DE69917750T2 - Oral verabreichbare galenische form mit rascher freisetzung und mit verzögerter freisetzung, enthaltend ein absorbtionspromoter und verwendung dieses absorbtionspromoters - Google Patents

Oral verabreichbare galenische form mit rascher freisetzung und mit verzögerter freisetzung, enthaltend ein absorbtionspromoter und verwendung dieses absorbtionspromoters Download PDF

Info

Publication number
DE69917750T2
DE69917750T2 DE69917750T DE69917750T DE69917750T2 DE 69917750 T2 DE69917750 T2 DE 69917750T2 DE 69917750 T DE69917750 T DE 69917750T DE 69917750 T DE69917750 T DE 69917750T DE 69917750 T2 DE69917750 T2 DE 69917750T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
absorption
active ingredient
galenic formulation
esters
promoting agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69917750T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69917750D1 (de
Inventor
Olivier Saslawski
Philippe Giet
Dominique Michel
Thierry Hulot
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of DE69917750D1 publication Critical patent/DE69917750D1/de
Publication of DE69917750T2 publication Critical patent/DE69917750T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft oral verabreichbare galenische Formen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, welche in physiologischen Medien hydrophil oder ionisierbar sind, in Kombination mit einem oder mehreren Trägern. Diese galenischen Formen sind vorzugsweise feste Formen, wie Tabletten oder Gelatinekapseln. Die erfindungsgemäßen galenischen Zusammensetzungen sind insofern besonders vorteilhaft, als sie aufgrund ihrer besonderen Träger-Zusammensetzung eine verbesserte Absorption der Wirkstoffe, die in physiologischen Medien hydrophil und/oder ionisierbar sind, über den transmembranen oder parazellulären Weg ermöglichen.
  • Die Absorption der oral verabreichten Wirkstoffe erfolgt im Wesentlichen durch den transmembranen oder parazellulären Weg über die Schleimhäute des Magendarmtraktes. Sind die Wirkstoffe in physiologischen Medien hydrophil oder ionisierbar, erfolgt die Absorption vorwiegend über den parazellulären Weg. Daher ist die biologische Verfügbarkeit sehr niedrig, und die Kinetiken der Absorption sind sehr langsam. Zahlreiche Autoren haben die Kinetiken der Absorption der Wirkstoffe in der Form der Calciumsalze genau untersucht, und sie haben festgestellt, dass der Transport dieser Substanzen über den parazellulären Weg sehr begrenzt ist: es scheint, dass die Calciumsalze die zwischen den Zellen vorhandenen Kanäle wieder schließen, welche für den Transport über den parazellulären Weg sorgen. Es kann z. B. auf P. Artursson und C. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990 und S. G. Milton und V. P. Knutson, J. Cell. Physiol. 144, 498, 1990, Bezug genommen werden.
  • Die Verwendung verschiedener Trägersysteme, die flüssige oder amphiphile Verbindungen, wie halbsynthetische Glyceride, enthalten, zur Förderung der Absorption der Wirkstoffe ist im Fachgebiet ausgiebig beschrieben worden. Diesbezüglich können die folgenden Dokumente des Standes der Technik erwähnt werden: WP 93/00891, EP 670 166 , WP 95/08 983, WP 94/23 733 und WP 96/21 439. Sämtliche Formulierungen des Standes der Technik sollen jedoch die biologische Verfügbarkeit der lipophilen Wirkstoffe verbessern. Die bei Tabletten, Granula, oder Mikro granula bereitgestellten Formulierungen steuern jedoch nicht immer die Kinetiken der Freisetzung.
  • Dies kann zu einem intensiven Anstieg der Plasmakonzentration führen, dem bei Verbindungen mit kurzer Halbwertszeit ziemlich häufig eine rasche Abnahme dieser Spiegel folgt, so dass Werte unter der therapeutischen Schwelle erreicht wurden. Die Zahl der Dosen muss dann vervielfältigt werden, um eine therapeutische Wirkung für die Medikation aufrechtzuerhalten.
  • Die Steuerung der Absorption der Wirkstoffe im Magendarmtrakt gewährleistet die Wirksamkeit der verwendeten Therapie. Darüber hinaus ermöglicht die Modulation der Freisetzung (während zugleich eine optimierte Absorption gewahrt bleibt) einen besseren therapeutischen Schutz und eine Verbesserung der Toleranz und Compliance. Man kann somit die Anzahl der Dosen des Medikamentes reduzieren und hierdurch die Compliance mit der Behandlung sichern. Dies ist bei der Behandlung von Langzeit- oder sogar chronischen Störungen oder Pathologien wesentlich.
  • Die erfindungsgemäßen galenischen Formen ermöglichen die Verbesserung der Absorption der Wirkstoffe, die in physiologischen Medien hydrophil und/oder ionisierbar sind, die Steuerung der Kinetiken der Freisetzung und die Aufrechterhaltung des Ausmaßes der Absorption, wobei dies ebenfalls für feste pharmazeutische Formen, wie Tabletten, Gelatinekapseln oder Mikrogranula, gilt.
  • Die erfindungsgemäßen galenischen Formen sind zwar besonders geeignet zur Verabreichung von Wirkstoffen, die in physiologischen Medien hydrophil und/oder ionisierbar sind, eignen sich jedoch auch zur Verabreichung lipophiler Substanzen.
  • Man beachte, dass die pharmazeutischen Dosierungsformen eine hervorragende Reproduzierbarkeit der Ergebnisse gewährleisten, während zu gleich eine gesteigerte Steuerung der Freisetzungsrate während der Phase der verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht wird. Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsformen kann man die Verfügbarkeit der Wirkstoffe in dem Körper optimieren, wenn man sowohl die Toleranz des Patienten gegenüber dem Wirkstoff als auch die pharmakokinetischen und die metabolischen Profile des Wirkstoffs berücksichtigt.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten sind darüber hinaus vom Standpunkt der Formulierung der Wirkstoffe vorteilhaft, da eine vernünftige Auswahl der Träger zu Tabletten mit hohen Konzentrationen der Wirkstoffe führt.
  • Die Erfindung stellt genauer oral verabreichbare galenische Formen bereit, die einen in physiologischen Medien hydrolysierbaren und/oder ionisierbaren Wirkstoff, ein absorptionsförderndes Mittel mit einem HLB (Hydrophilen-/Lipophilen-Ausgleichswert) von größer als 8 und einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Träger enthält.
  • Die galenischen Formen, die Captopril als Wirkstoff enthalten, sollten selbstverständlich von der Aufgabe der Erfindung ausgeschlossen sind.
  • Erfindungsgemäß besteht das absorptionsfördende Mittel aus einer oder mehreren Lipidsubstanzen, ausgewählt aus:
    • – Polysorbaten; Ethern von Polyoxyethylen und Alkyl; Estern von Polyoxyethylen und Fettsäuren; Fettsäuren; Fettalkoholen, Gallensäuren und deren Salzen mit pharmazeutisch unbedenklichen Kationen; Estern von C1-C6-Alkanol mit Fettsäuren, Estern von Polyol mit Fettsäuren, wobei der Polyol 2 bis 6 Hydroxyfunktionsgruppen enthält; und polyglykolisierten Glyceriden.
  • Diese Lipidsubstanzen sind natürlichen oder synthetischen Ursprungs oder werden alternativ durch Semisynthese erhalten. Viele von ihnen sind kommerziell erhältlich oder werden leicht aus kommerziellen Produkten hergestellt.
  • Die Erfinder wollen zwar nicht auf irgend einen Wirkungsmechanismus eingeschränkt sein, nehmen jedoch an, dass diese Substanzen durch Einwirkung auf die Oberflächenspannung biologischer Flüssigkeiten auf Membrankontakte auf der Ebene der Zellen der Magendarm-Schleimhaut wirken. Unabhängig davon, was in diesem Fall gilt, wird angenommen, dass das absorptionsfördernde Mittel in situ eine Umgebung mit modifizierter Lipophilie schafft.
  • Die Polysorbate sind Ester von Fettsäuren von polyethoxyliertem Sorbitan. Polyethoxyliertes Sorbitan liefert polyethoxyliertes Sorbit und polyethoxylierte Sorbitanhydride. Der Ausdruck "Polysorbat" bezeichnet Mono- und Polyester von Fettsäuren. Die erfindungsgemäß verwendeten Polysorbate sind Mono-, Di- oder Triester gesättigter oder ungesättigter Fettsäuren, wobei die Fettsäuren vorzugsweise C8-C22, besser noch C12-C18, sind. Insbesondere können hier Monolaurat, Monopalmitat, Mono- und Tristearat, Monooleat und Monoisostearat erwähnt werden.
  • Die verwendeten Polysorbate sind vorzugsweise das Produkt der Veresterung von Fettsäuren mit dem Copolymer eines Moleküls Sorbit oder einem seiner Anhydride und 3 bis 30 Molekülen Ethylenoxid.
  • Die Strukturformeln eines Monoesters und eines Triesters sind beispielsweise nachstehend angegeben:
    Figure 00050001
    Polyethoxylierter Sorbitan-Monoester
    Figure 00050002
    Polyethoxylierter Sorbitan-Triester wobei R der Rest einer Fettsäure ist, und x, y, z und w ganze Zahlen sind, deren Summe zwischen 3 und 30, vorzugsweise zwischen 4 und 20, variiert.
  • Gewöhnlich werden Polysorbate verwendet, deren Molekulargewicht zwischen 450 und 2000, besser noch zwischen 500 und 1900, variiert.
  • Diese Polysorbate sind kommerziell erhältlich, insbesondere unter dem Handelsnamen Tween®.
  • Die Ether von Polyoxyethylen und Alkyl haben die allgemeine Formel: CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH wobei x eine ganze Zahl zwischen 8 und 22, vorzugsweise zwischen 12 und 18, ist, und y eine ganze Zahl von 10 bis 60 ist. Von diesen Verbindungen kann der Monocetylether von Polyethylenglycol, Monolaurylether von Polyethylenglycol, Monooleylether von Polyethylenglycol und Monostearylether von Polyethylenglycol erwähnt werden. Diese Verbindungen sind kommerziell erhältlich, insbesondere unter dem Handelsnamen Brij®.
  • Die Ester von Polyoxyethylen und Fettsäuren sind entweder Fettsäure-Monoester der Formel: RCO-(OCH2CH2)n-OH, wobei R den Rest einer Fettsäure darstellt und n den Polymerisationsgrad der polyethoxylierten Kette darstellt,
    oder Fettsäure-Diester der Formel: RCO-(OCH2CH2)n-OCOR, wobei R und n die vorstehend definierte Bedeutung haben,
    oder Gemische dieser Monoester und dieser Diester. Diese Verbindungen werden gemeinhin aus den entsprechenden Fettsäuren und Polyethylenglycolen hergestellt.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendeten Polyethylenglycole haben verschiedene durchschnittliche Molekülmassen zwischen 100 und 7000, vorzugsweise zwischen 150 und 6000. Die Ausgangs-Fettsäuren sind gesättigt oder ungesätigt und haben gewöhnlich 8 bis 22 Kohlenstoffatome, besser noch 12 bis 18 Kohlenstoffatome. Die Ester von Polyoxyethylen und Fettsäure werden insbesondere von der Firma AKZO-NOBEL verkauft.
  • Die Fettalkohole, die sich erfindungsgemäß verwenden lassen, sind gesättigt oder ungesättigt und haben vorzugsweise 8 bis 22 Kohlenstoffatome, besser noch, 12 bis 18 Kohlenstoffatome.
  • Die Fettsäuren sind gesättigt oder ungesättigt und haben vorzugsweise 8 bis 22 Kohlenstoffatome, oder besser noch 12 bis 18 Kohlenstoffatome.
  • Die Gallensäuren sind dem Fachmann gut bekannt. Es lassen sich Glycocholsäure und Taurodesoxycholsäure als bevorzugte Gallensäuren nennen. Im erfindungsgemäßen Rahmen kann das fördernde Mittel ein Gallensäuresalz umfassen, das durch Umsetzen dieser Säure mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Base erhalten wird. Die Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natriumglycocholat, sind besonders vorteilhaft.
  • Die Ester von C1-C6-Alkanol mit Fettsäuren kann ebenfalls als absorptionsförderndes Mittel verwendet werden. Vorzugsweise sind die Fettsäuren, die zu diesen Estern führen, wie vorstehend definiert.
  • Die Polyolester werden erhalten durch Kondensation von einer oder mehreren Fettsäuren, wie vorstehend definiert, mit einem Polyol, der 2 bis 6 Hydroxyfunktionsgruppen umfasst. Von diesen Estern sind diejenigen, die durch Veresterung von Glycolen, Polyglycerolen, Sorbit oder deren Anhydride erhalten werden, besonders bevorzugt. Als Glycol kann Propylenglycol erwähnt werden.
  • Die Ester von Sorbit oder von dessen Anhydriden mit einer oder mehreren Fettsäuren sind Sorbitanfettsäureester, die insbesondere unter dem Markenzeichen Span® vermarktet werden.
  • Die polyglykolysierten Glyceride sind Gemische von Glyceriden von Fettsäuren und Estern von Polyoxyethylen mit Fettsäuren. In diesen Gemischen sind die Fettsäuren gesättigt oder ungesättigte C8-C22, z. B. C8-C12 oder C16-C20. Die Glyceride sind Mono-, Bi- oder Triglyceride oder Gemische davon in beliebigen Verhältnissen. Polyglykolysierte Glycride werden insbesondere durch die Firma Gattefosse unter den Handelsnamen Labrafil®; Labrasol® und Gélucire® vertrieben.
  • Erfindungsgemäß ist es wesentlich, dass das absorptionsfördernde Mittel eine HLB größer als 8 hat. Die HLB ist vorzugsweise größer als 10; besser noch variiert sie zwischen 12 und 16. Besteht das absorptionsfördernde Mittel aus einem Gemisch aus mehreren Lipidsubstanzen, sollte das Gemisch dieser Substanzen selbstverständlich eine HLB größer als 8 haben.
  • Bei den bevorzugten erfindungsgemäßen galenischen Formen umfasst das absorptionsfördernde Mittel mindestens ein polyglykolysiertes Glycerid, insbesondere mindestens ein polyglykolysiertes Glycerid mit einer HLB zwischen 12 und 16.
  • Vorteilhafterweise umfasst das absorptionsfördernde Mittel in Kombination mit einem oder mehreren polyglykolysierten Glyceriden einen Sorbitanester mit einer oder mehreren Fettsäuren. Das absorptionsfördernde Mittel besteht veranschaulichenderweise aus einem Gemisch von einem oder mehreren polyglykolysierten Glyceriden und einem Sorbitanester mit einer C8-C22-Fettsäure, vorzugsweise einer C16-C20-Fettsäure, die auch einen HLB zwischen 12 und 16 hat. Von den bevorzugten Sorbitanestern lassen sich Sorbitanmonolaurat, Sorbitantrilaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitansesquiisostearat, Sorbitansesquioleat, Sorbitantrioleat und Sorbitantristearat erwähnen.
  • Besonders vorteilhafte Beispiele sind:
    • – ein Absorptionsförderer, der aus Gélucire® 44/14 besteht;
    • – ein Absorptionsförderer, der aus einem Gemisch von Gélucire® 44/14 und Labrasol® besteht;
    • – ein Absorptionsförderer, der aus einem Gemisch von Gélucire® 44/14, Labrasol® und ein Sorbitanester mit einer C16-C20-ungesättigten Fettsäure, wie Sorbitantrioleat, besteht.
  • Man beachte, dass die Lipidsubstanzen, die das absorptionsfördernde Mittel ausmachen, auch die Rolle eines Schmiermittels, Netzmittels, Verdickungsmittels oder eines Weichmachers ausüben können.
  • Somit haben Glycerylmonostearat und Glycerylpalmitostearat eine gute Gleitleistung. Glycerylmonooleat und die Fettsäureester von polyethoxyliertem Sorbitan spielen die Rolle eines Netzmittels, und die C16-C20-Fettalkohole und Fettsäuren (Stearinsäure, Cetylalkohol), Glycerolpalmitostearat und allgemeiner einige Fettsäureglyceride unter den Monoglyceriden, Diglyceriden und Triglyceriden sind auch Verdicker. Auf die gleiche Weise wirken die mittel- oder kurzkettigen Triglyceride als Weichmacher.
  • Die Ester von Fettsäure und Sorbitan (vertrieben z. B. unter dem Namen Span® und die Fettsäureester von polyethoxyliertem Sorbitan (vertrieben z. B. unter dem Namen Tween®) können schließlich als Additive verwendet werden, die in die halbfeste Matrix zum Füllen der Gelatinekapseln eingebracht werden können.
  • Die erfindungsgemäßen galenischen Formen sind insbesondere zur Verbesserung der Absorption der Wirkstoffe vorgesehen, die in physiologischen Medien hydrophil und/oder ionisierbar sind, und die mindestens den folgenden Definitionen entsprechen:
  • Figure 00100001
    • (A) Wirkstoffe, die mindestens eine und im allgemeinen 2 funktionelle Gruppen haben, welche aus Carbonsäure-, Sulfonsäure-, Phosphorsäure-, Phosphonsäure-, Phosphinsäure- und Phenolfunktionsgruppen in freier Form oder ionisierter Form mit pharmakologisch unbedenklichen Kationen ausgewählt sind;
    • (B) Wirkstoffe, die mindestens eine und im allgemeinen 2 funktionelle Gruppen haben, welche aus Sulfonsäure-, Phosphorsäure-, Phosphonsäure-, und Phosphinsäurefunktionsgruppen, in freier Form oder ionisierter Form mit pharmakologisch unbedenklichen Kationen, ausgewählt sind;
    • (C) Wirkstoffe in der Form von Calciumsalzen;
    • (D) Wirkstoffe mit der Formel (I) worin: X ausgewählt ist aus:
      Figure 00100002
      R ein C1-C7-Alkylrest bedeutet, R1, R2, R3 aus Wasserstoff und einem C1-C7-Alkylrest ausgewählt sind, A eine Gruppe der Formel:
      Figure 00100003
      bedeutet, wobei v und w 0, 1 oder 2 bedeuten, oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00100004
      bedeutet; R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, einem C1-C7-Alkylrest, einem Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder einem Heteroarylrest aus der Gruppe Furyl, Thienyl und Thiazolyl ausgewählt sind, wobei die Aryl- und Heteroarylreste 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe C1-C7-Alkylgruppe, Halogen und Trifluormethyl tragen können, und t = 1–3, R4 aus Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, CF3, Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl aus der Gruppe Furyl, Thienyl oder Thiazolyl ausgewählt ist, wobei die Aryl- und Heteroarylreste 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe C1-C7-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl tragen können, M ein einwertiges Metall (Na, K, Li) oder ein zweiwertiges Metall (Ca, Mg, Sr, Zn) bedeutet, m = 1 oder 2, p = 1–2 und q = 1–2, wobei p und q derart sind, dass die elektrische Neutralität des Salzes gewährleistet ist. Von diesen sind die folgenden besonders bevorzugt:
    • – solche für die X =
      Figure 00110001
      ist, solche für die X =
      Figure 00110002
      ist;
    • – die folgenden Verbindungen: Calcium-3-acetylamino-1-propansulfonat (oder Calciumacamprosate) Calcium-3-(2-(methyl)propanoylamino)propansulfonat Magnesium-3-(2-(methyl)propanoylamino)propansulfonat Calcium-3-(butanoylamino)propansulfonat Magnesium-3-(butanoylamino)propansulfonat Calcium-3-(acetylamino)pentanesulfonat Calcium-3-(pentanoylamino)propansulfonat Calcium-3-(benzoylamino)propansulfonat Magnesium-3-(benzoylamino)propansulfonat Strontium-3-(acetylamino)propansulfonat Zink-3-(2-(methyl)propanoylamino)propansulfonat Strontium-3-(2-(methyl)propanoylamino)propansulfonat Calcium-3-(3-(methyl)propanoylamino)propansulfonat Magnesium-3-(3-(methyl)butanoylamino)propansulfonat Calcium-3-(2,2-(dimethyl)propanoylamino)propansulfonat Magnesium-3-(2,2-(dimethyl)propanoylamino)propansulfonat Calcium-3-(acetylamino)-2-methylpropansulfonat Calcium-3-(acetylamino)-3-methylpropansulfonat Magnesium-3-(acetylamino)-3-methylpropansulfonat Calcium-3-(acetylamino)-1-methylpropansulfonat Calcium-3-(acetylamino)-2-phenylpropansulfonat Calcium-2-(2-acetylaminomethyl)phenylmethanesulfonat Calcium-N-(methyl-3-(acetylamino)propansulfonat Calcium-(3-(acetylamino)propyl)ethylphosphinate Calcium-3-(acetylamino)-2-dimethylpropansulfonat Calcium-3-(trifluoromethylcarbonyl)propansulfonat;
    • (E) Wirkstoffe, die pharmakologisch unbedenkliche Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen sind, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Maleate, Acetat, Succinate, Propionate, Fumarate und Oxalate;
    • (F) Wirkstoffe, die in freier Form oder ionisierter Form mit den in den physiologischen Medien vorhandenen pharmakologisch unbedenklichen Kationen oder Anionen eine Löslichkeit größer als 100 g, vorzugsweise größer als 250 g pro Liter haben;
    • (G) Wirkstoffe, die in freier oder ionisierter Form mit den in den physiologischen Medien vorhandenen pharmakologisch unbedenklichen Kationen oder Anionen einen Verteilungskoeffizient D (Octanol/Wasser) haben, der dem Verhältnis log10D < 0, vorzugsweise log10D < –0,5, oder besser noch log10D < –20, entspricht.
  • Der Verteilungskoeffizient D wird auf herkömmliche Weise mit der "Schüttelkolben"-Technik bestimmt.
  • Eine bekannte Menge Produkt wird in einen Behälter mit Octanol und Wasser in gleichen Teilen (100 ml Wasser; 100 ml Octanol; wobei die Menge Wirkstoff etwa 10–3 M ist) übeführt. Das Gemisch wird gerührt, bis das Produkt seinen Gleichgewichtszustand zwischen den beiden Phasen erreicht. Die Phasen werden dann getrennt. Das Produkt kann dann in beiden Phasen durch verschiedene bekannte Verfahren untersucht werden, die an die Natur des Wirkstoffs angepasst sind (Spektrometrie-, Chromatographie-Techniken). Der Verteilungskoeffizient D ist durch die Gleichung LogD = log(Coct/Caq)gegeben, wobei:
    Coct: Konzentration des Wirkstoffs in der Octanolphase ist;
    Caq: Konzentration des Wirkstoffs in der wässrigen Phase ist.
  • Als besonders bevorzugter Wirkstoff lässt sich Acamprosat sowie seine pharmakologisch unbedenklichen Salze erwähnen.
  • Die pharmakologisch unbedenklichen Salze werden gemeinhin auf dem Fachgebiet verwendet. Beispiele sind Alkali- und Erdalkalimetallsalze.
  • Die Menge des in den erfindungsgemäßen galenischen Wirkstoffen vorhandenen Wirkstoffs variiert zwischen 0,001 und 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 90% oder besser noch zwischen 0,1 und 90%.
  • Je nach der gewünschten Wirkung kann der Fachmann in die erfindungsgemäßen galenischen Zusammensetzungen eine größere oder kleinere Menge des absorptionsfördernden Mittels aufnehmen. Im allgemeinen Fall ist das Verhältnis des oder der Wirkstoffe zum absorptionsfördernden Mittel zwischen 0,001 und 10, z. B. zwischen 0,01 und 10.
  • Die erfindungsgemäßen galenischen Formen können in einer festen Form des Tabletten- oder Gelatinekapsel-Typs bereitgestellt werden. Ist die galenische Form eine Tablette, ist das Verhältnis des oder der Wirkstoffe zum absorptionsfördernden Mittel zwischen 1 und 10.
  • Ist die galenische Form eine Gelatinekapsel, ist das Verhältnis des oder der Wirkstoffe zum absorptionsfördernden Mittel zwischen 0,1 und 2.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten können in Kombination mit dem absorptionsfördernden Mittel einen oder mehrere zusätzliche Träger umfassen, so dass Mono- oder Polyphasen-Tabletten erhalten werden. Der Fachmann wählt diese Träger je nach den gewünschten Endeigenschaften, der angestrebten Anwendung oder derart, dass ein bei dem Verfahren zur Herstellung der Tabletten auftretender Nachteil überwunden wird.
  • Es gibt diese Träger insbesondere unter den folgenden Kategorien:
    Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Antioxidantien, Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Säuerungsmittel, Netzmittel, Hydrophilisierungsmittel, wie Sorbit und Cyclodextrine, Osmosemittel, wie Mannit, pH-Wert-Regulatoren, Stabilisatoren, wie Trehalose und Mannit, Adsorptionsmittel, Chelatbildner und Sequestrierungsmittel und magensaft resistente Filmbeschichtungs-Träger desjenigen Typs, der Celluloseacetylphthalat und Polymethacrylate enthält.
  • Jedes beliebige der folgenden Verdünnungsmittel oder eine Kombination davon kann z. B. ausgewählt werden:
    Calciumcarbonat, Calciumsulfat, Saccharose, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Dicalciumphosphat-Dihydrat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Sorbit, Stärken, vorgelatinierte Stärke, Talk, Tricalciumphosphat und Lactose.
  • Von den Bindemitteln kann erwähnt werden: Gummi arabicum, Traganthgummi, Guargummi, Alginsäure, Natriumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrin, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, flüssige Glucose, Magnesium- und Aluminiumsilikat, Maltodextrin, Povidon, vorgelatinierte Stärke, Stärke und Zein.
  • Die Schmiermittel sind Gleitmittel (wie wasserfreies kolloidales Silikat, Magnesiumtrisilikat, Magnesiumsilikat, Cellulose, Stärke, Talk oder Tricalciumphosphat) oder alternativ Antireibungsmittel (wie Calciumstearat, hydrierte Pflanzenöle, Paraffin, Magnesiumstearat, Polyethylenglycol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Fumarsäure, Stearinsäure oder Zinkstearat und Talk).
  • Als Beispiele für Antioxidantien kann der Fachmann eine der folgenden Verbindungen auswählen: Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Fumarsäure, Propylgallat, Natriumascorbat und Natriummetabisulphit, Alpha-Tocopherol, Äpfelsäure, butyliertes Hydroxytoluol (BHT) und butyliertes Hydroxyanisol (BHA).
  • Bevorzugte Netzmittel sind:
    • – Natriumdocusat und Natriumlaurylsulfat, welche anionische Tenside sind;
    • – Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetrimid, welche kationische Tenside sind;
    • – Polyvinylalkohol und Sorbitane, welche nicht-ionische Tenside sind.
  • Von den pH-Wert-Regulatoren können Ansäuerungsmittel desjenigen Typs erwähnt werden, der Citronensäure, Salzsäure, Milchsäure, Weinsäure beinhaltet, sowie Alkalisierungsmittel des Typs, der Monoethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin, Kaliumcitrat, Natriumbicarbonat, Natriumcitratdihydrat beinhaltet.
  • Beispiele für Adsorptionsmittel sind Bentonit, wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid, Kaolin, Magnesium- und Aluminiumsilikat, mikrokristalline Cellulose und Cellulose.
  • Als Chelatbildner und Sequestrierungsmittel können Citronensäure-Monohydrat, Edetinsäure, Dinatriumphosphat, Mononatriumphosphat, Kaliumcitrat, Weinsäure und Natriumcitrat-Dihydrat verwendet werden.
  • Die Mengen dieser Additive sind diejenigen, die gewöhnlich im Fachgebiet verwendet werden. Im allgemeinen kann das Bindemittel 0,5 bis 25 Gew.-% oder besser noch 2 bis 5 Gew.-% der Tablette ausmachen.
  • Die Schmiermittel sind vorzugsweise in dieser Tablette in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-% enthalten.
  • Als Anhaltspunkt gilt, dass die Menge der magensaftresistenten Filmbeschichtungsträger zwischen 0,5 und 9 Gew.-% der Tablette variiert.
  • Diese Tabletten können unbeschichtet sein, sind aber vorzugsweise filmbeschichtet. Die angestrebte Filmbeschichtung ermöglicht die Vermeidung eines unangenehmen Geschmacks, indem sie den Geschmack überdeckt. Sie kann an der Modifikation der Freisetzung des Wirkstoffs und/oder des Förderungsmittels beteiligt sein. Eine magensaftresistente Filmbeschichtung ermöglicht die Vermeidung jeglicher Freisetzung im Magen; eine Filmbeschichtung, die hydrophober und unempfindlicher gegenüber pH-Wert-Variationen ist, erweitert die Kinetiken der Auflösung. Je nach der Rolle, die die Filmbeschichtung übernehmen soll, kann der Fachmann das Filmbeschichtungsmittel unter folgenden Kategorien auswählen; Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Ethylcellulose, Celluloseacetophthalat, Celluloseacetopropionat, Cellulosetrimellitat, die Polymere und Copolymere von Methacrylsäure und deren Derivaten. Das Filmbeschichtungsmittel kann angereichert werden mit:
    • – Weichmachern (wie Polyoxyethylenglycolen mit hohem Molekulargewicht, Estern von Polysäuren, wie Citronensäure oder Phthalsäure)
    • – Füllstoffen (wie Talk, Metalloxiden, wie Titanoxid)
    • – Farbstoffen, ausgewählt aus solchen, die von der Pharmazie- und Nahrungsmittelindustrie anerkannt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten werden herkömmlicherweise durch ein Verfahren hergestellt, das die Schritte der Granulierung und anschließendes Pressen beinhaltet. Genauer gesagt umfasst das Herstellungsverfahren, das die Aufgabe der Erfindung ist, die Schritte:
    • a) Herstellen eines Granulums eines Wirkstoffs aus einem pulverförmigen Gemisch des Wirkstoffs, zu dem das absorptionsfördernde Mittel, vorzugsweise in flüssiger Form, Mittel, die die Kinetiken der Auflösung modifizieren, ein Bindungsmittel und jeder andere Träger, den der Fachmann für nötig erachtet, zugegeben wird. Das entstandene Granulum wird als innere Phase bezeichnet.
    • b) Herstellen, wo es geeignet ist, eines pulverförmigen Gemischs, das als äußere Phase bezeichnet wird, und das z. B. Kohäsionsmittel, Gleitmittel und Schmiermittel umfasst.
    • c) Kombinieren durch Mischen von innerer und äußerer Phase. Man beachte, dass sämtliche Bestandteile der äußeren Phase während der Herstellung des pressfertigen Granulums zu den Trägern der inneren Phase gegeben und damit gemischt werden können.
    • d) Herstellen der Tablette durch Pressen des Gemischs.
  • Schritt (a) beinhaltet die Granulation der Pulver von amorphen und kristallisierten Teilchen. Diese Granulation erfolgt auf eine Weise, die an sich bekannt ist, z. B. durch ein Nassgranulationsverfahren.
  • Das Granulationsverfahren umfasst 5 wesentliche Schritte: (i) Trockenmischen der verschiedenen Bestandteile, (ii) Befeuchten, (iii) eigentliche Granulation, (iv) Trocknen und dann (v) Klassierung.
  • Das Trockenmischen besteht aus dem Mischen der pulverförmigen Träger, die in die Zusammensetzung der Granula gelangen.
  • Das Befeuchten besteht in der Zugabe der verschiedenen Bestandteile, eines Netzmittels, wie z. B. Wasser, oder einer wässrigen oder organischen Lösung von Bindemittel oder einem Alkohol, zu dem pulverförmigen Gemisch. Dies erfolgt in einem Mischer-Kneter des Planeten-, Walzen-, Schleuder- oder Rührtyps oder eines Mischer-Granulators des schnellen Typs.
  • In Schritt (a) ist die geeignete Benetzungsflüssigkeit Wasser oder ein Alkohol oder eine wässrige oder organische Lösung des Bindemittels, wie es im Allgemeinen im Fachgebiet vorgeschlagen wird.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das absorptionsfördernde Mittel als Benetzungsflüssigkeit für die Granulation verwendet.
  • Das Trocknen kann in einem Ofen oder in einem Luftwirbelschichttrockner oder im Mikrowellenofen erfolgen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Klassierung durch Gabe über ein Sieb mit einer Gitteröffnung zwischen 0,5 und 1,5 mm, vorzugsweise zwischen 0,8 und 1,5 mm.
  • Ein bevorzugter Gitteröffnungswert ist 1,25 mm.
  • Die Erfindung ist aber nicht auf die Verwendung eines Nassgranulationsverfahrens eingeschränkt. Somit kann der Fachmann auch andere gängige Granulationsverfahren verwenden, wie das Trockengranulationsverfahren.
  • Der letzte Schritt der Kompression (Schritt d) auf einer Wechsel- oder Drehmaschine führt zur Bildung der Tablette.
  • Die erfindungsgemäßen galenischen Formen können in Form von Gelatinekapseln oder einem anderen Substitutionsmaterial bereitgestellt werden, das monolithisch, mono- oder polyphasisch sein kann. Der Inhalt der Gelatinekapsel ist eine Matrix des halbfesten Typs. In dieser Matrix kann der Wirkstoff in gelöster Form oder alternativ in Suspension zugegen sein. Die Matrix umfasst das vorstehend beschriebene absorptionsfördernde Mittel, den Wirkstoff und gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Träger, ausgewählt aus solchen, die nachstehend beschrieben sind, so dass sie dem Präparat die gewünschten Eigenschaften verleihen, oder dass sie die Nachteile des Verfahrens zur Herstellung der Gelatinekapseln bewältigen.
  • Die zusätzlichen Träger, die in die halbfeste Matrix in Kombination mit dem Gemisch der absorptionsfördernden Mittel aufgenommen werden können, sind die folgenden Kategorien:
    • – Besetzungsmittel, zu denen die Phospholipide, wie die Derivate von Phosphatidylcholin oder Phosphatidylethanolamin, gehören, die unter dem Namen der natürlichen oder gereinigten Lecithine besser bekannt sind.
    • – Anionische Tenside, wie Natriumalkylsulfonate (wie Natriumlaurylsulfat oder Natriumdocusat), kationische Tenside, wie quartäre Ammoniumverbindungen (wie Benzalkoniumchlorid oder Benzethoniumchlorid oder Cetrimid).
    • – Verdickungsmittel vom Lipid-Typ, zu denen Pflanzenöle (Baumwollsamen-, Sesam- und Erdnussöle) und Derivate dieser Öle (hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl, Glycerinbehenat) gehören.
    • – Verdickungsmittel des wachsartigen Typs, wie natürliches Carnauba-Wachs oder natürliches Bienenwachs, synthetische Wachse, wie Cetylester-Wachse.
    • – Verdickungsmittel des amphiphilen Typs, wie Polymere von Ethylenoxid (Polyoxyethylenglycol mit hohem Molekulargewicht zwischen 4000 und 100000) oder Propylen- und Ethylenoxid-Copolymere (Poloxamere).
    • – Verdickungsmittel des Cellulose-Typs (halbsynthetische Derivate von Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose mit hohem Molekulargewicht und hoher Viskosität, Gummi) oder ein anderes Polysaccharid, wie Alginsäure.
    • – Verdickungsmittel des Polymertyps, wie Acrylsäurepolymere (wie Carbomere).
    • – Verdickungsmittel des Mineraltyps, wie kolloidales Kieselgel, Bentonit.
    • – Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Fumarsäure, Natriumascorbat, Natriummetabisulfit.
  • Man beachte, dass die Verdickungsmittel in einer Menge von 0,1 zu 1 bis 10 zu 1 zu dem Gemisch aus Förderungsmitteln zugegeben werden können. Das Verhältnis zwischen dem Gemisch aus Förderungsmitteln und dem Gemisch aus Verdickungsmitteln bestimmt für den gleichen Wirkstoff direkt die Kinetiken der Auflösung des Letzteren.
  • Die erfindungsgemäßen monolithischen Gelatinekapseln werden herkömmlicherweise durch ein Verfahren hergestellt, das eine Phase zur Herstellung einer halbfesten Matrix und das Gießen in eine Gelatinekapsel beinhaltet.
  • Genauer wird die halbfeste Matrix durch Dispergieren des Wirkstoffs in dem Gemisch verschiedener Träger unter Rühren hergestellt. Die Verwendung von unterstützendem Erhitzen des Behälters des Gemischs kann nötig sein, damit dieses Gemisch von Trägern bis zur Phase des Gießens in eine Gelatinekapsel in einem flüssigen oder halb-pastenartigen Zustand gehalten wird.
  • Darüber hinaus können mehrere halbfeste Matrizen, die sich voneinander durch ihre Wirkstoff- und/oder Trägerzusammensetzungen unterscheiden, nacheinander in die gleiche Gelatinekapsel gegossen werden, so dass sofortige und verzögerte Freisetzungen ermöglicht werden, die entsprechend den pharmakokinetischen Kriterien eingestellt werden.
  • Das Herstellungsverfahren kann, wo es geeignet ist, durch Verschließen der Gelatinekapsel durch Bandwalzen oder ein anderes äquivalentes System, vervollständigt werden.
  • Man beachte ebenfalls, dass die Gelatinekapselform durch eine weiche Gelatinekapselform oder ein anderes Austauschmaterial ersetzt werden kann. Jegliche vorstehend erwähnte Information über die Gelatinekapsel hinsichtlich der Zusammensetzung und der Herstellung der halbfesten Matrix bleibt in diesem Fall anwendbar.
  • Die erfindungsgemäßen galenischen Formen können in der Form von Mikrogranula bereitgestellt werden, die dann in einer Einheitsdosis, wie einer Gelatinekapsel, einem Cachet oder Sachet oder sogar einem Gefäß verpackt werden können. In diesem Fall werden die Mikrogranula durch Vereinigen des Wirkstoffs und des absorptionsfördernden Mittels mit einem oder mehreren Trägern erhalten, die aus den folgenden Kategorien ausgewählt werden:
    • Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumsulfat-Dihydrat, Saccharose, Lactose, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Dicalciumphosphat-Dihydrat, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, mikrokristalline Cellulose, Sorbit, Mannit, Stärken, Talk, Tricalciumphosphat.
    • – Verdickungsmitteln vom Lipid-Typ, zu denen Pflanzenöle (Baumwollsamen-, Sesam- und Erdnussöle) und Derivate dieser Öle (hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl, Glycerinbehenat) gehören.
    • – Verdickungsmitteln des wachsartigen Typs, wie natürliches Carnauba-Wachs oder natürliches Bienenwachs, synthetische Wachse, wie Cetylester-Wachse.
    • – Verdickungsmitteln des amphiphilen Typs, wie Polymere von Ethylenoxid (Polyoxyethylenglycol mit hohem Molekulargewicht zwischen 4000 und 100000) oder Propylen- und Ethylenoxid-Copolymere (Poloxamere).
    • – Verdickungsmitteln des Cellulose-Typs (halbsynthetische Derivate von Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose mit hohem Molekulargewicht und hoher Viskosität, Gummi) oder ein anderes Polysaccharid, wie Alginsäure.
    • – Verdickungsmitteln des Polymertyps, wie Acrylsäurepolymere (wie Carbomere).
    • – Verdickungsmitteln des Mineraltyps, wie kolloidales Kieselgel, Bentonit.
    • – Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Fumarsäure, Natriumascorbat, Natriummetabisulfit.
    • – Schäumende Gemische sind einige der Mittel, die in die Mikrogranula aufgenommen werden können. Diese Gemische bestehen einerseits aus Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten oder Natriumglycincarbonat und andererseits aus organischen Säuren, wie Citronensäure oder Weinsäure. Polymere des Cellulose-Typs (Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose mit hohem Molekulargewicht und hoher Viskosität) oder ein beliebiges anderes Polysaccharid, wie Alginsäure, oder vom Polyacryltyp (Carbomere), können ebenfalls in Kombination verwendet werden. Diese Kombination ermöglicht die Gewinnung von Mikrogranula mit guter Schwimmfähigkeit in biologischen Medien.
  • Diese Mikrogranula können unbeschichtet sein, sind aber vorzugsweise filmbeschichtet. Die angestrebte Filmbeschichtung ermöglicht die Vermeidung eines unangenehmen Geschmacks, indem sie diesen überdeckt. Sie kann an der Modifikation der Freisetzung des Wirkstoffs und/oder des Förderungsmittels teilnehmen. Eine magensaftresistente Filmbeschichtung ermöglicht die Vermeidung jeglicher Freisetzung in den Magen; eine Filmbeschichtung, die hydrophober und unempfindlicher gegenüber pH-Wert-Variationen ist, erweitert die Kinetiken der Auflösung. Je nach der Rolle, die die Filmbeschichtung übernehmen soll, kann der Fachmann das Filmbeschichtungsmittel unter folgenden Kategorien auswählen: Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetophthalat, Celluloseacetopropionat, Cellulosetrimellitat, die Polymere und Copolymere von Methacrylsäure und deren Derivaten. Das Filmbeschichtungsmittel kann angereichert werden mit:
    • – Weichmachern (wie Polyoxyletylenglycolen mit hohem Molekulargewicht, Estern von Polysäuren, wie Citronensäure oder Phthalsäure)
    • – Füllstoffen (wie Talk, Metalloxide, wie Titanoxid)
    • – Farbstoffen, ausgewählt aus solchen, die von der Pharmazie- und Nahrungsmittelindustrie anerkannt sind.
  • Die Filmbeschichtungsmenge kann von 2 bis 25 Gew.-% der unbeschichteten Mikrogranula, vorzugsweise 4 bis 20% und stärker bevorzugt 5 bis 20% variieren.
  • Es kann darüber hinaus angestrebt werden, die gleiche Gelatinekapsel mit verschiedenen Typen Mikrogranula zu füllen, die sich voneinander durch ihre Wirkstoff- und/oder absorptionsförderndes Mittel- und/oder Träger-Zusammensetzungen unterscheiden, oder dass sogar unbeschichtete und filmbeschichtete Mikrogranula miteinander kombiniert werden, so dass es möglich ist, die Kinetiken der Freisetzung des Wirkstoffs einzustellen.
  • Die Mikrogranula werden herkömmlicherweise durch ein Verfahren hergestellt, das die Aufnahme des Gemischs der absorptionsfördernden Mittel mit dem pulverförmigen Gemisch der anderen Träger und des oder der Wirkstoffe in einen Hochgeschwindigkeitsmischer, und anschließende Keimbildung, Quellen und Sphäronisierung beinhaltet.
  • Die Filmbeschichtungsphase wird herkömmlicherweise durch Aufsprühen einer Suspension des Filmbeschichtungsmittels und der Additive über eine Masse wandernder Mikrogranula in einer Turbine oder vorteilhafterweise in einer Luftwirbelschichtvorrichtung durchgeführt.
  • Die Mikrogranula oder ein Gemisch davon werden auf herkömmliche Weise mit einer Füllvorrichtung in Gelatinekapseln eingebracht. Für den letzteren Betrieb kann sich die Aufnahme von Additiven, wie Gleitmitteln, Schmiermitteln oder sogar Verdünnungsmitteln als nötig erweisen. Der Fachmann kann diese Verbindungen jeweils unter den in den entsprechenden nachstehenden Absätzen zitierten Trägern auswählen.
  • Man beachte, dass die Mikrogranula eine Größe zwischen 0,1 und 3 mm, vorzugsweise zwischen 0,2 und 2 mm und stärker bevorzugt zwischen 0,3 und 1,5 mm haben können.
  • Man kann zudem die Produktion von Tabletten aus den vorhergehenden Mikrogranula anstreben. In diesem Fall kann die Kohäsion der Tabletten durch Zugabe anderer Mikrogranula oder eines Granulums sichergestellt werden, das auf herkömmliche Weise mit den Trägern hergestellt wird, die herkömmlicherweise für diesen Zweck verwendet werden.
  • Zur einfachen Steuerung der Kinetiken der Freisetzung des Wirkstoffs kann man wünschenswerterweise einen oder mehrere der folgenden Bestandteile in die erfindungsgemäßen galenischen Formen aufnehmen:
    • – Glycerinpalmitostearat;
    • – ein hydriertes Rizinusöl;
    • – Glycerinbehenat; oder
    • – Stearinsäure.
  • Die Zugabe der polymeren Derivate kann ebenfalls zu diesem Zweck ins Auge gefasst werden.
  • Als geeignete polymere Substanz können halbsynthetische Cellulosen mit hohem Molekulargewicht, Carbomere, wie Polyacrylsäuren, Polymere und Copolymere von Methacrylsäure und ihre Derivate erwähnt werden.
  • Die im restlichen Text bereitgestellten Beispiele veranschaulichen die Erfindung eingehender. Dies erfolgt anhand der 1 bis 9.
  • Aus Gründen der Einfachheit haben sämtliche nachstehend beschriebenen Formulierungen 500 mg-Dosen Wirkstoff.
  • In den folgenden Beispielen ist der Wirkstoff Calciumacamprosat (oder Calciumacetylhomotaurinat) das im nachfolgenden Text als ACA bezeichnet wird.
  • Precirol® und Precirol ATO5® sind Glycerinpalmitostearat, das von der Firma Gattefosse hergestellt wird.
  • Compritol® ist Glycerinbehenat, das von der Firma Gattefosse hergestellt wird.
  • Methocel K15M® ist Hydroxypropylcellulose, das von der Firma Colorcon verkauft wird.
  • Eudragit RS 30D® ist ein Copolymer von Acrylsäureester und Methacrylsäureester, die einen niedrigen Gehalt an Ammoniumgruppen enthalten, das von der Firma Röhm erhältlich sind.
  • Beispiel 1
  • Gelatinekapseln, die eine halbfeste Matrix enthalten, und eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellen
  • Die Bestandteile für die Herstellung der halbfesten Matrix zur sofortigen Freisetzung wurden in den folgenden Anteilen (bezogen auf das Gewicht) verwendet.
    – ACA 54%
    – Gélucire 44/14® 45%
    – Sojabohnen-Lecithin 1%
  • Die Träger werden bei einer Temperatur über ihrem Schmelzpunkt geschmolzen, ihr Gemisch wird homogenisiert, und dann wird der Wirkstoff aufgenommen. Das Gemisch wird in die Gelatinekapseln der Größe 00 in hinreichender Menge gegossen.
  • Beispiel 2
  • Auflösungsprofil für die gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellten Gelatinekapseln
  • Die Auflösungsprofile für die Gelatinekappeln, die gemäß dem vorhergehenden Beispiel hergestellt wurden, wurden nach der Untersuchung mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie bestimmt.
  • Die zu untersuchenden Gelatinekapseln werden in Reaktoren eingebracht, die vorher mit einem Liter destilliertem Wasser bei 37°C gefüllt wurden, und die mit einem Temperaturregelsystem und einem effizienten Rührsystem versehen waren.
  • Während des gesamten Experimentes wird der Reaktor bei 37°C unter Rühren gehalten.
  • In regelmäßigen Zeitintervallen t werden Proben des in dem Reaktor enthaltenen Mediums in dem Reaktor gesammelt, auf eine Membran mit einer Porosität von 0,45 μm (Millex HA, in Celluloseacetat) filtriert und durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Erfassung mittels UV-Spektralphotometrie analysiert.
  • Bedingungen für die HPLC-Analyse
    • – Säule mit 10 cm Länge und einem Innendurchmesser von 4,6 mm, gefüllt mit 5 μm Teilchen aus octadecylsilyliertem Siliciumdioxid
    • – Mobile Phase: Tetrabutylammoniumperchlorat-Lösung bei 341,9 mg in 1000 ml eines Gemischs aus Wasser und Acetonitril im Verhältnis von 95/5.
    • – Der Nachweis erfolgt durch UV-Spektralphotometrie bei 200 nm.
  • Die Menge q an Wirkstoff in der Probe wird bestimmt durch Vergleich mit der Fläche des Peaks, der unter den gleichen Bedingungen mit einer Bezugslösung mit bekannter Zusammensetzung erhalten wurde. Eine einfache Berechnung ermöglicht die Bestimmung der Gesamtmenge an Wirkstoff, die in den Reaktor zum Zeitpunkt t freigesetzt wird.
  • Das Auflösungsprofil der Gelatinekapsel wird erhalten, indem die berechneten Mengen Wirkstoff (ausgedrückt als Prozentsatz der Nenndosis) als Funktion der Zeit zu einer Kurve aufgetragen werden (siehe 1).
  • Beispiel 3
  • Gelatinekapseln, die eine halbfeste Matrix enthalten und die die sofortige Freisetzung des Wirkstoffs bewirken
  • Die nachstehende Tabelle gibt die Zusammensetzung, bezogen auf das Gewicht der jeweiligen Gelatinekapseln wieder.
  • Figure 00280001
  • Das Verfahren ist das gleiche wie bei Beispiel 1.
  • Beispiel 4
  • Gelatinekapseln, die eine halbfeste Matrix enthalten und die eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellen
  • Die nachstehende Tabelle gibt die Zusammensetzung, bezogen auf das Gewicht, jeder Gelatinekapsel wieder.
  • Figure 00280002
  • Das Verfahren ist das gleiche wie bei Beispiel 1.
  • Beispiel 5
  • Gelatinekapseln, die eine halbfeste Matrix enthalten und die eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellen
  • Die nachstehende Tabelle gibt die Zusammensetzung, bezogen auf das Gewicht, jeder Gelatinekapsel wieder.
  • Figure 00290001
  • Das Verfahren ist das gleiche wie bei Beispiel 1.
  • Die für diese Gelatinekapseln durch Anwenden des Analyseverfahrens von Beispiel 2 erhaltenen Auflösungsprofile sind in der 2 angegeben.
  • Beispiel 6
  • Gelatinekapseln, die eine halbfeste Matrix enthalten und die eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs bereitstellen
  • Die Gelatinekapseln wurden sowohl mit einer gemäß Beispiel 1 erhaltenen Matrix als auch einer gemäß Beispiel 4 erhaltenen Matrix, Gelatinekapsel 4,5, gefüllt. Das Gewichtsverhältnis der Matrix von Beispiel 1 zur Matrix von Beispiel 4 ist 1 : 2.
  • Beispiel 7
  • Gelatinekapseln, gefüllt mit Mikrogranula zur sofortigen Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung der Mikrogranula zur unmittelbaren Freisetzung wurden in den folgenden Gewichtsanteilen verwendet:
  • Figure 00300001
  • Der pulverförmige Wirkstoff und der Träger werden in einen Schnellmischer eingebracht. Nach den Phasen Schmelzen des Trägers und anschließende Keimbildung, gefolgt von Quellen der Granula, werden die Letzteren sphäronisiert.
  • Das durch Anwenden des Analyseverfahrens von Beispiel 2 für Gelatinekapsel 7.2 erhaltene Auflösungsprofil ist in der 3 angegeben.
  • Beispiel 8
  • Gelatinekapseln, gefüllt mit Mikrogranula zur sofortigen Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung der Mikrogranula zur sofortigen Freisetzung wurden in den folgenden Anteilen (bezogen auf das Gewicht) verwendet:
    – ACA 85%
    – Gélucire 50/13® 15%
  • Das Herstellungsverfahren, das zur Herstellung der Mikrogranula von Beispiel 7 diente, wurde ebenfalls in diesem Beispiel verwendet.
  • Beispiel 9
  • Gelatinekapseln, gefüllt mit Mikrogranula zur verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung der Mikrogranula zur sofortigen Freisetzung wurden in den folgenden Anteilen (bezogen auf das Gewicht) verwendet:
    – ACA 25%
    – Précirol® 18%
    – Lactose 57%
  • Das Herstellungsverfahren, das zur Herstellung der Mikrogranula von Beispiel 7 diente, wurde ebenfalls in diesem Beispiel verwendet.
  • Das durch Anwenden des Analyseverfahrens von Beispiel 2 für diese Gelatinekapsel erhaltene Auflösungsprofil ist in der 4 angegeben.
  • Beispiel 10
  • Gelatinekapseln, gefüllt mit Mikrogranula zur verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung der Mikrogranula zur verzögerten Freisetzung wurden in den folgenden Gewichtsanteilen verwendet:
  • Figure 00310001
  • Das Herstellungsverfahren, das zur Herstellung der Mikrogranula von Beispiel 7 diente, wurde ebenfalls in diesem Beispiel verwendet.
  • Die durch Anwenden des Analyseverfahrens von Beispiel 2 für diese Gelatinekapseln erhaltenen Auflösungsprofile sind in der 5 angegeben.
  • Beispiel 11
  • Gelatinekapseln, gefüllt mit Mikrogranula mit hoher Schwimmfähigkeit
  • Die Bestandteile zur Herstellung dieser Mikrogranula wurden in den folgenden Gewichtsanteilen verwendet:
    – ACA 50%
    – Gélucire 44/14® 9%
    – Précirol ATO 5® 9%
    – Methocel K15 M® 15%
    – Citronensäure 4%
    – Na-Bicarbonat 8%
    – Lactase 5%
  • Das Herstellungsverfahren, das zur Herstellung der Mikrogranula von Beispiel 7 diente, wurde ebenfalls in diesem Beispiel verwendet.
  • Beispiel 12
  • Gelatinekapseln, gefüllt mit Mikrogranula zur verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung der Mikrogranula zur verzögerten Freisetzung wurden in den folgenden Gewichtsanteilen verwendet:
    – ACA 74%
    – Gélucire 44/14® 13%
    – Eudragit RS 30D® 9%
    – Talkum 3%
    – Triethylcitrat 1%
  • Die Herstellung kann in zwei Stufen unterteilt werden:
  • Die in Beispiel 7.3 erhaltenen Mikrogranula wurden mit der folgenden Suspension des Filmbeschichtungsmittels filmbeschichtet:
    – Suspension von Eudragit RS 20D® 250 g
    – Talk 22,50 g
    – Triethylcitrat 11,25 g
    – Destilliertes Wasser 260 g
  • Der Filmbeschichtungsvorgang wird in einer Luftwirbelschichtvorrichtung durchgeführt.
  • Beispiel 13
  • Gelatinekapseln, gefüllt mit Mikrogranula zur verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung der Mikrogranula zur verzögerten Freisetzung wurden in den folgenden Gewichtsanteilen verwendet:
  • Figure 00330001
  • Die Herstellung kann in zwei Stufen unterteilt werden:
  • Die in Beispiel 7.3 erhaltenen Mikrogranula wurden mit der folgenden Suspension des Filmbeschichtungsmittels filmbeschichtet:
    Surelease® (wässr. Etylcellulosesusp.) 300 g
    Destilliertes Wasser 200 g
  • Der Filmbeschichtungsvorgang wird in einer Luftwirbelschichtvorrichtung durchgeführt.
  • Die durch Anwenden des Analyseverfahrens von Beispiel 2 für diese Gelatinekapseln erhaltenen Auflösungsprofile sind in der 6 angegeben.
  • Beispiel 14
  • Gelatinekapseln, gefüllt mit 2 Sorten Mikrogranula, zur sofortigen und verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung der Mikrogranula zur sofortigen und verzögerten Freisetzung wurden in den folgenden Anteilen verwendet:
    ACA 78%
    Gélucire 44/14® 14%
    Ethylcellulose 8%
  • Die Gelatinekapseln wurden hergestellt durch Füllen mit einem Gemisch aus unbeschichteten Mikrogranula (erhalten in Beispiel 7.3) und filmbeschichteten Mikrogranula (erhalten in Beispiel 13.2). Das Gewichtsverhältnis der Mikrogranula von Beispiel 7.3 zu den Mikrogranula des Beispiels 13.2 ist 40 : 60.
  • Das durch Anwenden des Analyseverfahrens von Beispiel 2 für diese Gelatinekapseln erhaltene Auflösungsprofil ist in der 7 angegeben.
  • Beispiel 15
  • Tabletten zur sofortigen und verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung der Tabletten zur sofortigen und verzögerten Freisetzung wurden in den folgenden Gewichtsanteilen verwendet:
  • Figure 00350001
  • Der Wirkstoff wird in einen Schnellmischer-Granulator eingebracht, das geschmolzene Gélucire wird unter Rühren dazu gegeben.
  • Compritol®, Povidon und mikrokristalline Cellulose werden dann zu diesem pulverförmigen Gemisch gegeben, welches dann gerührt wird. Die Benetzungsflüssigkeit, gereinigtes Wasser, wird dann dazugegeben, bis gut geformte Granula und Agglomerate gebildet werden.
  • Das ganze wird dann getrocknet (Ofen oder Luftwirbelschicht) und auf einem Sieb mit einer Gitteröffnung von 1,25 mm klassiert.
  • Das trockene Granulum wird in einen Schnellmischer-Granulator eingebracht, und dann wird das Magnesiumstearat dazu gegeben.
  • Das geschmierte Granulum wird auf einer Drehmaschine gepresst, die mit länglichen Düsen ausgerüstet ist.
  • Die durch Anwenden des Analyseverfahrens von Beispiel 2 für diese Gelatinekapseln erhaltenen Auflösungsprofile sind in der 8 angegeben.
  • Beispiel 16
  • Tabletten zur sofortigen und verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung dieser Tabletten wurden in den folgenden Gewichtsanteilen verwendet: Zusammensetzung Unbeschichteter Kern
    ACA 50%
    Gélucire 44/14® 10%
    Compritol® 10%
    Mikrokristalline Cellulose 19%
    Povidon 10%
    Mg-Stearat 1%
    Filmbeschichtung
    HPMC 64%
    PEG 4000 15%
    Talk 21%
  • Das Herstellungsverfahren umfasst zwei Stufen. Die Herstellung der unbeschichteten Kerne erfolgt wie in Beispiel 15; danach erfolgt die Filmbeschichtung in einer Turbine durch Aufsprühen einer Suspension.
  • Beispiel 17
  • Tabletten zur sofortigen und verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs
  • Die Bestandteile zur Herstellung dieser Tabletten wurden in den folgenden Gewichtsanteilen verwendet: Zusammensetzung Unbeschichteter Kern
    ACA 47,5%
    Gélucire 44/14® 9,5%
    Compritol® 9,5%
    Mikrokristalline Cellulose 18%
    Povidon 9,5%
    Mg-Stearat 1%
    Talk 5%
    Filmbeschichtung
    HPMC 64%
    PEG 4000 15%
    Talk 21%
  • Das Herstellungsverfahren umfasst zwei Stufen. Die Herstellung der unbeschichteten Kerne erfolgt wie in Beispiel 15; danach erfolgt die Filmbeschichtung in einer Turbine durch Aufsprühen einer Suspension.
  • Das durch Anwenden des Analyseverfahrens von Beispiel 2 für diese Tablette erhaltene Auflösungsprofil ist in der 9 angegeben.
  • Beispiel 18
  • Wirkungen verschiedener Förderungsmittel oder Gemische von Förderungsmitteln auf die Permeabilität von Calciumacetylhomotaurinat, in dem Caco-2-Zellmodell
  • Eine Lösung von mit Kohlenstoff-14 markiertem Acamprosat mit bekannter Konzentration wird in der apikalen Kammer einer Diffusionskammer vom Grass-Sweetana-Typ untergebracht, die eine zweite sogenanntes basolaterale Kammer umfasst, die von der ersten durch einen Einsatz getrennt ist, der eine einzellige konfluente Kultur menschlicher Kolon-Adenokarzinom-Endothel-Epithelzellen, die Caco-2-Linie, hält.
  • Proben werden in regelmäßigen Abständen von der zweiten basolateralen Kammer gesammelt. Die Acamprosat-Konzentration wird durch Szintigraphie bestimmt. Eine einfache Berechnung ermöglicht die Gewinnung des apparenten Permeabilitätskoeffizienten (Papp). Die Acamprosat-Lösung wird mit verschiedenen Förderungsmitteln oder Gemischen von Förderungsmitteln unter verschiedenen Bedingungen angereichert. Der Einfluss dieser Mittel auf den apparenten Permeabilitätskoeffizient (Papp) wurde gemessen. Die experimentellen Ergebnisse sind zusammen in der folgenden Tabelle zusammengefasst, wobei die apparenten Permeabilitätskoeffizientenwerte (Papp) in cm/s ausgedrückt sind.
  • Figure 00390001
  • Beispiel 19
  • Anstieg der biologischen Verfügbarkeit von Calciumacetylhomotaurinat in Beagle-Hunden mit einer oralen Form zur sofortigen Freisetzung
  • Die relative biologische Verfügbarkeit von Calciumacetylhomotaurinat wurde nach der Verabreichung verschiedener oraler Formulierungen zur sofortigen Freisetzung und im Vergleich mit einer Bezugsformulierung, nämlich magensaftresistenten Tabletten bei 333 mg, bestimmt.
  • Protokoll
  • Die Untersuchung erfolgte an 5 Hunden der Beagle-Rasse. Am Tag der Verabreichung erhielten die Hunde, die seit dem Vortag hungerten, nacheinander in einem Abstand von einer Woche über den oralen Weg eine der folgenden galenischen Formen:
    Figure 00400001
    (1) Einheits-Zusammensetzung der Referenz-Tablette 1 Kerne
    – Acamprosat 333 mg
    – Crospovidon 10 mg
    – Mikrokristalline Cellulose 100 mg
    – Magnesiumsilikat 30 mg
    – Stärkeglycolat 10 mg
    – Kolloidales Kieselgel 3 mg
    – Magnesiumstearat 7 mg
    Filmbeschichtung
    – Eudragit L 30D 27,9 mg
    – Talk 6,5 mg
    – Propylenglycol 4,2 mg
    (2) Einheits-Zusammensetzung von Tabletten, die mit Natriumglycocholat 2 angereichert sind Kerne
    – Acamprosat 333 mg
    – Natriumglycocholat 100 mg
    – Crospovidon 10 mg
    – Mikrokristalline Cellulose 100 mg
    – Magnesiumsilikat 30 mg
    – Stärkeglycolat 10 mg
    – Kolloidales Kieselgel 3 mg
    – Magnesiumstearat 7 mg
    Filmbeschichtung
    – Eudragit L 30D 27,9 mg
    – Talk 6,5 mg
    – Propylenglycol 4,2 mg
    (3) Einheits-Zusammensetzung von schwimmenden Tabletten zu 500 mg
    – Acamprosat 500 mg
    – Hydroxypropylmethylcellulose 550 mg
    – Povidon 80 mg
    – Mikrokristalline Cellulose 80 mg
    – Natriumbicarbonat 250 mg
    – Talk 7 mg
    – Magnesiumstearat 6 mg
  • Blutproben wurden unmittelbar vor der Verabreichung, und dann 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 und 24 Std. nach der Verabreichung entnommen. Mit diesen Proben wurde Plasma-Acamprosat durch Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC/MS) untersucht. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden dann für jede verabreichte Form bestimmt:
  • Maximalwert für das Plasma-Acamprosat (Cmax), Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentrationen (AUC), relative biologische Verfügbarkeit der untersuchten oralen Form (F), ermittelt nach der Formel:
  • Figure 00420001
  • Die mittleren pharmakokinetischen Parameter, die für diese untersuchten Formen jeweils beobachtet wurden, sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt:
  • Figure 00430001
    Tabelle 1: Mittlere pharmakokinetische Parameter für Acamprosat, festgestellt in Beagle-Hunden nach einer einzelnen oralen Verabreichung verschiedener galenischen Formen zur sofortigen Freisetzung im Vergleich zur Bezugsform
  • Schlussfolgerung
  • Die Gelatinekapselform, die die halbfeste Matrix aus Beispiel 1 enthält, und die Gelatinekapselform zur sofortigen Freisetzung, gefüllt mit den Mikrogranula von Beispiel 7.1, ermöglicht einen Anstieg der relativen biologischen Verfügbarkeit von Calciumacetylhomotaurinat um etwa 40%.
  • Beispiel 20
  • Anstieg der biologischen Verfügbarkeit von Calciumacetylhomotaurinat in Beagle-Hunden mit einer oralen Form zur verzögerten Freisetzung
  • Die relative biologische Verfügbarkeit von Calciumacetylhomotaurinat wurde bestimmt nach der Verabreichung verschiedener oraler Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, und im Vergleich mit zwei Bezugsformulierungen: magensaftresistente Tabletten mit 500 mg und eine Formulierung in Form von Gelatinekapseln zur sofortigen Freisetzung (Beispiel 1). Darüber hinaus erfolgte der Vergleich der Plasmaspiegel bei 6 und 24 Std. für sämtliche untersuchten Formen.
  • Protokoll: Die Untersuchung erfolgte an 6 Hunden der Beagle-Rasse. Am Tag der Verabreichung erhielten die Hunde, die seit dem Vortag hungerten, nacheinander in einem Abstand von einer Woche über den oralen Weg eine der folgenden galenischen Formen:
    Figure 00440001
    (1) Einheits-Zusammensetzung der magensaftresistenten 500 mg-Tabletten Kerne
    – Acamprosat 500 mg
    – Crospovidon 15 mg
    – Mikrokristalline Cellulose 150 mg
    – Magnesiumsilikat 45 mg
    – Stärkeglycolat 15 mg
    – Kolloidales Kieselgel 4,5 mg
    – Magnesiumstearat 10,5 mg
    Filmbeschichtung
    – Eudragit L 30D 31,1 mg
    – Talk 7,2 mg
    – Propylenglycol 4,5 mg
  • Blutproben wurden unmittelbar vor der Verabreichung, und dann 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 und 24 Std. nach der Verabreichung entnommen. Mit diesen Proben wurde Plasma-Acamprosat durch das LC/MS-Verfahren untersucht. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden dann für jede verabreichte Form bestimmt:
  • Maximalwert für das Plasma-Acamprosat (Cmax), Plasmaspiegel nach 6 Std. (C(6h)) und 24 Std. (C(24h)), Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentrationen (AUC), relative biologische Verfügbarkeit der untersuchten oralen Form (F), ermittelt nach der Formel:
  • Figure 00450001
  • Ergebnis
  • Die mittleren pharmakokinetischen Parameter, die für die Formen jeweils beobachtet wurden, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:
  • Figure 00460001
    Tabelle 2: Mittlere pharmakokinetische Parameter für Acamprosat, festgestellt in Beagle-Hunden nach einer einzelnen oralen Verabreichung verschiedener galenischer Formen mit modifizierter Freisetzung im Vergleich zu einer sofortigen Form
  • Schlussfolgerungen
  • Die Matrix-Tablettenform (Beispiel 15.3) und die halbfeste Gelatinekapselform (Beispiel 4.1) ermöglicht das Aufrechterhalten oder sogar die Erhöhung der relativen biologischen Verfügbarkeit von Acamprosat, und darüber hinaus sind die Spiegel, die bei 6 bzw. 24 Std. festgestellt werden, größer als solche, die für die Bezugsgelatinekapsel beobachtet werden: Beispiel 1.
  • Beispiel 21
  • Bewertung der relativen biologischen Verfügbarkeit, der pharmakokinetischen Parameter und der Toleranz der beiden Formen von Acamprosat gegen die Bezugsform (2 × 500 mg) nach einer einzelnen Verabreichung über den oralen Weg. Offene und Überkreuz-Untersuchungen an 18 gesunden männlichen Freiwilligen
  • Die relative biologische Verfügbarkeit der beiden galenischen Formen, die 500 mg Calciumacetylhomotaurinat enthalten, wurde bei Männern im Vergleich mit einer Bezugsformulierung, die ebenfalls 500 mg enthielt, von der jedoch 2 Einheitsdosen verabreicht wurden, bestimmt.
  • Zusammenfassung der Untersuchung
  • Die folgenden Produkte wurden zufallsgemäß an 18 gesunde Individuen männlichen Geschlechts und kaukasischen Ursprungs im Alter von 18 bis 45 Jahren verabreicht:
    • – ein Bezugsprodukt R: 2 magensaftresistente Tabletten zur sofortigen Freisetzung, welche 500 mg Dosen enthielten (auf leeren Magen)
    • – eine sogenannte "schwimmende" Tablette F, die eine 500 mg Dosis enthielt (nicht auf leeren Magen)
    • – eine Gelatinekapsel G mit einer halbfesten Matrix, die eine 500 mg Dosis enthielt (auf leeren Magen)
    Einheits-Zusammensetzung der magensaftresistenten 500 mg-Tabletten: R Kerne
    – Acamprosat 500 mg
    – Crospovidon 15 mg
    – Mikrokristalline Cellulose 150 mg
    – Magnesiumsilikat 450 mg
    – Stärkeglycolat 15 mg
    – Kolloidales Kieselgel 4,5 mg
    – Magnesiumstearat 10,5 mg
    Filmbeschichtung
    – Eudragit L 30D 31,1 mg
    – Talk 7,2 mg
    – Propylenglycol 4,5 mg
    Einheits-Zusammensetzung der schwimmenden Tablette bei 500 mg: F
    – Acamprosat 500 mg
    – Hydroxypropylmethylcellulose 550 mg
    – Povidon 80 mg
    – Mikrokristalline Cellulose 80 mg
    – Natriumbicarbonat 250 mg
    – Citronensäure 100 mg
    – Talk 7 mg
    – kolloidales Kieselgel 3,2 mg
    – Magnesiumstearat 6 mg
  • Blutproben wurden zu folgenden Zeitpunkten entnommen:
    0 – 0,5 – 1 – 1,5 – 2 – 3 – 4 – 5 – 6 – 8 – 10 – 12 – 14 – 16 – 24 – 36 – 48 und 72 Std.
  • Die Proben wurden nach einem Verfahren durch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie untersucht, das an Massenspektrometrie gekoppelt war, unter Nachweis mittels Massenfragmentometrie.
  • Mit den erhaltenen Plasmawerten wurden die folgenden Variablen berechnet:
    • – die Fläche unter der Kurve (AUC),
    • – die maximale Plasmakonzentration (Cmax),
    • – die Zeit zur Erzielung der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von Acamprosat
    • – die relative biologische Verfügbarkeit (F), die mit der folgenden Gleichung erhalten wurde:
  • Figure 00490001
  • Ergebnisse
  • Sämtliche pharmakokinetischen Parameter, die für die mittleren kinetischen Werte festgestellt wurden, sind in der Tabelle 3 aufgeführt:
  • Figure 00490002
    Tabelle 3: Mittlere pharmakokinetische Parameter, festgestellt nach einer einzelnen oralen Verabreichung verschiedener oraler Sofort-Formen von Acamprosat an 16 jungen gesunden Freiwilligen
  • Schlussfolgerung
  • Die Formulierung in der Form einer Gelatinekapsel mit halbfester Matrix ermöglicht die Gewinnung eines größeren Plasma-Peaks, was die Poten zierung der Absorption anzeigt, die dadurch einen Anstieg der biologischen Verfügbarkeit um einen Faktor von 2,74 verglichen mit einer Formulierung in der Form einer herkömmlichen magensaftresistenten Tablette verursacht.

Claims (17)

  1. Oral verabreichbare galenische Formulierung, die eine verbesserte Absorption von Wirkstoffen auf dem transmembranen oder parazellulären Weg im Magendarmtrakt ermöglicht, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, der eine Verbindung der Formel (I) ist:
    Figure 00510001
    worin X
    Figure 00510002
    bedeutet, R ein C1-C7-Alkylrest bedeutet, R1, R2, R3 Wasserstoff oder ein C1-C7-Alkylrest bedeuten, A eine Gruppe der Formel:
    Figure 00510003
    bedeutet, wobei v und w unabhängig voneinander = 0, 1, 2 bedeuten, oder A eine Gruppe der Formel
    Figure 00520001
    bedeutet, wobei R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein C1-C7-Alkylrest, ein Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder ein Heteroarylrest aus der Gruppe Furyl, Thienyl und Thiazolyl bedeuten, wobei die Aryl- und Heteroarylreste 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe C1-C7-Alkylgruppe, Halogen und Trifluormethyl tragen können, und t = 1–3, R4 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, CF3, Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl aus der Gruppe Furyl, Thienyl oder Thiazolyl bedeutet, wobei die Aryl- und Heteroarylreste 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe C1-C7-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl tragen können, M ein einwertiges Metall (Na, K, Li) oder ein zweiwertiges Metall (Ca, Mg, Sr, Zn) bedeutet, m = 1 oder 2, p = 1–2 und q = 1–2, wobei p und q derart sind, dass die elektrische Neutralität des Salzes gewährleistet ist, ein absorptionsförderndes Mittel mit einer HLB von mehr als 8, das eine oder mehrere Lipidsubstanzen ist, ausgewählt aus Polysorbaten, Ethern von Polyoxyethylen und Alkyl, Estern von Polyoxyethylen und Fettsäuren, Fettsäuren, Fettalkoholen, Gallensäuren und deren Salzen mit pharmazeutisch unbedenklichen Kationen, Estern von C1-C6-Alkanolen mit Fettsäuren, Estern von Polyol mit Fettsäuren, wobei der Polyol 2 bis 6 Hydroxyfunktionsgruppen enthält, und polyglykolisierten Glyceriden, und einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Träger.
  2. Galenische Formulierung nach Anspruch 1, wobei ein Wirkstoff die Formel (I) hat, worin X =
    Figure 00530001
  3. Galenische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff die Formel (I) hat, worin X =
    Figure 00530002
  4. Galenische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff der Formel (I) die Form eines Calciumsalzes hat.
  5. Galenische Formulierung nach Anspruch 4, worin der Wirkstoff der Formel (I) Calciumacamprosat ist.
  6. Galenische Formulierung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin das absorptionsfördernde Mittel eine HLB von mehr als 10 und vorzugsweise zwischen 12 und 16 hat.
  7. Galenische Formulierung nach einem oder mehreren der vorhegehenden Ansprüche, worin die Polyolester mit Fettsäuren Ester von Glykolen, Ester von Polyglycerinen, Ester von Sorbit oder dessen Anhydriden sind.
  8. Galenische Formulierung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin das absorptionsfördernde Mittel mindestens ein polyglykolisiertes Glycerid, vorzugsweise ein polyglykolisiertes Glycerid mit einer HLB zwischen 12 und 16 enthält.
  9. Galenische Formulierung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin das absorptionsfördernde Mittel mindestens ein polyglykolisiertes Glycerid und gewöhnlich einen Sorbitanester mit einer oder mehreren Fettsäuren enthält.
  10. Galenische Formulierung nach Anspruch 9, worin das absorptionsfördernde Mittel aus einem Gemisch von einem oder mehreren polyglykosilierten Glyceriden und einem Sorbitanester mit einer gesättigten oder ungesättigten C8-C22-Fettsäure, vorzugsweise einer C10-C14-Fettsäure, besteht.
  11. Galenische Formulierung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zu dem absorptionsfördernden Mittel zwischen 0,001 und 10 liegt.
  12. Galenische Formulierung nach Anspruch 11, die eine Tablette ist, worin das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zu dem absorptionsfördernden Mittel zwischen 1 und 10 liegt.
  13. Galenische Formulierung nach Anspruch 11, die eine Gelatinekapsel ist, wobei das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zu dem absorptionsfördernden Mittel zwischen 0,1 und 2 liegt.
  14. Galenische Formulierung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, die zudem ein Mittel umfasst, dass die Steuerung der Kinetik der Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht, bei dem es sich um Glycerinpalmitostearate, Glycerinbehanate, hydrierte Rizinusöle oder Gemische davon handelt.
  15. Verwendung eines absorptionsfördernden Mittels zur Herstellung einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Dosierungsform zur Verbesserung der Absorption von Wirkstoff, der hydrophil oder in physiologischen Medien ionisierbar ist, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, auf dem transmembranen oder parazellulären Weg im Magendarmtrakt, dadurch gekennzeichnet, dass das absorptionsfördernde Mittel wie in einem der Ansprüche 1 und 6 bis 10 definiert ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zu dem absorptionsfördernden Mittel zwischen 0,01 und 10 liegt.
  17. Verfahren zur Herstellung einer galenischen Form nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 in Form einer Tablette, umfassend (i) einen ersten Schritt der Herstellung, auf dem nassen Weg, eines Granulums eines Wirkstoffs aus einem pulverförmigen Gemisch des Wirkstoffs und verschiedener Excipienten und (ii) einen zweiten Schritt des Pressens, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass das absorptionsfördernde Mittel in Schritt (i) als Benetzungsflüssigkeit eingesetzt wird.
DE69917750T 1998-02-23 1999-02-16 Oral verabreichbare galenische form mit rascher freisetzung und mit verzögerter freisetzung, enthaltend ein absorbtionspromoter und verwendung dieses absorbtionspromoters Expired - Lifetime DE69917750T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
FR9802143 1998-02-23
PCT/EP1999/000994 WO1999042086A1 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69917750D1 DE69917750D1 (de) 2004-07-08
DE69917750T2 true DE69917750T2 (de) 2005-05-25

Family

ID=9523244

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69939605T Expired - Lifetime DE69939605D1 (de) 1998-02-23 1999-02-16 Oral verabreichbare galenische Form enthaltend Metformin und einen Absorptionspromoter
DE69917750T Expired - Lifetime DE69917750T2 (de) 1998-02-23 1999-02-16 Oral verabreichbare galenische form mit rascher freisetzung und mit verzögerter freisetzung, enthaltend ein absorbtionspromoter und verwendung dieses absorbtionspromoters

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69939605T Expired - Lifetime DE69939605D1 (de) 1998-02-23 1999-02-16 Oral verabreichbare galenische Form enthaltend Metformin und einen Absorptionspromoter

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6426087B1 (de)
EP (2) EP1410791B1 (de)
JP (1) JP4828020B2 (de)
KR (1) KR100587181B1 (de)
CN (1) CN1182837C (de)
AP (1) AP2000001943A0 (de)
AR (2) AR018109A1 (de)
AT (2) ATE408399T1 (de)
AU (1) AU750785B2 (de)
BR (1) BR9908121A (de)
CA (1) CA2321267C (de)
CZ (1) CZ299366B6 (de)
DE (2) DE69939605D1 (de)
DK (2) DK1056445T3 (de)
ES (2) ES2314302T3 (de)
FR (1) FR2775188B1 (de)
HK (1) HK1035142A1 (de)
HU (1) HU226732B1 (de)
ID (1) ID26022A (de)
NO (1) NO20004190L (de)
OA (1) OA11454A (de)
PL (2) PL201851B1 (de)
PT (2) PT1056445E (de)
RU (1) RU2228201C2 (de)
SI (2) SI1410791T1 (de)
SK (2) SK286248B6 (de)
WO (1) WO1999042086A1 (de)
ZA (1) ZA991408B (de)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
DE10026699A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
CA2481313A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Bicyclic amides
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
EP1565583A4 (de) 2002-10-07 2007-11-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Hiv-vakzine-formulierungen
US20040151769A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Film coated tablet containing an extract of red vine leaves
ITRM20030074A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese
US20040241252A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Abney Christopher Charles Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same
WO2005060942A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
WO2005102342A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20080181946A1 (en) * 2004-05-14 2008-07-31 Braj Bhushan Lohray Controlled Release Delivery System For Metformin
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
DE602005026833D1 (de) * 2004-10-01 2011-04-21 Firmenich & Cie Parfümierende oder aromastoffabsondernde mikrokapseln mit einem explosionsunterdrücker
JP2008538741A (ja) * 2005-03-04 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 鬱病の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
CA2599937A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
UY29445A1 (es) * 2005-03-30 2006-10-02 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmisión transmucosa oral de la metformina
JP2008540356A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物乱用の治療方法
WO2006125041A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
EP1888071A1 (de) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur behandlung arzneimittelinduzierter sexueller störungen
CA2612738C (en) * 2005-06-21 2013-11-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Solid pharmaceutical composition comprising (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
EP1745788A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-24 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
JP2009513604A (ja) * 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007106957A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
PE20080090A1 (es) * 2006-05-09 2008-03-14 Boehringer Ingelheim Int Flibanserina para el tratamiento de trastornos post-menopausicos del deseo sexual
DE602007004615D1 (de) 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
KR20090042967A (ko) * 2006-08-14 2009-05-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 플리반세린 제형 및 이의 제조방법
AU2007287639A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Controlled release system and method for manufacturing the same
US20080081142A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Zeik Douglas B Articles and methods for applying color on surfaces
EP1952803A1 (de) * 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Feste pharmazeutische Darreichungsform mit hydrierten Phospholipiden
WO2009033079A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Xenoport, Inc. Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US8168617B2 (en) * 2007-09-07 2012-05-01 Xenoport, Inc. Complex pantoic acid ester neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
PE20091188A1 (es) * 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
TW200932734A (en) * 2007-10-15 2009-08-01 Xenoport Inc Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
JP2012509921A (ja) 2008-11-27 2012-04-26 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 固形製薬学的処方物中への付形剤としての表面活性タンパク質
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10071059B2 (en) 2009-12-18 2018-09-11 Frieslandcampina Nederland Holding B.V. Co-processed tablet excipient composition its preparation and use
JP5546900B2 (ja) * 2010-02-25 2014-07-09 ライオン株式会社 パナキサトリオール安定化組成物
EP2621487B1 (de) 2010-09-28 2017-05-03 Depomed, Inc. Gastroretentive darreichungsformen zur verlängerten freisetzung von acamprosat in den oberen gastrointestinaltrakt
BR112014013374B1 (pt) * 2011-12-02 2022-10-11 Synchroneuron Inc Comprimidos de acamprosato e usos de acamprosato referência cruzada aos pedidos relacionados
US20130143867A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
PL2969227T3 (pl) * 2013-03-15 2019-12-31 Sun Pharma Global Fze Formulacja octanu abirateronu
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
EP3878445A3 (de) 2013-06-05 2021-10-27 Synchroneuron Inc. Acamprosat-formulierungen, verfahren zur verwendung davon und kombinationen damit
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
JP2020519669A (ja) * 2017-05-17 2020-07-02 コンフルーエンス ファーマシューティカルズ，エルエルシー ホモタウリンおよびその塩の製剤
WO2023025672A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Basf Se Direct tableting auxiliary composition

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
US5138786A (en) 1991-07-17 1992-08-18 Fischer Michael G Insta-guard firearm protection
IT1255895B (it) * 1992-10-20 1995-11-17 Laura Chiodini Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon

Also Published As

Publication number Publication date
PL342162A1 (en) 2001-05-21
KR20010034537A (ko) 2001-04-25
BR9908121A (pt) 2000-10-24
HK1035142A1 (en) 2001-11-16
US6426087B1 (en) 2002-07-30
HU226732B1 (en) 2009-08-28
NO20004190D0 (no) 2000-08-22
SK12552000A3 (sk) 2001-02-12
AR066843A2 (es) 2009-09-16
AP2000001943A0 (en) 2000-12-31
SK285188B6 (sk) 2006-08-03
DK1056445T3 (da) 2004-10-04
PT1410791E (pt) 2008-12-24
CN1291091A (zh) 2001-04-11
AU3140899A (en) 1999-09-06
SI1410791T1 (sl) 2009-02-28
PL201851B1 (pl) 2009-05-29
US6514524B1 (en) 2003-02-04
DE69939605D1 (de) 2008-10-30
DK1410791T3 (da) 2009-01-12
PL191415B1 (pl) 2006-05-31
RU2228201C2 (ru) 2004-05-10
JP4828020B2 (ja) 2011-11-30
HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
EP1410791A1 (de) 2004-04-21
SK286248B6 (sk) 2008-06-06
CZ299366B6 (cs) 2008-07-02
EP1056445B1 (de) 2004-06-02
CN1182837C (zh) 2005-01-05
ATE268164T1 (de) 2004-06-15
PT1056445E (pt) 2004-10-29
AU750785B2 (en) 2002-07-25
KR100587181B1 (ko) 2006-06-08
EP1056445A1 (de) 2000-12-06
OA11454A (en) 2003-12-08
ES2314302T3 (es) 2009-03-16
DE69917750D1 (de) 2004-07-08
FR2775188A1 (fr) 1999-08-27
ES2222695T3 (es) 2005-02-01
WO1999042086A9 (en) 2000-08-31
JP2002503686A (ja) 2002-02-05
CA2321267C (en) 2007-04-17
ZA991408B (en) 1999-08-23
SI1056445T1 (en) 2004-10-31
ID26022A (id) 2000-11-16
CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
NO20004190L (no) 2000-10-20
AR018109A1 (es) 2001-10-31
WO1999042086A1 (en) 1999-08-26
ATE408399T1 (de) 2008-10-15
CA2321267A1 (en) 1999-08-26
HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
EP1410791B1 (de) 2008-09-17
FR2775188B1 (fr) 2001-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69917750T2 (de) Oral verabreichbare galenische form mit rascher freisetzung und mit verzögerter freisetzung, enthaltend ein absorbtionspromoter und verwendung dieses absorbtionspromoters
DE69631834T2 (de) Neues ein säureempfindliches benzimidazol enthaltendes mittel und verfahren zu dessen herstellung
DE69910183T2 (de) Darmlösliche sprudelnde zusammensetzungen
DE69832816T2 (de) Orale pharmazeutische dosierungsform mit verlängerter wirkstofffreisetzung
BE1017786A3 (de) Opioid-orale dosisformen mit verlangerter freisetzung mit reduziertem alkoholinduziertem &#34;dosis dumping&#34;
DE69629797T2 (de) Matrix zur gesteuerten freisetzung von arzneistoffen
EP0108898B1 (de) Neue orale Mopidamolformen
EP0068191B2 (de) Orale Dipyridamolformen
EP0551820B1 (de) Geschmacksmaskierte pharmazeutische Mittel
DE60033947T2 (de) Dosierungsform und zusammensetzung zur dauerhaften abgabe von reboxetin bei einmal täglicher verabreichung für eine wirksame therapie
DE69924710T2 (de) Pharmazeutische zubereitung zur anwendung in der antiasthmatherapie
DE3024858A1 (de) Anhaltend freigebende pharmazeutische zubereitung eines festen medikamentmaterials
DE602006000819T2 (de) Dipyridamol enthaltende Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
DE602004003577T2 (de) Flottierende orale Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung von Betain
DE3909520C2 (de) Feste, schnell zerfallende Darreichungsformen für Diclofenac
DE60308828T2 (de) Orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung
DE2950154C2 (de)
DE19906290A1 (de) Arzneimittel zur Behandlung bzw. Prävention von Darmkrebs
EP0324947B2 (de) Synergistische Kombination von Decarboxylasehemmern und L-Dopa-Pellets
EP2959887B1 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Schwindel verschiedener Genese
DE60312635T2 (de) Zusammensetzung in Form einer festen Dispersion enthaltend Itraconazol und ein hydrophilisches Polymer mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit
DE3841955A1 (de) Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets
DD272797A5 (de) Verfahren zur herstellung von festen arzneimittelzubereitungen mit langanhaltender wirkung fuer dihydropyridine

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition