SK286248B6

SK286248B6 - Galenická formulácia na orálne podávanie, spôsob jej prípravy a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu

Info

Publication number: SK286248B6
Application number: SK5107-2005A
Authority: SK
Inventors: Olivier Saslawski; Philippe Giet; Dominique Michel; Thierry Hulot
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-02-23
Filing date: 1999-02-16
Publication date: 2008-06-06
Also published as: ATE268164T1; NO20004190L; CZ299366B6; KR100587181B1; PT1056445E; US6426087B1; AU750785B2; AR066843A2; EP1056445A1; DK1410791T3; CA2321267A1; US6514524B1; DE69917750D1; CN1182837C; SK285188B6; FR2775188B1; HK1035142A1; SI1410791T1; DE69939605D1; JP4828020B2

Abstract

Galenická formulácia na orálne podávanie umožňujúca zlepšenú absorpciu účinných látok transmembránovou alebo paracelulárnou cestou v gastrointestinálnom trakte, ktorá obsahuje a) metformín alebo jehofarmaceuticky vhodnú soľ, najmä jeho hydrochlorid, b) činidlo podporujúce absorpciu s hodnotou hydrofilne-lipofilnej rovnováhy vyššou ako 8, ktorým je jedna alebo niekoľko lipidových látok zvolených z polysorbátov, éterov polyoxyetylénu a alkylu, esterov polyoxyetylénu a mastných kyselín, mastných kyselín, mastných alkoholov, žlčových kyselín a ich solí s farmaceuticky prijateľnými katiónmi, esterov alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami, esterov polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín a polyglykolyzovaných glyceridov, a c) jeden alebo niekoľko farmaceuticky prijateľných excipientov.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka galenickej formulácie na orálne podávanie, obsahujúcej metformín v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými excipientmi. Tieto galenické formulácie sú výhodne pevné, ako sú tablety alebo želatínové kapsuly. Galenické formulácie podľa vynálezu sú osobitne výhodné v tom, že umožňujú zlepšenú absorpciu účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionizovateľné vo fyziologickom prostredí transmembránovou alebo paracelulámou cestou vplyvom zvláštneho zloženia excipientov. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy tejto formulácie a použitie činidla podporujúceho absorpciu na jej prípravu.

Doterajší stav techniky

K absorpcii orálne podávaných účinných látok dochádza hlavne transmembránovou alebo paracelulámou cestou prostredníctvom sliznicových membrán zažívacieho traktu. V prípade účinných látok, ktoré sú hydrofilné alebo ionizovateľné vo fyziologickom prostredí, dochádza k absorpcii prevažne paracelulámou cestou. Z toho dôvodu je biologická dostupnosť účinnej látky tohto typu veľmi nízka, pretože kinetika absorpcie je veľmi pomalá. Veľa autorov študovalo podrobnejšie kinetiku absorpcie účinných látok vo forme vápenatých solí a dospeli k poznatku, že transport týchto látok paracelulámou cestou je veľmi obmedzený: zdá sa, že vápenaté soli upchávajú kanáliky, existujúce medzi bunkami, ktoré zaisťujú transport paracelulámou cestou (napríklad P. Artursson a C. Magnusson, J. Pharm. Sci. 79, str. 595, 1990 a S. G. Milton a C. P. Knutson, J. Celí. Physiol. 144, str. 498, 1990).

Použitie rôznych excipientových systémov, obsahujúcich kvapalné alebo amfifilné zlúčeniny, ako sú semisyntetické glyceridy, na podporu absorpcie účinných látok, je v odbore bohato zastúpené (napríklad patentové spisy číslo WO 93/00891, EP 67066, WO 95/08983, WO 94/23 733 a WO 96/21 439). Všetky tieto formulácie podľa doterajšieho stavu techniky sú však zamerané na zlepšenie biologickej dostupnosti lipofilných aktívnych látok. Okrem toho formulácie v podobe tabliet, granúl alebo mikrogranúl, neumožňujú vždy riadenie kinetiky uvoľňovania.

To môže viesť k intenzívnemu nárastu koncentrácie v plazme, ku ktorému veľmi často dochádza, v prípade zlúčenín majúcich krátky polčas životnosti, rýchlym poklesom týchto hladín na hodnoty pod terapeutickým prahom. Na udržanie liečebného účinku pre medikáciu je potom nutné znásobiť počet dávok.

Riadenie absorpcie účinných látok v zažívacom trakte však zaručuje účinnosť použitej liečby. Okrem toho riadenie uvoľňovania (pri zachovaní optimalizovanej absorpcie) umožňuje lepšie terapeutické krytie a zlepšenú znášanlivosť a komfort liečby. Je preto možné znižovať počet dávok liekov a tým komfort liečby zaručovať. To je podstatné v prípade dlhodobého liečenia alebo až chronických porúch alebo patológií.

Podstata vynálezu

Galenická formulácia na orálne podávanie umožňujúca zlepšenú absorpciu účinných látok transmembránovou alebo paracelulámou cestou v gastrointestinálnom trakte spočíva podľa vynálezu v tom, že obsahuje metformín alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ, najmä jeho hydrochlorid, činidlo podporujúce absorpciu s hodnotou hydrofilne-lipofilnej rovnováhy vyššou ako 8, ktorým je jedna alebo niekoľko lipidových látok zvolených z polysorbátov, éterov polyoxy-etylénu a alkylu, esterov polyoxyetylénu a mastných kyselín, mastných kyselín, mastných alkoholov, žlčových kyselín a ich solí s farmaceutický prijateľnými katiónmi, esterov alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami, esterov polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín a polyglykolyzovaných glyceridov, a jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných excipientov.

Tieto galenické formulácie umožňujú zlepšovať absorpciu účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionízovateľné vo fyziologickom prostredí, riadenie kinetiky uvoľňovania a uchovania úrovne absorpcie aj v prípade pevných farmaceutických foriem, ako sú tablety, želatínové kapsuly alebo mikrogranuly.

Hoci sa tieto galenické formulácie podľa vynálezu hodia osobitne na podávanie účinných látok, ktoré sú hydrofilné a/alebo ionizovateľné vo fyziologickom prostredí, hodia sa tiež na podávanie lipofilných látok.

Farmaceutické dávkovacie formulácie podľa vynálezu zaručujú výtečnú reprodukovateľnosť výsledkov tým, že dovoľujú zvýšené riadenie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky počas fázy predĺženého uvoľňovania účinnej látky. Pri použití farmaceutických dávkovacích formulácií podľa vynálezu je možné optimalizovať dostupnosť účinných látok v tele tým, že sa prihliadne na toleranciu jedinca pre účinnú látku a na farmakokinetický a metabolický profil účinnej látky.

Tablety podľa vynálezu sú navyše výhodné z hľadiska formulácie účinných látok, pretože rozumná voľba excipientov umožňuje výrobu tabliet s vysokými koncentráciami účinných látok.

Vynález sa osobitne týka orálne podávaných galenických formulácií obsahujúcich účinnú látku, ktorá je hydrofilná a/alebo ionizovateľná vo fyziologickom prostredí, pretože činidlo, podporujúce absorpciu, má HLS (hodnotu hydrofilne-lipofilnej rovnováhy) vyššiu ako 8 a jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných excipientov.

Podľa vynálezu je činidlom podporujúcim absorpciu jedna alebo niekoľko lipidových látok volených zo súboru zahŕňajúceho polysorbáty; étery polyoxyetylénu a alkylu; estery poly-oxyetylénu a mastných kyselín; mastné kyseliny; mastné alkoholy; žlčové kyseliny a ich soli s farmaceutický prijateľnými katiónmi; estery alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami; estery polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín; poly-glykolyzované glyceridy.

Tieto lipidové látky sú prírodného alebo syntetického pôvodu, alebo sú získané semisynteticky. Značná časť je obchodne dostupná alebo je možné ich ľahko pripraviť z obchodne dostupných produktov.

Hoci nie je zámerom autorov obmedzovať vynález na akýkoľvek mechanizmus pôsobenia, predpokladá sa, že pôsobením na povrchové napätie biologických kvapalín pôsobia tieto látky na kontaktné membrány buniek sliznícových membrán zažívacieho ústrojenstva. V každom prípade sa predpokladá, že činidlo, podporujúce absorpciu, vytvára in situ prostredie, ktoré modifikuje lipofilickosť.

Polysorbáty sú estery mastných kyselín polyetoxylovaného sorbitánu. Polyetoxylovaný sorbitán je vo forme polyetoxylovaného sorbitolu a anhydridov polyetoxylovaného sorbitolu. Výrazom „polysorbát“ sa označujú mono- a polyestery mastných kyselín. Výhodne sa ako polysorbáty používajú podľa vynálezu monoestery, diestery alebo triestery nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín, v ktorých majú mastné kyseliny výhodne 8 až 22 atómov uhlíka, výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka.

Osobitne sa používajú monolaurát, monopalmitát, mono-stearát a tristearát, monooleát a monoizostearát.

Použité polysorbáty sú výhodne produkty esterifikácie mastných kyselín s kopolymérom molekuly sorbitolu alebo jedného z jeho anhydridov a s 3 až 30 molekulami etylénoxidu.

Monoester a triester majú napríklad štruktúrny vzorec:

ch₂1

II

HCOfC^O)^ I

Il

H(OC₂H₄)_xOCHo

HC0(C₂H₄0)yH

I

CH₂O(C₂H₄O)_zCO-R polyetoxylovaný sorbitán monoester ch₂,

I!

HCOtCj^O)^ 1

II

R(OC₂H₄)_xOCHo

HCO(C₂H₄O)_yCO-R

CH₂O(C₂H₄O)_zCO-R polyetoxylovaný sorbitán triester, kde znamená R zvyšok mastnej kyseliny a x, y, z a w čísla, ktorých súčet je 3 až 30, výhodne 4 až 20.

Všeobecne sa používajú polysorbáty, ktorých molekulová hmotnosť je 450 až 2000, výhodnejšie 500 až 1900.

Také polysorbáty sú obchodne dostupné, najmä pod obchodným názvom Tween^R.

Étery polyoxyetylénu a alkylu majú všeobecný vzorec:

CH₃(CH₂)_x(OCH₂CH₂)_yOH, kde znamená x číslo 8 až 22, výhodne 12 až 18 a y číslo 10 až 60. Príkladne sa ako tieto zlúčeniny uvádzajú monocetyl-éter polyetylénglykolu, monolauryléter polyetylénglykolu, monooleyléter polyetylénglykolu a monostearyléter polyetylénglykolu. Tieto zlúčeniny sú obchodne dostupné, najmä pod obchodným názvom Brij^R.

Estery polyoxyetylénu a mastných kyselín sú buď mono-estery mastných kyselín všeobecného vzorca:

RCO-(OCH₂CH₂)„OH, kde znamená R zvyšok mastnej kyseliny a n polymeračný stupeň polyetoxylovaného reťazca, alebo diestery mastnej kyseliny všeobecného vzorca:

RCO-(OCH₂CH₂)_nOCOR, kde R a n majú uvedený význam, alebo zmes uvedených mono-esterov a diesterov. Tieto zlúčeniny sa zvyčajne pripravujú zo zodpovedajúcich mastných kyselín a polyetylénglykolov.

Polyetylénglykoly, použité ako východiskové látky, majú rôzne stredné molekulové hmotnosti 100 až 7000, výhodne 150 až 6000. Východiskové mastné kyseliny sú nasýtené alebo nenasýtené a všeobecne majú 8 až 22 atómov uhlíka, výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka. Estery polyoxyetylénu a mastné kyseliny sú najmä obchodné produkty spoločnosti ΛΚΖΟ-NOBEL.

Mastné alkoholy, ktoré je možné podľa vynálezu použiť, sú nasýtené alebo nenasýtené a majú výhodne 8 až 22 atómov uhlíka, výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka.

Mastné kyseliny sú nasýtené a nenasýtené a majú výhodne 8 až 22 atómov uhlíka alebo výhodnejšie 12 až 18 atómov uhlíka.

Žlčové kyseliny sú pracovníkom v odbore známe. Ako výhodné žlčové kyseliny sa uvádzajú glykocholová a taurodeoxy-cholová kyselina. V rámci vynálezu môže podporne činidlo obsahovať soľ žlčovej kyseliny, získanú reakciou tejto kyseliny s farmaceutický prijateľnou zásadou. Osobitne výhodné sú soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je glyko-cholát sodný.

Ako činidlá, podporujúce absorpciu, je možné tiež použiť estery alkanolov s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami. Pre tieto estery sa výhodne používajú uvedené mastné kyseliny.

Estery polyolu sa získajú kondenzáciou jednej alebo niekoľkých definovaných mastných kyselín s polyolom obsahujúcom 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín. Z týchto esterov sú osobitne výhodné estery získané esterifikáciou glykolov, polyglycerolov, sorbitolu alebo jeho anhydridov. Ako glykol sa uvádza propylénglykol.

Estery sorbitolu alebo jeho anhydridov s jednou alebo s niekoľkými mastnými kyselinami sú estery mastných kyselín sorbitánu, najmä s obchodným názvom Span^R.

Polyglykolyzované glyceridy sú zmesi glyceridov mastných kyselín a esterov polyoxyetylénu s mastnými kyselinami. V týchto zmesiach sú mastné kyseliny nasýtené alebo nenasýtené s 8 až 22 atómami uhlíka, napríklad s 8 až 12 alebo so 16 až 20 atómami uhlíka. Glyceridy sú monoglyceridy, diglyceridy alebo triglyceridy alebo ich zmesi v akýchkoľvek pomeroch. Polyglykolyzované glyceridy sú obchodné produkty najmä spoločnosti Gattefosse pod obchodnými názvami Labrafil^R, Labrasol^R a Gélucire^R.

Podľa vynálezu je nevyhnutné, aby činidlo, podporujúce absorpciu, malo HLB vyšší ako 8. Výhodne je HLB väčší ako 10; výhodnejšie 12 až 16. Pripomína sa, že keď sa skladá činidlo, podporujúce absorpciu, zo zmesi niekolkých lipidových látok, musí mať zmes týchto látok hodnotu HLB vyššiu ako 8.

Výhodnými galenickými formuláciami podľa vynálezu sú látky, pre ktoré sa absorpciu podporujúce činidlo skladá z aspoň jedného polyglykolyzovaného glyceridu, osobitne najmenej jedného polyglykolyzovaného glyceridu majúceho HLB 12 až 16.

Výhodne sa absorpciu podporujúce činidlo skladá, v kombinácii s jedným alebo s niekoľkými polyglykolyzovanými glyceridmi, z esteru sorbitánu s jednou alebo s niekoľkými mastnými kyselinami. Napríklad sa absorpciu podporujúce činidlo skladá zo zmesi jedného alebo niekoľkých polyglykolyzovaných glyceridov a zo sorbitánesteru s mastnou kyselinou s 8 až 22 atómami uhlíka, výhodne s mastnou kyselinou so 16 až 20 atómami uhlíka majúcej HLB 12 až 16. Z výhodných esterov sorbitánu sa príkladne uvádza sorbitánmonolaurát, sorbitántrilaurát, sorbitánmonoizostearát, sorbitánmonopalmitát, sorbitánmonostearát, sorbitán sesguiizostearát, sorbitánsesguioleát, sorbitántrioleát a sorbitántristearát.

Ako osobitne výhodné príklady sa uvádzajú:

- činidlo podporujúce absorpciu skladajúce sa z Gelucire^R 44/14;

- činidlo podporujúce absorpciu skladajúce sa zo zmesi Gelucire^R 44/14 a Labrasolu”;

- činidlo podporujúce absorpciu skladajúce sa zo zmesi Gelucire^R 44/14, Labrasolu^R a esteru sorbitánu s nenasýtenou mastnou kyselinou so 16 až 20 atómami uhlíka, ako je sorbitántrioleát.

Pripomína sa, že lipidové látky, tvoriace činidlá podporujúce absorpciu, môžu tiež pôsobiť ako mazadlá, zmáčadlá, zahusťovadlá alebo zmäkčovadlá.

Glycerylmonostearát a glycerylpalmitostearát majú dobrú mazaciu schopnosť. Glycerylmonostearát a estery mastných kyselín polyetoxylovaného sorbitánu pôsobia ako zmáčadlá a mastné alkoholy so 16 až 20 atómami uhlíka a mastné kyseliny (kyselina stearová, cetylalkohol), glycerolpalmitostearát a všeobecnejšie niektoré glyceridy mastných kyselín spolu s monoglyceridmi, diglyceridmi a triglyceridmi sú takisto zahusťovadlami. Rovnakým spôsobom pôsobia triglyceridy so stredným alebo krátkym reťazcom ako zmäkčovadlá.

Konečne estery mastných kyselín a sorbitánu (obchodne dostupné pod názvom Span^R) a estery mastných kyselín polyetoxylovaného sorbitánu (obchodne dostupné pod názvom Tween^R) môžu byť použité ako aditiva, ktoré je možné začleniť do polotuhej matrice na plnenie želatínových kapsúl.

Účinnou látkou je metformín a jeho farmaceutický prijateľné soli, najmä jeho hydrochlorid.

Farmaceutický prijateľnými soľami sú soli bežne v odbore používané. Príkladom sú soli kovov alkalických zemín.

Množstvo účinnej látky, obsiahnuté v galenických formuláciách podľa vynálezu, je hmotnostné 0,001 až 95 %, výhodne 0,01 až 90 % alebo výhodnejšie 0,1 až 90 %.

V závislosti od požadovaného účinku začleňujú pracovníci v odbore do galenických formulácií podľa vynálezu väčšie alebo menšie množstvá činidla podporujúceho absorpciu. V obvyklom prípade býva pomer účinnej látky (alebo látok) k činidlu podporujúcemu absorpciu 0,001 až 10, napríklad 0,01 až 10.

Galenické formulácie podľa vynálezu môžu byť v pevnej forme tabliet alebo želatínových kapsúl. Keď je galenickou formou tableta, je pomer účinnej látky (látok) k činidlu podporujúcemu absorpciu 1 až 10. Keď je galenickou formou želatínová kapsula, je pomer účinnej látky (látok) k činidlu podporujúcemu absorpciu 0,1 až 2.

Tablety podľa vynálezu môžu obsahovať v kombinácii s činidlom podporujúcim absorpciu jeden alebo niekoľko prídavných excipientov, takže ide o monofázové alebo polyfázové tablety. Pracovníci v odbore volia tieto excipienty podľa požadovaných konečných vlastností podľa zámeru aplikácie alebo tak, aby sa čelilo nevýhodám spojeným so spôsobom výroby tabliet.

Ako excipienty sa osobitne uvádzajú: riedidlá, spojivá, mazadlá, antioxidanty, farbivá, sladidlá, látky zlepšujúce chuť a činidlá zvyšujúce kyslosť, zmáčadlá, hydrofilizačné činidlá, ako sú sorbitol a cyklodextríny, osmotické činidlá, ako mannitol, činidlá upravujúce hodnotu pH, stabilizátory, ako sú trehalóza a mannitol, adsorbenty, chelatačné a sekvestračné činidlá, gastrorezistentné excipienty vytvárajúce povrchový film typu zahŕňajúceho acetylftalát a polymetakrylát celulózy.

Ako príklady riedidiel a ich kombinácií sa uvádzajú: uhličitan vápenatý, síran vápenatý, sacharóza, dextráty, dextrín, dextróza, dihydrát fosforečnanu vápenatého, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, celulóza, mikrokryštalická celulóza, sorbitol, škroby, predželatínovaný škrob, mastenec, trikalciumfosfát a laktóza.

Ako spojivá sa príkladne uvádzajú arabská guma, tragakantová živica, guarová živica, alginová kyselina, alginát sodný, karboxymetylcelulóza sodná, dextrín, želatína, hydroxy-etylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, tekutá glukóza, kremičitan horečnatý a hlinitý, maltodextrín, povidón, predželatínovaný škrob, škrob a zeín.

Mazadlami sú klzné činidlá (ako bezvodý koloidný silikát, trisilikát horečnatý, kremičitan horečnatý, celulóza, škrob, mastenec alebo trikalciumfosfát) alebo alternatívne činidlá antifrikčné (ako je stearát vápenatý, hydrogenované rastlinné oleje, parafín, stearát horečnatý, polyetylénglykol, benzoát sodný, laurysulfát sodný, kyselina fumarová, kyselina stearová alebo stearát zinočnatý a mastenec).

Ako antioxidanty sa príkladne uvádzajú akékoľvek zlúčeniny zo súboru zahŕňajúceho kyselinu askorbovú, askorbyl-palmitát, íumarovú kyselinu, propylgalát, askorbát sodný a metabisulfit sodný, alfa-tokoferol, maleínovú kyselinu, butylovaný hydroxytoluén (BHT) a butylovaný hydroxyanizol (BHA).

Ako výhodné zmáčadlá sa príkladne uvádzajú:

- dokuzát sodný a laurylsulfát sodný, ktoré sú aniónové povrchové účinné látky,

- benzalkóniumchlorid, benzetóniumchlorid a cetrimid, ktoré sú katiónové povrchovo účinné látky;

- polyvinylalkohol a sorbitány, ktoré sú neiónové povrchovo účinné látky.

Ako výhodné činidlá upravujúce hodnotu pH sa príkladne uvádzajú kyseliny, ako je kyselina citrónová, chlorovodíková, mliečna, vínna a alkalické činidlá ako monoetanolamín, dietanolamín a trietanolamín, citrát draselný, hydogenuhličitan sodný, dihydrát citrátu sodného.

Príkladmi adsorbentov sú bentonit, bezvodý koloidný oxid kremičitý, kaolín a kremičitan hlinitý a horečnatý, mikrokryštalická celulóza a celulóza.

Ako chelatačné a sekvestračné činidlá sa príkladne uvádzajú monohydrát citrónovej kyseliny, endetová kyselina, fosforečnan sodný, monosódiumfosfát, citrát draselný, kyselina vínna a dihydrát citrátu sodného.

Množstvo týchto aditív sa v odbore zvyčajne používa. Všeobecne môžu spojivá obsahovať 0,5 až 25 %, alebo ešte lepšie 2 až 5 % hmotnosti tablety.

Mazadlá sa do tabliet začleňujú v hmotnostnom množstve 0,01 až 10 %.

Množstvo gastrorezistentných filmotvomých excipientov je zvyčajne 0,5 až 9 %, vztiahnuté na hmotnosť tablety.

Tieto tablety môžu byť nepotiahnuté, výhodne sú však potiahnuté filmovým povlakom. Tento filmový povlak umožňuje odstrániť nepríjemné chuti tým, že chuť maskuje. Môže sa podielať na modifikácii uvoľňovania účinnej látky a/alebo podporujúceho činidla. Gastrorezistentný filmový povlak umožňuje zabrániť akémukoľvek uvoľňovaniu v žalúdku; filmový povlak, ktorý je viac hydrofóbny a necitlivý na kolísanie hodnoty pH, prispieva viac k predĺženiu kinetiky rozpúšťania. Podľa toho, čo sa má filmovým povlakom dosiahnuť, volia pracovníci v odbore filmotvomé činidlo z nasledujúcich kategórií: deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), etylcelulóza, acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelliát celulózy, polyméry a kopolyméry metakrylovej kyseliny a ich deriváty. Filmotvomé činidlo môže byť doplnené o:

- zmäkčovadlá (ako sú polyoxyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, estery polykyselín, ako je kyselina citrónová a fialová;

- plnidlá (ako sú mastenec, oxidy kovov ako je oxid titaničitý),

- farbivá používané a schválené pre farmaceutické a potravinové účely.

Tablety podľa vynálezu sa zvyčajne pripravujú spôsobmi zahŕňajúcimi granuláciu nasledovanú lisovaním. Spôsob výroby podľa vynálezu sa skladá z nasledujúcich stupňov:

a) príprava granúl účinnej látky z práškovitej zmesi účinnej látky, do ktorej môže byť pridané činidlo podporujúce absorpciu, výhodne v tekutej forme, činidlo modifikujúce kinetiku rozpúšťania, spojivo a ktorýkoľvek ďalší excipient, ktorý pracovníci v odbore považujú za potrebný. Vytvorené granuly sa nazývajú vnútorné fázy;

b) prípadne príprava práškovitej zmesi nazývanej vonkajšia fáza, obsahujúca napríklad kohézne činidlá, klzné látky a mazadlá;

c) kombinácia vonkajšej a vnútornej fázy zmiešaním, pričom sa pripomína, že všetky zložky vonkajšej fázy môžu byť pridané a zmiešané s excipientmi vnútornej fázy počas prípravy granúl na lisovanie;

d) vytvorenie tablety zlisovaním zmesi.

Stupeň (a) zahŕňa granuláciu práškov amorfných a kryštalických častíc. Táto granulácia sa vykonáva známym spôsobom a napríklad spôsobom mokrej granulácie.

Spôsob granulácie zahŕňa päť zásadných krokov: (i) zmiešanie rôznych látok za sucha, (ii) navlhčenie, (iii) vlastnú granuláciu, (iv) vysušenie a (v) dodanie rozmerov.

Miešanie za sucha spočíva v miesení práškovitých excipientov vstupujúcich do zloženia granúl.

Namáčanie spočíva v pridávaní do práškovitej zmesi rôznych zložiek namáčania kvapaliny, ktorou môže byť voda alebo vodný, alebo organický roztok spojiva, alebo alkohol. Používa sa hnetač planétového, valčekového, výčnelkového alebo vírivého typu alebo miesičového granulátoru rýchleho typu.

V stupni (a) je vhodnou namáčacou kvapalinou voda alebo alkohol, alebo vodný, alebo organický roztok spojiva, ako je v odbore všeobecne odporúčané. Podľa osobitne výhodného rozpracovania sa ako namáčacia kvapalina na granuláciu používa absorpciu podporujúce činidlo.

Suší sa v peci alebo v sušičke s fluidizovanou vrstvou alebo mikrovlnou.

Podľa výhodného rozpracovania vynálezu sa veľkosť určuje priechodom sita s veľkosťou oka 0,5 až 1,5 mm, výhodne 0,8 až 1,5 mm. Výhodnou veľkosťou oka je 1,25 mm.

Vynález nie je však obmedzený na granuláciu za mokra. Pracovnici v odbore sú schopní použiť aj iné spôsoby granulácie, ako je granulácia za sucha.

Posledným stupňom (d) je lisovanie tabliet na rotačnom alebo podávacom stroji.

Galenické formulácie podľa vynálezu môžu byť tiež v podobe želatínových kapsúl alebo z akéhokoľvek iného náhradného materiálu, ktorý môže byť monolitický, monofázový alebo polyfázový. Obsahom želatínovej kapsuly je matrica polotuhého typu. V tejto matrici môže byť účinná zložka obsiahnutá v rozpustenom stave alebo ako suspenzia. Matrica sa skladá z opísaného činidla podporujúceho absorpciu účinnej látky a prípadne z jedného alebo z niekoľkých ďalej opísaných excipientov na dodanie potrebných vlastností na predchádzanie nedostatkom spojeným s procesom prípravy želatínových kapsúl.

Prídavné excipienty, ktoré môžu byť začlenené do polopevnej matrice v kombinácii so zmesou činidiel podporujúcich absorpciu, sú z týchto kategórií:

- zmáčadlá, ku ktorým patria fosfolipidy ako deriváty fosfatidylcholínu alebo fosfatidyletanolamínu, známejšie ako prírodné alebo čistené lecitíny,

- aniónové povrchovo aktívne činidlá, ako alkylsulfonáty sodné (napríklad laurysulfát sodný alebo dokuzát sodný), katiónové povrchovo účinné činidlá napríklad kvartéme amóniové zlúčeniny (napríklad benzalkóniumchlorid alebo bezetóniumchlorid, alebo cetrimid),

- zahusťovadlá lipidového typu, napríklad rastlinné oleje (z bavlníkových semien, sezamový olej a olej z podzemnice olejnej) a deriváty týchto olejov (hydrogenované oleje, ako je hydrogenovaný ricínový olej, gylcerolbehanát),

- zahusťovadlá voskového typu, ako je prírodný kamaubsky vosk alebo prírodný včelí vosk, syntetické vosky, ako sú cetyl-esterové vosky,

- zahusťovadlá amfifilového typu, napríklad polyméry etylén-oxidu (polyoxyetyléglykol s vysokou molekulovou hmotnosťou 4000 až 100 000) alebo kopolyméry propylénoxidu a etylénoxidu (poloxaméry),

- zahusťovadlá celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou a vysokou viskozitou, živica) alebo akýkoľvek iný polysacharid ako kyselina algínová,

- zahusťovadlá polymérového typu, ako polyméry akrylovej kyseliny (ako karboméry),

- zahusťovadlá minerálneho typu, ako koloidný oxid kremičitý, bentonit,

- antioxidanty ako kyselina askorbová, askorbylpalmitát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný.

Zahusťovadlá sa môžu pridávať do zmesi podporných činidiel v množstve 0,1 na 1 až 10 na 1. Pomer, ktorý zmesi podporných činidiel a zmesi zahusťovadiel určuje priamo pre rovnakú účinnú látku kinetiku jej rozpúšťania.

Monolitické želatínové kapsuly podľa vynálezu sa zvyčajne pripravujú spôsobom zahŕňajúcim prípravu polopevnej matrice, nasledovanou vliatím do želatínovej kapsuly. Polopevná matrica sa pripravuje dispergáciou miešaním účinnej látky v zmesi s rôznymi excipientmi. Použitie pomocného ohrevu kontejnera zmesi môže byť nutné na zachovanie tejto zmesi excipientov v tekutom alebo polopastovom stave pred naliatím do želatínovej kapsuly.

Okrem toho môže prichádzať do úvahy naliatie následne do rovnakej želatínovej kapsuly niekoľkých polotuhých matríc, líšiacich sa navzájom účinnou zložkou a/alebo zložením excipientov, čím je umožnené nastaviť okamžité alebo oneskorené uvoľňovanie podľa farmakokinetických kritérií.

Nakoniec môže byť spôsob výroby kapsúl prípadne doplnený utesnením želatínovej kapsuly akýmkoľvek vhodným spôsobom.

Forma želatínovej kapsuly môže byť nahradená formou mäkkej želatínovej kapsuly alebo iným vhodným materiálom. Všetky uvedené informácie pre želatínové kapsuly, vrátane zloženia a prípravy polotuhej matrice, zostávajú platné aj v tomto prípade.

Galenické formulácie podľa vynálezu môžu mať podobu mikrogranúl, ktoré môžu byť balené v jednotkovej dávke, ako je želatínová kapsula, tobolka alebo vrecko, alebo ako liekovka. V takom prípade sa mikrogranuly získajú kombináciou účinnej látky a činidla podporujúceho absorpciu s jedným alebo s niekoľkými excipientmi volenými z nasledujúcich kategórií:

- riedidlá ako uhličitan vápenatý, dihydrát síranu vápenatého, sacharóza, sacharóza, laktóza, dextráty, dextrín, dextróza, dihydrát dikalciumfosfátu, kaolín, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrín, mikrokryštalická celulóza, sorbitol, mannitol, škroby, mastenec, trikalciumfosfát,

- zahusťovadlá lipidového typu, ako rastlinné oleje (z bavlníkových semien, sezamový olej a olej z podzemnice olejnej) a deriváty týchto olejov (hydrogenované oleje, ako je hydrogenovaný ricínový olej, gylcerolbehanát),

- zahusťovadlá voskového typu, ako prírodný kamaubsky vosk alebo prírodný včelí vosk, syntetické vosky, ako cetylesterové vosky,

- zahusťovadlá amfífilického typu, ako polyméry etylénoxidu (polyoxyetylénglykol s vysokou molekulovou hmotnosťou 4000 až 100 000) alebo kopolyméry propylénoxidu a etylénoxidu (poloxaméry),

- zahusťovadlá celulózového typu (polosyntetické deriváty celulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou a vysokou viskozitou, živica) alebo akýkoľvek iný polysacharid ako kyselina alginová,

- zahusťovadlá minerálneho typu, ako koloidný oxid kremičitý, bentonit,

- antioxidanty ako kyselina askorbová, askorbylpalmitát, fumarová kyselina, askorbát sodný, metabisulfit sodný,

- šumivé zmesi sú niektorými z činidiel schopných začlenenia do mikrogranúl; tieto zmesi sú zložené jednak z uhličitanov alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo z glycínuhličitanu sodného, jednak z organických kyselín, ako je kyselina citrónová a vínna; kombinácia môže obsahovať polyméry celulózového typu (hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza s vysokou molekulovou hmotnosťou a s vysokou viskozitou), alebo tiež iné polysacharidy, ako je kyselina alginová, alebo polyakrylového typu (karboméry). Táto kombinácia umožňuje získať mikrogranuly s dobrou tekutosťou v biologickom prostredí.

Mikrogranuly môžu byť nepotiahnuté, ale výhodne sú potiahnuté filmovým povlakom. Filmový povlak umožňuje zabrániť nepríjemnej chuti tým, že chuť maskuje. Môže sa podieľať na modifikácii uvoľňovania účinnej látky a/alebo podporného činidla. Gastrorezistentný filmový povlak umožňuje zabrániť akémukoľvek uvoľňovaniu v žalúdku; filmový povlak, ktorý je viac hydrofóbny a necitlivý na kolísanie hodnoty pH, prispieva viac k predĺženiu kinetiky rozpúšťania. Podľa požadovaného účinku filmového povlaku sú pra covníci v odbore schopní zvoliť filmotvomé činidlo z nasledujúcich kategórií: deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), etylcelulóza, acetoftalát celulózy, acetopropionát celulózy, trimelliát celulózy, polyméry a kopolyméry metakrylovej kyseliny a ich deriváty. Filmotvomé činidlo môže byť doplnené o:

- plnidlá (ako je mastenec, oxidy kovov napríklad oxid titaničitý),

- farbivá používané a schválené na farmaceutické a potravinové účely.

Na filmový povlak môže pripadať 2 až 25 % hmotnosti nepotiahnutých mikrogranúl, výhodne 4 až 20 % a výhodnejšie 5 až 20 %.

Okrem toho môže pripadať do úvahy plnenie rovnakej želatínovej kapsuly mikrogranulami rôznych typov, líšiacich sa navzájom účinnou zložkou a/alebo činidlom podporujúcim absorpciu a/alebo zložením excipientov, alebo dokonca kombináciou nepotiahnutej a filmom potiahnutej mikrogranuly na úprave kinetiky uvoľňovania účinnej látky.

Mikrogranuly sa pripravujú zvyčajne spôsobom zahŕňajúcim začlenenie zmesi absorpciu podporujúceho činidla s práškovitou zmesou ostatných excipientov a účinnej látky (látok) v rýchlostnom miesiči, následnú nukleáciu, napúčanie a sféronizáciu.

Filmotvomá fáza sa nanáša zvyčajne nastriekaním suspenzie filmotvorného činidla a aditív na hmotu pohybujúcich sa mikrogranúl v turbíne alebo výhodnejšie v zariadení s fluidizovanou vrstvou.

Mikrogranuly alebo ich zmes sa vnášajú do želatínových kapsúl obvyklým spôsobom pri použití plniaceho zariadenia. Pre ďalšie operácie môže byť nutné začlenenie aditív, ako sú klzné činidla, mazadlá a tiež riedidlá. Pracovníci v odbore zvolia niektoré z uvedených excipientov.

Mikrogranuly môžu mať veľkosť 0,1 až 3 mm, výhodne 0,2 až 2 mm a výhodnejšie 0,3 až 1,5 mm.

Z mikrogranúl sa môžu vyrábať tablety. V takom prípade je možné súdržnosť tabliet zaručiť prísadou iných mikrogranúl alebo granúl pripravených bežným spôsobom so zvyčajne používanými excipientmi na tento účel.

Na ľahké riadenie kinetiky uvoľňovania účinnej látky je žiaduce začleniť do galenickej formulácie podľa vynálezu jednu z nasledujúcich látok:

- glycerolpalmitostearát,

- hydrogenovaný ricínový olej,

- glycerolbehanát alebo

- kyselinu stearovú.

Na tento účel pripadajú do úvahy tiež deriváty polymérov. Ako vhodné polymérne látky sa uvádzajú polosyntetické celulózy s vysokou molekulovou hmotnosťou, karboméry ako polyakrylové kyseliny, polyméry a kopolyméry metakrylovej kyseliny a ich deriváty.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia a obr. 1 až 9. V príkladoch uskutočnenia je ilustratívnou účinnou zložkou acamprosát vápenatý (ACA). Pre metformín sú k dispozícii rovnako dobré výsledky. Pre jednoduchosť majú všetky ďalej opísané formulácie dávku 500 mg účinnej látky. Percentá a diely v nasledujúcich príkladoch sa rozumejú ako hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak.

V nasledujúcich príkladoch je teda účinnou zložkou acamprosát vápenatý (alebo acetylhomotaurinát vápenatý) označovaný v nasledujúcom texte ako ACA. Precirol^R a Precirol AT05^R sú glycerolpalmitostearáty (obchodné produkty spoločnosti Gattefosse). Compritol^R je glycerolbehenát (obchodný produkt spoločnosti Gattefosse). Metocel K15M^R je hydroxypropylcelulóza (obchodný produkt spoločnosti Colorcon). Eudragit RS 30D^r je kopolymér esteru akrylovej a metakrylovej kyseliny s malým obsahom amóniových skupín (obchodný produkt spoločnosti Rohm).

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 1 získaný vynesením do krivky vyrátaných množstiev účinnej látky (vyjadrené v percentách jednotkovej dávky) v závislosti od času. Na osi x je čas v hodinách, na osi y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.

Na obr. 2 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podľa príkladu 5 získané ako podľa príkladu 2. Na osi x je čas v hodinách, na osi y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.

Čiara s hviezdičkou platí pre želatínovú kapsulu 5.1. Čiara s kosoštvorčekom platí pre želatínovú kapsulu

5.2. Čiara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 5.3. Čiara so štvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 5.4. Čiara s kolieskom platí pre želatínovú kapsulu 5.5.

Na obr. 3 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly 7.2 získaný ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.

Na obr. 4 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 9 získaný ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.

Na obr. 4 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 9 získaný pomocou analytických spôsobov ako podľa príkladu 2.

Na obr. 5 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podľa príkladu 10 získané ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.

Čiara s kolieskom platí pre želatínovú kapsulu 10.1. Čiara so štvorčekom platí pre želatínovú kapsulu

10.2. Čiara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 10.3.

Na obr. 6 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podľa príkladu 13 získané ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.

Čiara s kosoštvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 13.1. Čiara s I platí pre želatínovú kapsulu 13.2. Čiara s trojuholníčkomplatí pre želatínovú kapsulu 13.3.

Na obr. 7 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 14 získaný ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.

Na obr. 8 sú profily rozpúšťania želatínových kapsúl podľa príkladu 15 získané ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.

Čiara s hviezdičkou platí pre želatínovú kapsulu 15.1. Čiara s kosoštvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 15.2. Čiara so štvorčekom platí pre želatínovú kapsulu 15.4. Čiara s trojuholníčkom platí pre želatínovú kapsulu 15.3.

Na obr. 9 je profil rozpúšťania želatínovej kapsuly podľa príkladu 17 získaný ako podľa príkladu 2. Na ose x je čas v hodinách, na ose y hmotnostné množstvo rozpusteného produktu v percentách.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Želatínová kapsula obsahujúca polotuhú matricu zaisťujúcu okamžité uvoľnenie účinnej látky

Polotuhá matrica s okamžitým uvoľňovaním má nasledujúce zloženie:

- ACA 54 %,

- Gélucire 44/14^R 45 %,

- lecitín zo sójových bôbov 1 %.

Zložky sa roztopia pri teplote vyššej, ako je ich teplota topenia, tavenina sa homogenizuje a pridá sa účinná látka. Zmes sa naleje do želatínových kapsúl s veľkosťou 00 v dostatočnom množstve.

Príklad 2

Rozpúšťači profil želatínových kapsúl vyrobených podľa príkladu 1

Rozpúšťacie profily želatínových kapsúl pripravených podľa predchádzajúceho príkladu sa stanovia vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou.

Testované želatínové kapsuly sa vnesú do reaktorov vopred naplnených destilovanou vodou s teplotou 37 °C, vybavených regulátorom teploty a účinným miešacím systémom. Počas celého pokusu prebieha miešanie v reaktore pri teplote 37 °C.

V pravidelných časových úsekoch t sa vzorky z reaktora odoberajú a sfiltrujú sa na filtri 0,45 nm (Miller HA v acetáte celulózy) a analyzujú sa vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s detekciou UV spektrometriou. Podmienky chromatografickej analýzy:

- stĺpec s dĺžkou 10 cm a s vnútorným priemerom 4,6 mm naplnený 5 pm časticami oktadecylsilylovaného oxidu kremičitého,

- mobilná fáza: roztok tetrabutylamóniumperchlorátu 341,9 mg v 1000 ml zmesi voda/acetonitril: 95/5,

- detekcia UV spektrometriou pri 200 nm.

Množstvá q účinnej látky, obsiahnutej vo vzorke, sa stanovia porovnaním s plochou piku získaného za rovnakých podmienok s referenčným roztokom známej koncentrácie. Jednoduchým výpočtom sa získa celkové množstvo účinnej látky, uvoľnenej v reaktore v čase t.

Profil rozpúšťania želatínovej kapsuly sa získa vynesením do krivky vyrátaných množstiev účinnej látky (vyjadrené v percentách jednotkovej dávky) v závislosti od času (obr. 1).

Príklad 3

Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaručujúcu okamžité uvoľňovanie účinnej látky

V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 3.1, v želatínovej kapsule 3.2, v želatínové kapsule 3.3, v želatínovej kapsule 3.4, v želatínovej kapsule 3.5 a v želatínové kapsule 3.6.

Zloženie	Želatínová kapsula
3.1	3.2	3.3	3.4	3.5	3.6
ACA	47	47	51	52	51	50
Gélucire 44/14^R	39	39	30	28	25	30
Labrasol^R	13	-	15	20	23	18
PEG 400	-	13	-	-	-	-
sorbitántrioleát	-	-	-	-	*	2
sójový lecitín	1	1	1	1	1	-
KLB	14	14	14	14	14	13r

Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1.

Príklad 4

Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaisťujúcu predĺžené uvoľňovanie účinnej látky Percentuálne zloženie každej želatínovej kapsuly je uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Zloženie	Želatínová kapsula 4.1	Želatínová kapsula 4.2
ACA	54,0	54,0
Gélucire 44/14®	32 _t 0	22,5
précirol®	13,0	22,5
sójový lecitín	1,0	1,0

Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1.

Príklad 5

Želatínové kapsuly obsahujúce polotuhú matricu zaisťujúcu predĺžené uvoľňovanie účinnej látky

V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 5.1, v želatínovej kapsule 5.2, v želatínovej kapsule 5.3, v želatínovej kapsule 5.4 a v želatínovej kapsule 5.5.

Zloženie	Želatínová	kapsula
5.1	5.2	5.3	5.4	5.5
ACA	54	54	54	54	54
Gélucire 44/14^R	38	36	34	32	39
Précirol^R	7	9	11	13	16
sójový lecitín	1	1	1	1	1

Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1.

Profily rozpúšťania, získané pre tieto želatínové kapsuly pomocou analytických spôsobov ako podľa príkladu 2, sú na obr. 2.

Príklad 6

Želatínové kapsuly boli naplnené jednak matricou podľa príkladu 1, jednak matricou podľa príkladu 4 želatínovej kapsuly 4.5. Hmotnostný pomer matrice podľa príkladu 1 k matrici podľa príkladu 4 je 1 : 2.

Príklad 7

Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na okamžité uvoľnenie účinnej látky

V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 7.1, v želatínovej kapsule 7.2 a v želatínovej kapsule 7.3.

Zloženie Želatínová kapsula

	5.1	5.2	5.3
ACA	50	75	85
Gélucire 44/14^R	16	14	15
laktóza	34	11	-

Práškovitá účinná zložka a excipient sa vnesú do mixéra rýchleho typu. Po roztopení excipientu a nukleácii nasledovanej napúčaním granúl sa granuly sféronizujú.

Profil rozpúšťania, získaný pre želatínovú kapsulu 7.2 pomocou analytických spôsobov ako podľa príkladu 2, je na obr. 2.

Príklad 8

Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu mikrogranúl na okamžité uvoľnenie je nasledujúci:

- ACA 85 %,

- Gélucire 50/13R 15%.

Mikrogranuly sa pripravujú spôsobom opísaným v príklade 7.

Príklad 9

Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami na predĺžené uvoľňovanie účinnej látky

- ACA 25 %,

- Précirol^R 18%,

- laktóza 57 %.

Mikrogranuly sa pripravujú rovnako spôsobom opísaným v príklade 7. Profil rozpúšťania tejto želatínovej kapsuly, analyzovanej spôsobom podľa príkladu 2, je na obr. 4.

Príklad 10

V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 10.1, v želatínovej kapsule 10.2 a v želatínovej kapsule 10.3.

Zložení	Želatínová	kapsula 10.3
10.1	10.2
ACA	75,0	75,0	75,0
Gélucire 50/13^R	7,0	3,5	1,0
Comprltol^R	7,0	10,5	13,0
laktóza	11,0	11,0	11,0

Mikrogranuly sa pripravujú rovnako spôsobom opísaným v príklade 7. Profil rozpúšťania tejto želatínovej kapsuly, analyzovanej spôsobom podľa príkladu 2, je na obr. 5.

Príklad 11

Želatínové kapsuly naplnené mikrogranulami s vysokou tekutosťou

Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto mikrogranúl je nasledujúci:

- ACA 50 %,

- Gélucire 44/14^R 9 %,

- Précirol ATO 5^R	9%,
- Methocel KÍ 5 M^R	15 %,
- citrónová kyselina	4%,
- Na bikarbonát	8%,
- laktóza	5%.

Mikrogranuly sa pripravujú Tovnako spôsobom opísaným v príklade 7.

Príklad 12

Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto mikrogranúl na predĺžené uvoľňovanie je nasledujúci:

ACA	74 %,
Gélucire 44/14^R	13 %,
Eudragit RS 30D^R	9%,
mastenec	3 %,
trietylcitrát	1 %.

Príprava môže byť rozdelená do dvoch stupňov. Mikrogranuly, získané podľa príkladu 7.3, sa potiahnu filmom pri použití suspenzie filmotvomého činidla

- suspensia Eudragitu RS 30D^R 250,00 g,

- mastenec - trietylcitrát - destilovaná voda

22,50 g, 11,25 g, 260,00 g.

Poťahovanie filmom sa vykonáva vo fluidizovanej vrstve.

Príklad 13

V nasledujúcej tabuľke je uvedený percentuálny obsah jednotlivých zložiek v želatínovej kapsule 13.1, v želatínovej kapsule 13.2 a v želatínovej kapsule 13.3.

Zloženie	Želatínoví	kapsula
	13.1	13.2	13.3
ACA	80	74	66
Gélucire 44/14®	14	13	12

etylcelulóza

13

Výroba môže byť rozdelená do dvoch stupňov: Mikrokapsuly získané podľa príkladu 7.3 sa potiahnu filmom pri použití nasledujúcej suspenzie filmotvomých činidiel:

- Surelease^R (vodná suspenzia etylcelulózy) 300 g,

- destilovaná voda 200 g.

Poťahovanie filmom sa vykoná v zariadení so vzduchom fluidizovanou vrstvou. Profily rozpúšťania, získané pre tieto želatínové kapsuly pomocou analytických spôsobov podľa príkladu 2, sú na obr. 6.

Príklad 14

Želatínové kapsuly naplnené dvoma typmi mikrogranúl na okamžité a na predĺžené uvoľnenie účinnej látky

Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto mikrogranúl na okamžité a na predĺžené uvoľňovanie je nasledujúci:

ACA 78 %,

Gélucire 44/14^R 14 % ,

Etylcelulóza 8 %.

Želatínové kapsuly sa pripravia naplnením zmesou nepotiahnutých mikrogranúl (získaných podľa príkladu 7.3) a filmom potiahnutých mikrogranúl (získaných podľa príkladu 13.2). Hmotnostný pomer mikrogranúl podľa príkladu 7.3 k mikrogranulám podľa príkladu 13.2 je 40 : 60. Profil rozpúšťania, získaný pre túto želatínovú kapsulu pomocou analytických spôsobov podľa príkladu 2, je na obr. 7.

Príklad 15

Tablety na okamžité a predĺžené uvoľnenie účinnej látky

Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto tabliet na okamžité a predĺžené uvoľňovanie je nasledujúci:

Zloženie Ž	e 1	a t í n o	v á k	a p s u 1 a
	15,1	15. 2	15.3	15.4
ACA	50	50	50	50
Gélucire 44/14^R	10	10	10	10
Compritol^R	20	20	10	10
mikrokryštalická celulóza	9	14	19	24
povidón	10	5	10	5
stearát horečnatý	1	1	1	1

Účinná látka sa zavedie do rýchleho mixéra-granulátora a za miešania sa pridá roztopený Gélucire. Do tejto práškovitej zmesi sa pridajú Compritol^R, povidón a mikrokryštalická celulóza za stáleho miešania. Namáčacia kvapalina, čistená voda, sa potom pridáva až do získania dobre tvarovaných granúl a aglomerátov. Celok sa suší (v peci alebo vo fluidizovanej vrstve) a preseje sa sitom s veľkosťou oka 1,25 mm. Suché granuly sa vnesú do rýchleho mixéra-granulátora a pridá sa stearát horečnatý. Mazané granuly sa vylisujú na rotačnom strojnom zariadení, napríklad s podlhovastými zápustkami.

Profily rozpúšťania, získané pre tieto tablety pomocou analytických spôsobov príkladu 2, sú na obr. 8.

Príklad 16

Tablety na okamžité a na predĺžené uvoľnenie účinnej látky

Percentuálny obsah jednotlivých zložiek na prípravu týchto tabliet je nasledujúci: nepotiahnuté jadro:

ACA 50 %,

Gélucire 44/14R 10 %,

CompritolR 10 %, mikrokryštalická celulóza 19 %, povidón 10 %,

Mg stearát 1 %, filmový povlak:

HPMC 64 %,

PEG4000 15 %,

Mastenec 21 %.

Príprava je rozdelená do dvoch stupňov. Nepotiahnuté jadrá sa pripravujú spôsobom podľa príkladu 15 a poťahujú sa filmom nastriekaním v turbíne.

Príklad 17

Tablety na okamžité a na predĺžené uvoľnenie účinnej látky

ACA 47,5 %,

Gélucire 44/14^R 9,5 %,

CompritolR 9,5 %, mikrokryštalická celulóza 18,0%, povidón 9,5 %,

Mg stearát 1,0%,

Mastenec 5,0 %.

filmový povlak:

HPMC 64,0 %,

PEG4000 15,0%,

Mastenec 21,0 %.

Profil rozpúšťania, získaný pre tieto tablety pomocou analytických spôsobov príkladu 2, je na obr. 9.

Príklad 18

Pôsobenie rôznych podporných činidiel alebo zmesí podporných činidiel na permeabilitu acetylhomotaurinátu vápenatého v bunkovom modele Caco-2

Roztok acamprosátu značeného uhlíkom 14 so známou koncentráciou sa vnesie do apikálneho oddielu difúznej komory typu Grass-Sweetana, ktorá má druhý, takzvaný bazolaterálny oddiel, oddelený od prvého oddielu vložkou nesúcou monobunkovú spojenú kultúru epitelových buniek endotelia adenokarcinómu ľudského hrubého čreva línie Caco-2.

Vzorky sa odoberajú v pravidelných intervaloch z druhého bazolaterálneho oddielu. Koncentrácia acamprosátu sa stanoví scintigraficky. Jednoduchým výpočtom sa získa súčiniteľ zdanlivej permeability (Papp). Roztok acamprosátu sa doplňuje rôznymi podpornými činidlami alebo zmesami podporných činidiel za rôznych podmienok. Meria sa vplyv týchto činidiel na súčiniteľ zdanlivej permeability (Papp). Výsledky skúšok sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke, kde sú hodnoty súčinitele zdanlivej permeability (Papp) vyjadrené v cm/s.

1------------------------------------------------------------------------------------------- 1	---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------! Pôsobenia činidiel podporujúcich absorpciu: \|
1 i	Súčiniteľ zdanlivej permeability	1 1 ·· . 1
1 i ľ \| Kategória činidla) Žiadny)	' Í ' 1 Gélucire \| PK (Mastná	1 1 J 1 jLabrafil \|Glyko-\| folysorbát \|
\|podporujúcaho j \|	\| \| kyselina	\| [cbolát\| \|
\|absorpciu \| \|	! 1	l Jsotaf \| \|

i--------r— l^fre 1 1 1	Ί----------------------1------------J-------------ľ........... J 44/14 \|37/02 \| 4000 [kaprí- kapró \| \| \| (nofá orní 1 1 1 i	Ί----------------1----------1--------------------------1 -11944 o \| ( SO \| III 1
1 [kone.\|l b/v) 1.	-y- 1	Ί--------1--------1 1 Γ 1 1 1 1 \|5,lt \|l,0 \|5,0 \|1 5 \|1 \|5 \|t,2!\|0,25 J 1 1!1 1 1 1 1	1—i 1---1—i--i—i 11,0 \|5,0 \| 0,2 [0,051 0_f50\| 5,0 j J 1 i!1 1 1
i-------------------------------------------------------1---------------------1 i i (Papp (10‘⁷«/s) \| \| III 1 .... 1_____1—_______. ____________________________________________________________________1_______1_______1
i-------------------------------------- [stred (n*6\| t	1--- [24,0	Ί 1---------r 1 Γ I 1 f 1 1152,01519,411020147,0155,9158,5(12,3^3^1^,1 1 1 1 1.. 1 I I 1 1	i—r i r i i i 11204,01114,0 \|27,6\|lBM\|40M\| 1)1 I 1 1 !
Γ------------ [sierodajná	“T----- 11.1	Ί----1 Ί Ί í 1 t íi \| 12,9( ll,l\|21S,e\|9,2\| 9,4\|3Í,7\| l,2\|ll,)\|11,í	III 1 1 t i \|2M1 33,1\| 11,9 \| M\| 5S,5]10M\|
[odchýlka 1	1 i	1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11111 i------	III 1 1 1 1 1 t----J 1 L----1----1

Príklad 19

Zvýšenie biologickej dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého pri psoch beagle pomocou orálnej formy s okamžitým uvoľňovaním

Relatívna biologická dostupnosť acetylhomotaurinátu vápenatého sa zisťuje po podaní rôznych orálnych prostriedkov s okamžitým uvoľňovaním a v porovnaní s referenčným prostriedkom, ktorým je gastrorezistentná tableta s 333 mg.

Na skúšku sa použije päť psov rasy beagle. V deň podaní dostávali psy po jednodennom postení postupne počas jedného týždňa orálnou cestou nasledujúce galenické formulácie:

Prostriedok Dávka acamprosátu na jednotku (»g)	Počet podaných jednotiek
referenčný (1)	333	2
referenčná tableta doplnená 100 mg glykocholátu sodného (2)	333	2
želatínová kapsula s polotuhou matricou podlá príkladu 1	500	1
plávajúca tableta s 500 mg (3)	500	1
želatínová kapsula s okamžitým uvoľňovaním e nikrogranulami podlá príkladu 7.1	500	1

(1) Jednotkové zloženie referenčnej tablety 1 Jadrá

- acamprosát - crospovidón - mikrokryštalická celulóza - kremičitan horečnatý - glykolát škrobu - koloidný oxid kremičitý - stearát horečnatý Filmový povlak - Eudragit L 3 OD - mastenec - propylénglykol

333 mg, 10 mg, 100 mg, 30 mg, 10 mg, 3 mg, 7 mg. 27,9 mg, 6,5 mg, 4,2 mg.

(2) Jednotkové zloženie tabliet doplnených glykocholátom sodným Jadrá

- acamprosát 333mg,

- glykolát sodný 100 mg,

- crospovidón 10mg,

- mikrokryštalická celulóza 100 mg,

- kremičitan horečnatý 30mg,

- glykolát škrobu 10mg,

- koloidný oxid kremičitý 3mg,

- stearát horečnatý Filmový povlak - Eudragit L 3 OD - mastenec - propylénglykol

7 mg. 27,9 mg, 6,5 mg, 4,2 mg.

(3) Jednotkové zloženie voľných tabliet s 500 mg

- acamprosát

- hydroxypropylmetylcelulóza

- povidón

- mikrokryštalická celulóza

- hydrogenuhličitan sodný

- mastenec

- stearát horečnatý

500 mg,

550 mg, mg, mg,

250 mg, mg, mg.

Vzorky krvi sa odoberali tesne pred podaním a potom po 0, 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 a 24 hodinách po podaní. Pomocou týchto vzoriek sa skúmal acamprosát v plazme plynovou chromatografiou/hmotovou spektroskopiou (GC/MS). Pre každú formu podania sa stanovia farmakokinetické parametre:

Stanovuje sa maximálna hodnota acamprosátu v plazme (C_mM), plocha pod krivkou koncentrácií v plazme (AUC), relatívna biologická dostupnosť pre skúšanú orálnu formu (F) podľa rovnice dávka (referenčná) x AUC (skúšaná)

F = ---------------------------— dávka (skúšaná) x AUC (referenčná)

Stredné farmakokinetické parametre, pozorované pre každú testovanú formu, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka I

Stredné farmakokinetické parametre pre acamprosát pri psoch beagle po jedinom orálnom podaní rôznych galenických foriem s okamžitým uvoľňovaním v porovnaní s referenčnou formou

Formulácia	^cmax (ng/ml>	F(ref) 666
referenčný prostriedok 2 tablety po 333 mg	17,593	100
2 tablety po 333 ieg doplnené 100 mg glykocholátu ôodnéhô	7921	68

želatínové kapsuly s polotekutou matricou z príkladu	1 16,935	138
plávajúca tableta s 500 mg	15,072	138
želatínová kapsula s okamžitým uvoírtovaním s mikrogranulami príkladu 7.1	19,543	146

Závery:

Želatínová kapsula, obsahujúca polotuhú matricu podľa príkladu 1, a želatínová kapsula s okamžitým uvoľňovaním, plnená mikrogranulami podľa príkladu 7.1, umožňuje približne 40 % nárast relatívnej biologickej dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého.

Príklad 20

Nárast biologickej dostupnosti acetylhomotaurinátu vápenatého pri psoch beagle pomocou orálnej formulácie s predĺženým uvoľňovaním

Relatívna biologická dostupnosť acetylhomotaurinátu vápenatého sa stanovuje po podaní rôznych orálnych prostriedkov s predĺženým uvoľňovaním v porovnaní s dvoma referenčnými prostriedkami, ktorými sú gastrointestinálne tablety s 500 mg a prostriedok vo forme želatínových kapsúl s okamžitým uvoľňovaním (príklad 1). Okrem toho sa porovnáva hladina v plazme po 6 a 24 hodinách pri všetkých testovaných formách.

Na skúšku sa použije šesť psov rasy beagle. V deň podania dostávali psy po jednodennom postení postupne počas jedného týždňa orálnou cestou nasledujúce galenické formulácie:

Prostriedok Dávka na jednotku (mg)	Počet podaných jednotiek
referenčný 1: gastrorezistentná tableta (1)	500	2
referenčný 2: želatínová kapsula s polotuhou matricou príkladu 1	500	L
tableta s predĺženým uvoíňavaním príklad 15.3	500	1
Želatínová kapsula s predĺženým uvolftovaním príklad 4.1	500	1
želatínová kapsula s predĺženým uvoíňovaním s polotuhou matricou príklad 4.2	500	1
želatínová kapsula s nikro-	500	1

granulami, príklad 14 (1) Jednotkové zložení gastrorezistentných 500 mg tabliet

Jadrá

- acamprosát 500,0mg,

- crospovidón 15,0 mg,

- mikrokryštalická celulóza 150,0 mg,

- kremičitan horečnatý 45,0mg,

- glykolát škrobu 15,0 mg,

- koloidný oxid kremičitý 4,5mg,

- stearát horečnatý 10,5 mg.

Filmový povlak

- Eudragit L 30D 31,1mg,

- mastenec 7,2mg,

- propylénglykol 4,5mg.

Vzorky krvi sa odoberali tesne pred podaním a potom po 0, 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 a 24 hodinách po podaní. Pomocou týchto vzoriek sa skúma acamprosát spôsobom LC/MS. Stanovujú sa farmakokinetické parametre pre každú formu podania:

Stanovuje sa maximálna hodnota acamprosátu v plazme (C_max), hladina v plazme po 6 hodinách C(6h) a po 24 hodinách C(24h), plocha pod krivkou koncentrácii v plazme (AUC), relatívna biologická dostupnosť pre skúšanú orálnu formuláciu (F), podľa rovnice dávka (referenčná) x AUC (skúšaná)

F - ------------------------------------dávka (skúšaná) x AUC (referenčná)

Výsledok:

Stredné farmakokinetické parametre pozorované pri každej skúšanej forme sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka II

Stredné farmakokinetické parametre pre acamprosát pri psoch beagle po jedinom orálnom podaní rôznych galenických foriem s modifikovaným uvoľňovaním v porovnaní s okamžitou formou

Stred	^cmax (ng/nl)	Frel. (%)	^c(6h>	^C(24h)
referenčná 2: želatínová kapsula s okamžitým uvoíňovanín s polotuhou matricou príkladu 1	20,868	100	3433	69

želatínová kapsula s mikro- qranulaai, príkladu 14	12,448	67	2448	32
ustricová tableta s predĺžený» uvolňovaním, podlá príkladu 15.3	20,753	99	3916	261
želatínová kapsula s predĺženým uvoíňovaním s polotuhou matricou podta príkladu 4.1	19,175	111	4471	82
želatínová kapsula a predĺženým uvoíňovaníiu s polotuhou matricou príkladu 4.2	9363	64	3470	99

Závery:

Forma matričnej tablety (príklad 15.3) a forma kapsuly s polotuhou matricou (príklad 4.1) umožňujú udržať alebo dokonca zvýšiť relatívnu biologickú dostupnosť pozorovanú po 6 a 24 hodinách, vyššiu ako je pozorovaná pri referenčnej želatínovej kapsule: príklad 1.

Príklad 21

Vyhodnotenie relatívnej biologickej dostupnosti, farmakokinetických parametrov a tolerancie dvoch foriem acamprosátu v porovnaní s referenčnou formuláciou (2 x 500 mg) po jedinom podaní orálnou cestou. Otvorené a krížové štúdie 18 mužských dobrovoľníkov.

Relatívna biologická dostupnosť dvoch galenických foriem obsahujúcich 500 mg acetylhomotaurinátu vápenatého sa hodnotí u ľudi v porovnaní s referenčným prostriedkom obsahujúcim rovnako 500 mg, ale pri podaní dvoch jednotkových dávok.

Súhrn štúdie:

Nasledujúce produkty boli podané náhodne 218 zdravým jedincom mužského pohlavia kaukazského pôvodu vo veku 18 až 45 rokov:

- referenčný produkt R: 2 gastrorezistentné tablety s okamžitým uvoľňovaním obsahujúce 500 mg dávky (do prázdneho žalúdka),

- takzvaná „plávajúca“ tableta F obsahujúca 500 mg dávku (nie do prázdneho žalúdka),

- želatínová kapsula G s polotuhou matricou obsahujúca dávku 500 mg príkladu 1 (do prázdneho žalúdka). Jednotková zloženie 500 mg gastrorezistentných tabliet R:

Jadrá

- acamprosát

- crospovidon

- mikrokryštalická celulóza

- kremičitan horečnatý

- glykolát škrobu

- koloidný oxid kremičitý

- stearát horečnatý

Filmový povlak

- Eudragit L 30D

- mastenec

500,0 mg,

15,0 mg,

150,0 mg,

450,0 mg,

15,0 mg,

4.5 mg,

10.5 mg.

31,1 mg,

7,2 mg,

- propylánglykol 4,5 mg.

Jednotková zloženie 500 mg plávajúcich tabliet F:

- acamprosát 500,0mg,

- hydroxypropylmetylcelulóza 550,0mg,

- povidón 80,0mg,

- mikrokryštalická celulóza 80,0mg,

- hydrogenuhličitan sodný 250,0mg,

- kyselina citrónová 100,0mg,

- mastenec 7,0mg,

- koloidný oxid kremičitý 3,2mg,

- stearát horečnatý 6,0mg.

Vzorky krvi sa odoberali v týchto časoch: 0; 0, 5; 1; 1, 5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 36; 48 a 72 hodín. Vzorky sa skúšajú spôsobom plynnej kvapalinovej chromatografie spojenej s hmotovou spektroskopiou s detekciou hmotovou fragmentometriou.

Na základe hodnôt získaných z plazmy sa vyrátali nasledujúce hodnoty:

- plocha pod krivkou (AUC),

- maximálna koncentrácia v plazme (C_max),

- čas (T_max) na dosiahnutie maximálnej koncentrácie acamprosátu v plazme,

- relatívna biologická dostupnosť (F) vyrátaná pri použití rovnice;

dávka (referenčná) x AUC (skúSaná)

F ·= -----------------------------------------------------dávka (skúáaná) x AUC (referenčná)

Výsledky:

Všetky pozorované farmakokinetické parametre pre stredné kinetické hodnoty sú uvedené v tabuľke III.

Tabuľka III

Stredné farmakokinetické parametre pozorované po jedinom orálnom podaní rôznych foriem s okamžitým uvoľňovaním acamprosátu 16 mladým dobrovoľníkom

Stred cv%	Dávka (»g)	^Tmax (h)	Cjiax tng/iú.)	^C24 (ng/ial)	F (%}
referenčný R	1000	4,3	248	60	100
plávajúca tableta F	500	3,4	278	28	121
želatínová kapsula G	500	1,1	1725	29	274

Závery:

Želatínová kapsula s polotuhou matricou umožňuje získať veľké plazmové piky, čo indikuje mocnosť absorpcie a nárast biologickej dostupnosti o 2,74 násobok v porovnaní s prostriedkom vo forme bežných gastrorezistentných tabliet.

Priemyselná využiteľnosť

Zmes na výrobu galenickej formulácie na orálne podávanie s okamžitým a s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúca činidlo podporujúce absorpciu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Galenická formulácia na orálne podávanie umožňujúca zlepšenú absorpciu účinných látok transmembránovou alebo paracelulárnou cestou v gastrointestinálnom trakte, vyznačujúca sa tým, že obsahuje metformín alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ, najmä jeho hydrochlorid, činidlo podporujúce absorpciu s hodnotou hydrofilne-lipofilnej rovnováhy vyššou ako 8, ktorým je jedna alebo niekoľko lipidových látok zvolených z polysorbátov, éterov polyoxy-etylénu a alkylu, esterov polyoxyetylénu a mastných kyselín, mastných kyselín, mastných alkoholov, žlčových kyselín a ich solí s farmaceutický prijateľnými katiónmi, esterov alkanolu s 1 až 6 atómami uhlíka s mastnými kyselinami, esterov polyolu s mastnými kyselinami, pričom polyol obsahuje 2 až 6 hydroxylových funkčných skupín a polyglykolyzovaných glyceridov, a jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných excipientov.
2. Galenická forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že činidlo podporujúce absorpciu má hodnotu hydrofilne-lipofilnej rovnováhy väčšiu ako 10 a výhodne 12 až 16.
3. Galenická forma podľa nároku 1 a/alebo 2, vyznačujúca sa tým, že estery polyolu s mastnými kyselinami sú estery glykolov, estery polyglycerolov a estery sorbitolu alebo jeho anhydridov.
4. Galenická formulácia podľa jednoho alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že činidlo podporujúce absorpciu obsahuje aspoň jeden polyglykolyzovaný glycerid, prednostne polyglykolyzovaný glycerid s hodnotou hydrofilne-lipofilnej rovnováhy 12 až 16.
5. Galenická formulácia podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačuj úca sa t ý m , že činidlo podporujúce absorpciu obsahuje aspoň jeden polyglykolyzovaný glycerid a obvykle sorbitán-ester s jednou alebo s niekoľkými mastnými kyselinami.
6. Galenická formulácia podľa nároku 5,vyznačujúca sa tým, že činidlo podporujúce absorpciu zahŕňa zmes jedného alebo viacerých polyglykolyzovaných glyceridov a sorbitán-esteru s nasýtenou alebo s nenasýtenou mastnou kyselinou s 8 až 22 atómami uhlíka, prednostne s 10 až 14 atómami uhlíka.
7. Galenická formulácia podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že hmotnostný pomer účinnej látky k činidlu podporujúcemu absorpciu je 0,001 až 10.
8. Galenická formulácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že má formu tablety, v ktorej je hmotnostný pomer účinnej látky k činidlu podporujúcemu absorpciu 1 až 10.
9. Galenická formulácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že má formu želatínovej tobolky, v ktorej je hmotnostný pomer účinnej látky k činidlu podporujúcemu absorpciu 0,1 až 2.
10. Galenická formulácia podľa jedného alebo viacerých predchádzajúcich nárokov, vyznačuj ú ca sa tým, že prídavné obsahuje činidlo umožňujúce riadiť kinetiku uvoľňovania účinnej látky, pri čom toto činidlo je zvolené z glycerolpalmitostearátov, glvcerolbehenátov. hydrogenovaných ricínových olejov a ich zmesí.
11. Použitie činidla podporujúceho absorpciu definovaného v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu orálne podávateľnej galenickej formulácie na zlepšenie absorpcie účinnej látky, ktorá je hydrofilná alebo io-

5 nizovateľná vo fyziologickom prostredí a ktorá je definovaná v nároku 1, transmembránovou alebo paracelulámou cestou v gastrointestinálnom trakte.
12. Použitie podľa nároku 11, kde hmotnostný pomer účinnej látky k činidlu podporujúcemu absorpciu je 0,01 až 10.
13. Spôsob prípravy galenickej formulácie podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 10 vo forme 10 tablety, ktorý zahŕňa i) v prvom stupni prípravu granuly účinnej látky z práškovej zmesi účinnej látky a rôznych excipientov na mokrej ceste a ii) v druhom stupni lisovanie, vyznačujúci sa tým, že činidlo podporujúce absorpciu sa používa v stupni i) ako namáčacia kvapalina.

7 výkresov