ES2222695T3 - Forma galenica de liberacion inmediata y prolongada administrable por via oral que comprende un agente promotor de la absorcion y uso de dicho agente promotor de la absorcion. - Google Patents

Forma galenica de liberacion inmediata y prolongada administrable por via oral que comprende un agente promotor de la absorcion y uso de dicho agente promotor de la absorcion.

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ES2222695T3 ES99913165T ES99913165T ES2222695T3 ES 2222695 T3 ES2222695 T3 ES 2222695T3 ES 99913165 T ES99913165 T ES 99913165T ES 99913165 T ES99913165 T ES 99913165T ES 2222695 T3 ES2222695 T3 ES 2222695T3
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Abstract

Una formulación galénica administrable por vía oral que permite una absorción mejorada de ingredientes activos por la vía transmembránica o paracelular del tracto gastrointestinal, que comprende: al menos un ingrediente activo consistente en un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en donde X es **(Fórmula)** siendo R un radical alquilo C1-C7 R1, R2, R3 se eligen entre hidrógeno y un radical alquilo C1-C7, A representa un grupo de fórmula: **(Fórmula)** en donde v y w = 0, 1, 2, independientemente, o un grupo de fórmula **(Fórmula)** en donde R5 y R6 se eligen, independientemente uno del otro, entre hidrógeno, un radical alquilo C1-C7, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazolilo, siendo posible que los radicales arilo y heteroarilo porten de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C1-C7, un halógeno o un grupo trifluormetilo, y t =1-3, 60 R4 se elige entre hidrógeno, un radical alquilo C1-C7, un radical CF3, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazolilo, siendo posible que los radicales arilo y heteroarilo porten de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C1-C7, un halógeno o un grupo trifluormetilo, M representa un metal monovalente (Na, K, Li) o un metal divalente (Ca, Mg, Sr, Zn), m = 1 ó 2 p = 1-2 y q = 1-2, siendo tales p y q que queda asegurada la neutralidad eléctrica de la sal.

Description

Forma galénica de liberación inmediata y prolongada administrable por vía oral que comprende un agente promotor de la absorción y uso de dicho agente promotor de la absorción.
La invención se refiere a formas galénicas administrables por vía oral que comprenden uno o más ingredientes activos que son hidrófilos o ionizables en medios fisiológicos en combinación con uno o más excipientes. Dichas formas galénicas son preferentemente formas sólidas tales como comprimidos o cápsulas de gelatina. Las composiciones galénicas de la invención resultan particularmente convenientes ya que las mismas permiten una absorción mejorada de los ingredientes activos que son hidrófilos y/o ionizables en medios fisiológicos, mediante la vía transmembránica o paracelular, debido a su particular composición de excipientes.
La absorción de ingredientes activos administrados por vía oral tiene lugar esencialmente por la vía transmembránica o paracelular al nivel de las membranas mucosas del tracto gastrointestinal. En el caso de ingredientes activos que son hidrófilos o ionizables en medios fisiológicos, la absorción tiene lugar predominantemente por la vía paracelular. Debido a esto, la biodisponibilidad de este tipo de ingrediente activo es muy baja, siendo muy lenta la cinética de absorción. Numerosos autores han estudiado de forma más precisa la cinética de absorción de ingredientes activos en forma de sales de calcio y han observado que el transporte de estas sustancias por la vía paracelular es muy limitado: al parecer las sales de calcio tienen el efecto de cerrar de nuevo los canales presentes entre las células que proporcionan el transporte por la vía paracelular. Se puede hacer referencia, por ejemplo, a P. Artursson y C. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990 y S.G. Milton y V.P. Knutson, J. Cell. Physiol., 144, 498, 1990.
El uso de varios sistemas de excipientes que comprenden compuestos líquidos o anfífilos, tales como glicéridos semisintéticos, para promover la absorción de sustancias activas, ha sido ilustrado de manera abundante en la técnica. A este respecto, se pueden mencionar los siguientes documentos del estado de la técnica: WO 93/00891, EP 670 166, WO 95/08 983, WO 94/23 733 y WO 96/21 439. Sin embargo, todas las formulaciones del estado de la técnica están destinadas a mejorar la biodisponibilidad de sustancias activas lipófilas. Además, las formulaciones proporcionadas en el caso de comprimidos, gránulos o microgránulos no siempre permiten el control de la cinética de liberación.
Esto puede dar lugar a un incremento intenso de la concentración en plasma, lo cual viene seguido muy frecuentemente, en el caso de compuestos que tienen una vida media corta, por un descenso rápido de estos niveles que alcanzan valores por debajo del umbral terapéutico. Se necesita entonces la multiplicación del número de dosis con el fin de mantener un efecto terapéutico durante la medicación.
Sin embargo, el control de la absorción de los ingredientes activos al nivel del tracto gastrointestinal asegurará la eficacia de la terapia utilizada. Además, la modulación de la liberación (al tiempo que se mantiene una absorción óptima) hace posible asegurar una mejor cobertura terapéutica y mejorar la tolerancia y aceptación. De este modo, es posible reducir el número de dosis del medicamento y asegurar así la aceptación con el tratamiento. Esto es esencial en el caso de tratamientos a largo plazo o incluso en el tratamiento de trastornos o patologías de naturaleza crónica.
Las formas galénicas de la invención permiten mejorar la absorción de los ingredientes activos que son hidrófilos y/o ionizables en medios fisiológicos, controlar la cinética de liberación y mantener el rendimiento de la absorción, pudiéndose decir también esto en el caso de formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, cápsulas de gelatina o microgránulos.
Si bien las formas galénicas de la invención son particularmente adecuadas para la administración de sustancias activas que son hidrófilas y/o ionizables en medios fisiológicos, las mismas también son adecuadas para la administración de sustancias lipófilas.
Igualmente, puede observarse que las formas de dosificación farmacéuticas de la invención aseguran una excelente reproducibilidad de los resultados, al tiempo que permiten un mayor control de la velocidad de liberación durante la fase de liberación prolongada del ingrediente activo. Mediante el uso de las formas de dosificación farmacéuticas de la invención, llega a ser posible optimizar la disponibilidad de los ingredientes activos en el cuerpo, teniendo en cuenta tanto la tolerancia del sujeto al ingrediente activo como los perfiles farmacocinéticos y metabólicos del ingrediente activo.
Los comprimidos de la invención son además convenientes desde el punto de vista de la formulación de los ingredientes activos puesto que una elección juiciosa de los excipientes conduce a comprimidos con altas concentraciones de ingredientes activos.
La invención proporciona de manera más precisa formas galénicas administrables por vía oral que comprenden un ingrediente activo que es hidrófilo y/o ionizable en medios fisiológicos, un agente promotor de la absorción que tiene un valor HLB (valor del equilibrio hidrófilo/lipófilo) mayor de 8, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Ha de entenderse que las formas galénicas que comprenden captopril como ingrediente activo quedan excluidas de la materia objeto de la invención.
De acuerdo con la invención, el agente promotor de la absorción consiste en una o más sustancias lípidas elegidas entre: polisorbatos; éteres de polioxietileno y alquilo; ésteres de polioxietileno y ácidos grasos; ácidos grasos; alcoholes grasos; ácidos biliares y sus sales con cationes farmacéuticamente aceptables; ésteres de alcanoles C_{1}-C_{6} con ácidos grasos; ésteres de poliol con ácidos grasos, comprendiendo dicho poliol de 2 a 6 grupos funcionales hidroxilo; glicéridos poliglicolizados.
Estas sustancias lípidas son de origen natural o sintético o, alternativamente, se obtienen mediante semisíntesis. Un buen número de ellas son comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de productos comerciales.
Aunque los inventores no desean quedar limitados por cualquier mecanismo de acción, se cree que al actuar sobre la tensión superficial de fluidos biológicos, dichas sustancias actúan sobre contactos de la membrana al nivel de las células de la membrana mucosa gastrointestinal. Cualquiera que sea el caso, se cree que el agente promotor de la absorción crea in situ un entorno con una lipofilicidad modificada.
Los polisorbatos son ésteres de ácidos grasos de sorbitán polietoxilado. El sorbitán polietoxilado ofrece sorbitol polietoxilado y anhídridos de sorbitol polietoxilado. La expresión "polisorbato" designa tanto mono- como poliésteres de ácidos grados. Preferentemente, los polisorbatos usados según la invención son mono-, di- o triésteres de ácidos grasos saturados o insaturados, en donde los ácidos grasos son preferentemente C_{8}-C_{22}, más preferentemente C_{12}-C_{18}. Se pueden mencionar más particularmente monolaurato, monopalmitato, mono- y triestearato, monooleato y monoisoestearato.
Con preferencia, los polisorbatos usados son el producto de esterificación de ácidos grasos con el copolímero de una molécula de sorbitol o de uno de sus anhídridos y de 3 a 30 moléculas de óxido de etileno.
A modo de ejemplo, se ofrecen a continuación las fórmulas estructurales de un monoéster y de un triéster:
1
2
en donde R es el residuo de un ácido graso y x, y, z y w son enteros cuya suma varía entre 3 y 30, preferentemente entre 4 y 20.
En general, se utilizarán polisorbatos cuyo peso molecular varía entre 450 y 2.000, mejor todavía entre 500 y 1.900.
Dichos polisorbatos son comercialmente disponibles, especialmente con el nombre comercial Tween®.
Los éteres de polioxietileno y alquilo tienen la fórmula general:
CH_{3} (CH_{2})_{x} (OCH_{2}CH_{2})_{y}OH
en donde x es un entero entre 8 y 22, preferentemente entre 12 y 18, e y es un entero de 10 a 60. Entre estos compuestos, se pueden mencionar monocetiléter de polietilenglicol, monolauriléter de polietilenglicol, monooleiléter de polietilenglicol y monoesteariléter de polietilenglicol. Estos compuestos son comercialmente disponibles, en especial con el nombre comercial Brij®.
Los ésteres de polioxietileno y ácidos grasos son monoésteres de ácidos grasos de fórmula:
RCO-(OCH_{2}CH_{2})_{n}-OH
en donde R representa el residuo de un ácido graso y n es el grado de polimerización de la cadena polietoxilada,
o bien diésteres de ácidos grasos de fórmula:
RCO-(OCH_{2}CH_{2})_{n}-OCOR
en donde R y n se definen como anteriormente,
o bien mezclas de estos monoésteres y de estos diésteres. Estos compuestos se preparan normalmente a partir de los correspondientes ácidos grasos y polietilenglicoles.
Los polietilenglicoles usados como material de partida tienen pesos moleculares medios variables comprendidos entre 100 y 7.000, preferentemente entre 150 y 6.000. Los ácidos grasos de partida son saturados o insaturados y tienen en general de 8 a 22 átomos de carbono, mejor todavía de 12 a 18 átomos de carbono. Los ésteres de polioxietileno y ácido graso son comercializados especialmente por la compañía AKZO-NOBEL.
Los alcoholes grasos que pueden ser usados según la invención son saturados o insaturados y tienen preferentemente de 8 a 22 átomos de carbono, mejor todavía de 12 a 18 átomos de carbono.
Los ácidos grasos son saturados o insaturados y tienen preferentemente de 8 a 22 átomos de carbono y mejor todavía de 12 a 18 átomos de carbono.
Los ácidos biliares son bien conocidos para los expertos en la materia. Se pueden mencionar ácido glicocólico y ácido taurodeoxicólico como ácidos biliares preferidos. Dentro del marco de la invención, el agente promotor puede comprender una sal de ácido biliar obtenida haciendo reaccionar este ácido con una base farmacéuticamente aceptable. Las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos son particularmente convenientes, tal como glicocolato sódico.
Los ésteres de alcanoles C_{1}-C_{6} con ácidos grasos pueden emplearse también como agente promotor de la absorción. Preferentemente, los ácidos grasos que conducen a dichos ésteres son como los definidos anteriormente.
Los ésteres de polioles se obtienen por condensación de uno o más ácidos grasos, como se han definido anteriormente, con un poliol que comprende de 2 a 6 grupos hidroxilo-funcionales. Entre estos ésteres, se prefieren en particular aquellos obtenidos por esterificación de glicoles, poligliceroles, sorbitol o sus anhídridos. Como glicol, se puede mencionar propilenglicol.
Los ésteres de sorbitol o de sus anhídridos con uno o más ácidos grasos son ésteres de ácidos grasos de sorbitán, comercializados especialmente con el nombre registrado Span®.
Los glicéridos poliglicolizados son mezclas de glicéridos de ácidos grasos y de ésteres de polioxietileno con ácidos grasos. En estas mezclas, los ácidos grasos son saturados o insaturados C_{8}-C_{22}, por ejemplo C_{8}-C_{12} o C_{16}-C_{20}. Los glicéridos son mono-, bi- o triglicéridos o mezclas de los mismos en cualesquiera proporciones. Los glicéridos poliglicolizados son comercializados especialmente por la compañía Gattefosse con los nombres registrados Labrafil®, Labrasol y Gélucire®.
De acuerdo con la invención es esencial que el agente promotor de la absorción presente un HLB mayor de 8. Preferentemente, el HLB es mayor de 10; mejor todavía varía entre 12 y 16. Ha de entenderse que cuando el agente promotor de la absorción consiste en una mezcla de varias sustancias lípidas, el mismo es la mezcla de estas sustancias que deberá tener un HLB mayor de 8.
Las formas galénicas preferidas de la invención son aquellas para las cuales el agente promotor de la absorción comprende al menos un glicérido poliglicolizado, especialmente al menos un glicérido poliglicolizado que tiene un HLB comprendido entre 12 y 16.
Convenientemente, el agente promotor de la absorción comprende, en combinación con uno o más glicéridos poliglicolizados, un éster de sorbitán con uno o más ácidos grasos. A título ilustrativo, el agente promotor de la absorción consiste en una mezcla de uno o más glicéridos poliglicolizados y un éster de sorbitán con un ácido graso C_{8}-C_{22}, preferentemente un ácido graso C_{16}-C_{20} que tiene también un HLB comprendido entre 12 y 16. Entre los ésteres de sorbitán preferidos, se pueden mencionar monolaurato de sorbitán, trilaurato de sorbitán, monoisoestearato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, sesqui-isoestearato de sorbitán, sesqui-oleato de sorbitán, trioleato de sorbitán y triestearato de sorbitán.
Ejemplos particularmente convenientes son:
- un promotor de la absorción consistente en Gélucire® 44/14;
- un promotor de la absorción consistente en una mezcla de Gélucire® 44/14 y Labrasol®;
- un promotor de la absorción consistente en una mezcla de Gélucire® 44/14, Labrasol® y un éster de sorbitán con un ácido graso C_{16}-C_{20} insaturado, tal como trioleato de sorbitán.
Debe observarse que las sustancias lípidas que constituyen el agente promotor de la absorción pueden jugar también el papel de lubricante, agente humectante, agente espesante o plastificante.
Así, el monoestearato de glicerilo y el palmitoestearato de glicerilo tienen un buen poder lubricante. El monooleato de glicerilo y los ésteres de ácidos grasos de sorbitán polietoxilado juegan el papel de agente humectante y los alcoholes grasos y ácidos grasos C_{16}-C_{20} (ácido esteárico, alcohol cetílico), palmitoestearato de glicerol y más generalmente algunos glicéridos de ácidos grasos entre los monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos, son también espesantes. De la misma manera, los triglicéridos de cadena media o corta actúan como plastificantes.
Por último, los ésteres de ácido graso y sorbitán (comercializados por ejemplo con el nombre Span®) y los ésteres de ácidos grasos de sorbitán polietoxilado (comercializados por ejemplo con el nombre Tween®) se pueden emplear como aditivos que pueden incorporarse en la matriz semisólida para rellenar cápsulas de gelatina.
Las formas galénicas de la invención están destinadas más particularmente a mejorar la absorción de ingredientes activos que son hidrófilos y/o ionizables en medios fisiológicos y que corresponden a por lo menos una de las siguientes definiciones:
(A) ingredientes activos que comprenden al menos uno y generalmente dos grupos funcionales elegidos entre grupos funcionales ácido carboxílico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido fosfónico, ácido fosfínico y fenol, en forma libre o en forma ionizada con cationes farmacológicamente aceptables;
(B) los ingredientes activos que comprenden al menos uno y generalmente dos grupos funcionales elegidos entre los grupos funcionales ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido fosfónico y ácido fosfínico, en forma libre o en forma ionizada con cationes farmacológicamente aceptables;
(C) los ingredientes activos en forma de sales de calcio;
(D) los ingredientes activos que tienen la fórmula (I)
3
en donde
X es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0,5cm
---
\melm{\delm{\para}{R}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0,5cm
---
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\hskip0,5cm
o 
\hskip0,5cm
---
\melm{\delm{\para}{}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---
siendo R un radical alquilo C_{1}-C_{7}
R_{1}, R_{2}, R_{3} se eligen entre hidrógeno y un radical alquilo C_{1}-C_{7},
A representa un grupo de fórmula:
4
en donde v y w = 0, 1, 2
o un grupo de fórmula
5
en donde R_{5} y R_{6} se eligen, independientemente uno del otro, entre hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{7}, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazolilo, siendo posible que los radicales arilo y heteroarilo porten de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un halógeno o un grupo trifluormetilo, y t =1-3,
R_{4} se elige entre hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{7}, un radical CF_{3}, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazolilo, siendo posible que los radicales arilo y heteroarilo porten de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un halógeno o un grupo trifluormetilo,
M representa un metal monovalente (Na, K, Li) o un metal divalente (Ca, Mg, Sr, Zn),
m = 1 ó 2
p = 1-2 y q = 1-2, siendo tales p y q que queda asegurada la neutralidad eléctrica de la sal.
Entre estos, se prefieren en particular los siguientes:
- aquellos en donde X =
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
- aquellos en donde X =
---
\melm{\delm{\para}{R}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---
- los siguientes compuestos:
3-acetilamino-1-propanosulfato de calcio (o acamprosato de calcio)
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de calcio
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de magnesio
3-(butanoilamino)propanosulfonato de calcio
3-(butanoilamino)propanosulfonato de magnesio
3-(acetilamino)pentanosulfonato de calcio
3-(pentanoilamino)propanosulfonato de calcio
3-(benzoilamino)propanosulfonato de calcio
3-(benzoilamino)propanosulfonato de magnesio
3-(acetilamino)propanosulfonato de estroncio
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de zinc
3-(2-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de estroncio
3-(3-(metil)propanoilamino)propanosulfonato de calcio
3-(3-(metil)butanoilamino)propanosulfonato de magnesio
3-(2,2-(dimetil)propanoilamino)propanosulfonato de calcio
3-(2,2-(dimetil)propanoilamino)propanosulfonato de magnesio
3-(acetilamino)-2-metilpropanosulfonato de calcio
3-(acetilamino)-3-metilpropanosulfonato de calcio
3-(acetilamino)-3-metilpropanosulfonato de magnesio
3-(acetilamino)-1-metilpropanosulfonato de calcio
3-(acetilamino)-2-fenilpropanosulfonato de calcio
2-(2-acetilaminometil)fenilmetanosulfonato de calcio
N-(metil-3-(acetilamino)propanosulfonato de calcio
(3-(acetilamino)propil)etilfosfinato de calcio
3-(acetilamino)-2-dimetilpropanosulfonato de calcio
3-(trifluormetilcarbonil)propanosulfonato de calcio;
(E) los ingredientes activos que son sales farmacológicamente aceptables de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como hidrocloruros, hidrobromuros, maleatos, acetatos, succinatos, propionatos, fumaratos y oxalatos;
(F) los ingredientes activos que, en forma libre o en forma ionizada con cationes o aniones farmacológicamente aceptables presentes en los medios fisiológicos, tienen una solubilidad mayor de 100 g, con preferencia mayor de 250 g por litro;
(G) los ingredientes activos que, en forma libre o en forma ionizada con los cationes o aniones farmacológicamente aceptables presentes en los medios fisiológicos, tienen un coeficiente de repartición D (octanol/agua) correspondiente a la relación log_{10}D < 0, preferentemente log_{10}D < 0,5 o mejor todavía log_{10}D < -20.
El coeficiente de repartición D se determina de manera convencional empleando la técnica del "matraz sacudido".
Se introduce una cantidad conocida de producto en un recipiente que contiene octanol y agua en partes iguales (100 ml de agua; 100 ml de octanol; siendo la cantidad de ingrediente activo de alrededor de 10^{-3} M). La mezcla se agita hasta que el producto alcanza su estado de equilibrio entre las dos fases. Las fases se separan entonces. El producto puede ser analizado en ambas fases por varios métodos conocidos adaptados a la naturaleza del ingrediente activo (espectrometría, técnicas cromatográficas). El coeficiente de repartición D viene dado por la ecuación:
Log D = log (Coct/Caq)
en donde Coct: concentración de ingrediente activo en la fase octanólica;
Caq: concentración de ingrediente activo en la fase acuosa.
Como un ingrediente activo particularmente preferido, se puede mencionar el acamprosato así como sus sales farmacológicamente aceptables.
Las sales farmacológicamente aceptables son aquellas normalmente empleadas en la técnica. Como ejemplos se pueden citar las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos.
La cantidad de ingrediente activo presente en las formas galénicas de la invención varía entre 0,001 y 95% en peso, con preferencia entre 0,01 y 90% o mejor aún entre 0,1 y 90%.
Dependiendo del efecto deseado, los expertos en la materia incorporarán en las composiciones galénicas de la invención una cantidad mayor o menor de agente promotor de la absorción. En general, la relación del ingrediente o ingredientes activos al agente promotor de la absorción está comprendida entre 0,001 y 10, por ejemplo entre 0,01 y 10.
Las formas galénicas de la invención se pueden proporcionar en una forma sólida del tipo de comprimido o cápsula de gelatina. Cuando la forma galénica es un comprimido, la relación del ingrediente o ingredientes activos al agente promotor de la absorción está comprendida entre 1 y 10.
Cuando la forma galénica es una cápsula de gelatina, la relación del ingrediente o ingredientes activos al agente promotor de la absorción está comprendida entre 0,1 y 2.
Los comprimidos según la invención pueden comprender, en combinación con el agente promotor de la absorción, uno o más excipientes adicionales con el fin de obtener comprimidos mono- o polifásicos. Los expertos en la materia elegirán aquellos excipientes de acuerdo con las propiedades finales deseadas, con la aplicación contemplada o al objeto de solucionar un inconveniente relacionado con el método de preparación de los comprimidos.
Dichos excipientes pertenecen especialmente a las siguientes categorías: diluyentes, ligantes, lubricantes, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, aromatizantes y acidulantes, agentes humectantes, agentes hidrofilizantes tales como sorbitol y ciclodextrinas, agentes osmóticos tal como manitol, reguladores del pH, agentes estabilizantes tales como trehalosa y manitol, adsorbentes, agentes quelantes y secuestrantes y excipientes de revestimiento en película gastro-resistentes del tipo que incluyen acetilftalato de celulosa y polimetacrilatos.
A modo de ejemplo, se puede elegir cualquiera de los siguientes diluyentes o una combinación de los mismos: carbonato cálcico, sulfato cálcico, sucrosa, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato dicálcico dihidratado, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, celulosa, celulosa microcristalina, sorbitol, almidones, almidón pregelatinizado, talco, fosfato tricálcico y lactosa.
Entre los ligantes, se pueden citar: goma arábiga, goma de tragacanto, goma guar, ácido algínico, alginato sódico, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, matodextrina, povidona, almidón pregelatinizado, almidón y zeína.
Los lubricantes son agentes deslizantes, (tales como silicato coloidal anhidro, trisilicato de magnesio, silicato de magnesio, celulosa, alimidón, talco o fosfato tricálcico) o alternativamente agentes anti-fricción (tales como estearato cálcico, aceites vegetales hidrogenados, parafina, estearato de magnesio, polietilenglicol, benzoato sódico, laurilsulfato sódico, ácido fumárico, ácido esteárico o estearato de zinc y talco).
Como ejemplos de antioxidantes, los expertos en la materia pueden elegir entre cualquiera de los siguientes compuestos: ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, galato de propilo, ascorbato sódico y metabisulfito sódico, alfa-tocoferol, ácido málico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA).
Los agentes humectantes preferidos son:
\bullet docusato sódico y laurilsulfato sódico que son surfactantes aniónicos;
\bullet cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cetrimida, que son surfactantes catiónicos;
\bullet alcohol polivinílico y sorbitanes, que son surfactantes no iónicos.
Entre los reguladores del pH, se pueden mencionar los acidulantes del tipo que incluyen ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido tartárico, así como agentes alcalinizantes del tipo que incluyen monoetanolamina, dietanolamina y trietanolamina, citrato potásico, bicarbonato sódico, citrato sódico dihidratado.
Ejemplos de adsorbentes son bentonita, sílice coloidal anhidra, caolín, silicato de magnesio y aluminio, celulosa microcristalina y celulosa.
Como agentes quelantes y secuestrantes, se pueden emplear ácido cítrico monohidratado, ácido edético, fosfato disódico, fosfato monosódico, citrato potásico, ácido tartárico y citrato sódico dihidratado.
Las cantidades de dichos aditivos son aquellas normalmente empleadas en la técnica. En general, el ligante puede representar de 0,5 a 25% en peso o mejor aún de 2 a 5% en peso del comprimido.
Los lubricantes se incorporan preferentemente en el comprimido en una cantidad de 0,01 a 10% en peso. Como norma, la cantidad de excipientes de revestimiento en película gastro-resistentes varía entre 0,5 y 9% en peso del comprimido.
Dichos comprimidos pueden estar desnudos, pero preferentemente están revestidos con película. El revestimiento de película contemplado hará posible evitar el sabor desagradable por el hecho de enmascarar el sabor. Puede participar en la modificación de la liberación del ingrediente activo y/o del agente promotor. El revestimiento de película gastro-resistente hará posible evitar cualquier liberación en el estómago; un revestimiento de película que sea más hidrófobo e insensible a las variaciones del pH contribuirá más hacia la extensión de la cinética de disolución. Dependiendo del papel atribuido al revestimiento de película, los expertos en la materia podrán elegir el agente formador de película entre las siguientes categorías: derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, acetoftalato de celulosa, acetopropionato de celulosa, trimelitato de celulosa, los polímeros y copolímeros de ácido metacrílico y sus derivados. El agente formador de película puede ser suplementado con:
\bullet plastificantes (tales como polioxietilenglicoles de alto peso molecular, ésteres de poliácidos tal como ácido cítrico o ácido ftálico),
\bullet cargas (tales como talco, óxidos metálicos, tal como óxido de titanio),
\bullet colorantes elegidos entre aquellos utilizables y aprobados por las industrias farmacéutica y alimentaria.
Los comprimidos de la invención se preparan convencionalmente mediante un método que comprende las etapas de granulación seguido por compresión. De manera más precisa, el método de preparación que constituye la materia objeto de la invención comprende las etapas consistentes en:
a) preparar un gránulo de una sustancia activa a partir de una mezcla pulverulenta de la sustancia activa, a la cual se habrán añadido el agente promotor de la absorción, preferentemente en forma líquida, agentes modificadores de la cinética de disolución, un agente ligante y cualquier otro excipiente que los expertos en la materia consideren necesario. El gránulo formado recibe el nombre de la fase interna.
b) preparar, cuando resulte adecuado, una mezcla pulverulenta, denominada fase externa, que comprende, por ejemplo, agentes cohesivos, agentes deslizantes, lubricantes.
c) combinar, mediante mezcla, las fases interna y externa. Debe apreciarse que todos los constituyentes de la fase externa se pueden añadir y mezclar con los excipientes de la fase interna durante la preparación del gránulo listo para ser comprimido.
d) formar el comprimido mediante compresión de la mezcla.
La etapa (a) implica la granulación de polvos de partículas amorfas o cristalizadas. Esta granulación se efectúa de manera conocida per se y, por ejemplo, se efectúa mediante un método de granulación en húmedo.
El método de granulación comprende cinco etapas esenciales: (i) mezcla en seco de los diversos constituyentes, (ii) humectación, (iii) granulación real, (iv) secado y luego (v) tamizado.
La mezcla en seco consiste en mezclar los excipientes pulverulentos que forman parte de la composición de los gránulos.
La humectación consiste en añadir a la mezcla pulverulenta los diversos constituyentes, un líquido humectante que puede ser agua, o una solución acuosa u orgánica de ligante o un alcohol. Esto se efectúa en una mezcladora-amasadora del tipo planetario, de rodillos, de proyección o de arremolinamiento, o bien en una mezcladora-granuladora de tipo rápido.
En la etapa (a), el líquido humectante adecuado es agua o un alcohol o una solución acuosa u orgánica de ligante, tal como generalmente se recomienda en la técnica.
De acuerdo con una modalidad particularmente preferida, el agente promotor de la absorción se emplea como líquido humectante para la granulación.
El secado se puede efectuar en un horno, o bien en un secador de lecho de aire fluidificado, o bien mediante microondas.
De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, el tamizado se efectúa mediante el paso por un tamiz con una abertura de malla comprendida entre 0,5 y 1,5 mm, preferentemente entre 0,8 y 1,5 mm.
Un valor de apertura de malla preferido es de 1,25 mm.
Sin embargo, no se intenta que la invención quede limitada al uso de un método de granulación en húmedo. Así, los expertos en la materia podrán utilizar también otros métodos de granulación ya existentes, tal como el método de granulación en seco.
La última etapa de compresión (etapa d) en una máquina de movimiento alternativa o de movimiento rotativo conduce a la formación del comprimido.
Las formas galénicas de la invención pueden proporcionarse en forma de cápsulas de gelatina o de cualquier otro material sustituto, que puede ser monolítico, mono- o polifásico. El contenido de la cápsula de gelatina es una matriz de tipo semisólido. En esta matriz, el ingrediente activo puede estar presente en forma disuelta o alternativamente en suspensión. Dicha matriz comprende el agente promotor de la absorción antes descrito, el ingrediente activo y opcionalmente uno o más excipientes adicionales elegidos entre los descritos a continuación, con el fin de conseguir las propiedades deseadas o con el fin de solucionar los inconvenientes relacionados con el procedimiento de preparación de las cápsulas de gelatina.
Los excipientes adicionales que pueden ser incorporados en la matriz semisólida en combinación con la mezcla de agentes promotores de la absorción pertenecen a las siguientes categorías:
\bullet Agentes humectantes entre los cuales se encuentran los fosfolípidos tales como los derivados de fosfatidilcolina o fosfatidiletanolamina, conocidos mejor por el nombre de lecitinas naturales o purificadas.
\bullet Surfactantes aniónicos, tal como alquilsulfonatos de sodio (tal como laurilsulfato sódico o docusato sódico), surfactantes catiónicos tales como amonios cuaternarios (tal como cloruro de benzalconio o cloruro de bencetonio o cetrimida).
\bullet Agentes espesantes de tipo lípido, entre los cuales se encuentran los aceites vegetales (aceites de algodón, sésamo y cacahuete) y derivados de dichos aceites (aceites hidrogenados tal como aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerol).
\bullet Agentes espesantes del tipo céreo tales como cera de carnauba natural o cera de abejas natural, ceras sintéticas tales como ceras de ésteres cetílicos.
\bullet Agentes espesantes de tipo anfífilo tales como polímeros de óxido de etileno (polietilenglicol de peso molecular elevado comprendido entre 4.000 y 100.000) o copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno (poloxámeros).
\bullet Espesantes de tipo celulósico (derivados semisintéticos de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, de alto peso molecular y alta viscosidad, goma) o cualquier otro polisacárido tal como ácido algínico.
\bullet Agentes espesantes de tipo polimérico tales como polímeros de ácido acrílico (tales como carbómeros).
\bullet Agentes espesantes de tipo mineral tales como sílice coloidal, bentonita.
\bullet Antioxidantes tales como ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ascorbato sódico, metabisulfito sódico.
Deberá apreciarse que los agentes espesantes se pueden añadir a la mezcla de agentes promotores en una cantidad de 0,1 por 1 a 10 por 1. La relación existente entre la mezcla de agentes promotores y la mezcla de agentes espesantes determina de forma directa, para el mismo ingrediente activo, la cinética de disolución de este último.
Las cápsulas de gelatina monolíticas de la invención se preparan convencionalmente mediante un método que comprende una etapa de preparación de una matriz semisólida seguido por una etapa de moldeo para formar una cápsula de gelatina.
De manera más precisa, la matriz semisólida se prepara dispersando, con agitación, el ingrediente activo en la mezcla de los diversos excipientes. Puede ser necesario calentar el recipiente de la mezcla con el fin de mantener esta mezcla de excipientes en estado líquido o semi-pastoso hasta la etapa de moldeo para formar la cápsula de gelatina.
Además, queda contemplado el moldeo sucesivo, en la misma cápsula de gelatina, de varias matrices semisólidas, que se diferencian entre sí por sus composiciones de ingredientes activos y/o excipientes, haciendo posible así las liberaciones de tipo inmediato y de tipo prolongado que pueden ser ajustadas de acuerdo con criterios farmacocinéticos.
\newpage
Por último, el método de preparación se puede completar, cuando sea adecuado, mediante sellado de la cápsula de gelatina mediante laminación con banda o por cualquier otro sistema equivalente.
Igualmente, debe apreciarse que la cápsula de gelatina puede ser reemplazada por una cápsula de gelatina blanda o por cualquier otro material sustituto. Toda la información ofrecida anteriormente para la cápsula de gelatina, tanto en términos de composición como de preparación de la matriz semisólida, es también aplicable en este caso.
Las formas galénicas de la invención se pueden proporcionar en forma de microgránulos que pueden ser envasados en una unidad de dosificación tal como una cápsula de gelatina, un sello o un saquito, o incluso un vial. En este caso, los microgránulos se obtienen combinando el ingrediente activo y el agente promotor de la absorción con uno o más excipientes elegidos entre las siguientes categorías:
\bullet Diluyentes tales como carbonato cálcico, sulfato cálcico dihidratado, sucrosa, lactosa, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato dicálcico dihidratado, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, celulosa microcristalina, sorbitol, manitol, almidones, talco, fosfato tricálcico.
\bullet Agentes espesantes de tipo lípido, entre los cuales se encuentran los aceites vegetales (aceites de algodón, sésamo y cacahuete) y derivados de dichos aceites (aceites hidrogenados tal como aceite de ricino hidrogenado, behenato de glicerol).
\bullet Agentes espesantes del tipo céreo tales como cera de carnauba natural o cera de abejas natural, ceras sintéticas tales como ceras de ésteres cetílicos.
\bullet Agentes espesantes de tipo anfífilo tales como polímeros de óxido de etileno (polietilenglicol de peso molecular elevado comprendido entre 4.000 y 100.000) o copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno (poloxámeros).
\bullet Espesantes de tipo celulósico (derivados semisintéticos de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, de alto peso molecular y alta viscosidad, goma) o cualquier otro polisacárido tal como ácido algínico.
\bullet Agentes espesantes de tipo polimérico tales como polímeros de ácido acrílico (tales como carbómeros).
\bullet Agentes espesantes de tipo mineral tales como sílice coloidal, bentonita.
\bullet Antioxidantes tales como ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ascorbato sódico, metabisulfito sódico.
\bullet Mezclas efervescentes consistentes en algunos de los agentes capaces de incorporarse en los microgránulos. Estas mezclas están constituidas, por un lado, por carbonatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos o glicincarbonato sódico y, por otro lado, por ácidos orgánicos tal como ácido cítrico o ácido tartárico. También es posible utilizar, en combinación, polímeros de tipo celulósico (hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, de alto peso molecular y de alta viscosidad) o cualquier otro polisacárido tal como ácido algínico o de tipo poliacrílico (carbómeros). Esta combinación hace posible la obtención de microgránulos que tienen una buena capacidad de flotación en medios biológicos.
Estos microgránulos pueden estar desnudos, pero preferentemente están revestidos con una película.
El revestimiento de película contemplado hará posible evitar el sabor desagradable por el hecho de enmascarar el sabor. Puede participar en la modificación de la liberación del ingrediente activo y/o del agente promotor. El revestimiento de película gastro-resistente hará posible evitar cualquier liberación en el estómago; un revestimiento de película que sea más hidrófobo e insensible a las variaciones del pH contribuirá más hacia la extensión de la cinética de disolución. Dependiendo del papel atribuido al revestimiento de película, los expertos en la materia podrán elegir el agente formador de película entre las siguientes categorías: derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, acetoftalato de celulosa, acetopropionato de celulosa, trimelitato de celulosa, los polímeros y copolímeros de ácido metacrílico y sus derivados. El agente formador de película puede ser suplementado con:
\bullet plastificantes (tales como polioxietilenglicoles de alto peso molecular, ésteres de poliácidos tal como ácido cítrico o ácido ftálico),
\bullet cargas (tales como talco, óxidos metálicos, tal como óxido de titanio),
\bullet colorantes elegidos entre aquellos utilizables y aprobados por las industrias farmacéutica y alimentaria.
La proporción de revestimiento de película puede variar de 2 a 25% del peso de los microgránulos desnudos, preferentemente de 4 a 20% y más preferentemente de 5 a 20%.
Además, queda contemplado el llenar la misma cápsula de gelatina con diferentes tipos de microgránulos, que se diferencian entre sí por sus composiciones de ingredientes activos y/o agentes promotores de la absorción y/o excipientes, o incluso combinar microgránulos desnudos y revestidos con película, haciendo posible así ajustar la cinética de liberación del ingrediente activo.
Los microgránulos se preparan convencionalmente mediante un método que comprende incorporar la mezcla de agentes promotores de la absorción con la mezcla pulverulenta de los otros excipientes y del ingrediente o ingredientes activos en un mezclador de alta velocidad, seguido por nucleación, hinchamiento y esferonización.
Con respecto a la fase de revestimiento con película, la misma se efectúa convencionalmente pulverizando una suspensión del agente formador de película y aditivos sobre una masa de microgránulos en movimiento en una turbina o más convenientemente en un aparato de lecho de aire fluidificado.
Los microgránulos o una mezcla de los mismos se colocan en cápsulas de gelatina de manera convencional empleando un dispositivo de llenado. Para esta última operación, puede resultar necesario la incorporación de aditivos tales como agentes deslizantes, lubricantes o incluso diluyentes. Los expertos en la materia podrán elegir cualquiera de estos compuestos entre los excipientes citados en los correspondientes párrafos anteriormente ofrecidos.
Debe observarse que los microgránulos pueden tener un tamaño de 0,1 a 3 mm, con preferencia de 0,2 a 2 mm y más preferentemente de 0,3 a 1,5 mm.
Además, es posible contemplar la producción de comprimidos a partir de los microgránulos anteriores. En este caso, la cohesión de los comprimidos se puede asegurar en virtud de la adición de otros microgránulos o de un gránulo preparado de manera convencional con los excipientes tradicionalmente usados para este fin.
Al objeto de controlar fácilmente la cinética de liberación del ingrediente activo, es conveniente incorporar uno o más de los siguientes constituyentes en las formas galénicas de la invención:
- palmitoestearato de glicerol;
- un aceite de ricino hidrogenado;
- behenato de glicerol; o
- ácido esteárico.
Para esta finalidad, se contempla también la adición de derivados poliméricos.
Como sustancia polimérica adecuada, se pueden mencionar celulosas semisintéticas de alto peso molecular, carbómeros tales como ácidos poliacrílicos, polímeros y copolímeros de ácido metacrílico y sus derivados.
Los ejemplos ofrecidos a continuación ilustran la invención con mayor detalle. Esto se efectuará con referencia a las figuras 1 a 9.
Para simplificar, todas las formulaciones descritas a continuación tienen dosis de 500 mg de ingrediente activo.
En los siguientes ejemplos, el ingrediente activo es acamprosato de calcio (o acetilhomotaurinato de calcio) designado como ACA en la siguiente descripción.
Precirol® y Precirol ATO5® consisten en palmitoestearato de glicerol comercializado por la compañía Gattefosse.
Compritol® es behenato de glicerol comercializado por la compañía Gattefosse.
Methocel K15M® es hidroxipropilcelulosa comercializada por la compañía Colorcon.
Eudragit RS 30D® es un copolímero de éster de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico, que contiene un bajo contenido en grupos amonio, suministrado por la compañía Rohm.
Ejemplo 1 Cápsula de gelatina que contiene una matriz semisólida que proporciona una liberación inmediata del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de la matriz semisólida de liberación inmediata se emplearon en las siguientes proporciones (en peso):
\bullet ACA 54%
\bullet Gélucire 44/14® 45%
\bullet Lecitina de soja 1%
Los excipientes se funden a una temperatura mayor que su punto de fusión, se homogeniza su mezcla y luego se incorpora el ingrediente activo. La mezcla se moldea para formar cápsulas de gelatina de tamaño 00 en una cantidad suficiente.
Ejemplo 2 Perfil de disolución para las cápsulas de gelatina preparadas según el procedimiento del ejemplo 1
Los perfiles de disolución para las cápsulas de gelatina preparadas en el ejemplo anterior se determinaron después del análisis por cromatografía líquida de alta resolución.
Las cápsulas de gelatina a ensayar se introducen en reactores que fueron cargados previamente cada uno de ellos con un litro de agua destilada, a 37ºC, y provistos de un sistema regulador de la temperatura y de un sistema de agitación eficaz.
Durante todo el experimento, el reactor se mantiene en agitación a 37ºC.
A intervalos de tiempo regulares t, se recogen muestras del medio contenido en el reactor, se filtran sobre una membrana de porosidad 0,45 \mum (Millex HA, en acetato de celulosa) y se analizan mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección mediante espectrofotometría UV.
Condiciones para el análisis por HPLC.
\bullet Columna que tiene una longitud de 10 cm y un diámetro interno de 4,6 mm, rellena de partículas de 5 \mum de sílice octadecilsililada,
\bullet Fase móvil: solución de perclorato de tetrabutilamonio a 341,9 mg en 1.000 ml de una mezcla de agua/acetonitrilo: 95/5,
\bullet La detección se efectúa mediante espectrofotometría UV a 200 nm.
La cantidad q de ingrediente activo presente en la muestra se determina por comparación con el área del pico obtenido bajo las mismas condiciones con una solución de referencia de concentración conocida. Por medio de un cálculo simple es posible encontrar la cantidad total de ingrediente activo liberado en el reactor en el instante t.
El perfil de disolución de la cápsula de gelatina se obtiene trazando gráficamente en una curva las cantidades calculadas de ingrediente activo (expresadas en porcentaje de la dosis nominal) como una función del tiempo (véase figura 1).
Ejemplo 3 Cápsulas de gelatina que contienen una matriz semisólida que proporciona una liberación inmediata del ingrediente activo
La siguiente tabla ofrece la composición en peso de cada una de las cápsulas de gelatina.
6
El procedimiento es el mismo que el del ejemplo 1.
Ejemplo 4 Cápsulas de gelatina que contienen una matriz semisólida que proporciona una liberación prolongada del ingrediente activo
La siguiente tabla ofrece la composición en peso de cada una de las cápsulas de gelatina.
7
El procedimiento es el mismo que el del ejemplo 1.
Ejemplo 5 Cápsulas de gelatina que contienen una matriz semisólida que proporciona una liberación prolongada del ingrediente activo
La siguiente tabla ofrece la composición en peso de cada una de las cápsulas de gelatina.
8
El procedimiento es el mismo que el del ejemplo 1.
Los perfiles de disolución obtenidos para estas cápsulas de gelatina aplicando el método analítico del ejemplo 2, se ofrecen en la figura 2.
Ejemplo 6 Cápsulas de gelatina que contienen una matriz semisólida que proporciona una liberación inmediata prolongada del ingrediente activo
Se llenaron cápsulas de gelatina tanto con una matriz obtenida según el ejemplo 1 como con una matriz obtenida según el ejemplo 4, cápsula de gelatina 4.5. La relación en peso de la matriz del ejemplo 1 a la matriz del ejemplo 4 es de 1:2.
Ejemplo 7 Cápsulas de gelatina rellenas con microgránulos para la liberación inmediata del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de los microgránulos de liberación inmediata se emplearon en las siguientes proporciones en peso:
9
El ingrediente activo y el excipiente en estado pulverulento se introducen en un mezclador de tipo rápido. Después de las fases de fusión del excipiente y posterior nucleación seguido por hinchamiento de los gránulos, estos últimos son esferonizados.
El perfil de disolución obtenido para la cápsula de gelatina 7.2 aplicando el método analítico del ejemplo 2, se ofrece en la figura 3.
Ejemplo 8 Cápsulas de gelatina rellenas con microgránulos para la liberación inmediata del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de los microgránulos de liberación inmediata se emplearon en las siguientes proporciones (en peso):
\bullet ACA 85%
\bullet Gélucire 50/13® 15%
En este ejemplo se utilizó también el método usado para la preparación de los microgránulos del ejemplo 7.
Ejemplo 9 Cápsula de gelatina rellena con microgránulos para la liberación prolongada del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de los microgránulos de liberación inmediata se emplearon en las siguientes proporciones (en peso):
\bullet ACA 25%
\bullet Précirol® 18%
\bullet Lactosa 57%
En este ejemplo se empleó también el método usado para la preparación de los microgránulos del ejemplo 7.
El perfil de disolución obtenido para esta cápsula de gelatina aplicando el método analítico del ejemplo 2, se ofrece en la figura 4.
Ejemplo 10 Cápsulas de gelatina rellenas con microgránulos para la liberación prolongada del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de los microgránulos de liberación prolongada se emplearon en las siguientes proporciones en peso:
10
En este ejemplo se utilizó también el método empleado para la preparación de los microgránulos del ejemplo 7.
Los perfiles de disolución obtenidos para estas cápsulas de gelatina aplicando el método analítico del ejemplo 2, se ofrecen en la figura 5.
Ejemplo 11 Cápsulas de gelatina rellenas con microgránulos con alta capacidad de flotación
Los constituyentes para la preparación de estos microgránulos se emplearon en las siguientes proporciones en peso:
\newpage
\bullet ACA 50%
\bullet Gélucire 44/14® 9%
\bullet Précirol ATO 5® 9%
\bullet Methocel K15 M® 15%
\bullet Acido cítrico 4%
\bullet Bicarbonato Na 8%
\bullet Lactosa 5%
En este ejemplo se utilizó también el método usado para la preparación de los microgránulos del ejemplo 7.
Ejemplo 12 Cápsulas de gelatina rellenas con microgránulos para la liberación prolongada del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de los microgránulos de liberación prolongada se emplearon en las siguientes proporciones:
\bullet ACA 74%
\bullet Gélucire 44/14® 13%
\bullet Eudragit RS 30D® 9%
\bullet Talco 3%
\bullet Citrato de trietilo 1%
La preparación se puede separar en dos etapas:
Los microgránulos obtenidos en el ejemplo 7.3 fueron revestidos con película empleando la siguiente suspensión de agente formador de película:
\bullet Suspensión de Eudragit RS 30D® 250 g
\bullet Talco 22,50 g
\bullet Citrato de trietilo 11,25 g
\bullet Agua destilada 260 g
La operación de revestimiento con película se llevó a cabo en un aparato de lecho de aire fluidificado.
Ejemplo 13 Cápsulas de gelatina rellenas con microgránulos para la liberación prolongada del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de los microgránulos de liberación prolongada se emplearon en las siguientes proporciones en peso:
11
La preparación se puede separar en dos etapas:
Los microgránulos obtenidos en el ejemplo 7.3 fueron revestidos con película empleando la siguiente suspensión de agente formador de película:
\bullet Surelease® (suspensión acuosa de etilecelulosa) 300 g
\bullet Agua destilada 200 g
La operación de revestimiento con película se llevó a cabo en un aparato de lecho de aire fluidificado.
Los perfiles de disolución obtenidos para estas cápsulas de gelatina aplicando el método analítico del ejemplo 2, se ofrecen en la figura 6.
Ejemplo 14 Cápsulas de gelatina rellenas con dos tipos de microgránulos para la liberación inmediata y prolongada del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de los microgránulos de liberación inmediata y prolongada se emplearon en las siguientes proporciones:
ACA 78%
Gélucire 44/14® 14%
Etilcelulosa 8%
Las cápsulas de gelatina se prepararon llenándolas con una mezcla de microgránulos desnudos (obtenidos en el ejemplo 7.3) y de los microgránulos revestidos con película (obtenidos en el ejemplo 13.2). La relación en peso de los microgránulos del ejemplo 7.3 a los microgránulos del ejemplo 13.2 es de 40:60.
El perfil de disolución obtenido para esta cápsula de gelatina aplicando el método analítico del ejemplo 2, se ofrece en la figura 7.
Ejemplo 15 Comprimidos para la liberación inmediata y prolongada del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de los comprimidos para una liberación inmediata y prolongada se emplearon en las siguientes proporciones en peso:
12
El ingrediente activo se introduce en un mezclador-granulador rápido y se añade, con agitación, el Gélucire fundido.
Se añaden entonces Compritol®, povidona y celulosa microcristalina a dicha mezcla pulverulenta la cual se somete a agitación. Se añaden luego el líquido humectante y agua purificada hasta obtener gránulos y aglomerados bien formados.
El conjunto se seca entonces (en horno o en un lecho de aire fluidificado) y se tamiza un tamiz que tiene una abertura de malla de 1,25 mm.
El gránulo seco se introduce en un mezclador-granulador rápido y luego se añade estearato de magnesio.
El gránulo lubricado se comprime en una máquina rotativa equipada, por ejemplo, con matrices de configuración oblonga.
Los perfiles de disolución obtenidos para estos comprimidos aplicando el método analítico del ejemplo 2, se ofrecen en la figura 8.
Ejemplo 16 Comprimidos para la liberación inmediata y prolongada del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de estos comprimidos se emplearon en las siguientes proporciones en peso:
Composición Núcleo desnudo
ACA 50%
Gélucire 44/14® 10%
Compritol® 10%
Celulosa microcristalina 19%
Povidona 10%
Estearato Mg 1%
Revestimiento película
HPMC 64%
PEG 4000 15%
Talco 21%
El método de preparación comprende dos etapas. La preparación de los núcleos desnudos se lleva a cabo como en el ejemplo 15; a continuación se efectúa el revestimiento con película en una turbina mediante pulverización de una suspensión.
Ejemplo 17 Comprimidos para la liberación inmediata y prolongada del ingrediente activo
Los constituyentes para la preparación de estos comprimidos se emplearon en las siguientes proporciones en peso:
Composición Núcleo desnudo
ACA 47,5%
Gélucire 44/14® 9,5%
Compritol® 9,5%
Celulosa microcristalina 18%
Povidona 9,5%
Estearato Mg 1%
Talco 5%
Revestimiento película
HPMC 64%
PEG 4000 15%
Talco 21%
El método de preparación comprende dos etapas. La preparación de los núcleos desnudos se lleva a cabo como en el ejemplo 15; a continuación se efectúa el revestimiento con película en una turbina por pulverización de una suspensión.
El perfil de disolución obtenido para este comprimido aplicando el método analítico del ejemplo 2, se ofrece en la figura 9.
Ejemplo 18 Acciones de varios agentes promotores o mezclas de agentes promotores sobre la permeabilidad de acetilhomotaurinato de calcio, en el modelo celular Caco-2
Una solución de acamprosato marcado con carbono 14, de concentración conocida, se coloca en el compartimiento apical de una cámara de difusión del tipo Grass Sweetana que comprende un segundo compartimiento denominado compartimiento basolateral separado del primero por un inserto que soporta un cultivo monocelular confluente de células epiteliales de endotelio de adenocarcinoma de colon humano, línea Caco-2.
A intervalos regulares se recogen muestras del segundo compartimiento basolateral. La concentración de acamprosato se determina por escintigrafía. Un cálculo simple hace posible obtener el coeficiente de permeabilidad aparente (Papp). La solución de acamprosato se suplementa con varios agentes promotores o mezclas de agentes promotores, bajo condiciones variables. Se midió la influencia de estos agentes sobre el coeficiente de permeabilidad aparente (Papp). Los resultados experimentales son agrupados de forma conjunta en la siguiente tabla en donde los valores del coeficiente de permeabilidad aparente (Papp) se expresan en cm/s.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
13
Ejemplo 19 Incremento de la biodisponibilidad de acetilhomotaurinato de calcio en perros sabuesos por medio de una forma oral de liberación inmediata
La biodisponibilidad relativa de acetilhomotaurinato de calcio se determinó después de la administración de varias formulaciones orales de liberación inmediata y en comparación con una formulación de referencia:
comprimidos gastro-resistentes a 333 mg.
Protocolo
El estudio se realizó en 5 perros sabuesos. En el día de la administración, los perros, privados de alimento desde el día anterior, recibieron sucesivamente en un intervalo de una semana, por vía oral, una de las siguientes formas galénicas:
14
(1) Composición unitaria del comprimido de referencia 1
Núcleos
\bullet Acamprosato 333 mg
\bullet Crospovidona 10 mg
\bullet Celulosa microcristalina 100 mg
\bullet Silicato de magnesio 30 mg
\bullet Glicolato de almidón 10 mg
\bullet Sílice coloidal 3 mg
\bullet Estearato de magnesio 7 mg
Revestimiento de película
\bullet Eudragit L 30D 27,9 mg
\bullet Talco 6,5 mg
\bullet Propilenglicol 4,2 mg
(2) Composición unitaria de los comprimidos suplementados con glicolato sódico 2
Núcleos
\bullet Acamprosato 333 mg
\bullet Glicocolato sódico 100 mg
\bullet Crospovidona 10 mg
\bullet Celulosa microcristalina 100 mg
\bullet Silicato de magnesio 30 mg
\bullet Glicolato de almidón 10 mg
\bullet Sílice coloidal 3 mg
\bullet Estearato de magnesio 7 mg
Revestimiento de película
\bullet Eudragit L 30D 27,9 mg
\bullet Talco 6,5 mg
\bullet Propilenglicol 4,2 mg
(3) Composición unitaria de comprimidos flotantes a 500 mg
\bullet Acamprosato 500 mg
\bullet Hidroxipropilcelulosa 550 mg
\bullet Povidona 80 mg
\bullet Celulosa microcristalina 80 mg
\bullet Bicarbonato sódico 250 mg
\bullet Talco 7 mg
\bullet Estearato de magnesio 6 mg
Se recogieron muestras de sangre justo antes de la administración y luego 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 8 y 24 horas después de la administración. Empleando estas muestras, se analizó el acamprosato en plasma mediante cromatografía de gases/espectrometría de masas (GC/MS). Para cada forma administrada se determinaron entonces los siguientes parámetros farmacocinéticos:
Valor máximo de acamprosato en plasma (C_{max}), área por debajo de la curva de las concentraciones en plasma (AUC), respecto a la biodisponibilidad de la forma oral ensayada (F), establecida de acuerdo con la fórmula:
F= \frac{\text{dosis (referencia) x AUC (ensayada)}}{\text{dosis (ensayada) x AUC (referencia)}}
En la siguiente tabla se ofrecen los parámetros farmacocinéticos medios observados para cada una de las formas ensayadas:
TABLA 1 Parámetros farmacocinéticos medios para acamprosato observados en perros sabuesos después de una sola administración oral de varias formas galénicas de liberación inmediata versus la forma de referencia
15
Conclusión
La forma de cápsula de gelatina que contiene matriz semisólida del ejemplo 1 y la forma de cápsula de gelatina de liberación inmediata rellena con microgránulos del ejemplo 7.1 permiten un incremento de alrededor del 40% en la biodisponibilidad relativa de acetilhomotaurinato de calcio.
Ejemplo 20 Incremento de la biodisponibilidad de acetilhomotaurinato de calcio en perros sabuesos por medio de una forma oral de liberación prolongada
La biodisponibilidad relativa de acetilhomotaurinato de calcio se determinó después de la administración de varias formulaciones orales de liberación prolongada y en comparación con dos formulaciones de referencia: comprimidos gastro-resistentes a 500 mg y una formulación en forma de cápsulas de gelatina de liberación inmediata (ejemplo 1). Además, se efectuó una comparación de los niveles en plasma a las 6 y 24 horas para todas las formas ensayadas.
Protocolo
El estudio se llevó a cabo en 6 perros sabuesos. En el día de la administración, los perros, privados de alimento desde el día anterior, recibieron sucesivamente, en un intervalo de una semana, por vía oral, una de las siguientes formas galénicas:
16
(1) Composición unitaria de los comprimidos gastro-resistentes de 500 mg
Núcleos
\bullet Acamprosato 500 mg
\bullet Crospovidona 15 mg
\bullet Celulosa microcristalina 150 mg
\bullet Silicato de magnesio 45 mg
\bullet Glicolato de almidón 15 mg
\bullet Sílice coloidal 4,5 mg
\bullet Estearato de magnesio 10,5 mg
Revestimiento de película
\bullet Eudragit L 30D 31,1 mg
\bullet Talco 7,2 mg
\bullet Propilenglicol 4,5 mg
Se recogieron muestras de sangre justo antes de la administración y luego 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 8 y 24 horas después de la administración. Empleando estas muestras, se analizó el acamprosato en plasma de acuerdo con el método LC/MS. Para cada forma de administración se determinaron los siguientes parámetros farmacocinéticos:
Valor máximo de acamprosato en plasma (C_{max}), los niveles en plasma a las 6 horas (C_{(6h)}) y a las 24 horas (C_{(24h)}), área por debajo de la curva de las concentraciones en plasma (AUC), biodisponibilidad relativa de la forma oral ensayada (F), establecida de acuerdo con la fórmula:
F= \frac{\text{dosis (referencia) x AUC (ensayada)}}{\text{dosis (ensayada) x AUC (referencia)}}
Resultado: En la siguiente tabla se ofrecen los parámetros farmacocinéticos medios observados para cada una de las formas ensayadas:
TABLA 2 Parámetros farmacocinéticos medios para acamprosato observados en perros sabuesos después de una sola administración oral de varias formas galénicas de liberación modificada versus una forma de liberación inmediata
17
Conclusiones
La forma de comprimido de matriz (ejemplo 15.3) y la forma de cápsula de gelatina con matriz semisólida (ejemplo 4.1) hacen posible mantener o incluso aumentar la biodisponibilidad relativa de acamprosato y, además, los niveles observados respectivamente a las 6 horas y 24 horas son mayores que aquellos observados para la cápsula de gelatina de referencia: Ejemplo 1.
Ejemplo 21 Evaluación de la biodisponibilidad relativa, de los parámetros farmacocinéticos y de la tolerancia de dos formas de acamprosato versus la forma de referencia (2 x 500 mg) después de una sola administración por vía oral. Estudios abiertos y cruzados en 18 voluntarios varones sanos
La biodisponibilidad relativa de dos formas galénicas que contienen 500 mg de acetilhomotaurinato de calcio fue evaluada en hombres en comparación con una formulación de referencia que también contiene 500 mg pero de la cual se administraron dos dosis unitarias.
Resumen del estudio
Se administraron los siguientes productos de forma aleatoria a 18 sujetos sanos, varones, de origen cáucaso, con edades comprendidas entre 18 y 45 años:
\bullet un producto de referencia R: 2 comprimidos gastro-resistentes de liberación inmediata que contienen dosis de 500 mg (con el estómago vacío),
\bullet el denominado comprimido "flotante" F que contiene una dosis de 500 mg (con el estómago no vacío),
\bullet una cápsula de gelatina G con matriz semisólida que contiene una dosis de 500 mg: ejemplo 1 (con el estómago vacío).
Composición unitaria de los comprimidos gastro-resistentes de 500 mg: R
Núcleos
\bullet Acamprosato 500 mg
\bullet Crospovidona 15 mg
\bullet Celulosa microcristalina 150 mg
\bullet Silicato de magnesio 450 mg
\bullet Glicolato de almidón 15 mg
\bullet Sílice coloidal 4,5 mg
\bullet Estearato de magnesio 10,5 mg
Revestimiento de película
\bullet Eudragit L 30D 31,1 mg
\bullet Talco 7,2 mg
\bullet Propilenglicol 4,5 mg
Composición unitaria de los comprimidos flotantes de 500 mg: F
\bullet Acamprosato 500 mg
\bullet Hidroxipropilmetilcelulosa 550 mg
\bullet Povidona 80 mg
\bullet Celulosa microcristalina 80 mg
\bullet Bicarbonato sódico 250 mg
\bullet Acido cítrico 100 mg
\bullet Talco 7 mg
\bullet Sílice coloidal 3,2 mg
\bullet Estearato de magnesio 6 mg
Se recogieron muestras de sangre en los siguientes tiempos: 0-0,5-1-1,5-2-3-4-5-6-8-10-12-14-16-24-36-48 y 72 horas.
Las muestras fueron analizadas de acuerdo con el método de cromatografía gas-líquido junto con espectrometría de masas con detección por fragmentometría de masas.
Empleando los valores en plasma obtenidos, se calcularon las siguientes variables:
\bullet el área por debajo de la curva (AUC),
\bullet la concentración máxima en plasma (C_{max}),
\bullet el tiempo para obtener la concentración máxima en plasma (T_{max}) de acamprosato,
\bullet la biodisponibilidad relativa (F) obtenida empleando la siguiente ecuación:
F= \frac{\text{dosis (referencia) x AUC (ensayada)}}{\text{dosis (ensayada) x AUC (referencia)}}
Resultados
Todos los parámetros farmacocinéticos observados para los valores cinéticos medios se ofrecen en la tabla 3:
TABLA 3 Parámetros farmacocinéticos medios observados después de una sola administración oral de varias formas orales de acamprosato de liberación inmediata a 16 voluntarios jóvenes sanos
18
Conclusión
La formulación en forma de una cápsula de gelatina con matriz semisólida hace posible obtener un pico en plasma más grande lo cual indica la potenciación de la absorción, causando con ello un incremento de la biodisponibilidad en un factor de 2,74 con respecto a una formulación en forma de un comprimido gastro-resistente convencional.

Claims (17)

1. Una formulación galénica administrable por vía oral que permite una absorción mejorada de ingredientes activos por la vía transmembránica o paracelular del tracto gastrointestinal, que comprende:
al menos un ingrediente activo consistente en un compuesto de fórmula (I):
19
en donde
X es
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0,5cm
---
\melm{\delm{\para}{R}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---, 
\hskip0,5cm
---
\melm{\delm{\para}{OH}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\hskip0,5cm
o 
\hskip0,5cm
---
\melm{\delm{\para}{}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---
siendo R un radical alquilo C_{1}-C_{7}
R_{1}, R_{2}, R_{3} se eligen entre hidrógeno y un radical alquilo C_{1}-C_{7},
A representa un grupo de fórmula:
20
en donde v y w = 0, 1, 2, independientemente,
o un grupo de fórmula
21
en donde R_{5} y R_{6} se eligen, independientemente uno del otro, entre hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{7}, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazolilo, siendo posible que los radicales arilo y heteroarilo porten de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un halógeno o un grupo trifluormetilo, y t =1-3,
R_{4} se elige entre hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{7}, un radical CF_{3}, un radical arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y un radical heteroarilo elegido entre furilo, tienilo y tiazolilo, siendo posible que los radicales arilo y heteroarilo porten de 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, un halógeno o un grupo trifluormetilo,
M representa un metal monovalente (Na, K, Li) o un metal divalente (Ca, Mg, Sr, Zn),
m = 1 ó 2
p = 1-2 y q = 1-2, siendo tales p y q que queda asegurada la neutralidad eléctrica de la sal;
un agente promotor de la absorción que tiene un HLB mayor de 8 y que consiste en una o más sustancias lípidas seleccionadas entre polisorbatos, éteres de polioxietileno y alquilo, ésteres de polioxietileno y ácidos grasos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ácidos biliares y sus sales con cationes farmacéuticamente aceptables, ésteres de alcanoles C_{1}-C_{6} con ácidos grasos, ésteres de poliol con ácidos grasos, en donde dicho poliol comprende de 2 a 6 grupos funcionales hidroxilo y glicéridos poliglicolizados, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Una formulación galénica según la reivindicación 1, en donde un ingrediente activo tiene la fórmula (I) en donde
X =
---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---
3. Una formulación galénica según la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo tiene la fórmula (I) en donde
X =
---
\melm{\delm{\para}{R}}{P}{\uelm{\dpara}{O}}
---
4. Una formulación galénica según la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo tiene la fórmula (I) se encuentra en forma de una sal de calcio.
5. Una formulación galénica según la reivindicación 4, en donde el ingrediente activo (I) es acamprosato cálcico.
6. Una formulación galénica según una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente promotor de la absorción tiene un HLB mayor de 10 y preferentemente entre 12 y 16.
7. Una formulación galénica según una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde los ésteres de poliol con ácidos grasos son ésteres de glicoles, ésteres de poligliceroles, ésteres de sorbitol o sus anhídridos.
8. Una formulación galénica según una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente promotor de la absorción comprende al menos un glicérido poliglicolizado, preferentemente un glicérido poliglicolizado que tiene un HLB comprendido entre 12 y 16.
9. Una formulación galénica según una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente promotor de la absorción comprende al menos un glicérido poliglicolizado y generalmente un éster de sorbitán con uno o más ácidos grasos.
10. Una formulación galénica según la reivindicación 9, en donde el agente promotor de la absorción consiste en una mezcla de uno o más glicéridos poliglicolizados y un éster de sorbitán con un ácido graso C_{8}-C_{22} saturado o insaturado, preferentemente un ácido graso C_{10}-C_{14}.
11. Una formulación galénica según una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación en peso del ingrediente activo al agente promotor de la absorción está comprendida entre 0,001 y 10.
12. Una formulación galénica según la reivindicación 11, consistente en un comprimido, en donde la relación en peso del ingrediente activo al agente promotor de la absorción está comprendida entre 1 y 10.
13. Una formulación galénica según la reivindicación 11, consistente en una cápsula de gelatina, en donde la relación en peso del ingrediente activo al agente promotor de la absorción está comprendida entre 0,1 y 2.
14. Una formulación galénica según una o más de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente que permite el control de la cinética de liberación del ingrediente activo y que consiste en palmitoestearatos de glicerol, behenatos de glicerol, aceites de ricino hidrogenados o mezclas de los mismos.
15. Uso de un agente promotor de la absorción en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica administrable por vía oral, para mejorar la absorción de un ingrediente activo que es hidrófilo o ionizable en medios fisiológicos, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, por la vía transmembránia o paracelular del tracto gastrointestinal, caracterizado porque el agente promotor de la absorción es como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 10.
16. Uso según la reivindicación 15, caracterizado porque la relación en peso del ingrediente activo al agente promotor de la absorción está comprendida entre 0,01 y 10.
17. Método de preparación de una forma galénica según una o más de las reivindicaciones 1 a 14 en forma de un comprimido, que comprende (i) una primera etapa de preparación, por vía húmeda, de un gránulo de una sustancia activa a partir de una mezcla pulverulenta de la sustancia activa y varios excipientes, y (ii) una segunda etapa de compresión, caracterizándose dicho método porque el agente promotor de la absorción se emplea en la etapa (i) como líquido humectante.
ES99913165T 1998-02-23 1999-02-16 Forma galenica de liberacion inmediata y prolongada administrable por via oral que comprende un agente promotor de la absorcion y uso de dicho agente promotor de la absorcion. Expired - Lifetime ES2222695T3 (es)

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