HU226732B1 - Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent - Google Patents

Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent Download PDF

Info

Publication number
HU226732B1
HU226732B1 HU0100970A HUP0100970A HU226732B1 HU 226732 B1 HU226732 B1 HU 226732B1 HU 0100970 A HU0100970 A HU 0100970A HU P0100970 A HUP0100970 A HU P0100970A HU 226732 B1 HU226732 B1 HU 226732B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
active ingredient
absorption
galenic
absorption enhancer
esters
Prior art date
Application number
HU0100970A
Other languages
English (en)
Inventor
Olivier Saslawski
Philippe Giet
Dominique Michel
Thierry Hulot
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUP0100970A2 publication Critical patent/HUP0100970A2/hu
Publication of HUP0100970A3 publication Critical patent/HUP0100970A3/hu
Publication of HU226732B1 publication Critical patent/HU226732B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány orálisan adagolható, egy vagy több, fiziológiás közegben hidrofil vagy ionizálható hatóanyagot egy vagy több segédanyaggal kombinálva tartalmazó galenusi készítményekre vonatkozik. Ezek a galenusi készítmények előnyösen szilárd kiszerelésűek, így például tabletták vagy zselatinkapszulák. A találmány szerinti galenusi készítmények kifejezetten előnyösek abból a szempontból, hogy különleges segédanyagösszetételük következtében a membránon keresztüli vagy sejtkörnyéki (a továbbiakban: paracelluláris) úton fiziológiás közegben hidrofil és/vagy ionizálható hatóanyagok jobb felszívódását teszik lehetővé.
Az orálisan adagolt hatóanyagok felszívódása a gyomor-bél rendszeri szervek nyálkamembránjában lényegében a membránon keresztüli vagy paracelluláris úton megy végbe. Azon hatóanyagok esetében, amelyek fiziológiás közegben hidrofilek vagy ionizálhatok, a felszívódás elsődlegesen paracelluláris úton megy végbe. Emiatt az ilyen típusú hatóanyag biológiai hozzáférhetősége nagyon alacsony, mivel a felszívódás kinetikája igen lassú. Számos szerző behatóbban vizsgálta a kalciumsók formájában lévő hatóanyagok felszívódásának kinetikáját, és azt találták, hogy ezen anyagok paracelluláris transzportja nagyon korlátozott: úgy tűnik, hogy a kalciumsóknak az a hatásuk, hogy a sejtek között jelen lévő, a paracelluláris úton végbemenő szállítást biztosító csatornákat újra bezárják. Referenciaként hivatkozhatok például P. Artursson és C. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595 (1990) és S. G. Milton és V. P. Knutson, J. Cell. Physiol., 144, 498 (1990).
A folyadék vagy amfoter vegyületeket, így például félszintetikus glicerideket tartalmazó különböző segédanyagrendszerek alkalmazását a hatóanyagok felszívódásának elősegítésére a szakterületen már bőségesen ismertették.
Ebben a tekintetben a következő, a technika állását meghatározó iratok említhetők: WO 93/00891 számú nemzetközi közzétételi irat, EP 670 166 számú európai szabadalmi bejelentés, WO 95/08 983, WO 94/23 733 és WO 96/21439 számú nemzetközi közzétételi iratok. Azonban a technika állása szerinti valamennyi készítménnyel azt a célt kívánják elérni, hogy növeljék a lipofil hatóanyagok biológiai hozzáférhetőségét. Ezen túlmenően a tabletták, a granulátumok és a mikrogranulátumok formájában lévő készítmények nem minden esetben teszik lehetővé a felszabadítás kinetikájának szabályozását.
A fentiek a plazmakoncentráció intenzív növekedését eredményezhetik, amelynek következtében a rövid felezési idejű vegyületek esetében igen gyorsan csökkennek a szintek gyógyászati hatás eléréséhez szükséges küszöbérték alá. A kezelés terápiás hatásának fenntartására azután a dózisok számának többszörözése szükséges.
A hatóanyagok felszívódásának szabályozása a gyomor-bél rendszerben azonban az alkalmazott terápia hatásosságát biztosítja. Továbbá, a felszabadítás szabályozása (egyidejűleg az optimalizált felszívódás megőrzése) lehetővé teszi, hogy jobb terápiás hatást biztosítunk, és hogy a tűrőképességet és az alkalmazkodóképességet megnöveljük. Ezáltal lehetővé válik a gyógyszer dózisai számának csökkentése és ezáltal a kezeléshez való alkalmazkodás biztosítása. Ez tartós vagy még inkább krónikus rendellenességek vagy kóros állapotok kezelése esetében lényeges.
A találmány szerinti galenusi készítmények fiziológiás közegben hidrofil és/vagy ionizálható hatóanyagok felszívódásának megnövelését, a felszabadítás kinetikájának szabályozását és a felszívódás arányának fenntartását teszik lehetővé, szilárd gyógyászati készítmények, így például tabletták, zselatinkapszulák vagy mikrogranulátumok esetében is.
Bár a találmány szerinti galenusi készítmények kifejezetten a fiziológiás közegben hidrofil és/vagy ionizálható hatóanyagok adagolására megfelelők, alkalmasak lipofil anyagok adagolására is.
Megjegyezhető továbbá, hogy a találmány szerinti gyógyászati kiszerelések az eredmények kiváló reprodukálhatóságát biztosítják, egyidejűleg lehetővé teszik a hatóanyag nyújtott felszabadítású fázisa során a felszabadítás sebességének fokozott szabályozását. A találmány szerinti gyógyászati kiszerelések alkalmazásával lehetővé válik a hatóanyagok hozzáférhetőségének optimalizálása a testben mind a kezelt személyek hatóanyagtűrésének, mind a hatóanyag farmakokinetikai és bomlási profiljának figyelembevételével.
A hatóanyagok kiszerelésének szempontjából a találmány szerinti tabletták előnyösek, továbbá mivel a segédanyagok ésszerű kiválasztása nagy hatóanyagkoncentrációjú tablettákhoz vezet.
A találmány közelebbről fiziológiás közegben hidrofil és/vagy ionizálható hatóanyagot, 8-nál nagyobb hidrofil-lipofil egyensúlyértékkel (rövidítve: HLB) rendelkező felszívódást elősegítő szert és egy vagy több, gyógyászatilag alkalmazható segédanyagot tartalmazó, orálisan adagolható galenusi készítményekre vonatkozik.
Megjegyzendő, hogy hatóanyagként kaptoprilt tartalmazó galenusi készítmények nem tartoznak a találmány tárgyához.
A találmány szerinti felszívódást elősegítő szer egy vagy több lipidből áll, a szóban forgó lipidek lehetnek:
- poliszorbátok; poli(oxi-etilén)-eket és alkilcsoportot tartalmazó éterek; poli(oxi-etilén) és zsírsavak észterei; zsírsavak; zsíralkoholok; epesavak és azok gyógyászatilag alkalmazható kationokkal képzett sói; 1-6 szénatomos alkanolok zsírsavakkal képzett észterei; polialkoholok zsírsavakkal képzett észterei, ahol a szóban forgó polialkohol 2-6 hidroxilfunkciós csoportot tartalmaz; poliglikolizált gliceridek.
E szóban forgó lipidek lehetnek természetes vagy szintetikus eredetűek, vagy alternatív megoldásként nyerhetők félszintetikus úton. Számos vegyület közülük kereskedelmi forgalomban kapható vagy kereskedelmi forgalomban kapható termékekből könnyen előállítható.
Bár nem áll szándékunkban egyetlen hatásmechanizmusra sem szorítkozni, feltételezzük, hogy ezek az anyagok biológiai folyadékok felületi feszültségére való
HU 226 732 Β1 hatással, a gyomor-bél rendszeri nyálkamembrán sejtjeinek szintjén a membránérintkezésekre hatnak. Mindenesetre feltételezzük, hogy a felszívódást elősegítő szer in situ, módosított lipofil jellegű környezetet hoz létre.
A poliszorbátok polietoxilezett szorbitán zsírsavészterei. A polietoxilezett szorbitán polietoxilezett szorbitolt és polietoxilezett szorbitolanhidrideket jelent. A „poliszorbát” kifejezés mind zsírsav monoésztereit, mind azok poliésztereit jelenti. A találmány szerint alkalmazott poliszorbátok előnyösen telített vagy telítetlen zsírsavak mono-, di- vagy triészterei, amelyekben a zsírsavak előnyösen 8-22 szénatomosak, előnyösebben 12-18 szénatomosak. Még előnyösebbekként említhetők a monolaurát, a monopalmitát, a mono- és trisztearát, a monooleát és a monoizosztearát.
Előnyösen az alkalmazott poliszorbátok zsírsavak és szorbitolmolekulából vagy annak egy anhidridjéből és 3-30 molekulányi etilén-oxidból álló kopolimer észteresítési termékei.
A polietoxilezett szorbitán monoészter és triészter szerkezete megadható az (l/A) és a (ll/A) általános képletekkel; ahol R helyettesítő jelentése zsírsavhoz tartozó csoport és x, y, z és w jelentései egész számok, amelyek értéke 3-30, előnyösen 4-20 között változik.
Általában azokat a poliszorbátokat alkalmazzuk, amelyek molekulatömege 450-2000 között, előnyösen 500-1900 között változik.
Az ilyen poliszorbátok kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, különösen Tween® márkanéven.
A poli(oxi-etilén)-ből és alkilcsoportból képzett éterek a (lll/A) általános képlettel jellemezhetők, ahol x jelentése 8-22 közötti, előnyösen 12-18 közötti egész szám, és y jelentése 10-60 közötti egész szám. E vegyületek között említhető a polietilénglikol-monocetiléter, a polietilénglikol-monolauril-éter, a polietilénglikolmonooleil-éter és a polietiléngIikol-monosztearil-éter. E vegyületek a kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, különösen Brij® márkanéven.
A poli(oxi-etilén)-t és zsírsavakat tartalmazó észterek lehetnek akár (IV/A) általános képletű zsírsav-monoészterek, ahol R helyettesítő jelentése a zsírsavhoz tartozó szénlánc, és n jelentése a polietoxilezett lánc polimerizációs foka, vagy lehetnek az (V/A) általános képletű zsírsav-diészterek, ahol R helyettesítő és n jelentése a fentiekkel megegyezik, vagy a szóban forgó monoészterek és diészterek elegyei. Ezeket a vegyületeket általában a megfelelő zsírsavakból és polietilénglikolokból állítjuk elő.
A kiindulási anyagként alkalmazott polietiléngIikólók különböző, 100-7000 közötti, előnyösen 150-6000 közötti átlagos molekulatömegűek lehetnek. A kiindulási zsírsavak lehetnek telítettek vagy telítetlenek, és általában 8-22, előnyösen 12-18 szénatomosak. A poli(oxietilén)- és zsírsav-észtereket főleg az Akzo Nobel vállalat forgalmazza.
A találmány szerint alkalmazható zsíralkoholok lehetnek telítettek vagy telítetlenek, és előnyösen 8-22, előnyösebben 12-18 szénatomosak.
A zsírsavak lehetnek telítettek vagy telítetlenek, és előnyösen 8-22, előnyösebben 12-18 szénatomosak.
Az epesavak az adott területen jártas szakember számára jól ismertek. Ezek közül előnyös epesavakként említhető a glikokolinsav és a taurodezoxikolinsav. A találmány keretében a felszívódást elősegítő szer tartalmazhat olyan epesav-sót, amelyet a szóban forgó savnak gyógyászatilag alkalmazható bázissal való reakciójával kapunk. Különösen előnyösek az alkálifém- és alkáliföldfémsók, így például a nátrium-glikokolát.
Az 1-6 szénatomos alkanolok zsírsavakkal képzett észterei szintén alkalmazhatók felszívódást elősegítő szerként. Az ilyen észtereket képező zsírsavak közül előnyösek a fentebb ismertetettek.
A poliol-észtereket egy vagy több, fentebb ismertetett zsírsav és 2-6 hidroxilfunkciós csoportot tartalmazó polialkohol kondenzációjával kapjuk. Ezen észterek közül különösen előnyösek a glikolok, a poliglicerinek, a szorbitol vagy annak anhidridjei észteresítésével kapott vegyületek. A glikolok közül említhető a propilénglikol.
A szorbitol vagy annak anhidridjei által, egy vagy több zsírsavval képzett észterek a szorbitán zsírsavészterei, amelyeket elsősorban Span® márkanéven forgalmaznak.
A poliglikolizált gliceridek zsírsavak gliceridjei és poli(oxi-etilén) zsírsavakkal képzett észterei által képzett keverékek. Ezekben a keverékekben a zsírsavak telítettek vagy telítetlenek, és 8-22, például 8-12 vagy 16-20 szénatomból állnak. A gliceridek lehetnek mono-, bi- vagy trigliceridek vagy azok bármilyen arányú elegyei. A poliglikolizált glicerideket elsősorban a Gattefosse vállalat Labrafil®, Labrasol és Gélucire® márkaneveken forgalmazza.
A találmány szerint lényeges, hogy a felszívódást elősegítő szer HLB-értéke nagyobb, mint 8. Előnyösen a HLB-érték nagyobb, mint 10; előnyösebben a szóban forgó érték 12-16 között változik. Megjegyzendő, hogy amikor a felszívódást elősegítő szer több lipidvegyület keverékéből áll, akkor ezen anyagok keveréke HLB-értékének kell nagyobbnak lennie, mint 8.
A találmány szerinti előnyös galenusi készítmények azok, amelyekben a felszívódást elősegítő szer legalább egy poliglikolizált gliceridet, különösen legalább egy, 12-16 közötti HLB-értékű poliglikolizált gliceridet tartalmaz.
Előnyösen a felszívódást elősegítő szer a szorbitán egy vagy több zsírsavval képzett észterét egy vagy több poliglikolizált gliceriddel kombinálva tartalmazza. Például, a felszívódást elősegítő szer egy vagy több poliglikolizált gliceriddel és a szorbitán 8-22 szénatomos, előnyösen 16-20 szénatomos zsírsavval képzett észterének keverékéből áll, és HLB-értéke szintén 12-16 közé esik. Az előnyös szorbitán-észterek között említhető a szorbitán-monolaurát, a szorbitán-trilaurát, a szorbitán-monoizosztearát, a szorbitán-monopalmitát, a szorbitán-monosztearát, a szorbitán-szeszkviizosztearát, a szorbitán-szeszkvioleát, a szorbitán-trioleát és a szorbitán-trisztearát.
HU 226 732 Β1
Példák a különösen előnyös alakokra a következők:
- Gélucire® 44/14-ből álló, felszívódást elősegítő szer;
- Gélucire® 44/14 és Labrasol® keverékéből áll, felszívódást elősegítő szer;
- Gélucire® 44/14, Labrasol® és 16-20 szénatomos, telítetlen zsírsavval képzett szorbitán-észter, így például szorbitán-trioleát keverékéből álló, felszívódást elősegítő szer.
Megjegyzendő, hogy a felszívódást elősegítő szert felépítő lipidvegyületek kenőanyag-, nedvesítőszer-, sűrítőszer- vagy lágyítóanyag-funkciót is betölthetnek.
Ezáltal a gliceril-monosztearát és a gliceril-palmitosztearát jó kenőhatással rendelkezik. A gliceril-monooleát és a polietoxilezett szorbitán zsírsav-észterei nedvesítőszer-funkciót töltenek be, és a 16-20 szénatomos zsíralkoholok és zsírsavak (sztearinsav, cetilalkohol), a glicerin-palmitosztearát és általánosabban a monogliceridek, a digliceridek és a trigliceridek közül néhány zsírsav-glicerid szintén sűrítőszerek. Azonos módon, a közepes vagy rövid szénláncú trigliceridek lágyítóanyagokként szerepelnek.
Végül a zsírsav- és szorbitán-észterek (amelyeket például Span® márkanéven forgalmaznak) és a polietoxilezett szorbitán-zsírsav-észterek (amelyeket például Tween® márkanéven forgalmaznak) olyan adalék anyagokként alkalmazhatók, amelyek a zselatinkapszulák töltésére alkalmazott félszilárd mátrixanyagba foglalhatók.
A találmány szerinti galenusi készítmények célja konkrétabban, hogy az olyan hatóanyagok felszívódását megnöveljük, amelyek fiziológiás közegben hidrofilek és/vagy ionizálhatók, és amelyek az alábbi definíciók közül legalább eggyel összhangban vannak:
A) legalább egy és általában két funkciós csoportot tartalmazó hatóanyagok, a szóban forgó funkciós csoportok lehetnek szabad vagy farmakológiailag megfelelő kationokkal ionizált formában levő karbonsav, szulfonsav, foszforsav, foszfonsav, foszfinsav vagy fenol funkciós csoportok;
B) legalább egy és általában két funkciós csoportot tartalmazó hatóanyagok, a szóban forgó funkciós csoportok lehetnek szabad vagy farmakológiailag megfelelő kationnal ionizált formában levő szulfonsav, foszforsav, foszfonsav vagy foszfinsav funkciós csoportok;
C) kalciumsók formájában levő hatóanyagok;
D) az (I) általános képletű hatóanyagok, ahol
X jelentései az alábbi csoportok:
0 II 0 II 0 0 ||
Ii —s—, II , —P— II
0 R OH és 1
R helyettesítő jelentése 1-7 szénatomos alkilgyök, R-i,R2, R3 helyettesítők jelentése hidrogénatom vagy
1-7 szénatomos alkilgyök,
A jelentése (A) szerkezeti képletű csoport, amelyben v és w értékei 0, 1 vagy 2, vagy (B) általános képletű csoport,
R5 és R6 helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilgyök, 6-14 szénatomos arilgyök vagy heteroarilgyök, amely utóbbi lehet furil-, tienil- vagy tiazolilgyök, a szóban forgó aril- és a heteroarilgyökök 1-3, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve, és t értéke 1-3,
R4 helyettesítő jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilgyök, CF3-gyök, 6-14 szénatomos arilgyök vagy heteroarilgyök, amely utóbbi lehet furil-, tienil- vagy tiazolilgyök; a szóban forgó aril- és a heteroarilgyökök 1-3, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve,
M jelentése egy vegyértékű fém (Na, K, Li) vagy két vegyértékű fém (Ca, Mg, Sr, Zn);
m értéke 1 vagy 2;
p értéke 1-2 és q értéke 1-2, p és q értéke együttesen a só elektromos semlegességét biztosítja.
Ezek közül kifejezetten előnyösek a következők: az X képletű csoportok közül
0 ii_ y
R továbbá a következő vegyületek:
kalcium-3-acetil-amino-1-propánszulfonát (vagy kalcium-akampozát), kalcium-3-[2-(metil)-propanoil-amino]-propánszulfonát, magnézium-3-[2-(metil)-propanoil-amino]-propánszulfonát, kalcium-3-(butanoil-amino)-propánszulfonát, magnézium-3-(butanoil-amino)-propánszulfonát, kalcium-3-(acetil-amino)-pentánszulfonát, kalcium-3-(pentanoil-amino)-propánszulfonát, kalcium-3-(benzoil-amino)-propánszulfonát, magnézium-3-(benzoil-amino)-propánszulfonát, stroncium-3-(acetil-amino)-propánszulfonát, cink-3-[2-(metil)-propanoil-amino]-propánszulfonát, stroncium-3-[2-(metil)-propanoil-amino]-propánszulfonát, kalcium-3-[3-(metil)-propanoil-amino]-propánszulfonát, magnézium-3-[3-(metil)-butanoil-amino]-propánszulfonát, kalcium-3-[2,2-(dimetil)-propanoil-amino)-propánszulfonát, magnézium-3-[2,2-(dimetil)-propanoil-amino]-propánszulfonát, kalcium-3-(acetil-amino)-2-metil-propánszulfonát, kalcium-3-(acetil-amino)-3-metil-propánszulfonát, magnézium-3-(acetil-amino)-3-metil-propánszulfonát, kalcium-3-(acetil-amino)-1-metil-propánszulfonát, kalcium-3-(acetil-amino)-2-fenil-propánszulfonát, kalcium-2-(2-acetil-amino-metil)-fenil-metánszulfonát, kalcium-N-[metil-3-acetil-amino)-propánszulfonát;
kalcium-[3-(acetil-amino)-propil)-etil-foszfinát,
HU 226 732 Β1 kalcium-3-(acetil-amino)-2-dimetil-propánszulfonát, kalcium-3-(trifluor-metil-karbonil)-propánszulfonát;
E) azok a hatóanyagok, amelyek primer, szekunder és tercier aminok gyógyászatilag alkalmazható sói, így például hidrokloridok, hidrobromidok, maleátok, acetátok, szukcinátok, propionátok, fumarátok és oxalátok;
F) azok a hatóanyagok, amelyek szabad vagy a fiziológiás közegben jelen lévő, gyógyászatilag alkalmazható kationokkal vagy anionokkal képzett ionizált formában 100 g/l-nél, előnyösen 250 g/l-nél nagyobb oldhatósággal rendelkeznek;
G) azok a hatóanyagok, amelyeknek szabad vagy a fiziológiás közegben jelen lévő, gyógyászatilag alkalmazható kationokkal vagy anionokkal képzett ionizált formában D megoszlási együtthatója (oktanol/víz) megfelel a log10D<0, előnyösen a log10D<-0,5 vagy előnyösebben a log10D<-20 egyenlőtlenségnek.
A D megoszlási tényezőt hagyományos módon, rázólombikmódszer alkalmazásával határozzuk meg.
Ismert mennyiségű anyagot egyenlő mennyiségű oktanolt és vizet tartalmazó edénybe teszünk (100 ml víz, 100 ml oktanol, hatóanyag-koncentrációja körülbelül 10-3 M). Az elegyet addig keverjük, amíg az anyag eléri a két fázis közötti egyensúly állapotát. A fázisokat azután elválasztjuk. Az anyagot mindkét fázisban megvizsgálhatjuk, a hatóanyag természete szerint alkalmazott, különböző ismert eljárásokkal (spektrometria, kromatográfiás eljárások). A D megoszlási együtthatót az alábbi egyenlet szerint kapjuk meg:
Lóg D=log (Coct/Caq) ahol Coct jelentése: a hatóanyag koncentrációja az oktanolos fázisban;
Caq jelentése: a hatóanyag koncentrációja a vizes fázisban.
Különösen előnyös hatóanyagokként említhető az akamprozát, továbbá annak gyógyászatilag alkalmazható sói.
A gyógyászatilag alkalmazható sók közé tartoznak a szakterületen általánosan alkalmazott sók. Ezekre példák az alkálifém- és alkáliföldfémsók.
A találmány szerinti galenusi készítményekben jelen lévő hatóanyagok mennyisége 0,001-95 tömeg%, előnyösen 0,01-90 tömeg% vagy előnyösebben 0,1-90 tömeg% között változik.
A kívánt hatástól függően a területen jártas szakemberek a találmány szerinti galenusi készítményekbe nagyobb vagy kisebb mennyiségű, felszívódást elősegítő szert tehetnek. Általános esetben a hatóanyag(ok)nak a felszívódást elősegítő szerhez viszonyított aránya 0,001-10, például 0,01-10 közötti érték.
A találmány szerinti galenusi készítmények lehetnek szilárd tabletta vagy zselatinkapszula típusú kiszerelésben. Amikor a galenusi készítmény tabletta, a hatóanyag(ok)nak a felszívódást elősegítő szerhez viszonyított aránya 1:10 közötti érték.
Amikor a galenusi készítmény zselatinkapszula, a hatóanyag(ok)nak a felszívódást elősegítő szerhez viszonyított aránya 0,1-2 közötti érték.
A találmány szerinti tabletták a felszívódást elősegítő szerrel kombinálva egy vagy több további segédanyagot tartalmazhatnak annak érdekében, hogy monovagy polifázisú tablettákat kapjunk. A területen jártas szakemberek ezeket a segédanyagokat a kívánt végső tulajdonságok, a cél szerinti alkalmazás szerint vagy annak érdekében választják ki, hogy a tabletták előállítási eljárásához kapcsolódó hátrányt kiküszöböljék.
Ezek a segédanyagok az alábbi kategóriák szerint csoportosíthatók: hígítóanyagok, kötőanyagok, kenőanyagok, antioxidánsok, színanyagok, édesítőszerek, ízanyagok és savanyítószerek, nedvesítőanyagok, hidrofilizáló szerek, így például szorbitol és ciklodextrinek, ozmotikus reagensek, így például mannitol, pH-szabályozók, stabilizálóanyagok, így például trehalóz és mannitol, abszorbensek, kelátképző és komplexképző szerek és gyomorellenálló, filmképző segédanyagok, ideértve a cellulóz-acetil-ftalátot és a polimetakrilátokat.
Válaszható például bármely alábbi hígítóanyag vagy azok kombinációja: kalcium-karbonát, kalciumszulfát, szacharóz, dextrátok, dextrin, dextróz, dikalcium-foszfát-dihidrát, kaolin, magnézium-karbonát, magnézium-oxid, maltodextrin, cellulóz, mikrokristályos cellulóz, szorbitol, keményítők, előzselatinizált keményítő, talkum, trikalcium-foszfát és laktóz.
A kötőanyagok között említhető: a gumiarábikum, a tragakantgyanta, a guárgumi, az alginsav, a nátrium-alginát, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a dextrin, a zselatin, a hidroxi-etil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a folyékony glükóz, a magnézium- és alumínium-szilikát, a maltodextrin, a povidon, az előzselatinizált keményítő, a keményítő és a zein.
A kenőanyagok lehetnek csúsztatóanyagok (így például vízmentes kolloid szilikát, magnézium-triszilikát, magnézium-szilikát, cellulóz, keményítő, talkum vagy trikalcium-foszfát) vagy súrlódást csökkentő szerek (így például kalcium-sztearát, hidrogénezett növényi olajok, paraffin, magnézium-sztearát, polietilénglikol, nátrium-benzoát, nátrium-lauril-szulfát, fumársav, sztearinsav vagy cink-sztearát és talkum).
Antioxidánsként területen jártas szakember az alábbi vegyületek bármelyikét alkalmazhatja: aszkorbinsav, aszkorbil-palmitát, fumársav, propil-gallát, nátrium-aszkorbát és nátrium-metabiszulfit, alfa-tokoferol, almasav, butilezett hidroxi-toluol (BHT) és butilezett hidroxi-anizol (BHA).
Előnyös nedvesítőszerek:
- a nátrium-dokuzát és a nátrium-lauril-szulfát, amelyek anionos felületaktív anyagok;
- a benzalkónium-klorid, a benzetónium-klorid és a cetrimid, amelyek kationos felületaktív anyagok;
- a poli(vinil-alkohol) és a szorbitánok, amelyek nemionos felületaktív anyagok.
A pH-szabályozók közül említhetők a savanyítószerek, ideértve a citromsavat, a sósavat, a tejsavat és a borkősavat, továbbá lúgosítószerek, ideértve a monoetanol-amint, a dietanol-amint és a trietanol-amint, a kálium-citrátot, a nátrium-bikarbonátot és a nátrium-citrát-dihidrátot.
Az abszorbensekre példa a bentonit, a vízmentes kolloidális szilika, a kaolin, a magnézium- és az alumínium-szilikát, a mikrokristályos cellulóz és a cellulóz.
HU 226 732 Β1
Kelátképző szerekként és komplexképző szerekként alkalmazhatók a citromsav-monohidrát, az edetinsav, a dinátrium-foszfát, a nátrium-foszfát, a kálium-citrát, a borkősav és a nátrium-citrát-dihidrát.
A szóban forgó adalék anyagok mennyisége a szakterületen szokásosan alkalmazott mennyiség. Általában a kötőanyag a tabletta tömegéhez viszonyított 0,5-25 tömeg%, előnyösen 2-5 tömeg% mennyiségben van jelen.
A kenőanyagokat a szóban forgó tabletta előnyösen 0,01-10 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
A gyomorellenálló filmképző segédanyagok mennyiségére iránymutató, hogy azok a tabletta tömegéhez viszonyítva 0,5-9 tömeg% mennyiségben vannak jelen.
A szóban forgó tabletták lehetnek bevonat nélküliek, de előnyösen filmbevonattal vannak ellátva. A filmbevonat lehetővé teszi a kellemetlen íz elkerülését, az íz álcázásával részt vehet továbbá a hatóanyag és/vagy a felszabadítást elősegítő szer felszabadításának módosításában. A gyomorellenálló filmbevonat lehetővé teszi a hatóanyag gyomorban való felszabadításának elkerülését. Az olyan filmbevonatképző szer, amely még inkább hidrofób tulajdonságú, és nem érzékeny a pH-változásokra, hozzájárul a kioldódás kinetikájának további nyújtásához. A filmbevonatnak tulajdonított szereptől függően a területen jártas szakember az alábbi csoportokba tartozó filmbevonatképző szereket alkalmazhatja: cellulózszármazékok, így például hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), etil-cellulóz, cellulóz-aceto-ftalát, cellulóz-aceto-propionát, cellulóz-trimetilát, metakrilsav és annak származékainak polimerjei és kopolimerjei. A filmképző szerek kiegészíthetők:
- lágyítószerekkel [így például nagy molekulatömegű poli(oxi-etilén)glikolokkal, polisav-észterekkel, így például citromsav- vagy ftálsav-észterekkel],
- töltőanyagokkal (így például talkummal, fémoxidokkal, így például titán-oxiddal),
- a gyógyászatban és az élelmiszeriparban alkalmazható és elfogadott színezőanyagokkal.
A találmány szerinti tablettákat hagyományosan állítjuk elő granulálási és préselési lépéseket tartalmazó eljárás alkalmazásával. Pontosabban, a találmány tárgya szerinti előállítási eljárás a következő lépéseket foglalja magában:
a) A hatóanyag granulátumának előállítása a hatóanyag por állományú elegyéből, amelyhez - előnyösen folyadék formában - a felszívódást elősegítő szert, a feloldódás kinetikáját módosító szereket, kötőanyagot és bármely más, a területen jártas szakember által szükségesnek ítélt segédanyagot adunk. A kapott granulátumot belső fázisnak nevezzük.
b) Ahol helyénvaló, külső fázisnak nevezett, például kohézió-elősegítő szereket, csúsztatóanyagokat, kenőanyagokat tartalmazó, por állományú elegyet állítunk elő;
c) A belső és külső fázisokat keveréssel egyesítjük. Megjegyzendő, hogy a külső fázis minden összetevőjét a belső fázis segédanyagaihoz hozzáadhatjuk és keverhetjük a préselhető granulátum előállítása során.
d) Tablettát állítunk elő az elegy préselésével.
Az (a) lépésben az amorf vagy kristályos részecskék porának granulálását hajtjuk végre. Ez a granulálás ismert eljárással történik, például nedvesgranulálási eljárással.
A granulálás eljárás öt lényegi lépést tartalmaz: (i) a különböző összetevők szárazkeverése, (ii) nedvesítés, (iii) a tényleges granulálás, (iv) szárítás és azután (v) osztályozás.
A szárazkeverés során a por állományú segédanyagokat a granulátumok keverékébe történő bevitel során keverjük.
A nedvesítés! lépésben a különböző összetevők por állományú elegyéhez nedvesítőfolyadékot adunk, amely lehet víz, vizes vagy szerves oldószerben képzett kötőanyagoldat vagy alkohol. Ez kivitelezhető bolygórendszerű, hengeres, projekciós vagy örvényléses típusú keverő-gyúró gépben vagy nagy sebességű keverőgranulátorban.
Az (a) lépésben megfelelő nedvesítőszer lehet víz vagy alkohol, vagy a kötőanyag vizes vagy szerves oldószeres oldata, a szakterületen általános ajánlások szerint.
A találmány különösen előnyös kiviteli alakja szerint a granuláláshoz nedvesítőfolyadékként a felszívódást elősegítő anyagot alkalmazzuk.
A szárítást végrehajthatjuk szárítóban, fluidizált levegőágyas szárítóban vagy mikrohullámú berendezésben.
A találmány előnyös kiviteli alakja szerint az osztályozást 0,5-1,5 mm, előnyösen 0,8-1,5 mm közötti szitanyílás-méretű szűrőszitán történő átengedéssel hajtjuk végre.
Az előnyös szitanyílásméret 1,25 mm.
A találmány azonban nem értelmezendő a nedvesgranulálási eljárás alkalmazására korlátozva. Ezért a területen jártas szakember alkalmazhat más létező granulálási eljárásokat, így például a szárazgranulálási eljárást is.
Az utolsó, préselési lépést [(d) lépés] alternáló vagy rotációs rendszerű berendezésben hajtjuk végre, így tablettákat kapunk.
A találmány szerinti galenusi készítmények előállíthatok zselatinkapszulák vagy bármely más töltőanyagok formájában, amelyek lehetnek monolitikusak, mono- vagy polifázisosak. A zselatinkapszula tartalma félszilárd típusú mátrixanyag. Ebben a mátrixanyagban a hatóanyag feloldva vagy szuszpenzió formájában lehet jelen. A szóban forgó mátrixanyag a fentiekben ismertetett felszívódást elősegítő szert, hatóanyagot és annak érdekében, hogy a készítmény kívánt tulajdonságát biztosítsuk, vagy hogy a zselatinkapszulák előállítási eljárásával összefüggő hátrányokat kiküszöböljük, adott esetben egy vagy több további segédanyagot tartalmaz.
A felszívódást elősegítő szerek elegyével kombinálva a félszilárd mátrixba foglalható segédanyagok az alábbiak lehetnek:
- foszfolipid nedvesítőszerek, így például a foszfatidil-kolin vagy a foszfatidil-etanol-amin, ismertebb nevükön természetes vagy tisztított lecitinek származékai;
HU 226 732 Β1
- anionos felületaktív anyagok, így például nátriumalkilszulfonátok (mint a nátrium-lauril-szuIfát vagy a nátrium-dokuzát), kationos felületaktív anyagok, így például kvaterner ammóniumsók (mint a benzalkónium-klorid, a benzetónium-klorid vagy a cetrimid);
- lipid típusú sűrítőszerek, ezeken belül növényi olajok (gyapotmagolaj, szezámolaj és földimogyoró-olaj) és ezen olajok származékai (hidrogénezett olajok, így például hidrogénezett ricinusolaj, glicerin-behenát);
- viaszos típusú sűrítőszerek, így például természetes karnaubaviasz vagy természetes méhviasz, szintetikus viaszok, így például cetil-észterviaszok;
- amfoter típusú sűrítőszerek, így például etilénoxid-polimerek (nagy, 4000-100 000 közötti molekulatömegű poli(oxi-etilén)glikol vagy propilén és etilén-oxid kopolimerek (poloxamerek);
- cellulóz típusú sűrítőszerek (nagy molekulatömegű és nagy viszkozitású félszintetikus cellulóz-, hidroxi-propil-metil-cellulóz-, hidroxi-propil-cellulóz-, hidroxi-metil-cellulóz-származékok, gyanta) vagy bármely más poliszacharid, így például alginsav;
- polimer típusú sűrítőszerek, így például akrilsavpolimerek (így például karbomerek);
- ásványi típusú sűrítőszerek, így például kolloidális szilika, bentonit;
- antioxidánsok, így például aszkorbinsav, aszkorbil-palmitát, fumársav, nátrium-aszkorbát, nátrium-metabiszulfit.
Megjegyezzük, hogy a sűrítőszereket a felszívódást elősegítő szerek elegyéhez 0,1/1-10/1 arányban adhatjuk hozzá. A felszívódást elősegítő szerek elegye és a sűrítőszerek elegye közötti arány azonos hatóanyagra közvetlenül meghatározza az utóbbi kioldódási kinetikáját.
A találmány szerinti monolit zselatinkapszulákat hagyományosan állítjuk elő olyan eljárással, amely szerint először előállítjuk a félszilárd mátrixanyagot, majd azt zselatinkapszulába öntjük.
Pontosabban, a félszilárd mátrixanyagot a hatóanyagnak a különböző segédanyagok elegyében történő diszpergálásával, annak keverése közben állítjuk elő. Az elegyet tartalmazó tartály kiegészítő hevítése a zselatinkapszulába öntési fázisig szükséges lehet a segédanyagok szóban forgó elegyének folyadék- vagy félpasztaállapotban történő fenntartásához.
Mérlegelhető továbbá ugyanazon zselatinkapszulába egymást követően több, egymástól hatóanyagaikban és/vagy segédanyag-összetételükben különböző félszilárd mátrixanyag beöntése, ezáltal azonnali és időben nyújtott típusú hatóanyag-felszabadítás biztosítása, amely a farmakokinetikai követelményeknek megfelelően állítható be.
Végül - ahol az megfelelő - a gyártási eljárás befejezhető, a zselatinkapszulának szalagcsíkkal vagy bármely más, azonos megoldással való lezárásával.
Megjegyzendő továbbá, hogy a zselatinkapszula helyett alkalmazható lágyzselatin-kapszula kiszerelés vagy bármely más helyettesítő anyag. Minden, a zselatinkapszulára vonatkozó, fent idézett tájékoztatás ideértve a félszilárd mátrixanyag összetételére és előállítására vonatkozó feltételeket - ebben az esetben is alkalmazható.
A találmány szerinti galenusi készítmények előállíthatók mikrogranulátumok formájában, amelyek kiszerelhetők egységdózisban, így például zselatinkapszulában, ostyában vagy adagolózsákocskában, vagy akár ampullában. Ebben az esetben a mikrogranulátumokat a hatóanyagnak és felszívódást elősegítő szernek egy vagy több, az alábbiakban felsorolt vegyülettel való egyesítésével kapjuk:
- hígítószerek, így például kalcium-karbonát, kalcium-szulfát-dihidrát, szacharóz, laktóz, dextrátok, dextrin, dextróz, dikalcium-foszfát-dihidrát, kaolin, magnézium-karbonát, magnézium-oxid, maltodextrin, mikrokristályos cellulóz, szorbitol, mannitol, keményítők, talkum, trikalcium-foszfát;
- lipid típusú sűrítőszerek, amelyek lehetnek növényi olajok (így gyapotmagolaj, szezámolaj és földimogyoró-olaj) és ezen olajok származékai (hidrogénezett olajok, így például hidrogénezett ricinusolaj, glicerin-behenát);
- viaszos típusú sűrítőszerek, így például természetes karnaubaviasz vagy természetes méhviasz, szintetikus viaszok, így például cetil-észterviaszok;
- amfoter típusú sűrítőszerek, így például etilénoxid-polimerek [nagy, 4000-100 000 közötti molekulatömegű poli(oxi-etilén)glikol] vagy propilén és etilén-oxid kopolimerek (poloxamerek);
- cellulóz típusú sűrítőszerek (nagy molekulatömegű és magas viszkozitású cellulóz, hidroxi-propilmetil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz félszintetikus származéka, gyanta) vagy bármely más poliszacharid, így például alginsav;
- polimer típusú sűrítőszerek, így például akrilsavpolimerek (így például karbomerek);
- ásványi típusú sűrítőszerek, így például kolloid szilika, bentonit;
- antioxidánsok, így például aszkorbinsav, aszkorbil-palmitát, fumársav, nátrium-aszkorbát, nátrium-metabiszulfit.
- A pezsgőkeverékek egyes olyan szerek, amelyek alkalmasak arra, hogy azokat a mikrogranulátumokba keverjük. Ezek a keverékek egyrészről alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátokból vagy nátrium-glicin-karbonátból, másrészről szerves savakból, így például citromsavból vagy borkősavból állnak. Cellulóz típusú polimerek (nagy molekulatömegű és nagy viszkozitású hidroxipropil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz) vagy bármely más poliszacharid, így például alginsav vagy poliakril típusú polimerek (karbomerek) szintén alkalmazhatók kombinálva. Ez a kombináció lehetővé teszi biológiai közegben jól flotálható mikrogranulátumok előállítását.
HU 226 732 Β1
E szóban forgó mikrogranulátumok lehetnek bevonat nélküliek, de előnyösen filmbevonattal vannak ellátva. A filmbevonat lehetővé teszi a kellemetlen íz elkerülését az íz elfedésével. Hozzájárulhat továbbá a hatóanyag és/vagy a felszívódást elősegítő szer felszabadításának módosításához. A gyomorellenálló filmbevonat lehetővé teszi a hatóanyag gyomorban való felszabadításának elkerülését; az olyan filmbevonat, amely erősebben hidrofób jellegű és pH-változásokra nem érzékeny, még inkább hozzájárul a kioldódás kinetikájának nyújtásához. A filmbevonatnak tulajdonított szereptől függően a területen jártas szakember a következőkből választhatja ki a filmképző szert: cellulózszármazékok, így például hidroxi-propil-metil-cellulóz, etil-cellulóz, cellulóz-aceto-ftalát, cellulóz-aceto-propionát, cellulóz-trimelliát, a metakrilsav és annak származékainak polimerjei és kopolimerjei. A filmképző szert kiegészítjük:
- lágyítószerekkel (így például nagy molekulatömegű poli(oxi-etilén)glikolokkal, polisavak, így például citromsav vagy ftálsav észtereivel;
- töltőanyagokkal (így például talkummal, fém-oxidokkal, így például titán-oxiddal);
- a gyógyászatban és az élelmiszeriparban alkalmazható és elfogadott színezékekkel.
A filmbevonat aránya a bevonat nélküli mikrogranulátumok tömegéhez viszonyítva 2-25 tömeg% között változhat, értéke előnyösen 4-20 tömeg%, és előnyösebben 5-20 tömeg%.
Mérlegelhető továbbá a zselatinkapszuláknak különböző típusú, egymástól hatóanyagukban és/vagy felszívódást elősegítő szerben és/vagy segédanyag-összetételükben különböző mikrogranulátumokkal való töltése, vagy akár bevonat nélküli és filmbevonattal ellátott mikrogranulátumok kombinálása, lehetővé téve ezáltal a hatóanyag-felszabadítás kinetikájának beállítását.
A mikrogranulátumokat hagyományosan állítjuk elő, az eljárás szerint a felszívódást elősegítő szerek elegyét, más segédanyagok és a hatóanyag(ok) por állományú elegyét nagy sebességű keverőgépbe helyezzük, majd ezt nukleáció, duzzasztás és szferonizáció követi.
Ami a filmbevonási fázist illeti, azt hagyományosan hajtjuk végre a filmképző szer és adalék anyagok szuszpenziójának a mozgó mikrogranulátumok felett, turbinában vagy előnyösebben fluidizált levegőágyas készülékben való permetezésével.
A mikrogranulátumokat vagy azok elegyét hagyományos módon, töltőberendezés alkalmazásával helyezzük a zselatinkapszulákba. Utóbbi művelethez szükségesnek bizonyulhat adalék anyagok, így például csúsztatóanyagok, kenőanyagok vagy akár hígítószerek alkalmazása. A területen jártas szakember számára lehetséges a fenti, megfelelő szakaszokban ismertetett segédanyagok közül bármely szóban forgó vegyület kiválasztása.
Megjegyzendő, hogy a mikrogranulátumok mérete lehet 0,1-3 mm, előnyösen 0,2-2 mm és előnyösebben 0,3-1,5 mm közötti érték.
Mérlegelhető továbbá a fenti mikrogranulátumokból tabletták előállítása. Ebben az esetben a tabletták tapadása más mikrogranulátumok vagy a célra hagyományosan alkalmazott segédanyagokkal szokásosan előállított granulátum hozzáadása segítségével biztosítható.
A hatóanyag-felszabadítás kinetikájának könnyű szabályozása érdekében kívánatos, hogy a találmány szerinti galenusi készítmény az alábbi összetevők közül egyet vagy többet tartalmazzon:
- glicerin-palmitosztearát;
- hidrogénezett ricinusolaj;
- glicerin-behenát; vagy
- sztearinsav.
Polimerszármazékok e célból szintén hozzáadhatok.
Megfelelő polimer anyagként említhetők a nagy molekulatömegű félszintetikus cellulózok, a karbomerek, így például a poliakrilsavak, a metakrilsav és annak származékai polimerei és kopolimerei.
A jelen leírás hátralevő részében ismertetett példák a találmányt részleteiben ismertetik. Ezt az 1-9. ábrákra való hivatkozással tesszük meg.
Az egyszerűség kedvéért az alábbiakban ismertetett minden kiszerelés a hatóanyag 500 mg dózisát tartalmazza.
A további példákban a hatóanyag kalcium-akamprazát (vagy kalcium-acetil-homotaurinát), amelyre a következő szövegrészben „ACA”-ként hivatkozunk.
A Precirol® és a Precirol ATO5® márkanevek jelentése glicerin-palmitosztearát, forgalmazza a Gattefosse vállalat.
A Compritol® márkanév jelentése glicerin-behenát, forgalmazza a Gattefosse vállalat.
A Methocel K15M® márkanév jelentése hidroxi-propil-cellulóz, forgalmazza a Colorcon vállalat.
Az Eudragit RS 30D® márkanév jelentése akrilsavészter és metakrilsav-észterek kis mennyiségű ammóniumcsoportot tartalmazó kopolimerje, forgalmazza a Rohm vállalat.
1. példa
A hatóanyag azonnali felszabadítását biztosító félszilárd mátrixanyagot tartalmazó zselatinkapszula
Az azonnali hatóanyag-felszabadítást biztosító félszilárd mátrixanyag előállítására használt összetevőket az alábbi mennyiségben alkalmazzuk:
-ACA 54 tömeg %
- Gélucire 44/14® 45 tömeg%
- Szójabablecitin 1 tömeg%
A segédanyagokat azok olvadáspontjánál magasabb hőmérsékleten megolvasztjuk, elegyüket homogenizáljuk, és a hatóanyagot belekeverjük. Az elegy elégséges mennyiségét 00 méretű zselatinkapszulákba töltjük.
2. példa
Az 1. példa szerinti eljárással előállított zselatinkapszulák kioldódási profilja
Az előző példában előállított zselatinkapszulákra vonatkozó kioldódási profilokat nagynyomású folyadékkromatográfia elvégzése után határozzuk meg.
HU 226 732 Β1
A vizsgálandó zselatinkapszulákat előzőleg 1 liter desztillált vízzel megtöltött, 37 °C-os, hőmérséklet-szabályozó rendszerrel és hatékony keverőrendszerrel ellátott reaktorokba helyezzük.
A kísérlet teljes időtartama alatt a reaktort 37 °C hőmérsékleten keverjük.
Szabályos „t” időközönként a reaktorban lévő közegből mintát veszünk, 0,45 pm porozitású membránon (Millex HA, cellulóz-acetátban) szűrjük, és nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) elemezzük, UV spektrofotométer detektor alkalmazásával.
A HPLC elemzés körülményei:
- 10 cm-es hosszúságú és 4,6 mm-es belső átmérőjű, 5 pm szemcseméretű oktadecil-szililezett szilikával töltött kromatográfiás oszlop;
-mozgófázis: 341,9 mg, 1000 ml 95/5 arányú víz/acetonitril elegyben oldott tetrabutil-ammónium-perklorát-oldat;
- a detektálást 200 nm-en UV spektrofotometriával hajtjuk végre.
A mintában jelen lévő hatóanyag „q” mennyiségét a csúcs alatti területnek, azonos körülmények között ismert koncentrációjú referenciaoldat alkalmazásával kapott csúcs alatti területhez való hasonlításá5 val határozzuk meg. Egyszerű számítással lehetséges annak megállapítása, hogy a hatóanyag teljes mennyisége „t” rövid időn belül felszabadulta reaktorban.
A zselatinkapszula kioldódási profilját a hatóanyag10 ra vonatkozó, számított értékeknek az idő függvényében egy görbén történő grafikus ábrázolásával (a névleges dózis százalékában kifejezve) kapjuk (lásd:
1. ábra).
3. példa
Félszilárd mátrixanyagot tartalmazó, a hatóanyag azonnali felszabadítását biztosító zselatinkapszulák
Az alábbi táblázat a zselatinkapszulák tömeg%-os összetételét mutatja.
Összetétel Zselatinkapszula 3.1 Zselatinkapszula 3.2 Zselatinkapszula 3.3 Zselatinkapszula 3.4 Zselatinkapszula 3.5 Zselatinkapszula 3.6
ACA 47% 47% 51% 51% 51% 50%
Gélucire 44/14® 39% 39% 30% 28% 25% 30%
Labrasol® 13% - 18% 20% 23% 18%
PEG 400 - 13% - - - -
Szorbitán-trioleát - - - - - 2%
Szójabablecitin 1% 1% 1% 1% 1% -
HLB 14 14 14 14 14 13,5
Az eljárás azonos az 1. példában ismertetett eljárással.
4. példa
Félszilárd mátrixanyagot tartalmazó, a hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító zselatinkapszulák Az alábbi táblázat a zselatinkapszulák tömegszázalékos összetételét mutatja.
Összetétel Zselatinkapszula 4.1 Zselatinkapszula 4.2
ACA 54% 54%
Gélucire 44/14® 32% 22,5%
Összetétel Zselatinkapszula 4.1 Zselatinkapszula 4.2
Précirol® 13% 22,5%
Szójabablecitin 1% 1%
Az eljárás azonos az 1. példa szerinti eljárással.
5. példa
Félszilárd mátrixanyagot tartalmazó, a hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító zselatinkapszulák
Az alábbi táblázat a zselatinkapszulák tömegszázalékos összetételét adja meg.
Összetétel Zselatinkapszula 5.1 Zselatinkapszula 5.2 Zselatinkapszula 5.3 Zselatinkapszula 5.4 Zselatinkapszula 5.5
ACA 54% 54% 54% 54% 54%
Gélucire 44/14® 38% 36% 34% 32% 29%
Précirol® 7% 9% 11% 13% 16%
Szójabablecitin 1% 1% 1% 1% 1%
HU 226 732 Β1
Az eljárás azonos az 1. példa szerinti eljárással.
E zselatinkapszulákra a 2. példa szerinti analitikai eljárás alkalmazásával kapott kioldódási profilokat a
2. ábra ismerteti.
6. példa
Félszilárd mátrixanyagot tartalmazó, a hatóanyag késleltetett, gyors felszabadítását biztosító zselatinkapszulák
A zselatinkapszulákba mind az 1. példa szerint kapott mátrixanyagot, mind a 4. példa szerint kapott, 4.5 számú zselatinkapszulában alkalmazott mátrixanyagot töltjük. Az 1. példa szerinti mátrixanyag és a 4. példa szerinti mátrixanyag tömegaránya 1:2.
7. példa
Mikrogranulátumokkal töltött, a hatóanyag azonnali felszabadítását biztosító zselatinkapszulák
Az azonnali hatóanyag-felszabadítást biztosító mikrogranulátumok készítésére alkalmazott összetevőket az alábbi tömegarányban alkalmazzuk:
Összetétel Zselatin- kapszula 7.1 Zselatin- kapszula 7.2 Zselatin- kapszula 7.3
ACA 51% 75% 85%
Gélucire 44/14® 16% 14% 15%
Laktóz 34% 11% -
A por állományú hatóanyagot és segédanyagot gyors keverésű keverőgépbe töltjük. A segédanyag megolvadása, majd a nukleáció és granulátumok megduzzadása után a granulátumokat szferonizáljuk.
A 7.2 számú zselatinkapszulára a 2. példában ismertetett analitikai eljárás alkalmazásával kapott kioldódási profilt a 3. ábra mutatja.
8. példa
Mikrogranulátumokkal töltött, a hatóanyag azonnali felszabadítását biztosító zselatinkapszulák Az azonnali hatóanyag-felszabadítást biztosító mikrogranulátumok készítésére alkalmazott összetevőket az alábbi tömegarányokban alkalmazzuk:
-ACA 25%
- Gélucire 50/13® 15%
A 7. példa szerinti mikrogranulátumok előállítására vonatkozó előállítási eljárást alkalmazzuk ebben a példában is.
9. példa
Mikrogranulátumokkal töltött, a hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító zselatinkapszula Az azonnali hatóanyag-felszabadítást biztosító mikrogranulátumok előállításához alkalmazott összetevőket az alábbi tömegarányokban alkalmazzuk:
- ACA 25%
- Précirol® 18%
- Laktóz 57%
A 7. példa szerinti mikrogranulátumok előállítására vonatkozó előállítási eljárást alkalmazzuk ebben a példában is.
A szóban forgó zselatinkapszulára a 2. példa szerinti analitikai eljárás alkalmazásával kapott kioldódási profilt a 4. ábra mutatja.
10. példa
Mikrogranulátumokkal töltött, a hatóanyag nyújtott felszabadítását lehetővé tevő zselatinkapszulák A nyújtott hatóanyag-felszabadítást biztosító mikrogranulátumok előállítására alkalmazott összetevőket az alábbi tömegarányok szerint alkalmazzuk:
Összetétel Zselatin- kapszula 10.1 Zselatin- kapszula 10.2 Zselatin- kapszula 10.3
ACA 75% 75% 75%
Gélucire 50/13® 7% 3,5% 1%
Compritol® 7% 10,5% 13%
Laktóz 11% 11% 11%
Ebben a példában is a 7. példa szerinti mikrogranulátumok előállítási eljárását alkalmazzuk.
A szóban forgó zselatinkapszulákra a 2. példa szerinti analitikai eljárás alkalmazásával kapott kioldódási profilokat az 5. ábra ismerteti.
11. példa
Nagy flotálhatóságú mikrogranulátumokkal töltött zselatinkapszulák
A szóban forgó mikrogranulátumok előállítására alkalmazott összetevőket az alábbi tömegarányokban alkalmazzuk:
-ACA 50%
-Gélucire 44/14® 9%
- Précirol ATO 5® 9%
-Methocel K15M® 15%
- Citromsav 4%
- Nátrium-bikarbonát 8%
- Laktóz 5%
Ebben a példában is a 7. példa szerinti mikrogranu-
látumok előállítási eljárását alkalmazzuk.
12. példa
Mikrogranulátumokkal töltött, a hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító zselatinkapszulák Hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító mikrogranulátumok előállítására alkalmazott összetevőket az alábbi arányokban alkalmazzuk:
-ACA 74%
-Gélucire 44/14® 13%
- Eudragit RS 30D® 9%
-Talkum 3%
- Trietil-citrát 1%
Az előállítási eljárást két fázisra oszthatjuk.
A 7.3. példa szerint kapott mikrogranulátumokat filmbevonattal látjuk el az alábbi összetételű filmképző szer alkalmazásával:
HU 226 732 Β1
- Eudragit RS 30D® szuszpenzió 250 g
-Talkum 22,50 g
-Trietil-citrát 11,25 g
- Desztillált víz 260 g
A filmbevonatképző műveletet fluidizált levegőágyas készülékben hajtjuk végre.
13. példa
Mikrogranulátumokkal töltött, a hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító zselatinkapszulák A hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító mikrogranulátumok előállítására alkalmazott összetevőket az alábbi tömegarányokban alkalmazzuk:
Összetétel Zselatin- kapszula 13.1 Zselatin- kapszula 13.2 Zselatin- kapszula 13.3
ACA 80% 74% 66%
Gélucire 44/14® 14% 13% 12%
Etil-cellulóz 6% 13% 22%
Az előállítási eljárást két fázisra oszthatjuk.
A 7.3. példa szerint kapott mikrogranulátumokat a filmképző szer alábbi összetételű szuszpenziójával filmbevonattal látjuk el:
- Surelose® (etil-cellulóz vizes szuszpenziója) 300 g
- Desztillált víz 200 g
A filmbevonatképző műveletet fluidizált levegőágyas készülékben hajtjuk végre.
A szóban forgó zselatinkapszulákra a 2. példa szerinti analitikai eljárás alkalmazásával kapott kioldódási profilokat a 6. ábra mutatja.
14. példa
Kétféle mikrogranulátummal töltött, a hatóanyag azonnali és nyújtott felszabadítását biztosító zselatinkapszulák
A hatóanyag azonnali és nyújtott felszabadítást biztosító mikrogranulátumok előállítására használt összetevőket az alábbi arányok szerint alkalmazzuk:
-ACA 78%
-Gélucire 44/14® 14%
- Etil-cellulóz 8%
A zselatinkapszulákat a 7.3. példa szerinti bevonat nélküli mikrogranulátumok és a 13.2. példa szerinti filmbevonattal ellátott mikrogranulátumok keverékével való töltéssel állítjuk elő. A 7.3. példa szerinti mikrogranulátumoknak a 13.2. példa szerinti mikrogranulátumokhoz viszonyított tömegaránya 40:60.
A szóban forgó zselatinkapszulára a 2. példa szerinti analitikai eljárás alkalmazásával kapott kioldódási profilt a 7. ábra mutatja.
15. példa
A hatóanyag azonnali és nyújtott felszabadítását biztosító tabletták
A hatóanyag azonnali és nyújtott felszabadítását biztosító tabletták előállítására alkalmazott összetevőket a következő tömegarányok szerint alkalmazzuk:
Összetétel Tabletta 15.1 Tabletta 15.2 Tabletta 15.3 Tabletta 15.4
ACA 50% 50% 50% 50%
Gélucire 44/14® 10% 10% 10% 10%
Compritol® 20% 20% 10% 10%
Mikrokristályos cellulóz 9% 14% 19% 24%
Povidon 10% 5% 10% 5%
Magnézium-sztearát 1% 1% 1% 1%
A hatóanyagot gyors keverésű keverő-granulátor berendezésbe helyezzük, és keverés közben hozzáadjuk az olvasztott Gélucire-t.
Compritol®-t, Povidont és mikrokristályos cellulózt adunk a szóban forgó, por állományú elegyhez, amelyet keverünk. Nedvesítőfolyadékként tisztított vizet adunk hozzá, amíg jól formált granulátumokat és agglomerátumokat kapunk.
A terméket azután szárítógép vagy fluidizált levegőágyas készülék alkalmazásával szárítjuk, és 1,25 mm szitanyílás-méretű szita segítségével osztályozzuk.
A száraz granulátumot gyors keverésű keverő-granulátor berendezésbe helyezzük, és magnéziumsztearátot adunk hozzá.
A nedvesített granulátumot például téglalap alakú sajtóiéval felszerelt rotációs készülékben tablettává préseljük.
A szóban forgó tablettákra a 2. példa szerinti analitikai eljárás alkalmazásával kapott kioldódási profilokat a 8. ábra mutatja.
16. példa
A hatóanyag azonnali és nyújtott felszabadítását biztosító tabletták
A szóban forgó tabletták előállítására alkalmazott összetevőket az alábbi tömegarányban alkalmazzuk:
Készítmény
Bevonat nélküli mag
ACA 50%
Gélucire 44/14® 10%
Compritol® 10%
Mikrokristályos cellulóz 19%
HU 226 732 Β1
Povidon 10%
Magnézium-sztearát 1%
Filmbevonat
HPMC 64%
PEG 4000 15%
Talkum 21%
Az előállítási eljárás két lépésből áll. A bevonat nél-
küli magok előállítását a 15. példa szerint hajtjuk végre; ezt filmbevonatképzés követi turbinában végrehajtott szuszpenzió permetezésével.
17. példa
A hatóanyag azonnali és nyújtott felszabadítását biztosító tabletták
A szóban forgó tabletták előállítására alkalmazott összetevők tömegaránya az alábbiak szerinti:
Készítmény
Bevonat nélküli mag
ACA 47,5%
Gélucire 44/14® 9,5%
Compritol® 9,5%
Mikrokristályos cellulóz 18%
Povidon 9,5%
Magnézium-sztearát 1%
Talkum 5%
Filmbevonat
HPMC 64%
PEG 4000 15%
Talkum 21%
Az előállítási eljárás két lépésből áll. A bevonat nél-
küli magok előállítását a 15. példa szerinti eljárással hajtjuk végre. Ezt turbinában, szuszpenzió permetezésével megvalósított filmbevonatképzés követi.
A szóban forgó tablettára a 2. példa szerinti analitikai eljárás alkalmazásával kapott kioldódási profilt a
9. ábra mutatja.
18. példa
Különböző felszívódást elősegítő szerek vagy felszívódást elősegítő szerek elegyeinek hatása a kalcium-acetil-homotaurínát permeabilitására, Caco-2 sejtmodellben
Ismert koncentrációjú, szén 14-gyel megjelölt akamprozát oldatát olyan Grass Sweetana típusú diffúziós kamra csúcsi részébe helyezzük, amely egy másik, az első résztől elválasztott, úgynevezett bazolaterális részt tartalmaz. A szóban forgó elválasztást emberi vastagbél adenokarcinóma belhám (endothélium) sejtek (Caco-2 sejtvonal) egysejtes összefolyó kultúráját hordozó beillesztőbetét biztosítja.
Szabályos időközönként a második bazolaterális részből mintákat veszünk. Az akamprozátkoncentrációt szcintigráfiásan határozzuk meg. Egyszerű számítással lehetővé válik a látszólagos permeabilitási együttható (Papp) meghatározása. Az akamprozátoldatot különböző felszívódást elősegítő szerekkel vagy felszívódást elősegítő szerek elegyével egészítjük ki különböző körülmények között. A szóban forgó szereknek a látszólagos permeabilitási együtthatóra (Papp) gyakorolt hatását mérjük. A kísérleti eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze, ahol a látszólagos permeabilitási együttható értékeket (Papp) cm/s-ban fejezzük ki.
A felszívódást elősegítő szerek hatása: látszólagos permeabilitási együttható
A felszívódást elősegítő szer kategóriája Nincs Gélucire PEG Zsírsav Labrafil Nát- rium- gii- kolát Poliszorbát
Típus 44/14 37/02 4000 kap- kaprin- ril- 1944 cs 80
Koncentráció (%) 0,10 0,10 5,0 1 5 1 5 0,25 0,25 1,0 5,0 0,2 0,05 0,50 5,0
Papp (10~7 cm/s)
Középérték (n=6) 24,0 152,0 618,6 1030 47,0 55,8 58,5 12,3 63,6 94,3 61,1 206,0 114 27,6 186,0 409,0
Átlagos eltérés 1,1 12,9 21,1 216,0 9,2 9,4 30,7 1,2 11,0 17,6 28,4 33,1 11,9 1,8 56,5 106,0
19. példa
A kalcium-acetil-homotaurínát biológiai hozzáférhetőségének növekedése vadászkopókban azonnali hatóanyagfelszabadítású orális kiszerelés segítségével
A kalcium-acetil-homotaurínát relatív biológiai hozzáférhetőségét különböző azonnali hatóanyag-felszabadítású orális kiszerelés adagolása után határozzuk meg 333 mg tömegű gyomorellenálló tablettákkal mint referenciakiszereléssel való összehasonlítással.
Jegyzőkönyv
A vizsgálatokat 5 vadászkopó fajtájú kutyán hajtjuk végre. Az adagolás napján az előző naptól kezdve éheztetett kutyáknak 1 hetes időszakonként egymást követően, orális adagolással az alábbi galenusi készít60 ményeket adjuk.
HU 226 732 Β1
Kiszerelés Akamprozát dózis per egység (mg) Adagolt egységek száma
Referenciakiszerelés (1) 333 2
100 mg nátrium-glikokoláttal kiegészített referenciatabletta (2) 333 2
Az 1. példa szerinti, félszilárd mátrixszal töltött zselatinkapszula 500 1
500 mg tömegű lebegő tabletta (3) 500 1
A 7.1. példa szerinti, mikrogranulátumokat tartalmazó, azonnali hatóanyag-felszabadítású zselatinkapszula 500 1
(1) Az 1. referenciatabletta egységösszetétele
Magok
- Akamprozát 333 mg
- Kroszpovidon 10 mg
- Mikrokristályos cellulóz 100 mg
- Magnézium-szilikát 30 mg
- Keményítő-glikolát 10 mg
- Kolloidális szilika 3 mg
- Magnézium-sztearát 7 mg
Filmbevonat
- Eudragit L 30 D 27,9 mg
-Talkum 6,5 mg
- Propilénglikol 4,2 mg (2) Nátrium-gIikokoláttal (2) kiegészített tabletták egységkiszerelése
Magok
- Akamprozát 333 mg
-Nátrium-glikokolát 100 mg
- Kroszpovidon 10 mg
- Mikrokristályos cellulóz 100 mg
- Magnézium-szilikát 30 mg
-Keményítő-glikolát 10 mg
- Kolloidális szilika 3 mg
- Magnézium-sztearát 7 mg
Filmbevonat
- Eudragit L 30 D 27,9 mg
-Talkum 6,5 mg
- Propilénglikol 4,2 mg (3) 500 mg tömegű, lebegő tabletták egységkiszerelése
- Akamprozát 500 mg
- Hidroxi-propil-metil-cellulóz 550 mg
- Povidon 80 mg
- Mikrokristályos cellulóz 80 mg
- Nátrium-bikarbonát 250 mg
- Talkum 7 mg
- Magnézium-sztearát 6 mg
Közvetlenül az adagolás előtt, majd azt követően 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 és 24 óra elteltével vérmintákat veszünk. E minták felhasználásával a plazmaakamprozát-szintet vizsgáljuk gázkromatográfia-tömegspektrometria (GC/MS) segítségével. Azután minden egyes adagolt kiszerelésre az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzuk meg:
a plazmaakamprozát-szint maximum értéke (Cmax.), a plazmakoncentrációk ábrázolásával kapott görbe alatti terület (AUC), a vizsgált orális kiszerelés relatív biológiai hozzáférhetősége (F), amely utóbbit a következő képlet szerint határozzuk meg:
Dózis (referencia)xAUC (vizsgált) dózis (vizsgált)xAUC (referencia)
A minden egyes vizsgált kiszerelésre észlelt farmakokinetikai paraméterek középértékeit az alábbi táblázat mutatja be.
1. táblázat
Az akamprozátra meghatározott farmakokinetikai paraméterek középértékei vadászkopó fajtájú kutyákban, különböző, azonnali hatóanyagfelszabad ítású galenusi készítmények egységes orális adagolása után, a referenciakiszereléssel összehasonlításban
Kiszerelés Cmax. (ng/ml) F (ref. 666 mg)%
Referenciakiszerelés, 2 db, 333 mg tömegű tabletta 17 593 100
2 db 333 mg tömegű, 100 mg nátrium-glikokoláttal kiegészített tabletta 7 921 68
Az 1. példa szerinti félszilárd mátrixanyaggal töltött zselatinkapszula 16 935 138
500 mg tömegű lebegő tabletta 15 072 138
A 7.1. példa szerinti mikrogranulátumokat tartalmazó, azonnali hatóanyag-felszabadítású zselatinkapszula 19 543 146
Következtetés te 1. példa szerinti félszilárd mátrixanyagot tartalmazó zselatinkapszula-kiszerelés és a 7.1. példa szerinti mikrogranulátumokkal töltött, azonnali hatóanyagfelszabadítású zselatinkapszula-kiszerelés körülbelül 40%-os biológiai hozzáférhetőség-növekedést eredményez a kalcium-acetil-homotaurinát esetében.
20. példa
A kalcium-acetil-homotaurinát biológiai hozzáférhetőségének növekedése vadászkopó fajtájú kutyákban, nyújtott hatóanyagfelszabadítású orális kiszerelések segítségével A kalcium-acetil-homotaurinát viszonylagos biológiai hozzáférhetőségét különböző nyújtott hatóanyagfelszabad ítású orális kiszerelések adagolása után és a következő két referenciakiszereléssel való összeha13
HU 226 732 Β1 sonlításban állapítjuk meg: 500 mg-os, gyomortól védett tabletták és az 1. példa szerinti, azonnali hatóanyag-felszabadítású zselatinkapszulák kiszerelései. Minden egyes vizsgált kiszerelésre a plazmaszintek összehasonlítását 6 és 24 óra elteltével elvégezzük.
Jegyzőkönyv
A vizsgálatot 6 vadászkopó fajtájú kutyán hajtjuk végre. Az adagolás napján az előző naptól kezdve éheztetett kutyáknak egymást követően, 1 hetes időközönként orálisan a következő galenusi készítmények egyikét adjuk:
Kiszerelés Dózis egységenként (mg) Adagolt egységek száma
1. referencia: gyomortól védett tabletta (1) 500 2
2. referencia: az 1. példa szerinti, félszilárd mátrixanyaggal töltött, azonnali hatóanyag-felszabadítású zselatinkapszula 500 1
A 15.3. példa szerinti, nyújtott hatóanyag-felszabadítású mátrixanyagot tartalmazó tabletta 500 1
A 4.1. példa szerinti, félszilárd mátrixanyaggal töltött, nyújtott hatóanyag-felszabadítású zselatinkapszula 500 1
A 4.2. példa szerinti, félszilárd mátrixanyaggal töltött, nyújtott hatóanyag-felszabadítású zselatinkapszula 500 1
A 14. példa szerinti mikrogranulátumokkal töltött zselatinkapszula 500 1
(1) Az 500 mg-os, gyomortól védett tabletták egységösszetétele:
Magok
-Akamprozát 500 mg
- Kroszpovidon 15 mg
- Mikrokristályos cellulóz 150 mg
- Magnézium-szilikát 45 mg
- Keményítő-gIikolát 15 mg
- Kolloidális szilika 4,5 mg
-Magnézium-sztearát 10,5 mg
Filmbevonat
- Eudragit L 30 D 31,1 mg
-Talkum 7,2 mg
- Propilénglikol 4,5 mg
Vérmintákat veszünk közvetlenül az adagolás előtt, majd azt követően 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 és 24 óra elteltével. A szóban forgó minták alkalmazásával a plazmaakamprozát-szintet vizsgáljuk LC/MS-eljárás segítségével. A következő farmakokinetikai paramétereket határozzuk meg minden egyes adagolt kiszerelésre:
a plazmaakamprozát-szint maximum értéke (Cmax.), a plazmaakamprozát-szint 6 óránál [C(6hJ és 24 óránál [C^j], a plazmakoncentrációk ábrázolásával kapott görbe alatti terület (AUC), a vizsgált orális kiszerelés relatív biológiai hozzáférhetősége (F), amely utóbbit a következő képlet szerint határozzuk meg:
dózis (referencia)xAUC (vizsgált) dózis (vizsgált)xAUC (referencia)
Eredmény
Minden egyes vizsgált kiszerelésre kapott farmakokinetikai paraméterek középértékeit az alábbi táblázat mutatja be.
2. táblázat
Az akamprozát farmakokinetikai paramétereinek középértéke, vadászkopó fajtájú kutyákban, különböző, módosított hatóanyag-felszabadítású galenusi készítmények egységes orális adagolása után, az azonnali hatóanyagfelszabad ítású kiszereléssel összehasonlítva
Középérték Cmax. (ng/ml) Frel. (%) C(6h) C (24h)
2. referencia: az 1. példa szerinti, félszilárd mátrixanyagot tartalmazó, azonnali hatóanyag-felszabadítású zselatinkapszula 20 868 100 3433 69
A 14. példa szerinti, mikrogranulátumokat tartalmazó zselatinkapszula 12 448 67 2448 32
A 15.3. példa szerinti, nyújtott hatóanyag-felszabadítású, mátrixanyagot tartalmazó tabletta 20 753 99 3916 261
A 4.1. példa szerinti, félszilárd mátrixanyagot tartalmazó, nyújtott hatóanyag-felszabadítású zselatinkapszula 19 175 111 4471 82
A 4.2. példa szerinti, félszilárd mátrixanyagot tartalmazó, nyújtott hatóanyag-felszabadítású zselatinkapszula 9 363 64 3470 99
HU 226 732 Β1
Következtetések
A 15.3. példa szerinti mátrixtabletta-kiszerelés és a 4.1. példa szerinti félszilárd zselatinkapszula-kiszerelés lehetővé teszi az akamprozát biológiai hozzáférhetőségének fenntartását vagy növelését is, továbbá a 5 6 óra és 24 óra elteltével észlelt értékek nagyobbak az
1. példa szerinti, referencia-zselatinkapszulára észlelt értékeknél.
21. példa
Az akamprozát két kiszerelése relatív biológiai hozzáférhetőségének, farmakokinetikai paramétereinek és azok tűrésének értékelése, a referenciakiszereléssel összehasonlítva (2*500 mg), egységes orális adagolás után 18 egészséges férfi önként jelentkezőn elvégzett, nyílt és átkeresztező vizsgálatok Két, 500 mg kalcium-acetil-homotaurinát-tartalmú galenusi készítmény relatív biológiai hozzáférhetőségét értékeljük emberekben a szintén 500 mg hatóanyagot tartalmazó, de két dózisegységben adagolt referencia-kiszereléssel összehasonlítva.
A vizsgálat összegzése
Az alábbi anyagokat adagoljuk véletlenszerűen kiválasztott, 18,18—45 éves életkorú, kaukázusi eredetű, egészséges férfi kezelt személynek:
- „R” referenciatermék: 2 darab (üres gyomorba adagolt), 500 mg dózist tartalmazó, gyomortól védett, azonnali hatóanyag-felszabadítású tabletta
- „F” 500 mg dózist tartalmazó (nem üres gyomorba adagolt), úgynevezett „lebegő” tabletta
- „G” az 1. példa szerinti, 500 mg dózist tartalmazó, félszilárd mátrixanyaggal töltött (nem üres gyomorba adagolt) zselatinkapszula.
500 mg tömegű, gyomortól védett tabletták (R) egységkészítménye Magok
- Akamprozát 500 mg
- Kroszpovidon 15 mg
- Mikrokristályos cellulóz 150 mg
- Magnézium-szilikát 450 mg
- Keményítő-gIikolát 15 mg
- Kolloidális szilika 4,5 mg
-Magnézium-sztearát 10,5 mg
Filmbevonat
- Eudragit L 30 D 31,1 mg
-Talkum 7,2 mg
- Propilénglikol 4,5 mg
500 mg tömegű lebegő tabletták (F) egységkészítménye
-Akamprozát 500 mg
- Hidroxi-propil-metil-cellulóz 550 mg
- Povidon 80 mg
- Mikrokristályos cellulóz 80 mg
- Nátrium-bikarbonát 250 mg
-Citromsav 100 mg
-Talkum 7 mg
- Kolloidális szilika 3,2 mg
- Magnézium-sztearát 6 mg
Vérmintákat veszünk a következő időpontokban: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 24, 36, 48 és 72 óra.
A mintákat tömegspektrometriás eljárással összekapcsolt gáz-folyadék kromatográfiás eljárás alkalmazásával elemezzük, tömegfragmentometriás detektálás alkalmazásával.
A kapott plazmaértékek felhasználásával az alábbi változókat számítjuk:
- a görbe alatti terület (AUC),
- a maximális plazmakoncentráció (Cmax),
- az akamprozát maximális plazmakoncentrációjához tartozó idő (Tmax),
- a relatív biológiai hozzáférhetőség (F), ezt az alábbi egyenlet alkalmazásával kapjuk:
dózis (referencia)xAUC (vizsgált) dózis (vizsgált)xAUC (referencia)
Eredmények
A kinetikai értékek átlagára észlelt farmakokinetikai paramétereket a 3. táblázat mutatja be.
3. táblázat
Az akamprozát különböző azonnali hatóanyag-felszabadítású orális kiszereléseinek, 16 fiatal egészséges önként jelentkezőnek, egységes orális adagolás után észlelt farmakokinetikai paramétereinek középértékei
Középérték CV% Dózis (mg) Tmax. (óra) Cmax. (ng/ml) C24 (ng/ml) F (%)
R Referencia 1000 4,3 248 60 100
F Lebegő tabletta 500 3,4 278 28 121
G Zselatinkapszula 500 1,1 1725 29 274
Következtetés
A félszilárd mátrixanyagot tartalmazó zselatinkapszula formájában készült kiszerelés lehetővé teszi szélesebb plazmacsúcs-koncentráció megvalósítását, ami a felszívódás fokozódását jelenti, amely ezáltal a biológiai hozzáférhetőségben 2,74-szoros növekedést okoz a hagyományos gyomortól védett tabletta formájában való kiszereléshez képest.

Claims (17)

1. Orálisan adagolható, a gyomor-bél rendszerben membránon keresztüli vagy paracelluláris úton a hatóanyagok fokozott felszívódását lehetővé tevő, galenusi készítmények, amelyek a következőket tartalmazzák:
- legalább egy (I) általános képletű hatóanyag - a képletben
X jelentései az alábbi képletű csoportok:
0 0 0 0
II (( (I II —S— , —P— , —P— — ΡΟΗ OH vagy
R helyettesítő jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, Ri,R2, R3 helyettesítők jelentése hidrogénatom vagy
1-7 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése a (A) általános képletű csoport, ahol v és w értékei egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, vagy
A jelentése (B) általános képletű csoport,
R5 és R6 helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
6-14 szénatomos arilcsoport vagy heteroarilcsoport, amely utóbbi lehet furil-, tienil- vagy tiazolilcsoport; az említett aril- és a heteroarilcsoportok 1-3, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve, és t értéke 1-3,
R4 helyettesítő jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, CF3-csoport, 6-14 szénatomos arilcsoport vagy heteroarilcsoport, az említett heteroarilcsoport jelentése furil-, tienil- vagy tiazolilcsoport; az említett aril- és heteroarilcsoportok 1-3, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve,
M jelentése egy vegyértékű fém (Na, K, Li) vagy két vegyértékű fém (Ca, Mg, Sr, Zn), m értéke 1 vagy 2, p értéke 1-2 és q értéke 1-2, ahol p és q értéke olyan, hogy azok a só elektromos semlegességét biztosítsák -8-nál nagyobb HLB-értékű, poliszorbátok, poli(oxi-etilén)- és alkilcsoportot tartalmazó éterek, poli(oxi-etilén) és zsírsavak észterei, zsírsavak, zsíralkoholok, epesavak és azok gyógyászatilag elfogadható kationokkal képzett sói, 1-6 szénatomos alkanolok zsírsavakkal képzett észterei, poliolok zsírsavakkal képzett észterei, ahol az említett poliol 2-6 hidroxilfunkciós csoportot tartalmaz, és poliglikolizált gliceridek közül kiválasztott, felszívódást elősegítő szer, és
- egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyag.
2. Az 1. igénypont szerinti galenusi készítmények, amelyekben a hatóanyag a (I) általános képletű vegyület - a képletben
X jelentése 0 _g_ csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti galenusi készítmények, amelyekben a hatóanyag a (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése _p_ csoport.
R
4. Az 1. igénypont szerinti galenusi készítmények, amelyek a hatóanyagot kalciumsó formájában tartalmazzák.
5. A 4. igénypont szerinti galenusi készítmények, ahol a hidrofil vagy fiziológiás közegben ionizálható hatóanyag kalcium-akamprozát.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmények, amelyekben a felszívódást elősegítő szer HLB-értéke nagyobb, mint 10 és előnyösen 12-16 között van.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmények, amelyekben a zsírsavakkal képzett poliol-észterek glikol-észterek, poliglicerid-észterek vagy anhidridek észterei.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmények, amelyekben a felszívódást elősegítő szer legalább egy poliglikolizált gliceridet, előnyösen olyan poliglikolizált gliceridet tartalmaz, amely HLB-értéke 12-16 között van.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmények, amelyekben a felszívódást elősegítő szer legalább egy poliglikolizált gliceridet és általában egy vagy több zsírsavval képzett szorbitán-észtert tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti galenusi készítmények, amelyekben a felszívódást elősegítő szer egy vagy több poliglikolizált gliceridet és telített vagy telítetlen 8-22 szénatomos zsírsavval, előnyösen 10-14 szénatomos zsírsavval képzett szorbitán-észter elegyét tartalmazza.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmények, amelyekben a hatóanyagnak a felszívódást elősegítő szerhez viszonyított tömegaránya 0,001-10 között van.
12. A 11. igénypont szerinti galenusi készítmények, amelyek a hatóanyagot a felszívódást elősegítő szerhez képest 1-10 tömegarányban tartalmazó tabletta formájában tartalmazzák.
13. A 11. igénypont szerinti galenusi készítmények, amelyekben a hatóanyag a felszívódást elősegítő szerhez képest 0,1-2 közötti tömegarányban tartalmazó zselatinkapszula formájában van.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmények, amelyekben a hatóanyag felszaba16
HU 226 732 Β1 dítási kinetikájának szabályozását lehetővé tevő glicerin-palmitosztearátok, glicerin-behenátok, hidrogénezett ricinusolajok vagy azok elegyei is vannak.
15. Felszívódást elősegítő szer alkalmazása hidrofil vagy fiziológiás közegben ionizálható hatóanyagoknak 5 a gyomor-bél rendszerben membránon keresztüli vagy paracelluláris úton történő felszívódásának fokozására szolgáló, orálisan adagolható gyógyászati dózisforma előállításában, amelyekben a felszívódást fokozó szer az 1. és a 6-10. igénypontok bármelyikében meghatá- 10 rozott.
16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a hatóanyagnak a felszívódást elősegítő szerhez viszonyított tömegaránya 0,01-10 között van.
17. Eljárás az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmény tabletta formájában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) első lépésként nedveseljárással a hatóanyag és különböző segédanyagok porkeverékéből nedveseljárással hatóanyaggranulátumot állítunk elő, és (ii) második lépésként a tablettát préseljük, ahol a felszívódást elősegítő szert az (i) első lépésben nedvesítőszerként alkalmazzuk.
HU0100970A 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent HU226732B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9802143A FR2775188B1 (fr) 1998-02-23 1998-02-23 Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
PCT/EP1999/000994 WO1999042086A1 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100970A2 HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
HUP0100970A3 HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
HU226732B1 true HU226732B1 (en) 2009-08-28

Family

ID=9523244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100970A HU226732B1 (en) 1998-02-23 1999-02-16 Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6426087B1 (hu)
EP (2) EP1410791B1 (hu)
JP (1) JP4828020B2 (hu)
KR (1) KR100587181B1 (hu)
CN (1) CN1182837C (hu)
AP (1) AP2000001943A0 (hu)
AR (2) AR018109A1 (hu)
AT (2) ATE268164T1 (hu)
AU (1) AU750785B2 (hu)
BR (1) BR9908121A (hu)
CA (1) CA2321267C (hu)
CZ (1) CZ299366B6 (hu)
DE (2) DE69917750T2 (hu)
DK (2) DK1056445T3 (hu)
ES (2) ES2222695T3 (hu)
FR (1) FR2775188B1 (hu)
HK (1) HK1035142A1 (hu)
HU (1) HU226732B1 (hu)
ID (1) ID26022A (hu)
NO (1) NO20004190L (hu)
OA (1) OA11454A (hu)
PL (2) PL201851B1 (hu)
PT (2) PT1056445E (hu)
RU (1) RU2228201C2 (hu)
SI (2) SI1410791T1 (hu)
SK (2) SK285188B6 (hu)
WO (1) WO1999042086A1 (hu)
ZA (1) ZA991408B (hu)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds
FR2805462B1 (fr) * 2000-02-24 2003-08-15 Therabel Res Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine
DE10026699A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
SE0200475D0 (sv) * 2002-02-15 2002-02-15 Ltp Lipid Technologies Provide Oral farmaceutisk beredning
JP4459629B2 (ja) 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
FR2845289B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
EP1565583A4 (en) 2002-10-07 2007-11-21 Novartis Vaccines & Diagnostic ANTI-HIV VACCINE FORMULATIONS
US20040151769A1 (en) * 2002-12-31 2004-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Film coated tablet containing an extract of red vine leaves
ITRM20030074A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Formulazioni semisolide a rilascio immediato intese
US20040241252A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-02 Abney Christopher Charles Pharmaceutical compositions for oral administration comprising lithium carbonate, processes of making the same, and methods of administering the same
WO2005060942A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
NZ551340A (en) * 2004-04-22 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising flibanserin and a melanocortin agonist for the treatment of premenstrual disorder or sexual aversion disorder
WO2005123134A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-29 Cadila Healthcare Limited A controlled release delivery system for metformin
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
US20060024370A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Cephalon France Modafinil oral lyophilizate
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
BRPI0516869B1 (pt) * 2004-10-01 2018-01-30 Firmenich S.A. Microcápsula para perfumar ou aromatizar, métodos para a preparação de microcápsulas para perfumar ou aromatizar e para a redução da violência da explosão de uma composição em pó, uso de um supressor de explosão, e, produto perfumado, alimento, bebida ou produto farmacêutico
JP2008538741A (ja) * 2005-03-04 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 鬱病の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
PE20061245A1 (es) * 2005-03-30 2007-01-06 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina
JP2008540356A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物乱用の治療方法
WO2006125042A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
CA2608713A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
CN101198328B (zh) * 2005-06-21 2011-04-06 默克专利股份有限公司 含有（r）-（-）-2-[5-（4-氟苯基）-3-吡啶基甲基氨基甲基]苯并二氢吡喃的固体药物制剂
EP1745788A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-24 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Acylglycerophospholipide zur Behandlung von Krebs und Tumorkachexie
PL1912650T3 (pl) 2005-08-03 2018-01-31 Sprout Pharmaceuticals Inc Zastosowanie flibanseryny w leczeniu otyłości
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007106957A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
ES2551093T3 (es) * 2006-05-09 2015-11-16 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos del deseo sexual después de la menopausia
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
JP5793828B2 (ja) * 2006-08-14 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング フリバンセリンの製剤及びその製造方法
EP2056797A2 (en) * 2006-08-25 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Controlled release system and method for manufacturing the same
US20080081142A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Zeik Douglas B Articles and methods for applying color on surfaces
EP1952803A1 (en) * 2007-01-23 2008-08-06 KTB-Tumorforschungs GmbH Solid pharmaceutical dosage form containing hydrogenated phospholipids
US20090082464A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-26 Bernd Jandeleit Externally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
US20090069419A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Bernd Jandeleit Masked carboxylate neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
TW200932734A (en) * 2007-10-15 2009-08-01 Xenoport Inc Internally masked neopentyl sulfonyl ester cyclization release prodrugs of acamprosate, compositions thereof, and methods of use
CA2638240C (en) * 2008-08-29 2010-02-02 Alexander Macgregor Method of treating dysglycemia and glucose excursions
US8226967B2 (en) 2008-11-27 2012-07-24 Basf Se Surface active proteins as excipients in solid pharmaceutical formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP2512455B8 (en) 2009-12-18 2014-07-23 FrieslandCampina Nederland Holding B.V. Co-processed tablet excipient composition its preparation and use
JP5546900B2 (ja) * 2010-02-25 2014-07-09 ライオン株式会社 パナキサトリオール安定化組成物
US9000046B2 (en) 2010-09-28 2015-04-07 Depomed, Inc. Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract
MX2014006574A (es) * 2011-12-02 2015-02-10 Synchroneuron Inc Formulaciones de acamprosato, metodos de uso de las mismas, y combinaciones que comprenden las mismas.
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
KR102121404B1 (ko) * 2013-03-15 2020-06-11 썬 파마 글로벌 에프제트이 아비라테론 아세테이트 제제
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
JP2016520653A (ja) 2013-06-05 2016-07-14 シンクロニューロン インコーポレイテッド アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
KR20200005576A (ko) * 2017-05-17 2020-01-15 컨플루언스 파마슈티컬스, 엘엘씨 호모타우린 및 이의 염의 제형
CN117835971A (zh) 2021-08-25 2024-04-05 巴斯夫欧洲公司 直接压片用辅料组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
FR2457281A1 (fr) * 1979-05-23 1980-12-19 Meram Lab Nouveaux derives de l'acide 3-aminopropanesulfonique ayant une activite membranaire renforcee
GB8524421D0 (en) * 1985-10-03 1985-11-06 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS62265226A (ja) * 1986-05-12 1987-11-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口投与用製剤
ZA898331B (en) * 1988-11-22 1990-07-25 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions
US5190748A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Absorption enhancement of antibiotics
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
JPH03275633A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Teikoku Seiyaku Co Ltd 生理活性ポリペプチドの吸収促進剤
US5138786A (en) 1991-07-17 1992-08-18 Fischer Michael G Insta-guard firearm protection
IT1255895B (it) * 1992-10-20 1995-11-17 Laura Chiodini Composizioni farmaceutiche contenenti una calcitonina
DE4432757A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon

Also Published As

Publication number Publication date
CN1182837C (zh) 2005-01-05
FR2775188B1 (fr) 2001-03-09
DE69917750D1 (de) 2004-07-08
PL342162A1 (en) 2001-05-21
HUP0100970A2 (hu) 2001-08-28
NO20004190L (no) 2000-10-20
DE69939605D1 (de) 2008-10-30
JP2002503686A (ja) 2002-02-05
BR9908121A (pt) 2000-10-24
SK12552000A3 (sk) 2001-02-12
CA2321267C (en) 2007-04-17
ID26022A (id) 2000-11-16
AP2000001943A0 (en) 2000-12-31
EP1056445B1 (en) 2004-06-02
ATE408399T1 (de) 2008-10-15
KR100587181B1 (ko) 2006-06-08
PL201851B1 (pl) 2009-05-29
WO1999042086A1 (en) 1999-08-26
DK1056445T3 (da) 2004-10-04
ZA991408B (en) 1999-08-23
CZ299366B6 (cs) 2008-07-02
WO1999042086A9 (en) 2000-08-31
AR066843A2 (es) 2009-09-16
ATE268164T1 (de) 2004-06-15
KR20010034537A (ko) 2001-04-25
OA11454A (en) 2003-12-08
ES2222695T3 (es) 2005-02-01
AU3140899A (en) 1999-09-06
DK1410791T3 (da) 2009-01-12
SK285188B6 (sk) 2006-08-03
US6514524B1 (en) 2003-02-04
HK1035142A1 (en) 2001-11-16
CZ20002940A3 (cs) 2000-11-15
RU2228201C2 (ru) 2004-05-10
ES2314302T3 (es) 2009-03-16
PT1410791E (pt) 2008-12-24
CN1291091A (zh) 2001-04-11
SI1410791T1 (sl) 2009-02-28
AR018109A1 (es) 2001-10-31
DE69917750T2 (de) 2005-05-25
US6426087B1 (en) 2002-07-30
CA2321267A1 (en) 1999-08-26
NO20004190D0 (no) 2000-08-22
SI1056445T1 (en) 2004-10-31
JP4828020B2 (ja) 2011-11-30
HUP0100970A3 (en) 2001-12-28
EP1410791B1 (en) 2008-09-17
FR2775188A1 (fr) 1999-08-27
EP1056445A1 (en) 2000-12-06
SK286248B6 (sk) 2008-06-06
PL191415B1 (pl) 2006-05-31
EP1410791A1 (en) 2004-04-21
PT1056445E (pt) 2004-10-29
AU750785B2 (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226732B1 (en) Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
ES2281313T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden lercanidipino
ES2360423T3 (es) Preparaciones de liberación controlada de oxcarbazepina que tienen perfil de liberación sigmoidal.
US20020102301A1 (en) Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
US20110008426A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
WO2009034541A2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
AU2005247195A1 (en) Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
US20040132814A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP2008524317A (ja) 腸溶コーティングされたアジスロマイシン多粒子
EP4069207A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions of riociguat
MXPA00008203A (en) Orally administrable immediate-release and prolonged-release galenic form comprising an absorption-promoting agent and use of this absorption-promoting agent
FR2776189A1 (fr) Forme galenique a base de metformine a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d&#39;absorption et utilisation de cet agent promoteur d&#39;absorption

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees