MXPA01012739A - Composicion oral antifungal que contiene itraconazol y proceso para su preparacion. - Google Patents

Composicion oral antifungal que contiene itraconazol y proceso para su preparacion.

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Abstract

Se presenta una composicion oral antifungal, que comprende una mezcla fusionada de itraconazol y el acido fosforico, la cual proporciona una alta biodisponibilidad in vivo del itraconazol.

Description

COMPOSICIÓN ORAL ANTIFUNGAL QUE CONTIENE ITRACONAZOL Y PROCESO PARA SU PREPARACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición oral de itraconazol, la cual tiene una biodisponibilidad mejorada de este itraconazol, y un proceso para su preparación. 10 • ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El itraconazol, un compuesto de triazol, se sabe tiene una excelente actividad antifungal. Sin embargo, es muy baja la biodisponibilidad del itraconazol administrado 15 oralmente, debido a que tiene una solubilidad muy baja, menor de 1 µg/ml en agua y permanece sin ionizar en el jugo gástrico debido a su valor del pKa de 3.7. Además, se sabe que el grado de biodisponibilidad del itraconazol, administrado oralmente, varía ampliamente entre los 20 individuos y depende de otros factores, tal como los alimentos ingeridos. La Publicación Internacional del PCT No. WO 85/02767 y la patente de EE.UU., No. 4,764,604, enseñan un método para aumentar la solubilidad del itraconazol. Sin -a. JkJí.i embargo, este método tiene problemas que el aumento creciente en la solubilidad del itraconazol es sólo marginal y se requieren varios procedimientos preparativos complicados . 5 Recientemente, la Publicación Internacional del PCT No. WO 94/05263 describe una preparación de glóbulos revestidos, en que un núcleo, hecho de una sacarosa, dextrina, almidón y similar, farmacéuticamente inertes o neutrales, se reviste con una mezcla de itraconazol y un 10 polímero hidrofílico y, luego, el glóbulo resultante se reviste de nuevo con un polímero, por ejemplo el polietilenglicol. Tal preparación de glóbulos revestidos está disponible comercialmente de Janssen Pharmaceutica (Beerse, Bélgica) con el nombre comercial de cápsula Sopranos®. Sin 15 embargo, el proceso de fabricación de la preparación anterior es muy complicado, debido al hecho que los glóbulos, que tienen un tamaño promedio de sólo 600 a 700 µm, tienden a aglomerarse durante el proceso de fabricación.
• La Publicación Internacional del PCT No. WO 20 97/44014, enseña una dispersión sólida de itraconazol en un polímero soluble en agua, que se prepara por someter una mezcla del itraconazol y el polímero soluble en agua a un proceso de extrusión de la masa fundida, a una temperatura que varía de 245 a 265°C. Esta dispersión sólida se describe 25 tiene una biodisponibilidad mejorada de itraconazol, la cual iii».t' ?niiSil"Jt'i?ff¡rnr" íntf... _. ,j ? A.»A^..._ no es influenciada por los alimentos ingeridos, y está disponible comercialmente de Janssen Pharmaceutica (Beerse, Bélgica) , con el nombre comercial de tableta de Sopranos®. Sin embargo, el proceso de fabricación de la dispersión 5 sólida es entorpecida por un número de dificultades en controlar las distintas variables del proceso y la biodisponibilidad in vivo del itraconazol que se puede lograr con la dispersión anterior es aún baja. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar 10 una composición oral que tenga una biodisponibilidad mejorada in vivo del itraconazol.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, un objeto de la presente invención 15 es suministrar una composición oral mejorada que comprende el itraconazol. Otro objeto de la presente invención es suministrar un proceso para prepara dicha composición oral. De acuerdo con un aspecto de la presente 20 invención, se suministra una composición antifungal para la administración oral, que comprende una mezcla fundida de itraconazol y ácido fosfórico, un portador aceptable farmacéuticamente y un agente tensoactivo. 25 •tnri ftMirtfií ir aar ^-t .i i i.^^.. , „^ .fj—*— „ , ., . ....^^^. ,,-«.^ mm BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los objetos y características anteriores y otros de la presente invención, llegarán a ser evidentes de la siguiente descripción de la invención, cuando se toma en conjunto con los dibujos acompañantes, en los cuales: la Figura 1 muestra las biodisponibilidades de la preparación de itraconazol de la invención y una preparación de itraconazol, disponible comercialmente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A través de esta especificación, un sólido obtenido por las etapas de fundir el itraconazol con el ácido fosfórico para formar una masa fundida ay enfriar esta masa fundida, se designa una mezcla fundida del itraconazol y el ácido fosfórico. Tal mezcla tiene un punto de fusión el cual es mucho menor de aquél del itraconazol, y la disolución del itraconazol de esta mezcla en una solución acuosa se aumenta grandemente en comparación con el itraconazol sólido, con un aumento consecuente de la biodisponibilidad in vi vo del itraconazol. La relación en peso del itraconazol y el ácido fosfórico en la mezcla fundida de la presente invención está en el intervalo de 1:0.1 hasta 1:10, preferiblemente de 1:0.5 hasta 1:5. ^.^ - t^.-A, -^«" ..^MÉim.t^aLi^.-.^.. .. t |imttB p| fl ftHm?gflü m<aa'"MIMl?llill?_LÍJi__ La composición de la invención, que comprende una mezcla fundida del itraconazol y el ácido fosfórico, puede contener un portador, aceptable farmacéuticamente, tal como la lactosa, dextrina, almidón, celulosa microcristalina, 5 hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, etil-celulosa, metil-celulosa, polietilen-glicol, dióxido de silicio, hidrotalcita, silicato de aluminio y magnesio, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio, metasilicato de magnesio y aluminio, 10 bentonita y sus mezclas. • La composición oral antifungal de la presente invención, puede además comprender un agente tensoactivo que promueve el remojo de la mezcla fundida del itraconazol y el ácido fosfórico en un medio acuoso. Ejemplos representativos 15 del agente tensoactivo incluyen: (1) el polioxietileno glicolado natural o los aceites vegetales hidrogenados, tal como el polioxietileno glicolado natural o el aceite de ricino hidrogenado (Cre ophor®, BASF) , 20 (2) los esteres de polioxietilen-sorbitan y ácidos grasos, en que el ácido graso es el ácido mono- o tri-laúrico, palmítico, esteárico u oleico (Tween®, ICI), (3) los esteres de ácidos grasos de polioxietileno, tal como el éster del ácido esteárico de polioxietileno (Myrj, ICI), • (4) el copolímero de bloque de polioxietileno- 5 polioxipropileno (Poloxamer®, BASF) , (5) sulfosuccinato de dioctilo de sodio o sulfato de laurilo de sodio, (6) fosfolípidos, (7) esteres mono- o di-grasos del propilen-glicol, tal 10 como el dicaprilato de propilen-glicol, dilaurato de • propilen-glicol, isoestearato de propilen-glicol, laurato de propilen-glicol, ricinoleato de propilenglicol, diéster de ácidos caprílico y capricho del propilen-glicol (Miglyol® 840, Hu ls) , 15 (8) productos de trans-esterificación de triglicéridos de aceite vegetal natural y polioles de polialquileno (Labrafil® M, Gattefosse) , fc (9) mono- di- o mono/di-glicéridos, tal como los mono- y di-glicéridos del ácido caprílico/cáprico (Imwitor®, 20 Hu ls) , y (10) esteres del ácido graso de sorbitán. tal como el monolaurilo de sorbitán, monopalmitilo de sorbitán y esteres de monoestearilo de sorbitán (Span®, ICI) . já«M*?mmM«A._... ... -,.. , ....,, ,...^t.A^:Mam»Mi.,¿¡aa?a¡ tul,,-..
Entre los agentes tensoactivos, antes mencionados, . el polioxietileno glicolado natural o los aceites vegetales hidrogenados, esteres de polioxietilen- • sorbitán-ácido graso, y el copolímero de bloque de 5 polioxietilen-polioxipropileno son usados preferiblemente en la presente invención. Además, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se suministra un proceso para preparar la composición de la invención, que comprende: (a) mezclar el 10 itraconazol y el ácido fosfórico, (b) calentar la mezcla a una temperatura, que varía de 100 a 170°C, para obtener una mezcla homogénea de la masa fundida, (c) agregar un portador, aceptable farmacéuticamente, y un agente tensoactivo, (d) enfriar la mezcla resultante para obtener 15 un sólido y (e) pulverizar el sólido. Alternativamente, la composición de la invención puede ser preparada empleando un solvente orgánico, por ejemplo el etanol, cloruro de metileno y cloroformo. Específicamente, el itraconazol se mezcla con el ácido 20 fosfórico y una pequeña cantidad de un solvente orgánico se agrega a la mezcla resultante, para obtener una solución. En seguida, se agregan un portador aceptable farmacéuticamente y un agente tensoactivo, . y la solución resultante se calienta para vaporizar el solvente y luego se enfría para 25 obtener un sólido, el cual luego se pulveriza.
La composición farmacéutica de la presente invención puede ser formulada en varias preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, polvo, granulos, tabletas, • preparación recubierta y preparación líquida, de acuerdo con 5 cualquiera de los procedimientos convencionales. Por ejemplo, se puede preparar una cápsula dura agregando un lubricante y otros aditivos farmacéuticos a la composición farmacéutica, procesar la mezcla en un polvo o granulos y llenar el polvo o granulos en una cápsula de gelatina dura; 10 una tableta, agregando un aditivo adecuado a la composición • farmacéutica y formando tabletas de la mezcla; una preparación líquida, disolviendo la composición farmacéutica en agua; y una preparación revestida, recubriendo una solución de la composición farmacéutica sobre un glóbulo de 15 azúcar, tal como Non-pareil® (Edward Mendell Co . , Reino Unido) . Como se describió antes, la composición de la J ) invención, que comprende una mezcla fundida del itraconazol y el ácido fosfórico, da una biodisponibilidad in vi vo 20 notablemente elevada del itraconazol. Además, el método de la invención para la preparación de la composición antifungal de la invención, que comprende el itraconazol, tiene la ventaja sobre los métodos de la técnica anterior en que es un proceso a una temperatura menor, que tiene alta 25 productividad.
Los siguientes ejemplos intentan ilustrar además la presente invención, sin limitar su alcance. Además, los porcentajes dados abajo para los • sólidos de la mezcla sólida, líquidos en el líquido, y sólidos en el líquido son en una base de peso/peso, volumen/volumen y peso/volumen, respectivamente, a no ser que se indique específicamente de otra manera.
Ejemplo 1: Preparación de una Cápsula Dura 10 Se preparó una cápsula dura usando los siguientes ingredientes : El itraconazol y el ácido fosfórico se mezclaron y la mezcla se calentó a 160°C para obtener una masa fundida. 15 Los otros ingredientes, excepto el dióxido de silicio, se agregaron ahí, mientras la mezcla se dejaba enfriar. Luego, la mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente para obtener un sólido fundido. Este sólido se mezcló con el dióxido de silicio, se pulverizó y se llenó en una cápsula de gelatina dura.
Ejemplo 2: Preparación de una Cápsula Dura Se preparó una cápsula dura por el procedimiento del Ejemplo 1, usando los siguientes ingredientes: Ejemplo 3: Preparación de una Cápsula Dura Se preparó una cápsula dura por el procedimiento del Ejemplo 1, usando los siguientes ingredientes: t.»»-**.^.. - '"-'••"-"^•m"'*"'^''-—-•-»«—-. ^. - Ejemplo 4: Preparación de una Cápsula Dura Se preparó una cápsula dura por el procedimiento del Ejemplo 1, usando los siguientes ingredientes: Ejemplo 5: Preparación de una Cápsula Dura Se preparó una cápsula dura por el procedimiento del Ejemplo 1, usando los siguientes ingredientes: t~m *. ¡s¡í^. *, Sá^iíjttß^igß^^ , a»fcj?- Ejemplo 6: Preparación de una Cápsula Dura Se preparó una cápsula dura por el procedimiento del Ejemplo 1, usando los siguientes ingredientes: • Ejemplo 7: Preparación de una Cápsula Dura Se preparó una cápsula dura usando los siguientes ingredientes: 10 J JjAAA^.^.fa ,*., El itraconazol y el ácido fosfórico se mezclaron, y se agregó el etanol a la mezcla para obtener una solución. Los otros ingredientes se agregaron y la solución resultante se calentó a 100°C para vaporizar el etanol y luego se enfrió a la temperatura ambiente para obtener un sólido. Este sólido se pulverizó y se llenó en una cápsula de gelatina dura.
Ejemplo 8: Preparación de una Cápsula Dura que Contiene 10 Glóbulos Recubiertos • Se preparó una cápsula dura que contiene glóbulos recubiertos, usando los siguientes ingredientes: Una mezcla que contiene los otros ingredientes, 15 excepto el etanol, se preparó por el procedimiento del Ejemplo 7, donde está contenido media porción del PEG 20000. La mezcla se recubrió finalmente sobre los glóbulos de azúcar, seguido por el revestimiento de la porción estante Í?^??,.?,Mi ^-ta_.,.k^ ? del PEG 20000. Los glóbulos de azúcar recubiertos, así obtenidos, se llenaron en una cápsula de gelatina dura.
• Ejemplo Comparativo: Preparación de la Cápsula Dura Se preparó una cápsula dura por el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que no se empleó el ácido fosfórico, usando los siguientes ingredientes: Ejemplo 1 de Prueba: Prueba de Disolución 10 Se determinaron los regímenes de disolución del itraconazol para las preparaciones de la invención de los Ejemplos 1 a 3; la preparación del Ejemplo Comparativo; la cápsula de Sopranos®; y la tableta de Sopranos® (Janssen Corea) , de acuerdo con el método de prueba de disolución II 15 (método de paleta) descrito en el capítulo de Pruebas Generales de Korean Pharmacopoeia, bajo las condiciones listadas abajo: Aparato de prueba: Erweka DT80 (Erweka, Alemania) . rMKtitlffcÉtip É -.ntÉÉI ill i l. < ' "- - - .-~— ~- - • ?^?^?~¡*mtM A¿¡?~~, ~? ~~JL-~?j.> Soluciones de prueba: 900 ml de HCl 0. ÍN Temperatura de las soluciones de prueba: 37 ± 0.5°C • Velocidad de rotación: 100 ± 4 rpm Método analítico: cromatografía de líquido - columna: Cosmosil C18 (150 mm x 4.6 mm: Nacalai tesque, Japón) fase móvil: regulador de acetonitrilo/fosfato (pH de 7.0) = 60:40 10 - régimen de flujo: 1.2 ml/min. • -detector: UV 255 nm - volumen de inyección: 10 µl. La cantidad del itraconazol disuelto se representa por la cantidad acumulativa del itraconazol eluído en 45 15 minutos y los resultados se muestran en la Tabla 1: Tabla 1 Como se puede ver de la Tabla 1, las preparaciones 20 de los Ejemplos 1 a 3 exhibieron cantidades notablemente mayores del itraconazol disueltas que aquéllas del Ejemplo Comparativo y la cápsula de Sopranos®. Este resultado prueba que la solubilización del itraconazol en agua se aumenta • grandemente usando la mezcla fundida de la invención del 5 itraconazol y el ácido fosfórico. Además, aunque la preparación de la tableta de Sopranox® mostró un alto nivel del itraconazol disuelto, similar a aquél de los Ejemplos 1 a 3, el proceso de fabricación de las preparaciones de la invención es mucho 10 más sencillo y tiene una productividad mayor de aquélla de la tableta del Sopranos®. Asimismo, , la biodisponibilidad in vi vo del itraconazol en la tableta de Sopranos® es significantemente menor en comparación con la composición de la invención, como se muestra en el Ejemplo de Prueba 2. 15 Ejemplo de Prueba 2: Prueba de Absorción in vivo Con el fin de investigar la biodisponibilidad del itraconazol contenido en las preparaciones de la invención, se llevaron a cabo las pruebas de absorción in vivo como 20 sigue: Treinta ratas Sprague-Dwly de 14 ó 15 semanas de edad, machos, cada una pesando alrededor de 300 g se hicieron ayunar durante más de 48 horas, mientras tenían el acceso libre al agua, y luego se dividieron en dos grupos, 25 cada una conteniendo 10 ratas.
Los dos grupos de atas se administraron oralmente con la preparación de la invención del Ejemplo 1, y la tableta Sopranos®, respectivamente, en dosis de 20 mg de itraconazol/kg de peso corpóreo de la rata. Se tomaron 5 muestras de sangre directamente de los corazones de las ratas, antes de la administración y después de 2, 4, 6, 8 y 24 horas de la administración, y los sueros se separaron de las mismas. Se agregaron a 500 µl de cada una de las muestras 10 de suero, 50 µl de una solución estándar interna (solución • de metanol que contiene 500 µg/ml de nitrato-econazol) y 200 µl de regulador de carbonato 1M (pH de 10.0) . 7 ml de un solvente de extracción (n-heptano: alcohol isoamílico = 9:1) se agregaron y la mezcla resultante se sacudió a 80 rpm 15 durante 5 minutos, para obtener un extracto. El extracto se centrífugo a 3,000 rpm durante 10 minutos y el solvente se evaporó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Al residuo resultante se agregaron 200 µl de una solución de trietilamina al 0.05% de acetonitrilo acuoso al 65% y la 20 mezcla se sometió a la cromatografía HPLC bajo las siguientes condiciones: - columna: Inertsil ODS2 (250 x 4.6 mm, 5 µm; GL Science, Japón) - fase móvil: solución de acetonitrilo acuosa al 25 65%, que contiene 0.05% de trietilamina t ?km?u,?*.*¡?*?* * MÜ^^M*** *^^^??..a^.í¡ - detector: UV 258 nm - régimen de flujo: 1.2 ml/min - volumen de inyección: 100 µl . El resultado en la Figura 1 muestra que la biodisponibilidad del itraconazol observada para la preparación de la invención es mucho mayor en comparación con la tableta de Sopranos®. Mientras la invención se ha descrito con respecto a las modalidades específicas anteriores, se debe reconocer que se pueden llevar a cabo varias modificaciones y cambios en la invención por los expertos en la materia, que se encuentren también dentro del ámbito de la invención, como se define por las reivindicaciones anexas. -~**?~ t dft * . .. ,^

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición antifungal para la administración oral, que comprende una mezcla fundida de • itraconazol y el ácido fosfórico, un portador aceptable 5 farmacéuticamente y un agente tensoactivo.
  2. 2. La composición antifungal de la reivindicación 1, en que la relación en peso del itraconazol y el ácido fosfórico en la mezcla fundida varía del 1_0.1 hasta el 10 1:10. •
  3. 3. La composición antifungal de la reivindicación 1, en que el portador aceptable farmacéuticamente se selecciona del grupo que consta de: la lactosa, dextrina, 15 almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, etil-celulosa, metil-celulosa, polietilen-glicol, dióxido de silicio, hidrotalcita, silicato de aluminio y magnesio, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio, metasilicato de 20 magnesio y aluminio, bentonita y sus mezclas.
  4. 4. La composición antifungal de la reivindicación 1, en que el agente tensoactivo se selecciona del grupo que consta del polioxietileno glicolado natural o aceites 25 vegetales hidrogenados, esteres de polietileno-sorbitán- ácidos grasos, esteres de polietileno - ácidos grasos, copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, sulfosuccinato de dioctilo de sodio, sulfato de laurilo de sodio, fosfolípidos, propilen-glicol y esteres de ácidos • mono- o di-grasos, productos de la trans-esterificación de 5 triglicéridos de aceites vegetales naturales y polialquilen- polioles, monoglicéridos, diglicéridos, mono/di-glicéridos y esteres de ácidos grasos de sorbitán.
  5. 5. Un proceso para preparar una composición 10 antifungal, según la reivindicación 1, este proceso jÉ comprende : (a) mezclar el itraconazol y el ácido fosfórico, (b) calentar la mezcla a una temperatura que varía de 100 a 170°C, para obtener una mezcla fundida 15 homogénea, (c) agregar el éster aceptable farmacéuticamente y un agente tensoactivo ahí, (d) enfriar la mezcla fundida para obtener un sólido, y (e) pulverizar este sólido. 20
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