlepšenou snášenlivost a komfort léčby. Je tudíž možno snižovat počet dávek léků a tím komfort léčby zaručovat. To je podstatné v případě dlouio hodobého léčení nebo až chronických poruch nebo patologií.
Úkolem vynálezu je vyvinout galenický prostředek obsahující účinnou složku, který by měl zlepšenou intestinální resorpci.
Podstata vynálezu
Galenická forma k orálnímu podávání umožňující zlepšenou absorpci transmembránovou nebo paracelulámí cestou v gastrointestinálním traktu účinných látek, které jsou hydrofilní nebo ioni20 zovatelné ve fyziologickém prostředí, spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje alespoň jednu účinnou látku obecného vzorce I
(I) kde znamená
X skupinu
0 0 0
1 H 1
— s — , _ p __ , P nebo
1 I 1
0 R OH
kde znamená
R skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku,
Ri, R2, a R3 atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 1 až 7 atomy uhlíku a
A skupinu obecného vzorce
-2CZ 299366 B6 kde znamená v a w O, 1 nebo 2, nebo skupinu obecného vzorce
R5
L Ř6 Jt t
kde znamená io R5, Re na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu furylovou, thienylovou a thiazolylovou, přičemž skupina arylová a heteroarylová má popřípadě jeden až tři substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu a t 1 až 3,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu trifluormethylovou, arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu furylovou, thienylovou a thiazolylovou, přičemž arylová a heteroarylová skupina má popřípadě jeden až tři substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu,
M jednomocný kov jako sodík, draslík nebo lithium nebo dvojmocný kov jako vápník, hořčík, stroncium nebo zinek, m 1 nebo 2, p 1 až 2 a q = 1 až 2, přičemž p a q jsou toho druhu, že je zaručena elektrická neutralita soli, činidlo podporující absorpci s hodnotou hydrofilně lipofílní rovnováhy větší než 8, přičemž 30 absorpcí podporujícím činidlem je jedna nebo několik lipidových látek volených ze souboru zahrnujícího polysorbáty, ethery polyoxyethylenu a alkylu, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, mastné kyseliny, mastné alkoholy, žlučové kyseliny ajejich soli s farmaceuticky přijatelnými kationty, estery alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku s mastnými kyselinami, estery polyolu s mastnými kyselinami, přičemž polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčních skupin a polyglykoly35 zované glyceridy a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
Galenické formy podle vynálezu umožňují zlepšovat absorpci účinných látek, které jsou hydrofilní a/nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí, řízení kinetiky uvolňování a uchování úrovně absorpce i v případě pevných farmaceutických forem, jako jsou tablety, želatinové kapsle nebo mikrogranule.
Ačkoli se galenické formy podle vynálezu hodí obzvláště k podávání účinných látek, které jsou hydrofilní a/nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí, hodí se také k podávání lipofilních látek.
Farmaceutické dávkovači formy podle vynálezu zaručují výtečnou reprodukovatelnost výsledků tím, že dovolují zvýšené řízení rychlosti uvolňování účinné látky během fáze prodlouženého uvolňování účinné látky. Při použití farmaceutických dávkovačích forem podle vynálezu je možno optimalizovat dostupnost účinných látek v těle tím, že se přihlíží k toleranci jedince pro účinnou látku a k farmakokinetickému a k metabolickému profilu účinné látky.
-3 CZ 299366 B6
Tablety podle vynálezu jsou nadto výhodné z hlediska formulace účinných látek, jelikož rozumná volba excipientů umožňuje výrobu tablet s vysokými koncentracemi účinných látek.
Vynález se zvláště týká orálně podávaných galenických forem obsahující účinnou látku, která je hydrofilní a/nebo ionizovatelná ve fyziologickém prostředí, neboť činidlo, podporující absorpci na HLS (hodnotu hydrofilně/lipofilní rovnováhy) větší než 8 a jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných excipientů.
ío Galenické formy, obsahující captopril jako účinnou látku, jsou však z rozsahu vynálezu vyloučeny.
Podle vynálezu je činidlem podporujícím absorpci jedna nebo několik lipidových látek volených ze souboru zahrnujícího polysorbáty; ethery polyoxyethylenu a alkylu; estery polyoxyethylenu a mastných kyselin; mastné kyseliny; mastné alkoholy; žlučové kyseliny a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kationty; estery alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku s mastnými kyselinami; estery polyolu s mastnými kyselinami, přičemž polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčních skupin: polyglykolyzované glyceridy.
Tyto lipidové látky jsou přírodního nebo syntetického původu nebojsou získány semisynteticky. Značná část je jich obchodně dostupná neboje lze snadno připravit z obchodně dostupných produktů.
Ačkoli není záměrem autorů omezovat vynález na jakýkoliv mechanismus působení, má se zato, že působením na povrchové napětí biologických kapalin působí tyto látky na kontaktní membrány buněk sliznicových membrán zažívacího ústrojí. V každém případě se má zato, že činidlo, podporující absorpci, vytváří in sítu prostředí, které modifikuje lipofilicitu.
Polysorbáty jsou estery mastných kyselin polyethoxylovaného sorbitanu. Polyethoxylovaný sorbitan je ve formě polyethoxylovaného sorbitolu a anhydridů polyethoxylovaného sorbitolu. Výrazem polysorbát se označují mono- a polyestery mastných kyselin. S výhodou se jako polysorbáty používají podle vynálezu monoestery, diestery nebo triestery nasycených nebo nenasycených mastných kyselin, ve kterých mají mastné kyseliny s výhodou 8 až 22 atomů uhlíku, výhodněji 12 až 18 atomů uhlíku.
Zvláště se používají monolaurát, monopalmitát, monostearát a tristearát, monooleát a monoizostearát.
Použité polysorbáty jsou s výhodou produkty esterifíkace mastných kyselin s kopolymerem molekuly sorbitolu nebo jednoho z jejich anhydridů a s 3 až 30 molekulami ethylenoxidu. Monoester a triester mají například strukturní vzorec:
-4CZ 299366 B6
CH2
HC0(C2H40)vH
H(OC2H4)xOCH O
HC I
HC0(C2H40)yH í
CH2OCC2H4O)zCO-R polyethoxylovaný sorbitan monoester
CH2HCO(C2H4O)WH
R<0C2H4)x0CH O
HC I
HC0(C2H40)yC0-R 5 CH20(C2H40)zC0-R polyethoxylovaný sorbitan triester, kde znamená R zbytek mastné kyseliny a x, y, z a w čísla, jejichž součet je 3 až 30, s výhodou 10 4 až 20.
Obecně se používá polysorbátů, jejichž molekulová hmotnost je 450 až 2000, výhodněji 500 až 1900.
Takové polysorbáty jsou obchodně dostupné, obzvláště pod obchodním názvem TweenR.
Ethery polyoxyethylenu a alkylu mají obecný vzorec:
CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH, kde znamená x číslo 8 až 22, s výhodou 12 až 18 a y číslo 10 až 60. Příkladně se jako tyto sloučeniny uvádějí monocetylether polyethylenglykolu, monolaurylether polyethylenglykolu, monooleylether polyethylenglykolu a monostearylether polyethylenglykolu. Tyto sloučeniny jsou obchodně dostupné, obzvláště pod obchodním názvem BrijR.
Estery polyoxyethylenu a mastných kyselin jsou bud' monoestery mastných kyselin obecného vzorce:
RCO-(OCH2CH2)nOH,
-5CZ 299366 B6 kde znamená R zbytek mastné kyseliny a n polymerační stupeň polyethoxylovaného řetězce, nebo diestery mastné kyseliny obecného vzorce:
RCO-(OCH2CH2)nOCOR, kde Ran mají shora uvedený význam, nebo směs uvedených monoesterů a diesterů. Tyto sloučeniny se obvykle připravují z odpovídajících mastných kyselin a polyethylenglykolů.
Polyethylenglykoly, použité jako výchozí látky, mají různé střední molekulové hmotnosti 100 až 7000, s výhodou 150 až 6000. Výchozí mastné kyseliny jsou nasycené nebo nenasycené a obecně mají 8 až 22 atomů uhlíku, výhodněji 12 až 18 atomů uhlíku. Estery polyoxyethylenu a mastné kyseliny jsou zvláště obchodními produkty společnosti AKZO-NOBEL.
Mastné alkoholy, kterých lze podle vynálezu použít, jsou nasycené nebo nenasycené a mají s výhodou 8 až 22 atomů uhlíku, výhodněji 12 až 18 atomů uhlíku.
Mastné kyseliny jsou nasycené a nenasycené a mají s výhodou 8 až 22 atomů uhlíku nebo výhodněji 12 až 18 atomů uhlíku.
Žlučové kyseliny jsou pracovníkům v oboru známé. Jakožto výhodné žlučové kyseliny se uvádějí glykocholová a taurodeoxycholová kyselina. V rámci vynálezu může podpůrné činidlo obsahovat sůl žlučové kyseliny, získanou reakcí této kyseliny s farmaceuticky přijatelnou zásadou. Obzvlášť výhodné jsou soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je glykocholát sodný.
Jako činidel, podporujících absorpci, lze také použít esterů alkanolů s 1 až 6 atomy uhlíku s mastnými kyselinami. Pro tyto estery se s výhodou používají shora uvedené mastné kyseliny.
Estery polyolu se získají kondenzaci jedné nebo několika shora definovaných mastných kyselin s polyolem obsahujícím 2 až 6 hydroxylových funkčních skupin. Z těchto esterů jsou obzvláště výhodné estery získané esterifikací glykolů, polyglycerolů, sorbitolu nebo jejich anhydridů. Jako glykol se uvádí propylenglykol.
Estery sorbitolu nebo jeho anhydridů s jednou nebo s několika mastnými kyselinami jsou estery mastných kyselin sorbitanu, obzvláště s obchodním názvem SpanR.
Polyglykolované glyceridy jsou směsi glyceridů mastných kyselin a esterů polyoxyethylenu s mastnými kyselinami. V těchto směsích jsou mastné kyseliny nasycené nebo nenasycené s 8 až 22 atomy uhlíku, například s 8 až 12 nebo s 16 až 20 atomy uhlíku. Glyceridy jsou monoglyceri40 dy, biglyceridy nebo triglyceridy nebo jejich směsi v jakýchkoli poměrech. Polyglykolované glyceridy jsou obchodní produkty zvláště společnosti Gattefosse pod obchodními názvy LabrafilR, LabrasolR a GélucireR.
Podle vynálezu je nezbytné, aby činidlo, podporující absorpci, mělo HLB vyšší než 8. S výhodou je HLB větší než 10; výhodněji 12 až 16. Připomíná se, že sestává-li činidlo, podporující absorpci, ze směsi několika lipidových látek, musí mít směs těchto látek hodnotu HLB větší než 8.
Výhodnými galenickými formami podle vynálezu jsou látky, pro které absorpci podporující činidlo sestává z alespoň jednoho polyglykolovaného glyceridů, obzvláště nejméně jednoho poly50 glykolovaného glyceridů majícího HLB 12 až 16.
S výhodou sestává absorpci podporující činidlo, v kombinaci s jedním nebo s několika polyglykolovanými glyceridy, z esteru sorbitanu s jednou nebo s několika mastnými kyselinami. Například sestává absorpci podporující činidlo ze směsi jednoho nebo několika polyglykolovaných glyceridů a ze sorbitanesteru s mastnou kyselinou s 8 až 22 atomy uhlíku, s výhodou s mastnou
-6CZ 299366 B6 kyselinou se 16 až 20 atomy uhlíku mající HLB 12 až 16. Z výhodných esterů sorbitanu se příkladně uvádí sorbitanmonolaurát, sorbitantrilaurát, sorbitanmonoizostearát, sorbitanmonopalmitát, sorbitanmonostearát, sorbitan sesquiizostearát, sorbitansesquioleát, sorbitantrioleát a sorbitantristearát.
Jakožto obzvláště výhodné příklady se uvádějí:
- činidlo podporující absorpci sestávající z GelucireR 44/14;
- činidlo podporující absorpcí sestávající ze směsi GelucireR 44/14 a LabrasoluR;
ío - činidlo podporující absorpci sestávající ze směsi GelucireR 44/14, LabrasoluR a esteru sorbitanu s nenasycenou mastnou kyselinou s 16 až 20 atomy uhlíku, jako je sorbitantrioleát.
Připomíná se, že lipidové látky, tvořící činidla podporující absorpci, mohou také působit jako mazadla, smáčedla, zahušťovadla nebo změkčovadla.
Glycerylmonostearát a glycerylpalmitostearát mají dobrou mazací schopnost. Glycerylmonostearát a estery mastných kyselin polyethoxylovaného sorbitanu působí jako smáčedla a mastné alkoholy se 16 až 20 atomy uhlíku a mastné kyseliny (kyselina stearová, cetylalkohol), glycerolpalmitostearát a obecněji některé glyceridy mastných kyselin spolu s monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy jsou také zahušťovadly. Stejným způsobem působí triglyceridy se středním nebo krátkým řetězcem jako změkčovadla.
Konečně estery mastných kyselin a sorbitanu (obchodně dostupné pod názvem SpanR) a estery mastných kyselin polyethoxylovaného sorbitanu (obchodně dostupné pod názvem TweenR) mohou být použity jako aditiva, která lze začlenit do polotuhé matrice k plnění želatinových kapslí.
Galenické formy podle vynálezu jsou spíše určeny ke zlepšování absorpce účinných látek, které jsou hydrofilní a/nebo ionizovatelné ve fyziologickém prostředí, odpovídajícím alespoň jedné následující definici:
(A) účinné látky obsahující alespoň jednu a obecně dvě funkční skupiny volené ze souboru zahrnujícího funkční skupinu kyseliny karboxylové, sulfonové, fosforečné, fosfonové, fosfinové a fenolu ve volné formě nebo v ionizované formě s farmakologicky přijatelnými kationty;
(B) účinné látky obsahující alespoň jednu a obecně dvě funkční skupiny volené ze souboru zahrnujícího funkční skupiny kyseliny sulfonové, fosforečné, fosfonové a fosfinové ve volné formě nebo ionizované formě s farmakologicky přijatelnými kationty;
(C) účinné látky ve formě vápenatých solí;
(D) účinné látky obecného vzorce (I)
*3
-7CZ 299366 B6 kde X je volen ze souboru zahrnujícího
0 0
Η I — S — , — P — , — P —
O R OH kde znamená
R skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku,
Ri, R2, a R3 atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
A skupinu obecného vzorce:
kde v a w znamená O, 1,2 nebo skupinu obecného vzorce
Rs
kde znamená
Rs, R<, na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupi25 nu furylovou, thienylovou a thiazolylovou, přičemž skupina arylová a heteroarylová má popřípadě jeden až tři substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu a t 1 až 3,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu trifluormethylovou, arylo30 vou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu furylovou, thienylovou a thiazolylovou, přičemž arylová a heteroarylová skupina má popřípadě jeden až tri substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu, M jednomocný kov (sodík, draslík, lithium) nebo dvojmocný kov (vápník, hořčík, stroncium, zinek), m 1 nebo 2, p = 1 až 2 a q = 1 až 2, přičemž p a q jsou toho druhu, že je zaručena elektrická neutralita soli.
-8CZ 299366 B6
Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné sloučeniny, shora uvedeného obecného vzorce, kde znamená X skupinu tl nebo — p — , přičemž se uvádějí následující sloučeniny
3-acetylamino-l-propansulfonát vápenatý (nebo kalciumacamprosát),
3-(2-(methyl)propanoylamino)propansulfonát vápenatý, 3-(2-(methyl)propanoylamino)propansulfonát hořečnatý, 3-(butanoylamino)propansulfonát vápenatý, 3-(butanoylamino)propansulfonát hořečnatý, 3-(acetylamino)pentansulfonát vápenatý,
3-(pentanoylamino)propansulfonát vápenatý, 3-(benzoylamino)propansulfonát vápenatý, 3-(benzoylamino)propansulfonát hořečnatý, 3-(acetylamino)propansulfonát strontnatý, 3-(2-(methyl)propanoylamino)propansulfonát zinečnatý,
3-(2-(methyl)propanoylamino)propansulfonát strontnatý, 3-(3-(methyl)propanoylamino)propansulfonát vápenatý, 3-(3-(methyl)butanoylamino)propansulfonát hořečnatý, 3-(2,2-(dimethyl)propanoylamino)propansulfonát vápenatý, 3-(2,2-(dimethyl)propanoylamino)propansulfonát hořečnatý,
3-(acetylamino)-2-methylpropansulfonát vápenatý, 3-(acetylamino)-3-methylpropansulfonát vápenatý, 3-(acetylamino)-3-methylpropansulfonát hořečnatý, 3-(acetylamino)-l-methylpropansulfonát vápenatý, 3-(acetylamino)-2-fenylpropansulfonát vápenatý,
2-(2-acetylaminomethyl)fenylmethansulfonát vápenatý, N-(methyl-3-)acetylamino)propansulfonát vápenatý, 3-(acetylamino)propyl)ethylfosfinát vápenatý, 3-(acetylamino)-2-dimethylpropansulfonát vápenatý, 3-(trifluormethylkarbonyl)propansulfonát vápenatý;
(E) účinné látky, kterými jsou guanidiny nebo guanylguanidiny jako metformin nebo kterákoli z jeho farmaceuticky přijatelných solí a zejména metforminhydrochlorid;
(F) účinné látky, kterými jsou farmaceuticky přijatelné soli primárních, sekundárních a terciár40 nich aminů, jako jsou hydrochloridy hydrobromidy, maleáty, acetáty, sukcináty, propionáty, fumaráty a oxaláty;
-9CZ 299366 B6 (G) účinné látky, které mají ve volné formě nebo v ionizované formě s farmakologicky přijatelnými kationty nebo anionty, obsaženými ve fyziologickém prostředí, rozpustnost větší než 100 g, s výhodou větší než 250 g na litr;
(H) účinné látky, které mají ve volné formě nebo v ionizované formě s farmakologicky přijatelnými kationty nebo anionty, obsaženými ve fyziologickém prostředí, dělicí součinitel D (oktanol/voda) odpovídající vztahu logioD < 0, s výhodou, logioD < -0,5, výhodněji logioD < -20.
ío Dělicí součinitel D se určuje obvyklým způsobem za použití třepačky.
Do kontejneru obsahujícího ve stejném poměru oktanol a vodu (100 ml vody, 100 ml oktanolu) se vpraví známé množství produktu, (přičemž množství účinné látky je přibližně 10 3 M). Směs se mísí až do dosažení rovnovážného stavu produktu mezi oběma fázemi. Fáze se oddělí. Produkt se může zkoumat v obou fázích různými známými způsoby přizpůsobenými účinné složce (spektrometricky, chromatograficky). Dělicí součinitel D je dán rovnicí log D = log (Coct/Caq) kde znamená
Coct koncentraci účinné látky v oktanolové fázi a Caq koncentraci účinné látky ve vodné fázi.
Obzvláště vhodnou účinnou látkou je metformin a acamprosát ajejích farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceuticky přijatelnými solemi jsou soli běžně v oboru používané. Příkladem jsou soli kovů alkalických zemin.
Množství účinné látky, obsažené v galenických formách podle vynálezu, je hmotnostně 0,001 až 95 %, s výhodou 0,01 až 90 % nebo výhodněji 0,1 až 90 %.
V závislosti na požadovaném účinku začleňují pracovníci v oboru do galenických prostředků 35 podle vynálezu větší nebo menší množství činidla podporujícího absorpci. V obvyklém případě bývá poměr účinné látky (nebo látek) k činidlu podporujícímu absorpci 0,001 až 10, například
0,01 až 10.
Galenické formy podle vynálezu mohou být v pevné formě tablet nebo želatinových kapslí. Je-li 40 galenickou formou tableta, je poměr účinné látky (látek) k činidlu podporujícímu absorpci 1 až
10. Je-li galenickou formou želatinová kapsle, je poměr účinné látky (látek) k činidlu podporujícímu absorpci 0, 1 až 2.
Tablety podle vynálezu mohou obsahovat v kombinaci s činidlem podporujícím absorpci, jeden 45 nebo několik přídavných excipientů, takže jde o monofázové nebo polyfázové tablety. Pracovníci v oboru volí tyto excipienty podle požadovaných konečných vlastností, podle záměru aplikace nebo tak, aby se čelilo nevýhodám spojeným se způsobem výroby tablet.
Jakožto excipienty se zvláště uvádějí: ředidla, pojivá, mazadla, antioxidanty, barviva, sladidla, 50 ochucovadla a činidla zvyšující kyselost, smáčedla, hydrofílizační činidla, jako jsou sorbitol a cyklodextriny, osmotická činidla, jako mannitol, činidla upravující hodnotu pH, stabilizátory, jako jsou trehalóza a mannitol, adsorbenty, chelatační a sequestrační činidla, gastrorezistentní excipienty vytvářející povrchový film typu zahrnujícího acetylftalát a polymethakrylát celulózy.
-10CZ 299366 B6
Jakožto příklady ředidel a jejich kombinací se uvádějí uhličitan vápenatý, síran vápenatý, sacharóza, dextráty, dextrin, dextróza, dihydrát fosforečnanu vápenatého, kaolin, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, celulóza, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, škroby, předželatinovaný škrob, mastek, trikalciumfosfát a laktóza.
Jakožto pojidla se příkladně uvádějí arabská klovatina, tragakantová klovatina, guarová klovatina, alginová kyselina, alginát sodný, karboxymethylcelulóza sodná, dextrin, želatina, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tekutá glukóza, křemičitan hořečnatý a hlinitý, maltodextrin, povidon, předželatinovaný škrob, škrob a zein.
Mazadly jsou kluzná činidla (jako bezvodý koloidní silikát, trisilikát hořečnatý, křemičitan hořečnatý, celulóza, škrob, mastek nebo trikalciumfosfát) nebo alternativně činidla antifrikční (jako je stearát vápenatý, hydrogenované rostlinné oleje, parafin, stearát hořečnatý, polyethylenglykol, benzoát sodný, laurysulfát sodný, kyselina fumarová, kyselina stearová nebo stearát zinečnatý a mastek).
Jakožto antioxidanty se příkladně uvádějí jakákoliv sloučenina ze souboru zahrnujícího kyselinu askorbovou, askorbylpalmitát, fumarovou kyselinu, propylgalát, askorbát sodný a metabisulfit sodný, alfa-tokoferol, maleinovou kyselinu, butylovaný hydroxytoluen (BHT) a butylovaný hydroxyanisol (BHA).
Jakožto výhodná smáčedla se příkladně uvádějí:
- dokusát sodný a laurylsulfát sodný, které jsou aniontovými povrchově účinnými látkami,
- benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid a cetrimid, které jsou kationtovými povrchově účinnými látkami;
- polyvinylalkohol a sorbitany, které jsou neiontovými povrchově účinnými látkami.
Jakožto výhodná činidla upravující hodnotu pH se příkladně uvádějí kyseliny, jako je kyselina citrónová, chlorovodíková, mléčná, vinná a alkalická činidla jako monoethanolamin, diethanolamin a triethanolamin, citrát draselný, hydogenuhličitan sodný, dihydrát citrátu sodného.
Příklady adsorbantů jsou bentonit, bezvodý koloidní oxid křemičitý, kaolin a křemičitan hlinitý a hořečnatý, mikrokrystalická celulóza a celulóza.
Jako chelatační a sequestrační činidla se příkladně uvádějí monohydrát citrónové kyseliny, endetová kyselina, fosforečnan sodný, monosodiumfosfát, citrát draselný, kyselina vinná a dihydrát citrátu sodného.
Množství těchto aditivech jsou v oboru obvykle používaná. Obecně mohou pojivá obsahovat 0,5 až 25 %, nebo ještě lépe 2 až 5 % hmotnosti tablety.
Mazadla se do tablet začleňují ve hmotnostním množství 0,01 až 10 %.
Množství gastrorezistentních filmotvomých excipientů je obvykle 0,5 až 9 %, vztaženo na hmotnost tablety.
Tyto tablety mohou být nepovlečené, s výhodou jsou však povlečené filmovým povlakem. Tento filmový povlak umožňuje odstranit nepříjemné chuti tím, že chuť maskuje. Může se podílet na modifikaci uvolňování účinné látky a/nebo podporujícího činidla. Gastrorezistentní filmový povlak umožňuje zabránit jakémukoli uvolňování v žaludku; filmový povlak, který je více hydrofobní a necitlivý na kolísání hodnoty pH, přispívá více k prodloužení kinetiky rozpouštění. Podle toho, čeho se má filmovým povlakem dosáhnout, volí pracovníci v oboru filmotvomé činidlo
- 11 CZ 299366 B6 z následujících kategorií: deriváty celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), ethylcelulóza, acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelliát celulózy, polymery a kopolymery methakrylové kyseliny ajejich deriváty. Filmotvomé činidlo může být doplněno o:
- změkčovadla (jako jsou polyoxyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, estery polykyselin, jako je kyselina citrónová a ftalová),
- plnidla (jako jsou mastek, oxidy kovů jako je oxid titaničitý),
- barviva používaná a schválená pro farmaceutické a potravinové účely.
Tablety podle vynálezu se obvykle připravují způsoby zahrnujícími granulaci následovanou lisováním. Způsob výroby podle vynálezu sestává z následujících stupňů:
a) příprava granulí účinné látky z práškovité směsi účinné látky, do které může být přidáno činidlo podporující absorpci, s výhodou v tekuté formě, činidlo modifikující kinetiku rozpouštění, pojivo a kterýkoli další excipient, který pracovníci v oboru považují za potřebný. Vytvořené granule se nazývají vnitřní fáze;
b) popřípadě příprava práškovité směsi nazývané vnější fáze, obsahující například kohezní činidla, kluzné látky a mazadla:
c) kombinace vnější a vnitřní fáze smísením, přičemž se připomíná, že všechny složky vnější fáze mohou být přidány a smíseny s excipienty vnitřní fáze během přípravy granulí pro lisování.
d) vytvoření tablety slisováním směsi.
Stupeň (a) zahrnuje granulaci prášků amorfních a krystalických částic. Tato granulace se provádí o sobě známým způsobem, například způsobem mokré granulace.
Způsob granulace zahrnuje pět zásadních kroků (i) smísení různých látek za sucha, (ii) navlhčení, (iii) vlastní granulaci, (iv) vysušení a (v) upravení rozměrů.
Míšení za sucha spočívá v míšení práškovitých excipientů vstupujících do složení granulí.
Smáčení spočívá v přidávání do práškovité směsi různých složek smáčecí kapaliny, kterou může být voda nebo vodný nebo organický roztok pojivá nebo alkohol. Používá se hnětače planetového, válečkového, výčnělkového nebo vířivého typu nebo mísičového granulátoru rychlého typu.
Ve stupni (a) je vhodnou smáčecí kapalinou voda nebo alkohol, nebo vodný nebo organický roztok pojivá, jak je v oboru obecně doporučováno. Podle obzvláště výhodného provedení se jako smáčecí kapaliny pro granulaci používá absorpci podporujícího činidla.
Suší se v peci nebo v sušičce s fluidizovanou vrstvou, nebo mikrovlnnou troubou.
Podle výhodného provedení vynálezu se velikost určuje průchodem síta s velikostí ok 0,5 až 1,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,5 mm. Výhodnou velikostí ok je 1,25 mm.
Vynález není však omezen na granulaci za mokra. Pracovníci v oboru jsou schopni použít i jiných způsobů granulace, jako je granulace za sucha.
Posledním stupněm (d) je lisování tablet na rotačním nebo podávacím stroji.
Galenické formy podle vynálezu mohou být také v podobě želatinových kapslí nebo z jakéhokoli jiného náhradního materiálu, který může být monolitický, monofázový nebo polyfázový. Obsa- 12CZ 299366 B6 hem želatinové kapsle je matrice polotuhého typu. V této matrici může být účinná složka obsažena v rozpuštěném stavu nebo jako suspenze. Matrice sestává ze shora popsaného činidla podporujícího absorpci účinné látky a případně zjednoho nebo z několika dále popsaných excipientů k dodání potřebných vlastností k předcházení nedostatků spojených s procesem přípravy želatino5 vých kapslí.
Přídavné excipienty, které mohou být začleněny do polopevné matrice v kombinaci se směsí činidel podporujících absorpci, jsou těchto kategorií:
- smáěedla k nimž patří fosfolipidy jako deriváty fosfatidylcholinu nebo fosafatidylethanolaminu, známější jako přírodní nebo čištěné lecitiny, aniontová povrchově aktivní činidla, jako alkylsulfonáty sodné (například laurysulfát sodný nebo dokusát sodný), kationtová povrchově účinná činidla například kvartémí amoniové sloučeniny (například benzalkoniumchlorid nebo bezethoniumchlorid nebo cetrimid),
- zahušťovadla lipidového typu, například rostlinné oleje (z bavlníkových semen, sezamový olej a olej z podzemnice olejně) a deriváty těchto olejů (hydrogenované oleje, jako je hydrogenovaný ricinový olej, glycerolbehanát,
- zahušťovadla voskového typu, jako je přírodní kamaubský vosk nebo přírodní včelí vosk, syntetické vosky, jako jsou cetylesterové vosky,
- zahušťovadla amfifilového typu, například polymery ethylen-oxidu (polyoxyethylenglykol o vysoké molekulové hmotnosti 4000 až 100 000) nebo kopolymery propylenoxidu a ethylenoxidu (poloxamery)
- zahušťovadla celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza o vysoké molekulové hmotnosti a vysoké viskozitě, klovatina) nebo jakýkoli jiný polysacharid jako kyselina alginová,
- zahušťovadla polymerového typu, jako polymery akrylové kyseliny (jako karbomery),
- zahušťovadla minerálního typu, jako koloidní oxid křemičitý, bentonit,
- antioxidanty jako kyselina askorbová, askorbylpalmitát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný.
Zahušťovadla se mohou přidávat do směsi podpůrných činidel v množství 0,1 na 1 až 10 na 1. 40 Poměr, který směsi podpůrných činidel a směsi zahušťovadel určuje přímo pro stejnou účinnou látku kinetiku jejího rozpouštění.
Monolitické želatinové kapsle podle vynálezu se obvykle připravují způsobem zahrnujícím přípravu polopevné matrice, následovanou vlitím do želatinové kapsle. Polopevná matrice se připravuje dispergací mícháním účinné látky ve směsi s různými excipienty. Použití pomocného ohřevu kontejneru směsi může být nutné k zachování této směsi excipientů v tekutém nebo polopastovém stavu před nalitím do želatinové kapsle.
Kromě toho může připadat v úvahu nalití následně do téže želatinové kapsle několika polotuhých matric, lišících se navzájem účinnou složkou a/nebo složením excipientů, čímž je umožněné nastavit okamžité nebo zpožděné uvolňování podle farmakokinetických kritérií.
Nakonec může být způsob výroby kapslí popřípadě doplněn utěsněním želatinové kapsle jakýmkoliv vhodným způsobem.
- 13 CZ 299366 B6
Forma želatinové kapsle může být nahražena formou měkké želatinové kapsle nebo jiným vhodným materiálem. Všechny shora uvedené informace pro želatinové kapsle, včetně složení a přípravy polotuhé matrice, zůstávají platné i v tomto případě.
Galenické formy podle vynálezu mohou mít podobu mikrogranulí, které mohou být baleny v jednotkové dávce jako je želatinová kapsle, tobolka nebo sáček nebo jako lékovka. V takovém případě se mikrogranule získají kombinací účinné látky a činidla podporujícího absorpci s jedním nebo s několika excipienty volenými z následujících kategorií:
- ředidla jako uhličitan vápenatý, dihydrát síranu vápenatého, sacharóza, laktóza, dextráty, dextrin, dextróza, dihydrát dikalciumfosfátu, kaolin, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, mikrokrystalická celulóza, sorbitol, mannitol, škroby, mastek, trikalciumfosfát,
- zahušťovadla lipidového typu, jako rostlinné oleje (z bavlníkových semen, sezamový olej a olej z podzemnice olejně) a deriváty těchto olejů (hydrogenované oleje jako je hydrogenovaný ricinový olej, gylcerolbehanát),
- zahušťovadla voskového typu, jako přírodní karnaubský vosk nebo přírodní včelí vosk, syn20 tetické vosky, jako cetylesterové vosky,
- zahušťovadla amfifilického typu, jako polymery ethylenoxidu (polyoxyethyleglykol o vysoké molekulové hmotnosti 4000 až 100 000) nebo kopolymery propylenoxidu a ethylenoxidu (poloxamery),
- zahušťovadla celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza o vysoké molekulové hmotnosti a vysoké viskozitě, klovatina) nebo jakýkoli jiný póly sacharid jako kyselina alginová,
- zahušťovadla polymerového typu, jako polymery akrylové kyseliny (jako karbomery),
- zahušťovadla minerálního typu, jako koloidní oxid křemičitý, bentonit,
- antioxidanty jako kyselina askorbová, askorbylpalmitát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný,
- šumivé směsi jsou některými z činidel schopných začlenění do mikrogranulí; tyto směsi jsou složeny jednak z uhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo z glycinuhličitanu sodného, jednak z organických kyselin, jako je kyselina citrónová a vinná; kombi40 nace může obsahovat polymery celulózového typu (hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylcelulóza o vysoké molekulové hmotnosti a o vysoké viskozitě), nebo také jiné polysacharidy, jako je kyselina alginová, nebo polyakrylového typu (karbomery). Tato kombinace umožňuje získat mikrogranule s dobrou tekutostí v biologickém prostředí.
Mikrogranule mohou být nepovlečené, avšak s výhodou jsou povlečené filmovým povlakem. Filmový povlak umožňuje zabránit nepříjemné chuti tím, že chuť maskuje. Může se podílet na modifikaci uvolňování účinné látky a/nebo podpůrného činidla. Gastrorezistentní filmový povlak umožňuje zabránit jakémukoli uvolňování v žaludku: filmový povlak, který je více hydrofobní a necitlivý na kolísání hodnoty pH, přispívá více k prodloužení kinetiky rozpouštění. Podle požadovaného účinku filmového povlaku jsou pracovníci v oboru schopni zvolit filmotvomé činidlo z následujících kategorií: deriváty celulózy, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), ethylcelulóza, acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelliát celulózy, polymery a kopolymery methakrylové kyseliny ajejich deriváty. Filmotvomé činidlo může být doplněno o:
- 14CZ 299366 B6
- změkčovadla (jako jsou polyoxyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, estery polykyselin, jako je kyselina citrónová a ftalová:
plnidla (jako je mastek, oxidy kovů například oxid titaničitý), barviva používaná a schválená pro farmaceutické a potravinové účely.
Na filmový povlak může připadat 2 až 25 % hmotnosti nepovlečených mikrogranulí, s výhodou 4 až 20 % a výhodněji 5 až 20 %.
Kromě toho může připadat v úvahu plnění téže želatinové kapsle mikrogranulemi různých typů, lišících se navzájem účinnou složkou a/nebo činidlem podporujícím absorpci a/nebo složením excipientů, nebo dokonce kombinace nepovlečené a filmem povlečené mikrogranule k úpravě kinetiky uvolňování účinné látky.
Mikrogranule se připravují obvykle způsobem zahrnujícím začlenění směsi absorpci podporujícího činidla s práškovitou směsí ostatních excipientů a účinné látky (látek) v rychlostním mísiči, následnou nukleaci, bobtnání a sféronizaci.
Filmotvorná fáze se nanáší obvykle nástřikem suspenze filmotvomého činidla a aditivů na hmotu pohybujících se mikrogranulí v turbíně nebo výhodněji v zařízení s fluidizovanou vrstvou.
Mikrogranule nebo jejich směs se vnášejí do želatinových kapslí obvyklým způsobem za použití plnicího zařízení. Pro další operace může být nutné začlenění aditivů, jako jsou kluzná činidla, mazadla a i ředidla. Pracovníci v oboru volí některé ze shora uvedených excipientů.
Mikrogranule mohou mít velikost 0,1 až 3 mm, s výhodou 0,2 až 2 mm a výhodněji 0,3 až 1,5 mm.
Z mikrogranulí se mohou vyrábět tablety. V takovém případě je možno soudržnost tablet zaručit přísadou jiných mikrogranulí nebo granulí připravených běžným způsobem s obvykle používanými excipienty pro tento účel.
Ke snadnému řízení kinetiky uvolňování účinné látky je žádoucí začlenit do galenické formy podle vynálezu jednu z následujících látek:
- glycerolpalmitostearát,
- hydrogenovaný ricinový olej,
- glycerolbehenát nebo
- kyselinu stearovou.
K tomu účelu připadají v úvahu také deriváty polymerů. Jako vhodné polymemí látky se uvádějí polosyntetické celulózy o vysoké molekulové hmotnosti, karbomery jako polyakrylové kyseliny, polymery a kopolymery methakrylové kyseliny ajejich deriváty.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení a obr. 1 až 9. Pro jednoduchost mají všechny dále popsané formulace dávku 500 mg účinné látky. Procenta a díly v následujících příkladech jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak
V následujících příkladech je účinnou složkou acamprosát vápenatý (nebo acetylhomotaurinát vápenatý) označovaný v následujícím textu jako ACA. PrecirolR a Precirol AT05R jsou glycerolpalmitostearáty (obchodní produkty společnosti Gattefosse). CompritolR je glacerolbehanát (obchodní produkt společnosti Gattefosse). Methocel K15MR je hydroxpropylcelulóza (obchodní
-15 CZ 299366 B6 produkt společnosti Colorcon). Eudragit RS 30DR je kopolymer esteru akrylové a metakrylové kyseliny s malým obsahem amoniových skupin (obchodní produkt společnosti Rohm).
Seznam obrázků na výkresech
Na obr. 1 je profil rozpouštění želatinové kapsle podle příkladu 1, získaný vynesením do křivky vypočtených množství účinné látky (vyjádřené v procentech jednotkové dávky) v závislosti na čase. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v proio centech.
Na obr. 2 jsou profily rozpouštění želatinových kapslí podle příkladu 5 získané jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Čára s hvězdičkou platí pro želatinovou kapsli 5.1.
Čára s kosočtverečkem platí pro želatinovou kapsli 5.2.
Čára s trojúhelníčkem platí pro želatinovou kapsli 5.3.
Čára se čtverečkem platí pro želatinovou kapsli 5.4.
Čára s kolečkem platí pro želatinovou kapsli 5.5.
Na obr. 3 je profil rozpouštění želatinové kapsle 7.2 získaný jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Na obr. 4 je profil rozpouštění želatinové kapsle podle příkladu 9, získaný jako podle příkladu 2.
Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Na obr. 4 je profil rozpouštění želatinové kapsle podle příkladu 9 získaný pomocí analytických způsobů jako podle příkladu 2.
Na obr. 5 jsou profily rozpouštění želatinových kapslí podle příkladu 10, získané jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Čára s kolečkem platí pro želatinovou kapsli 10.1.
Čára se čtverečkem platí pro želatinovou kapsli 10.2.
Čára s trojúhelníčkem platí pro želatinovou kapsli 10.3.
Na obr. 6 jsou profily rozpouštění želatinových kapslí podle příkladu 13, získané jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Čára s kosočtverečkem platí pro želatinovou kapsli 13.1.
Čára s 1 platí pro želatinovou kapsli 13.2.
Čára s trojúhelníčkem platí pro želatinovou kapsli 13.3.
-16CZ 299366 B6
Na obr. 7 je profil rozpouštění želatinové kapsle podle příkladu 14 získaný jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Na obr. 8 jsou profily rozpouštění želatinových kapslí podle příkladu 15, získané jako podle pří5 kladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Čára s hvězdičkou platí pro želatinovou kapsli 15.1. ío Čára s kosočtverečkem platí pro želatinovou kapsli 15.2.
Čára se čtverečkem platí pro želatinovou kapsli 15.4.
Čára s trojúhelníčkem platí pro želatinovou kapsli 15.3.
Na obr. 9 je profil rozpouštění želatinové podle příkladu 17, získaný jako podle příkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostní množství rozpuštěného produktu v procentech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Zelatinová kapsle obsahující polotuhou matrici zajišťující okamžité uvolnění účinné látky. Polotuhá matrice s okamžitým uvolňováním má následující složení:
- ACA 54 %
- Gélucire 44/14R 45%
- lecitin ze sójových bobů 1 %
Složky se roztaví při teplotě vyšší než je jejich teplota tání, tavenina se homogenizuje a přidá se účinná látka. Směs se nalije do želatinových kapslí velikosti 00 v dostatečném množství.
Příklad 2
Rozpouštěcí profil želatinových kapslí vyrobených podle příkladu 1 40
Rozpouštěcí profily želatinových kapslí připravených podle předchozího příkladu se stanoví vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií.
Testované želatinové kapsle se vnesou do reaktorů předem naplněných destilovanou vodou o tep45 lotě 37 °C, opatřených regulátorem teploty a účinným míchacím systémem. Během celého pokusu probíhá míchání v reaktoru při teplotě 37 °C.
V pravidelných časových úsecích t se vzorky z reaktoru odebírají a zfiltrují se na filtru 0,45 pm (Miller HA v acetátu celulózy) a analyzují se vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s detekcí UV spekrometrií. Podmínky chromatografické analýzy:
- sloupec o délce 10 cm a s vnitřním průměrem 4,6 mm naplněný 5 pm částicemi oktadecylsilylovaného oxidu křemičitého,
- 17CZ 299366 B6
- mobilní fáze: roztok tetrabutylamoniumperchlorátu 341,9 mg v 1000 ml směsi voda/acetonitril: 95/5
- detekce UV spektrometrií při 200 nm.
Množství q účinné látky, obsažené ve vzorku, se stanoví porovnáním s plochou píku získaného za stejných podmínek s referenčním roztokem známé koncentrace. Jednoduchým výpočtem se získá celkové množství účinné látky, uvolněné v reaktoru v čase t.
ío Profil rozpouštění želatinové kapsle se získá vynesením do křivky vypočtených množství účinné látky (vyjádřené v procentech jednotkové dávky) v závislosti na čase. (Obr. 1).
Příklad 3 15
Želatinové kapsle obsahující polotuhou matrici zaručující okamžité uvolňování účinné látky
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v želatinové kapsli 3.1, v želatinové kapsli 3.2, v želatinové kapsli 3.3, v želatinové kapsli 3.4, v želatinové kapsli 3,5 a v želatinové kapsli 3,6.
Složení Želatinová kapsle
3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6
ACA 47 47 51 52 51 50
Gélucire 44/14R 39 39 30 28 25 30
LabrasolR 13 — 18 20 23 18
PGE 400 — 13 — — —
sorbitantrioleát — — — — — 2
sójový lecitin 1 1 1 1 1 —
HLB 14 14 14 14 14 13,5
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1.
Příklad 4
Želatinové kapsle obsahující polotuhou matrici zajišťující prodloužené uvolňování účinné látky 30 Procentové složení každé želatinové kapsle je uvedeno v následující tabulce.
Složení Želatinová kapsle 4.1 Želatinová kapsle 4.2
ACA 54,0 54,0
Gélucire 44/14R 32,0 22,5
PrécirolR 13,0 22,5
sójový lecitin 1,0 1,0
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1.
-18CZ 299366 B6
Příklad 5
Želatinové kapsle obsahující polotuhou matrici zajišťující prodloužené uvolňování účinné látky
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v želatinové kapsli 5.1, v želatinové kapsli 5.2, v želatinové kapsli 5.3, v želatinové kapsli 5.4 a v želatinové kapsli 5,5.
Složení Želatinová kapsle
5.1 5.2 5.3 5.4 5.5
ACA 54 54 54 54 54
Gélucire 44/14R 38 36 34 32 39
PrécirolR 7 9 11 13 16
sójový lecitin 1 1 1 1 1
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1.
Profily rozpouštění, získané pro tyto želatinové kapsle pomocí analytických způsobů jako podle příkladu 2, jsou na obr. 2.
Příklad 6
Želatinové kapsle obsahující polotuhou matrici zajišťující prodloužené uvolňování účinné látky
Želatinové kapsle byly naplněny jednak matricí podle příkladu 1, jednak matrici podle příkladu 4 želatinové kapsle 4,5. Hmotnostní poměr matrice podle příkladu 1 k matrici podle příkladu 4 je 1 : 2.
Příklad 7
Želatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k okamžitému uvolnění účinné látky
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v želatinové kapsli 7.1, v 30 želatinové kapsli 7.2 a v želatinové kapsli 7.3.
Složení Želatinová kapsle 5.1 Želatinová kapsle 5.2 Želatinová kapsle 5.3
ACA 50 75 85
Gélucire 44/14R 16 14 15
laktóza 34 11
Práškovitá účinná složka a excipient se vnesou do mixéru rychlého typu. Po roztavení excipientů a nukleaci následované bobtnáním granulí se granule sféronizují.
Profil rozpouštění, získaný pro želatinovou kapsli 7.2 pomocí analytických způsobů jako podle příkladu 2, je na obr. 2.
-19CZ 299366 B6
Příklad 8
Želatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k okamžitému uvolnění účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu mikrogranulí k okamžitému uvolnění je nás leduj ící :
- ACA 85 % ío - Gélucire 50/13r 15%
Mikrogranule se připravují způsobem popsaným v příkladu 7.
Příklad 9
Zelatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k prodlouženému uvolňování účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu mikrogranulí k okamžitému uvolnění je nás 20 ledující:
ACA 25 %
PrécirolR 18%
laktóza 57%
Mikrogranule se připravují rovněž způsobem popsaným v příkladu 7. Profil rozpouštění této želá tinové kapsle, analyzované způsobem podle příkladu 2, je na obr. 4.
Příklad 10
Zelatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k prodlouženému uvolňování účinné látky
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v želatinové kapsli 10.1 35 v želatinové kapsli 10.2 a v želatinové kapsli 10.3.
Složení Želatinová kapsle 10.1 Želatinová kapsle 10.2 Želatinová kapsle 10.3
ACA 75,0 75,0 75,0
Gélucire 50/13R 7,0 3,5 1,0
CompritolR 7,0 10,5 13,0
laktóza 11,0 11,0 11,0
Mikrogranule se připravují rovněž způsobem popsaným v příkladu 7. Profil rozpouštění této želá tinové kapsle, analyzované způsobem podle příkladu 2, je na obr. 5.
-20CZ 299366 B6
Příklad 11
Zelatinové kapsle naplněné mikrogranulemi s vysokou tekutostí 5 Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto mikrogranulí je následující:
ACA 50%
Gélucire 44/14R 9%
Précirol ATO 5R 9%
Methocel K15 MR 15 %
citrónová kyselina 4%
Na bikarbonát 8%
laktóza 5%
Mikrogranule se připravují rovněž způsobem popsaným v příkladu 7.
Příklad 12
Zelatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k prodlouženému uvolňování účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto mikrogranulí k prodlouženému uvolňování je následující:
ACA 74%
Gélucire 44/14R 13 %
Eudragit RS 30DR 9%
mastek 3 %
triethylcitrát 1 %
Příprava může být rozdělena do dvou stupňů. Mikrogranule, získané podle příkladu 7.3, se povléknou filmem za použití suspenze 2 filmotvorného činidla
- suspenze Eudragitu RS 30DR 250,00 g
- mastek 22,50 g
- triethylcitrát 11,25 g
- destilovaná voda 260,00 g
Povlékání filmem se provádí ve fluidizované vrstvě.
Příklad 13
Zelatinové kapsle naplněné mikrogranulemi k prodlouženému uvolňováni účinné látky
V následující tabulce je uveden procentový obsah jednotlivých složek v želatinové kapsli 13.1, v želatinové kapsli 13.2 a v želatinové kapsli 13.3.
-21 CZ 299366 B6
Složení Želatinová kapsle 13.1 Želatinová kapsle 13.2 Želatinová kapsle 13.3
ACA 80 74 66
Gélucire 50/14R 14 13 12
ethylcelulóza 6 13 22
Výroba může být rozdělena do dvou stupňů: Mikrokapsle získané podle příkladu 7.3 se povléknou filmem za použití následující suspenze filmotvomých činidel:
- SureleaseR (vodná suspenze ethylcelulózy) 300 g
- destilovaná voda 200 g
Povlečení filmem se provede v zařízení se vzduchem fluidizovanou vrstvou. Profily rozpouštění, ío získané pro tyto želatinové kapsle pomocí analytických způsobů podle příkladu 2, jsou na obr. 6.
Příklad 14
Želatinové kapsle naplněné dvěma typy mikrogranulí k okamžitému a k prodlouženému uvolnění účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto mikrogranulí k okamžitému a k prodlouženému uvolňování je následující:
ACA 78 %
Gélucire 44/14R 14%
Ethylcelulóza 8 %
Želatinové kapsle se připraví naplněním směsí nepovlečených mikrogranulí (získaných podle příkladu 7.3) a filmem povlečených mikrogranulí (získaných podle příkladu 13.2). Hmotnostní poměr mikrogranulí podle příkladu 7.3 k mikrogranulím podle příkladu 13.2 je 40 : 60. Profil rozpouštění, získaný pro tuto želatinovou kapsli pomocí analytických způsobů podle příkladu 2, je na obr. 7.
Příklad 15
Tablety k okamžitému a prodlouženému uvolnění účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto tablet k okamžitému a prodlouženému
uvolňování je následující:
Složení Želatinová kapsle
15.1 15.2 15.3 15.4
ACA 50 50 50 50
Gélucire 44/14R 10 10 10 10
CompritolR 20 20 10 10
mikrokrystalická celulóza 9 14 19 24
povidon 10 5 10 5
stearát hořečnatý 1 1 1 1
-22CZ 299366 B6
Účinná látka se zavede do rychlého mixéru-granulátoru a za míchání se přidá roztavený Gélucire. Do této práškovité směsi se přidají CompritolR, povidon a mikrokrystalická celulóza za stálého míchání. Smáčecí kapalina, čištěná voda, se pak přidává až do získání dobře tvarovaných gra5 nulí a aglomerátů. Celek se suší (v peci nebo ve fluidizované vrstvě) a prošije se sítem s velikostí ok 1,25 mm. Suché granule se vnesou do rychlého mixéru-granulátoru a přidá se stearát hořečnatý. Mazané granule se vylisují na rotačním strojním zařízení, například s podlouhlými zápustkami.
ío Profily rozpouštění, získané pro tyto tablety pomocí analytických způsobů příkladu 2, jsou na obr. 8.
Příklad 16
Tablety k okamžitému a k prodlouženému uvolnění účinné látky Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto tablet je následující:
nepovlečené jádro:
ACA 50 %
Gélucire 44/14R 10 %
CompritoÚ 10 %
Mikrokrystalická celulóza 19%
Povidon 10 %
Mg stearát 1 % filmový povlak:
HPMC 64 %
PEG 4000 15 %
Mastek 21 %
Příprava je rozdělena do dvou stupňů. Nepovlečená jádra se připravují způsobem podle příkla35 du 15 a povlékají se filmem nástřikem v turbíně.
Příklad 17
Tablety k okamžitému a k prodlouženému uvolnění účinné látky
Procentový obsah jednotlivých složek pro přípravu těchto tablet je následující:
nepovlečené jádro:
ACA 47,5 %
Gélucire 44/14R 9,5%
CompritolR 9,5 %
Mikrokrystalická celulóza 18,0 %
-23 CZ 299366 B6
Povidon 9,5 %
Mg stearát 1,0 % filmový povlak:
HPMC 64 %
PEG 4000 15 %
Mastek 21 %
Příprava je rozdělena do dvou stupňů. Nepovlečená jádra se připravují způsobem podle příklaío du 15 a povlékají se filmem nástřikem v turbíně.
Profil rozpouštění, získaný pro tyto tablety pomocí analytických způsobů příkladu 2, jsou na obr. 9.
Příklad 18
Působení různých podpůrných činidel nebo směsí podpůrných činidel na permeabilitu acetylhomotaurinátu vápenatého v buněčném modelu Caco-2
Roztok acamprosátu značeného uhlíkem 14 známé koncentrace se vnese do apikálního oddílu difuzní komory typu Grass-Sweetana, která má druhý, tak zvaný basolaterální oddíl, oddělený od prvního oddílu vložkou nesoucí monobuněčnou slitou kulturu epitelových buněk endothelia adenokarcinomu lidského tlustého střeva linie Caco-2.
Vzorky se odebírají v pravidelných intervalech z druhého basolaterálního oddílu. Koncentrace acamprosátu se stanoví scintigraficky. Jednoduchým výpočtem se získá součinitel zdánlivé permeability (Papp). Roztok acamprosátu se doplňuje různými podpůrnými činidly nebo směsmi podpůrných činidel za různých podmínek. Měří se vliv těchto činidel na součinitel zdánlivé per30 meability (Papp). Výsledky zkoušek jsou shrnuty v následující tabulce, kde jsou hodnoty součinitele zdánlivé permeability (Papp) vyjádřeny v cm/s.
Působení činidel podporujících absorpci: Součinitel zdánlivé perneabillty
bteforie činidla podporujícího absorpci Žádný Gélucire PEG Mastná kysel iBa labrafil Glykocholál sodný Polysorbál
typ 44/14 37/02 4000 kapři- kapronová nová 1944 cs 80
konc. (% hmotn./obj.) 0,10 1.0 5,0 1 5 1 5 0,25 0,25 1,0 5.0 0,2 0,05 0,50 5,0
Papp (107cn/s)
střed (n*6) 24,0 152,0 618,6 1030 47,0 55,8 58,5 12,3 63,6 94,3 61,1 206,0 114,0 27,6 186,0 409,0
siérodaloé odchýlila 1,1 12,9 21,1 216,0 9,2 9,4 30,7 1.2 11,0 17,6 28,4 33,1 11,9 1.8 56,5 106,0
-24CZ 299366 B6
Příklad 19
Zvýšení biologické dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého u psů beagle pomocí orální formy s okamžitým uvolňováním
Relativní biologická dostupnost acetylhomotaurinátu vápenatého se zjišťuje po podání různých orálních prostředků s okamžitým uvolňováním a v porovnání s referenčním prostředkem, kterým je gastrorezistentní tableta o 333 mg.
ío Pro zkoušku se použije pět psů plemene beagle. V den podání dostávali psi po jednodenním půstu postupně po dobu jednoho týdne orální cestou následující galenické formy:
Prostředek Dávka acamprosátu na jednotku (mg) Počet podaných jednotek
referenční (1) 333 2
referenční tableta doplněná 100 mg glykocholátu sodného (2) 333 2
želatinová kapsle s polotuhou matricí podle příkladu 1 500 1
plovoucí tableta s 500 mg (3) 500 1
želatinová kapsle s okamžitým uvolňováním s mikrogranulemi podle příkladu 7.1 500 1
(1) Jednotkové složení referenční tablety 1
Jádra
- acamprosát 333 mg
- crospovidon 10 mg
- mikrokrystalická celulóza 100 mg
křemičitan hořečnatý 30 mg
- glykolát škrobu 10 mg
- koloidní oxid křemičitý 3 mg
- stearát hořečnatý 7 mg
Filmový povlak
- Eudragit L 30D 27,9 mg
- mastek 6,5 mg
- propylenglykol 4,2 mg
acamprosát glykolát Bodný crospovidon (2) Jednotkové složení tablet doplněných glykocholátem sodným 2
Jádra
333 mg 100 mg 10 mg
25CZ 299366 B6
- mikrokrystalická celulóza 100 mg
- křemičitan hořečnatý 30 mg
- glykolát škrobu 10 mg
- koloidní oxid křemičitý 3 mg
5 - stearát hořečnatý 7 mg
Filmový povlak
- Eudragit F 3 OD 27,9 mg
ío - mastek 6,5 mg
propylenglykol 4,2 mg (3) Jednotkové složení volných tablet o 500 mg
15 - acamprosát 500 mg
- hydroxypropylmethylcelulóza 550 mg
- povidon 80 mg
- mikrokrystalická celulóza 80 mg
- hydrogenuhličitan sodný 250 mg
20 - mastek 7 mg
- stearát hořečnatý 6 mg
Vzorky krve se odebíraly těsně před podáním a potom po 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 a 24 hodinách po podání. Pomocí těchto vzorků se zkoumal acamprosát v plazmě plynovou chromatografií/hmoto25 vou spektroskopií (GC/MS). Pro každou formu podání se stanoví farmakokinetické parametry:
Stanovuje se maximální hodnota acamprosátu v plazmě (Cmax), z plocha pod křivkou koncentrací v plazmě (AUC), relativní biologická dostupnost pro zkoušenou orální formu (F) podle rovnice dávka (referenční) x AUC (zkoušená)
F =dávka (zkoušená) x AUC (referenční)
Střední farmakokinetické parametry, pozorované pro každou testovanou formu jsou, uvedeny v následující tabulce:
Tabulka 1
Střední farmakokinetické parametry pro acamprosát u psů beagle po jediném orálním podání různých galenických forem S okamžitým uvolňováním ve srovnání s referenční formou
Formulace Cmax (ng/ml) F(ref) 666 mg)%
referenční prostředek 2 tablety po 333 mg 17,593 100
2 tablety po 333 mg doplněné 100 mg 7921 68
glykocholátu sodného
-26CZ 299366 B6
želatinové kapsle s polotekutou matricí z příkladu 1 16,935 138
plovoucí tableta s 500 mg 15,072 138
želatinová kapsle s okamžitým uvolňováním 19,543 146
s mikrogranulemi příkladu 7.1
Závěry:
Želatinová kapsle, obsahující polotuhou matrici podle příkladu 1, a želatinová kapsle s okamži5 tým uvolňováním, plněná mikrogranulemi podle příkladu 7.1, umožňuje přibližně 40% nárůst relativní biologické dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého.
Příklad 20
Nárůst biologické dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého u psů beagle pomocí orální formy s prodlouženým uvolňováním
Relativní biologická dostupnost acetylhomotaurinátu vápenatého se stanovuje po podání různých 15 orálních prostředků s prodlouženým uvolňováním v porovnání se dvěma referenčními prostředky, kterými jsou gastrointestinální tablety s 500 mg a prostředek ve formě želatinových kapslí s okamžitým uvolňováním (příklad 1). Kromě toho se porovnává hladina v plazmě po 6 a 24 hodinách u všech testovaných forem.
Pro zkoušku se použije šest psů plemene beagle. V den podání dostávali psi po jednodenním půstu postupně po dobu jednoho týdne orální cestou následující galenické formy:
Prostředek Dávka na jednotku (mg) Počet podaných jednotek
referenční 1: gastrorezistentní tableta (1) 500 2
referenční 2: želatinová kapsle s polotuhou matricí příkladu 1 500 1
tableta s prodlouženým uvolňováním, příklad 15.3 500 1
želatinová kapsle s prodlouženým uvolňováním, příklad 4.1 500 1
želatinová kapsle s prodlouženým uvolňováním s polotuhou matricí, příklad 4.2 500 1
želatinová kapsle s mikrogranulemi, příklad 14 500 1
(1) Jednotkové složení gastrorezistentních 500 mg tablet
Jádra
acamprosát 500,0 mg
crospovidon 15,0 mg
mikrokrystalická celulóza 150,0 mg
křemičitan hořečnatý 45,0 mg
glykolát škrobu 15,0 mg
-27CZ 299366 B6
- koloidní oxid křemičitý 4,5 mg
- stearát hořečnatý 10,5 mg
Filmový povlak
- Eudragit L 3 OD 31,1 mg
- mastek 7,2 mg propylenglykol 4,5 mg
Vzorky krve se odebíraly těsně před podáním a potom po 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 a 24 hodinách po podání. Pomocí těchto vzorků se zkoumá acamprosát způsobem LC/MS. Stanovují se farmakokinetické parametry pro každou formu podání:
Stanovuje se maximální hodnota acamprosátu v plazmě (Cmax), hladina v plazmě po 6 hodinách C(6h) a po 24 hodinách C(24h), plocha pod křivkou koncentrací v plazmě (AUC), relativní biologická dostupnost pro zkoušenou orální formu (F), podle rovnice dávka (referenční) x AUC (zkoušená)
F = dávka (zkoušená) x AUC (referenční)
Výsledek:
Střední farmakokinetické parametry pozorované u každé zkoušené formy jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka 2
Střední farmakokinetické parametry pro acamprosát u psů beagle po jediném orálním podání různých galenických forem s modifikovaným uvolňováním ve srovnání s okamžitou formou
Střed Cmax (ng/ml) Frel. (%) C(6h) C (24h)
referenční 2: želatinová kapsle s okamžitým uvolňováním s polotuhou matricí příkladu 1 20,868 100 3433 69
želatinová kapsle s mikrogranulemi, příkladu 14 12,448 67 2448 32
matricová tableta s prodlouženým uvolňováním, podle příkladu 15.3 20,753 99 3916 261
želatinová kapsle s prodlouženým uvolňováním s polotuhou matricí podle příkladu 4.1 19,175 111 4471 82
želatinová kapsle s prodlouženým uvolňováním s polotuhou matricí příkladu 4.2 9363 64 3470 99
-28CZ 299366 B6
Závěry:
Forma matriční tablety (příklad 15.3) a forma kapsle s polotuhou matricí (příklad 4.1) umožňují udržet nebo dokonce zvýšit relativní biologickou dostupnost pozorovanou po 6 a 24 hodinách, větší než je pozorovaná u referenční želatinové kapsle: příklad 1.
Příklad 21 ío
Vyhodnocení relativní biologické dostupnosti, farmakokinetických parametrů a tolerance dvou forem camprosátu v porovnání s referenční formou (2x500 mg) po jediném podání orální cestou. Otevřené a křížové studie u 18 mužských dobrovolníků.
Relativní biologická dostupnost dvou galenických forem obsahujících 500 mg acetylhomotaurinátu vápenatého se hodnotí u lidí v porovnání s referenčním prostředkem obsahujícím rovněž 500 mg, avšak při podání dvou jednotkových dávek.
Souhrn studie:
Následující produkty byly podány nahodile 218 zdravým jedincům mužského pohlaví kavkazského původu ve věku 18 až 45 let.
- referenční produkt R: 2 gastrorezistentní tablety s okamžitým uvolňováním obsahující
5 00 mg dávky (do prázdného žaludku)
- tak zvaná plovoucí tableta F obsahující 500 mg dávku (ne do prázdného žaludku)
- želatinová kapsle G s polotuhou matricí obsahující dávku 500 mg příkladu 1 (do prázdného žaludku).
Jednotkové složení 500 mg gastrorezistentních tablet R:
Jádra
- acamprosát 500,0 mg
- crospovidon 15,0 mg
- mikrokrystalická celulóza 150,0 mg
- křemičitan hořečnatý 450,0 mg
- glykolát škrobu 15,0 mg
- koloidní oxid křemičitý 4,5 mg
- stearát hořečnatý 10,5 mg
Filmový povlak
Eudragit L 3 OD 31,1 mg
- mastek 7,2 mg
- propylenglykol 4,5 mg
-29CZ 299366 B6
Jednotkové složení 500 mg plovoucích tablet F:
acamprosát 500,0 mg
hydroxypropylmethylcelulóza 550,0 mg
povidon 80,0 mg
mikrokrystalická celulóza 80,0 mg
hydrogenuhličitan sodný 250,0 mg
kyselina citrónová 100,0 mg
mastek 7,0 mg
koloidní oxid křemičitý 3,2 mg
stearát hořeěnatý 6,0 mg
Vzorky krve se odebíraly v těchto časech: 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 36; 48 15 a 72 hodin. Vzorky se zkouší způsobem plynné kapalinové chromatografíe spojené s hmotovou spektroskopií s detekcí hmotovou fragmentometrií. Na základě hodnot získaných z plazmy se vypočítaly následující hodnoty:
- plocha pod křivkou (AUC) z
- maximální koncentrace v plazmě (Cmax)
- doba (Tmax) k dosažení maximální koncentrace acamprosátu v plazmě
- relativní biologická dostupnost (F) vypočtená za použití rovnice:
dávka (referenční) x AUC (zkoušená)
F = dávka (zkoušená) x AUC (referenční)
Výsledky:
Všechny pozorované farmakokinetické parametry pro střední kinetické hodnoty jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Střední farmakokinetické parametry pozorované po jediném orálním podání různých forem s okamžitým uvolňováním camprosátu 16 mladým dobrovolníkům
Střed CV% Dávka (mg) Tmax (h) Cmax (ng/ml) C24 (ng/ml) F (%)
referenční R 1000 4,3 248 60 100
plovoucí tableta F 500 3,4 278 28 121
želatinová kapsle G 500 1,1 1725 29 274
-30CZ 299366 B6
Závěry:
Želatinová kapsle s polotuhou matricí umožňuje získat velké plazmové plky, což indikuje moc5 nost absorpce a nárůst biologické dostupnosti o 2,74 násobek ve srovnání s prostředkem ve formě běžných gastrorezistentních tablet.
Průmyslová využitelnost
Směs pro výrobu galenické formy k orálnímu podávání s okamžitým a s prodlouženým uvolňováním, obsahující činidlo, podporující absorpci.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    20 1. Galenická forma k orálnímu podávání umožňující zlepšenou absorpci transmembránovou nebo paracelulámí cestou v gastrointestinálním traktu účinných látek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu účinnou látku obecného vzorce I
    í X X X. ,d RZ ¥ A X r3 -1 Mq P (I), kde znamená X skupinu 0 0 0 0 1 H 1 B — S — _ p — ' - p - nebo P 1 l 1 1 o R kde znamená R skupinu alkylovou s 1 až 7 atomy uhlíku, OH
    Ri, R2, a R3 atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a A skupinu obecného vzorce
    -31 CZ 299366 B6 kde v a w znamená O, 1 nebo 2, nebo skupinu obecného vzorce
    RS
    L Ře J t i
    kde znamená ío R5, R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu furylovou, thienylovou a thiazolylovou, přičemž skupina arylová a heteroarylová má popřípadě jeden až tři substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu a t je 1 až 3,
    R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, skupinu trifluormethylovou, arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku a heteroarylovou skupinu volenou ze souboru zahrnujícího skupinu furylovou, thienylovou a thiazolylovou, přičemž arylová a heteroarylová skupina má popřípadě jeden až tři substituenty volené ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu
    20 s 1 až 7 atomy uhlíku, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu,
    M jednomocný kov jako sodík, draslík nebo lithium nebo dvojmocný kov jako vápník, hořčík, stroncium nebo zinek,
    25 m 1 nebo 2, p 1 až 2 a q = 1 až 2, přičemž p a q jsou toho druhu, že je zaručena elektrická neutralita soli, činidlo podporující absorpci s hodnotou hydrofilně lipofilní rovnováhy větší než 8, přičemž 30 absorpci podporujícím činidlem je jedna nebo několik lipidových látek volených ze souboru zahrnujícího polysorbáty, ethery polyoxyethylenu a alkylu, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, mastné kyseliny, mastné alkoholy, žlučové kyseliny ajejich soli s farmaceuticky přijatelnými kationty, estery alkanolu s 1 až 6 atomy uhlíku s mastnými kyselinami, estery polyolu s mastnými kyselinami, přičemž polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčních skupin a polyglykoly35 zované glyceridy a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
  2. 2. Galenická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu
    O
    H — s — I
    40 θ
    -32CZ 299366 B6
  3. 3. Galenická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu
    O
    H
    - P R
  4. 4. Galenická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I ve formě vápenaté soli.
    ío 5. Galenická forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I, kterou je kalciumacamprosát.
    6. Galenická forma podle nároků 1 až 5, vy znač u j í c í se tí m , že absorpci podporující činidlo má hodnotu hydrofilně/lipofilní rovnováhy větší než 10 a s výhodou 12 až 16.
    7. Galenická forma podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že polyolestery s mastnými kyselinami jsou voleny ze souboru zahrnujícího estery glykolů, estery polyglycerolů a estery sorbitolu a jejich anhydridy.
    20 8. Galenická forma podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že absorpci podporujícím činidlem je alespoň jeden polyglykolizovaný glycerid, s výhodou polyglykolizovaný glycerid s hodnotou hydrofilně/lipofilní rovnováhy 12 až 16.
    9. Galenická forma podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že absorpci podporuj í25 cím činidlem je alespoň jeden polyglykolizovaný glycerid a obecně sorbitanester s jednou nebo s několika mastnými kyselinami.
    10. Galenická forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že absorpci podporujícím činidlem je směs alespoň jednoho polyglykolizovaného glyceridu a sorbitanesteru s nasycenou
    30 nebo s nenasycenou mastnou kyselinou s 8 až 22 atomy uhlíku, s výhodou s 10 až 14 atomy uhlíku.
    11. Galenická forma podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr účinné látky k absorpci podporujícímu činidlu je 0,001 až 10.
    12. Galenická forma podle nároku 11, vyznačující se tím, že je ve formě tablet a hmotnostní poměr účinné látky k absorpci podporujícímu činidlu je 1 až 10.
    13. Galenická forma podle nároku 11, vyznačující se tím, že je ve formě želatino40 vých kapslí a hmotnostní poměr účinné látky k absorpci podporujícímu činidlu je 0,1 až 2.
    14. Galenická forma podle nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že přídavně obsahuje činidlo umožňující řídit kinetiku uvolňování účinné látky, přičemž je toto činidlo volené ze souboru zahrnujícího glycerolpalmitostearáty, glycerolbehenáty, hydrogenované ricinové oleje
    45 a jejich směsi.
    15. Použití účinné látky obecného vzorce 1, uvedené v nároku 1 při přípravě galenické formy podle nároku 1.
    -33CZ 299366 B6
    16. Použití podle nároku 15, přičemž hmotnostní poměr účinné látky k absorpci podporujícímu činidlu je 0,01 až 10.
  5. 5 17. Způsob přípravy galenické formy podle nároků 1 až 14 ve formě tablety, přičemž
    i) se v prvním stupni na mokré cestě připravuje granule účinné látky z práškové směsi účinné látky a různých excipientů a ío ii) ve druhém stupni se směs slisovává, vyznačující se tím, že absorpci podporující činidlo ve stupni (i) se používá jakožto smáčecí kapalina.
CZ20002940A 1998-02-23 1999-02-16 Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým aprodlouženým uvolnováním, obsahující cinidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího cinidla CZ299366B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002940A3 CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
CZ299366B6 true CZ299366B6 (cs) 2008-07-02

Family

ID=9523244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002940A CZ299366B6 (cs) 1998-02-23 1999-02-16 Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým aprodlouženým uvolnováním, obsahující cinidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího cinidla

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6426087B1 (cs)
EP (2) EP1410791B1 (cs)
JP (1) JP4828020B2 (cs)
KR (1) KR100587181B1 (cs)
CN (1) CN1182837C (cs)
AP (1) AP2000001943A0 (cs)
AR (2) AR018109A1 (cs)
AT (2) ATE408399T1 (cs)
AU (1) AU750785B2 (cs)
BR (1) BR9908121A (cs)
CA (1) CA2321267C (cs)
CZ (1) CZ299366B6 (cs)
DE (2) DE69939605D1 (cs)
DK (2) DK1056445T3 (cs)
ES (2) ES2222695T3 (cs)
FR (1) FR2775188B1 (cs)
HU (1) HU226732B1 (cs)
ID (1) ID26022A (cs)
NO (1) NO20004190L (cs)
OA (1) OA11454A (cs)
PL (2) PL201851B1 (cs)
PT (2) PT1410791E (cs)
RU (1) RU2228201C2 (cs)
SI (2) SI1410791T1 (cs)
SK (2) SK285188B6 (cs)
WO (1) WO1999042086A1 (cs)
ZA (1) ZA991408B (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
DE10026699A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
AU2003223510B2 (en) 2002-04-12 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic amides
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CA2501476A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Chiron Corporation Hiv vaccine formulations
US20040151769A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Film coated tablet containing an extract of red vine leaves
ITRM20030074A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese
US20040241252A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Abney Christopher Charles Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same
RU2241449C1 (ru) * 2003-09-25 2004-12-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция для лечения диабета (варианты)
WO2005060942A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
AU2005235422B2 (en) * 2004-04-22 2011-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders II
US20080181946A1 (en) * 2004-05-14 2008-07-31 Braj Bhushan Lohray Controlled Release Delivery System For Metformin
CA2916869A1 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
JP5322086B2 (ja) * 2004-10-01 2013-10-23 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 爆発抑制剤を含有する芳香付与または香味付与マイクロカプセル
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
WO2006096434A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2006096435A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
UY29445A1 (es) * 2005-03-30 2006-10-02 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmisión transmucosa oral de la metformina
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
US20060264512A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunction due to medical conditions
US20060264511A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
AU2006261314B2 (en) * 2005-06-21 2012-03-22 Merck Patent Gmbh Solid pharmaceutical preparation containing (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
EP1745788A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-24 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007106957A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
MX2008013827A (es) * 2006-05-09 2008-11-10 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos posmenopausicos del deseo sexual.
EP2037927B1 (en) * 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
JP5793828B2 (ja) * 2006-08-14 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンの製剤及びその製造方法
KR20090045945A (ko) * 2006-08-25 2009-05-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 제어 방출 시스템 및 이의 제조방법
US20080078498A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Zeik Douglas B Articles and methods for applying color on surfaces
EP1952803A1 (en) * 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Solid pharmaceutical dosage form containing hydrogenated phospholipids
WO2009033069A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Xenoport, Inc. Simple pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US20090082464A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-26 Bernd Jandeleit Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
TW200932734A (en) * 2007-10-15 2009-08-01 Xenoport Inc Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
CA2750421C (en) 2008-11-27 2016-10-18 B.R.A.I.N. Biotechnology Research And Information Network Ag Surface active proteins as excipients in solid pharmaceutical formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
JP5714600B2 (ja) 2009-12-18 2015-05-07 フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー．ブイ．ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
JP5546900B2 (ja) * 2010-02-25 2014-07-09 ライオン株式会社 パナキサトリオール安定化組成物
US9000046B2 (en) 2010-09-28 2015-04-07 Depomed, Inc. Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
EP2785337B1 (en) * 2011-12-02 2021-01-20 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20140287039A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
WO2014197744A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synchroneuron, Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
IL270654B2 (en) * 2017-05-17 2024-07-01 Confluence Pharmaceuticals Llc Formulations of homotaurines and salts thereof
JP2024530727A (ja) 2021-08-25 2024-08-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 直接打錠補助組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0223369A2 (en) * 1985-10-03 1987-05-27 The Boots Company PLC Pharmaceutical composition containing 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid or a salt thereof
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
WO1997005903A2 (en) * 1995-08-08 1997-02-20 Danbiosyst Uk Limited Composition for enhanced uptake of polar drugs from the colon

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
US5138786A (en) 1991-07-17 1992-08-18 Fischer Michael G Insta-guard firearm protection
IT1255895B (it) * 1992-10-20 1995-11-17 Laura Chiodini Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
JP3275633B2 (ja) 1995-06-16 2002-04-15 松下電器産業株式会社 脱水兼用洗濯機

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0223369A2 (en) * 1985-10-03 1987-05-27 The Boots Company PLC Pharmaceutical composition containing 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid or a salt thereof
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
WO1997005903A2 (en) * 1995-08-08 1997-02-20 Danbiosyst Uk Limited Composition for enhanced uptake of polar drugs from the colon

Also Published As

Publication number Publication date
ES2222695T3 (es) 2005-02-01
AR066843A2 (es) 2009-09-16
ATE268164T1 (de) 2004-06-15
DK1410791T3 (da) 2009-01-12
ZA991408B (en) 1999-08-23
ID26022A (id) 2000-11-16
ATE408399T1 (de) 2008-10-15
CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
NO20004190L (no) 2000-10-20
EP1056445A1 (en) 2000-12-06
RU2228201C2 (ru) 2004-05-10
PT1410791E (pt) 2008-12-24
EP1410791A1 (en) 2004-04-21
ES2314302T3 (es) 2009-03-16
EP1056445B1 (en) 2004-06-02
CA2321267A1 (en) 1999-08-26
AU3140899A (en) 1999-09-06
AU750785B2 (en) 2002-07-25
SK12552000A3 (sk) 2001-02-12
DE69917750D1 (de) 2004-07-08
AP2000001943A0 (en) 2000-12-31
PT1056445E (pt) 2004-10-29
JP4828020B2 (ja) 2011-11-30
SI1056445T1 (en) 2004-10-31
US6426087B1 (en) 2002-07-30
EP1410791B1 (en) 2008-09-17
HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
DE69917750T2 (de) 2005-05-25
BR9908121A (pt) 2000-10-24
HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
SK286248B6 (sk) 2008-06-06
HU226732B1 (en) 2009-08-28
HK1035142A1 (en) 2001-11-16
JP2002503686A (ja) 2002-02-05
DK1056445T3 (da) 2004-10-04
DE69939605D1 (de) 2008-10-30
US6514524B1 (en) 2003-02-04
SI1410791T1 (sl) 2009-02-28
FR2775188A1 (fr) 1999-08-27
CA2321267C (en) 2007-04-17
PL201851B1 (pl) 2009-05-29
KR100587181B1 (ko) 2006-06-08
OA11454A (en) 2003-12-08
NO20004190D0 (no) 2000-08-22
CN1291091A (zh) 2001-04-11
SK285188B6 (sk) 2006-08-03
AR018109A1 (es) 2001-10-31
PL191415B1 (pl) 2006-05-31
KR20010034537A (ko) 2001-04-25
WO1999042086A9 (en) 2000-08-31
PL342162A1 (en) 2001-05-21
WO1999042086A1 (en) 1999-08-26
FR2775188B1 (fr) 2001-03-09
CN1182837C (zh) 2005-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299366B6 (cs) Galenická forma k orálnímu podávání s okamžitým aprodlouženým uvolnováním, obsahující cinidlo podporující absorpci a použití tohoto absorpci podporujícího cinidla
ES2271924T3 (es) Composicion farmaceutica que contiene fenofibrato y procedimiento de preparacion.
US6326360B1 (en) Bubbling enteric coated preparations
EP0142561B1 (en) Long-acting nifedipine preparation
EP2200591A2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
CA2374117A1 (en) Novel formulations comprising lipid-regulating agents
US8062664B2 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
RS63740B1 (sr) Farmaceutski sastav koji se sastoji od inhibitora hmg-coa reduktaze i fenofibrata
MXPA00008203A (en) Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
CA2531097C (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs
FR2776189A1 (fr) Forme galenique a base de metformine a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d&#39;absorption et utilisation de cet agent promoteur d&#39;absorption
US20060177512A1 (en) Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160216