ES2262517T3 - Composicion oral antifugal que contiene itraconazol y procedimiento para su preparacion. - Google Patents

Composicion oral antifugal que contiene itraconazol y procedimiento para su preparacion.

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ES2262517T3 ES00935726T ES00935726T ES2262517T3 ES 2262517 T3 ES2262517 T3 ES 2262517T3 ES 00935726 T ES00935726 T ES 00935726T ES 00935726 T ES00935726 T ES 00935726T ES 2262517 T3 ES2262517 T3 ES 2262517T3
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Abstract

Una composición antifungal para administración oral que comprende una mezcla fundida de itraconazol y ácido fosfórico, un vehículo farmacéuticamente aceptable y un tensoactivo, en donde la mezcla fundida se obtiene mezclando itraconazol y ácido fosfórico en una relación poneral que oscila entre 1:0, 5 y 1:5 y calentando la mezcla hasta formar una fusión.

Description

Composición oral antifugal que contiene itraconazol y procedimiento para su preparación.
Campo del invento
El presente invento se refiere a una composición oral de itraconazol que tiene biodisponibilidad de itraconazol mejorada, y un procedimiento para su preparación.
Antecedentes del invento
El itraconazol, un compuesto de triazol, se sabe que tiene excelente actividad antifungal. Sin embargo, la biodisponibilidad del itraconazol administrado oralmente es muy baja debido a que tiene una solubilidad muy baja de menos del 1 \mug/ml en agua y permanece desionizada en el jugo gástrico debido a su valor pKa de 3,7. Además, se sabe que el grado de biodisponibilidad de itraconazol administrado oralmente varía ampliamente entre los individuos y depende de otros factores tal como alimentos ingeridos.
La publicación internacional PCT nº 85/02767 y patente estadounidense nº 4.764.604 ilustra un método para aumentar la solubilidad de itraconazol utilizando un compuesto de inclusión de ciclodextrina de itraconazol. Sin embargo, esté método tiene los problemas de que el aumento progresivo en la solubilidad de itraconazol es solo marginal y se requieren procedimientos preparativos muy complicados.
Recientemente, la publicación Internacional PCT nº WO 94/05263 describe una preparación de perlas revestidas, en donde un núcleo obtenido de sucrosa neutra, dextrina, almidón y similares farmacéuticamente inertes se reviste con una mezcla de itraconazol y un polímero hidrofílico y luego, la perla resultante se reviste de nuevo con un polímero, por ejemplo polietilenglicol. Este preparado de perlas revestidas se encuentra en el comercio por Janssen Pharmaceutica (Beerse, Bélgica) bajo el nombre de Sproanox^{R} en cápsulas. Sin embargo, el procedimiento de fabricación del preparado anterior es muy complicado debido a que las perlas que tienen un tamaño medio de solo 600 a 700 \mum tienden a sufrir aglomeración durante el proceso de fabricación.
La publicación Internacional PCT nº WO 97/44014 ilustra una dispersión sólida de itraconazol en un polímero acuosoluble, que se prepara sometiendo una mezcla de itraconazol y el polímero acuosoluble a un proceso de extrusión en fusión a una temperatura comprendida entre 245ºC y 265ºC. Esta dispersión sólida se describe que tiene una biodisponibilidad mejorada de itraconazol que no está influenciada por los alimentos ingeridos, y se encuentra en el comercio por Janssen Pharmaceutica (Beerse, Bélgica) con la marca de Sporanox^{R} en comprimidos. Sin embargo, el procedimiento de fabricación de la dispersión sólida se complica por una serie de dificultades en el control de diversas variables del proceso y es todavía baja la biodisponibilidad in vivo de itraconazol obtenible con la dispersión
anterior.
La WO 00/59475 A1, que es un documento según el Art. 54(3), describe una composición farmacéutica que comprende (a) un agente terapéutico hidrofóbico que tiene por lo menos un grupo funcional ionizable y (b) un vehículo, comprendiendo dicho vehículo un agente ionizante apto para ionizar el grupo funcional ionizable, un tensoactivo y un triglicérido, en donde el itraconazol, ácido fosfórico y Tween juegan el papel de un agente terapéutico hidrofóbico, agente ionizante y tensoactivo, respectivamente.
La WO 94/16701 A1 proporciona un método y una composición que utiliza un isómero (Sr,4R) ópticamente puro de itraconazol o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, en donde se menciona una composición antifungal que contiene una sal de ácido fosfórico de itraconazol y el empleo de almidones y celulosa microcristalina como un vehículo.
Así pues, ha existido una necesidad de desarrollar una composición oral con biodisponibilidad in vivo mejorada de itraconazol.
Sumario del invento
Por consiguiente es un objeto del presente invento el proporcionar una composición oral mejorada que comprende itraconazol.
Otro objeto del presente invento es proporcionar un procedimiento para preparar dicha composición oral.
De conformidad con un aspecto del invento se proporciona una composición antifungal para administración oral de conformidad con la reivindicación 1.
Breve descripción de los dibujos
Lo anterior y otros objetos y características del presente invento resultarán evidentes a partir de la descripción que sigue del invento, cuando se toma en conexión con los dibujos que se acompañan, en donde:
La figura l muestra unas biodisponibilidades del preparado de itraconazol del invento y un preparado de itraconazol que se encuentra en el comercio.
Descripción detallada del invento
A través de esta descripción un sólido obtenido con las etapas de fusionar itraconazol con ácido fosfórico para formar una fusión y enfriamiento de la fusión de designa una mezcla fundida de itraconazol y ácido fosfórico. Una mezcla de esta índole tiene un punto de fusión que es muy inferior al del itraconazol, y la disolución de itraconazol de dicha mezcla en solución acuosa se mejora en gran manera en comparación con itraconazol sólido, con un aumento consiguiente de la biodisponibilidad ion vivo de itraconazol.
La relación ponderal de itraconazol y ácido fosfórico en la mezcla fundida del presente invento está en la gama de 1:0,5 a 1:5.
La composición del invento que comprende una mezcla fundida de itraconazol y ácido fosfórico pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, dextrina, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, etil celulosa, metil celulosa, polietilenglicol, dióxido de silicio, hidrotalcita, silicato de aluminio magnesio, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio, metasilicato de magnesio aluminio, bentonita y sus mezclas.
La composición oral antifungal del presente invento puede comprender además un tensoactivo que promueva la humectación de la mezcla fundida de itraconazol y ácido fosfórico en un medio acuoso. Ejemplos representativos del tensoactivo incluyen:
(a) aceites vegetales naturales o hidrogenados glicolados de polioxietileno, tal como aceite de ricino natural o hidrogenado glicolado de polioxietileno (Cremophor®, BASF),
(2) ésteres de ácido graso polioxietilen-sorbitan en donde el ácido graso es ácido mono- o tri-laúrico, palmítico, esteárico u oleico (Tween®, ICI),
(3) ésteres de ácido graso de polioxietileno tal como éster de ácido polioxietilen esteárico (Myrj, ICI),
(4) copolímero de bloque de polioxietileno-polioxi-propileno (Poloxamer®, BASF),
(5) dioctil sulfosuccinato sódico o lauril sulfato sódico,
(6) fosfolípidos,
(7) mino- o di- ésteres de ácido graso de propilenglicol, tal como dicaprilato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol, isostearato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol, diéster de ácido caprílico-cáprico de propilenglicol (Miglyol® 840, Hü ls),
(8) productos de trans-esterificación de triglicéridos de aceite vegetal natural y polialquilen polioles (Labrafil® M, Gattefosse),
(9) mono-, di- o mono/di-glicéridos tal como mono- y di-glicéridos de ácido caprílico/cáprico (Imwitor®, Hü ls), y
(10) ésteres de ácido graso de sorbitan, tal como ésteres de monolauril sorbitan, monopalmitil sorbitan y monoestearil sorbitan (Span®, ICI).
Entre los tensoactivos antes citados, se utiliza, de preferencia, en el presente invento, aceites vegetales naturales o hidrogenados glicolados de polioxietilenglicol, y copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno.
Además, de conformidad con otro aspecto del presente invento se proporciona un procedimiento para la preparación de la composición del invento que comprende (a) mezclar itraconazol y ácido fosfórico, (b) calentar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre 100 y 170ºC para obtener una mezcla en fusión homogénea, (c) adicionar un vehículo farmacéuticamente aceptable y un tensoactivo, (d) enfriar la mezcla resultante para obtener un sólido y (e) pulverizar el sólido.
Alternativamente, la composición del invento puede prepararse utilizando un disolvente orgánico, por ejemplo etanol, cloruro de metileno y cloroformo. Específicamente se mezcla itraconazol con ácido fosfórico y se adiciona una pequeña cantidad de un disolvente orgánico a la mezcla resultante para obtener una solución. A continuación se adiciona un vehículo farmacéuticamente aceptable y se calienta la solución resultante para vaporizar el disolvente y luego se enfría para obtener un sólido, que luego se pulveriza.
La composición farmacéutica del presente invento puede formularse según varios preparados farmacéuticos, por ejemplo polvo, gránulos, comprimidos preparado revestido y preparado líquido, de conformidad con cualquiera de los procedimientos convencionales. Por ejemplo, puede prepararse una cápsula dura adicionando un lubricante y otros aditivos farmacéuticos a la composición farmacéutica, procesando la mezcla para obtener un polvo o gránulos y llenando con el polvo o gránulos una cápsula de gelatina dura; un comprimido, adicionando un aditivo apropiado a la composición farmacéutica y formando comprimidos con la mezcla; un preparado líquido, disolviendo la composición farmacéutica en agua, y un preparado revestido, recubriendo una solución de la composición farmacéutica sobre una perla de azúcar tal como Non-pareil® (Edward Mendell Co., UK).
Como se ha descrito antes la composición del invento que comprende una mezcla fundida de itraconazol y ácido fosfórico proporciona una biodisponibilidad in vivo notablemente alta de itraconazol. Además, el método del invento para la preparación de la composición antifungal del invento que comprende itraconazol tiene la ventaja sobre los métodos del arte anterior en que es un procedimiento de temperatura inferior con una alta productivi-
dad.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar el presente invento sin limitar su alcance.
Otros porcentajes dados a continuación para sólido en mezcla sólida, líquido en líquido, y sólido en líquido son sobre una base de peso/peso, volumen/volumen y peso/volumen, respectivamente, a menos que se indique de otro modo.
Ejemplo 1 Preparación de cápsula dura
Se preparó una cápsula dura utilizando los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidad (mg/cápsula)
Itraconazol 100
Acido fosfórico 85% 150
Poloxamer® 407 30
Cremofor® RH 40 10
Hidroxipropil metilcelulosa 20
Hidrotalcita 70
Dióxido de silicio 20 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló itraconazol y ácido fosfórico y se calentó la mezcla hasta 160ºC para obtener una fusión. Se le adicionó otros ingredientes mientras que se dejaba enfriar la mezcla. Luego se enfrió la mezcla resultante hasta temperatura ambiente para obtener un sólido fusionado. El sólido se mezcló con dióxido de silicio, se pulverizó y envasó en una cápsula de gelatina dura.
Ejemplo 2 Preparación de cápsula dura
Se preparó una cápsula dura con el procedimiento del ejemplo 1 utilizando los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidad (mg/cápsula)
Itraconazol 100
Ácido fosfórico 85% 100
Poloxamer® 407 30
Yween® 80 10
Hidroxipropil metilcelulosa 20
Hidrotalcita 70
Dióxido de silicio 20
Ejemplo 3 Preparación de cápsula dura
Se preparó una cápsula dura con el procedimiento del ejemplo 1 utilizando los ingredientes siguientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Itraconazol 100
Ácido fosfórico 85% 100
Poloxamer® 407 30
Cremofor® RH 40 10
Hidrotalcita 100
Dióxido de silicio 20
Ejemplo 4 Preparación de cápsula dura
Se preparó una cápsula dura con el procedimiento del ejemplo 1 utilizando los ingredientes siguientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Itraconazol 100
Ácido fosfórico 85% 100
Tween® 80 20
Cremofor® RH 40 10
Hidrotalcita 70
Dióxido de silicio 20
Ejemplo 5 Preparación de cápsula dura
Se preparó una cápsula dura con el procedimiento del ejemplo 1 utilizando los ingredientes siguientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Itraconazol 100
Ácido fosfórico 85% 50
Poloxamer® 407 40
Cremofor® RH 40 20
Hidrotalcita 70
Dióxido de silicio 20
Ejemplo 6 Preparación de cápsula dura
Se preparó una cápsula dura con el procedimiento del ejemplo 1 utilizando los ingredientes siguientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Itraconazol 100
Ácido fosfórico 85% 150
Poloxamer® 407 30
Cremofor® RH 40 10
Polietilenglicol(PEG)20000 150
Dióxido de silicio 20
Ejemplo 7 Preparación de cápsula dura
Se preparó una cápsula dura utilizando los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidad (mg/cápsula)
Itraconazol 100
Acido fosfórico 85% 100
Etanol 500
Poloxamer® 407 100
Cremofor® RH 40 50
Polietilenglicol(PEG)20000 200 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla itraconazol y ácido fosfórico y se adiciona etanol a la mezcla para obtener una solución. Se le adicionaron otros ingredientes, y se calentó la solución resultante hasta 100ºC para evaporizar el etanol y luego se enfrió hasta temperatura ambiente hasta obtener un sólido. Se pulverizó el sólido y se envasó en una cápsula de gelatina dura.
Ejemplo 8 Preparación de Cápsula dura conteniendo perlas revestidas
Se preparó una cápsula dura conteniendo perlas revestidas utilizando los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidad (mg/cápsula)
Itraconazol 100
Acido fosfórico 85% 200
Etanol 500
Polietilenglicol(PEG)20000 100
Cremofor® RH 40 20
Perlas de azúcar 400 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una mezcla conteniendo otros ingredientes a excepción de etanol con el procedimiento del ejemplo 7, en donde contuvo una porción media de PEG 20000. La mezcla se revistió de modo uniforme sobre perlas de azúcar, seguido de revestimiento de la porción restante de PEG 20000. Las perlas de azúcar revestidas obtenidas de este modo se envasaron en una cápsula de gelatina dura.
Ejemplo comparativo
Preparación de cápsula dura
Se preparó una cápsula dura con el procedimiento del ejemplo 1, a excepción de que no se utilizó ácido fosfórico, utilizando los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Cantidad (mg/cápsula)
Itraconazol 100
Poloxamer® 407 30
Cremofor® RH 40 10
Hidroxipropil metilcelulosa 20
Hidrotalcita 70
Dióxido de silicio 20 
\newpage
Ejemplo de prueba 1
Prueba de disolución
Se determinaron ratios de disolución de itraconazol para los preparados del invento de los ejemplos 1 a 3; la preparación del ejemplo comparativo; cápsula Sporanox^{R}; y comprimido de Sporanox^{R}(Janssen Korea), de conformidad con el método de prueba de disolución II (método paddle) descrito en el capítulo de pruebas generales de Korean Pharmacopoeia bajo las condiciones expuestas a continuación:
Aparato de prueba: Erweka DT80(Erweka, Alemania)
Soluciones de prueba: 900 ml de Hcl 0,1 N
Temperatura de soluciones de prueba: 37 \pm 0,5
Velocidad de giro: 100 \pm 4 rpm
Método analítico: cromatografía de líquido
-
columna: Cosmosil C18(150 mm x 4,6 mm; Nacalai tesque, Japón)
-
fase móvil: tampón de acetonitrilo/fosfato (Ph 7,0) = 60:40
-
caudal de flujo: 1,2 ml/min.
-
detector: UV 255 nm
-
volumen de inyección: 10 \mul
La cantidad de itraconazol disuelta se representa por la cantidad acumulativa de itraconazol eluido en 45 minutos y los resultados se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
Muestra Ej. 1 Ej. 2 Ej. 3 Ej. Comp. cápsula de comprimido de
Sporanox® Sporanox®
cantidad 94% 91% 96% 15% 50% 92%
disuelta
(45 min.) 
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede verse en la tabla 1 las preparaciones de los ejemplos 1 a 3 exhiben cantidades notablemente superiores de itraconazol disuelto que las del ejemplo comparativo y cápsula de Sporanox®. Este resultado demuestra que la solubilización de itraconazol en agua se mejora notablemente utilizando la mezcla fundida del invento de itraconazol y ácido fosfórico.
Además, si bien la preparación del comprimido de Sporanox® muestra un alto nivel de itraconazol disuelto similar al de los ejemplos 1 a 3, el proceso de fabricación de los preparados del invento es mucho mas sencillo y tiene una productividad superior que el del comprimido de Sporanox®. Además, la biodisponibilidad in vivo de itraconazol en el comprimido de Sporanox® es notablemente inferior si se compara con la composición del invento, como se muestra en el ejemplo de prueba 2.
Ejemplo de prueba 2
Prueba de absorción in vivo
Con el fin de investigar la biodisponibilidad de itraconazol contenido en los preparados del invento se llevaron a cabo pruebas de absorción como sigue.
Se sometió a ayuno durante 48 horas, mientras se dejaba libre acceso a agua, treinta ratas machos de 14 o 15 días de edad cada una con un peso de unos 300 g, y luego se dividieron en dos grupos conteniendo cada uno 10 ratas.
\newpage
A los dos grupos de ratas se les administró oralmente el preparado del invento de los ejemplos 1 y comprimido de Sporanox®, respectivamente, en una dosis de 20 mg de itraconazol/kg de peso corporal de la rata. Se tomaron muestras de sangre directamente de los corazones de las ratas antes de la administración y después de 2, 4, 6, 8 y 24 horas desde la administración y se separó el suero.
Se adicionó a 500 \mul de cada una de las muestras de suero 50 \mul de una solución estándard interna (solución de metanol conteniendo 500 \mug/ml de econazol nitrato) y 200 \mul de tampón de carbonato 1 M (Ph 10,0). Se adicionaron 7 ml de un disolvente de extracción (n-heptano:alcohol isoamílico =9:1) y se sacudió la mezcla resultante a 80 rpm durante 10 minutos y se evaporó el disolvente a 50ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Al residuo resultante se adicionaron 200 \mul de solución de trietilamina al 0,05% de acetonitrilo acuoso al 65% y se sometió la mezcla a HPLC bajo las condiciones siguientes:
-
columna: Inertsil ODS2 (250x4,6 mm, 5 \mum; GL science, Japón)
-
fase móvil: solución acuosa de acetonitrilo al 65% conteniendo 0,05% de trietilamina
-
detector: UV 258 nm
-
caudal de flujo: 1,2 ml/min.
-
volumen de inyección: 100 \mul
El resultado de la figura 1 muestra que la biodisponibilidad de itraconazol observada para el preparado del invento es muy superior en comparación con el comprimido de Sporanox®.

Claims (4)

1. Una composición antifungal para administración oral que comprende una mezcla fundida de itraconazol y ácido fosfórico, un vehículo farmacéuticamente aceptable y un tensoactivo, en donde la mezcla fundida se obtiene mezclando itraconazol y ácido fosfórico en una relación poneral que oscila entre 1:0,5 y 1:5 y calentando la mezcla hasta formar una fusión.
2. La composición antifungal de la reivindicación 1, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable se elige del grupo constituido por: lactosa, dextrina, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, etil celulosa, metil celulosa, polietilenglicol, dióxido de silicio, hidrotalcita, silicato de aluminio magnesio, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio, metasilicato de magnesio aluminio, bentonita y sus mezclas.
3. La composición antifungal de la reivindicación 1, en donde el tensoactivo se elige del grupo constituido por: aceites vegetales naturales o hidrogenados glicolados de polioxietileno, ésteres de polioxietilen-sorbitan-ácido graso, ésteres de ácido graso de polioxietileno, copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, dioctil sulfosuccinato sódico, lauril sulfato sódico, fosfolípidos, ésteres de ácido mono- o di-graso de propilenglicol, productos de trans-esterificación de triglicéridos de aceite vegetal natural y polialquilenpolioles, monoglicéridos, diglicéridos, mono/di-glicéridos y ésteres de ácido graso de sorbitan.
4. Un procedimiento para la preparación de la composición antifungal de la reivindicación 1, que comprende:
(a) mezclar itraconazol y ácido fosfórico;
(b) calentar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre 100 y 170ºC para obtener una mezcla fundida homogénea,
(c) adicionar el vehículo y tensoactivo farmacéuticamente aceptables,
(d) enfriar la mezcla fundida para obtener un sólido, y
(e) pulverizar el sólido.
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