SI20677A - Protiglivični peroralni preparat, ki vsebuje itrakonazol in postopek za njegovo pripravo - Google Patents

Protiglivični peroralni preparat, ki vsebuje itrakonazol in postopek za njegovo pripravo Download PDF

Info

Publication number
SI20677A
SI20677A SI200020024A SI200020024A SI20677A SI 20677 A SI20677 A SI 20677A SI 200020024 A SI200020024 A SI 200020024A SI 200020024 A SI200020024 A SI 200020024A SI 20677 A SI20677 A SI 20677A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
itraconazole
preparation
mixture
phosphoric acid
polyoxyethylene
Prior art date
Application number
SI200020024A
Other languages
English (en)
Inventor
Jong-Soo Woo
Hong Gi Yi
Original Assignee
Hanmi Pharm. Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharm. Co. Ltd. filed Critical Hanmi Pharm. Co. Ltd.
Publication of SI20677A publication Critical patent/SI20677A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Protiglivični peroralni preparat, ki vsebuje taljeno mešanico itrakonazola in fosforne kisline, ki daje visoko in vivo biorazpoložljivost itrakonazola.ŕ

Description

Protiglivični peroralni preparat, ki vsebuje itrakonazol in postopek za njegovo pripravo
PODROČJE IZUMA
Pričujoči izum se nanaša na peroralni preparat itrakonazola, ki ima izboljšano biorazpoložljivost itrakonazola in na postopek za njegovo pripravo.
OZADJE IZUMA
Znano je, da ima itrakonazol, spojina triazola, izvrstno protiglivično aktivnost. Vendar je biorazpoložljivost itrakonazola pri peroralnem dajanju zelo majhna, saj ima zelo slabo topnost v vodi, ki je manjša od 1 pg/ml in ostane neioniziran v želodčnem soku zaradi svoje vrednosti pKa 3,7. Nadalje je poznano, da se raven biorazpoložljivosti itrakonazola za peroralno dajanje močno razlikuje od posameznika do posameznika in je odvisna od drugih dejavnikov, kot na primer zaužite hrane.
Mednarodna objava PCT št. WO 85/02767 in patent U.S. št. 4,764,604 opisujeta metodo za povečanje topnosti itrakonazola z uporabo inkluzijske spojine itrakonazola, ki se imenuje ciklodekstrin. Ta metoda ima težave v tem, da je prirastno povečanje topnosti itrakonazola samo marginalno in zahteva različne zapletene postopke priprave.
Pred nedavnim je bila v mednarodni objavi PCT št. WO 94/05263 objavljena priprava s prevlečenimi biseri, pri čemer je jedro, izdelano iz farmacevtsko inertne ali nevtralne saharoze, dekstrina, škroba ali podobnega, prevlečeno z mešanico itrakonazola in hidrofilnega polimera, potem pa se dobljeni biser zopet prevleče s polimerom, npr. polietilen glikolom. Tak preparat s prevlečenim biserom je komercialno na voljo pri Janssen Pharmaceutica (Beerse, Belgija) pod blagovno znamko Sporanox® kapsule. Postopek izdelave omenjenega preparata je zelo zapleten zaradi dejstva, da biseri s povprečno velikostjo samo 600 do 700 pm med postopkom izdelave radi aglomerirajo.
Mednarodna objava PCT št. WO 97/44014 opisuje disperzijo trdnih delcev itrakonazola v vodotopnem polimeru, ki jo pripravimo tako, da mešanico itrakonazola in vodotopnega polimera podvržemo talilno-ekstrudirnemu postopku pri temperaturi med 245°C in 265°C. Ta disperzija trdnih delcev naj bi imela boljšo biorazpoložljivost itrakonazola, na katero ne vpliva zaužita hrana, komercialno pa je na voljo pri Janssen Pharmaceutica (Beerese, Belgija) pod blagovno znamko Sporanox® tableta. Postopek izdelave disperzije trdnih delcev ovirajo številne težave pri nadziranju različnih spremenljivk postopka, biorazpoložljivost itrakonazola in vivo, ki ga dobimo z omenjeno disperzijo, pa je še vedno majhna.
V skladu s tem obstaja potreba po razvoju peroralnega preparata, ki bi imel boljšo biorazpoložljivost itrakonazola in vivo.
POVZETEK IZUMA
Predmet pričujočega izuma je izdelati boljši peroralni preparat, ki vsebuje itrakonazol.
Drugi predmet pričujočega izuma je opisati postopek za pripravo takega peroralnega preparata.
V skladu z enim vidikom pričujočega izuma opisujemo pritiglivični preparat za peroralno dajanje, ki vsebuje staljeno mešanico itrakonazola in fosforne kisline, farmacevtsko sprejemljivo nosilno učinkovino in surfaktant.
KRATEK OPIS RISB
Gornji in drugi predmeti ter lastnosti pričujočega izuma bodo postali jasni iz naslednjega opisa izuma, če ga gledamo v povezavi s spremnimi slikami, pri čemer:
Sl. 1 prikazuje biorazpoložljivosti preparata itrakonazola po izumu in komercialno dostopnega preparata itrakonazola.
PODROBEN OPIS IZUMA
V vsem opisu imenujemo trdno snov, ki jo dobimo po korakih taljenja itrakonazola s fosforno kislino, da dobimo talino in da hladimo talino, taljena mešanica itrakonazola in fosforne kisline. Taka mešanica ima tališče, ki je veliko nižje od tališča itrakonazola, raztopitev itrakonazola iz omenjene mešanice v vodni raztopini pa je močno izboljšana v primerjavi s trdnim itrakonazolom, kar posledično poveča tudi biorazpoložljivost itrakonazola in vivo.
Masno razmerje itrakonazola in fosforne kisline v taljeni mešanici pričujočega izuma je v razponu 1:0,1 do 1:10, prednostno 1:0,5 do 1:5.
Preparat po izumu, ki vsebuje taljeno mešanico itrakonazola in fosforne kisline, lahko vsebuje farmacevtsko sprejemljivo nosilno učinkovino, kot na primer laktozo, dekstrin, škrob, mikrokristalinsko celulozo, hidroksipropil metilcelulozo, hidroksipropil celulozo, hidroksietil celulozo, etil celulozo, metil celulozo, polietilen glikol, silicijev dioksid, hidrotalcit, aliminijev magnezijev silikat, aluminijev hidroksid, aluminijev silikat, magnezijev aluminijev metasilikat, bentonit in mešanico le-teh.
Protiglivični peroralni preparat pričujočega izuma lahko nadalje vsebuje surfaktant, ki izboljšuje vlaženje taljene mešanice itrakonazola in fosforne kisline v vodnem sredstvu. Reprezentativni primeri surfaktanta vsebujejo:
(1) polioksietilen glikolirana naravna ali hidrogenirana rastlinska olja, kot je polioksietilen glikolirano naravno ali hidrogenirano ricinusovo olje (Cremophor®, BASF), (2) polioksietilen-sorbitan estri maščobne kisline, pri čemer je maščobna kislina mono- ali trilavrinska, palmitinska, stearinska ali oleinska kislina (Tween®, ICI), (3) polioksietilen-estri maščobne kisline, kot npr. polioksietilen-ester stearinske kisline (Myrj, ICI), (4) polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimer (Poloxamer®, BASF), (5) natrijev dioktil sulfosukcinat ali natrijev lavril sulfat, (6) fosfolipidi, (7) estri propilen glikola in mono- ali di-maščobne kisline, kot je propilen glikol dikaprilat, propilen glikol dilavrat, propilen glikol izostearat, propilen glikol lavrat, propilen glikol ricinoleat, diester propilen glikola in kaprilne-kaprinske kisline (Miglyol® 840, HO Is), (8) produkti transesterifikacije trigliceridov naravnega rastlinskega olja in polialkilen poliolov (Labrafil® M, Gattefosse), (9) mono-, di- ali mono/digliceridi kot mono- in digliceridi kaprilne/kaprinske kisline (Imvvitor®, Hu Is), in (10) sorbitan-estri maščobne kisline kot so estri sorbitana in monolavrila, sorbitana in monopalmitila ter sorbitana in monostearila (Špan®, ICI).
Poleg zgoraj omenjenih surfaktantov se v pričujočem izumu prednostno uporabljajo polioksietilen glikolirana naravna ali hidrogenirana rastlinska olja, estri polioksietilen sorbitana in maščobne kisline ter polioksietilenpolioksipropilen blok kopolimer.
V skladu z drugim vidikom pričujočega izuma opisujemo postopek za pripravo preparata po izumu, ki vsebuje (a) mešanje itrakonazola in fosforne kisline, (b) segrevanje mešanice na temperaturo med 100 do 170°C, da dobimo homogeno taljeno mešanico, (c) dodajanje farmacevtsko sprejemljivega nosilnega sredstva in surfaktanta, (d) ohlajanje dobljene mešanice, da dobimo trdno snov in (e) pulverizacija trdne snovi.
Alternativno lahko preparat po izumu pripravimo tudi z uporabo organskega topila, npr. etanola, metilen klorida in kloroforma. Specifično itrakonazol mešamo s fosforno kislino in dodamo dobljeni mešanici majhno količino organskega topila, da dobimo raztopino. Potem temu dodamo farmacevtsko sprejemljivo nosilno učinkovino in surfaktant, dobljeno raztopino segrevamo, da topilo izhlapi, potem pa jo ohladimo, da dobimo trdno snov, ki jo potem pulveriziramo.
Farmacevtski preparat po pričujočem izumu lahko oblikujemo v različne farmacevtske pripravke, npr. prašek, granule, tablete, prevlečene pripravke in tekoče pripravke, v skladu z vsemi standardnimi postopki. Trdo kapsulo lahko na primer pripravimo tako, da dodamo mazivo ali druge farmacevtske aditive farmacevtskemu preparatu, predelamo mešanico v prašek ali granule in napolnimo prašek ali granule v trdo želatinasto kapsulo; v tableto, tako da dodamo ustrezni aditiv farmacevtskemu preparatu in mešanico oblikujemo v tableto; v tekoči preparat, tako da raztopimo farmacevtski preparat v vodi; in v prevlečeni pripravek, tako da prevlečemo raztopino farmacevtskega preparata na sladkorni biser kot je Non-pareil® (Edward Mendell Co., UK).
Kot je opisano zgoraj, ponuja pripravek po izumu, ki vsebuje taljeno mešanico itrakonazola in fosforne kisline, izjemno visoko biorazpoložljivost itrakonazola in vivo. Poleg tega ima metoda po izumu za pripravo protiglivičnega pripravka po izumu, ki vsebuje itrakonazol, prednost pred prejšnjimi metodami v tem, da postopek poteka pri nižji temperaturi in ima visoko produktivnost.
Z naslednjimi primeri nameravamo dodatno osvetliti pričujoči izum brez omejevanja njegovega obsega.
Poleg tega so spodaj navedeni odstotki za trdno snov v mešanici s trdno snovjo, tekočine v tekočini in trdne snovi v tekočini na osnovi m/m, vol/vol oz. m/vol, razen če ni izrecno navedeno drugače.
Primer 1: Priprava trde kapsule
Trdo kapsulo smo pripravili ob uporabi naslednjih sestavin:
količina (mg/kapsulo) itrakonazol 100 fosforna kislina 85% 150
Poloxamer® 407 30
Cremophor® RH40 10 hidroksipropil metilceluloza 20 hidrotalcit 70 silicijev dioksid 20
Itrakonazol in fosforno kislino smo mešali in mešanico segreli na 160°C, da smo dobili staljeno talino. Vse ostale sestavine razen silicijevega dioksida smo dodali mešanici, medtem ko se je le-ta ohlajala. Potem smo dobljeno mešanico ohladili na sobno temperaturo, da smo dobili taljeno trdno snov. Trdno snov smo potem pomešali s silicijevim dioksidom, jo pulverizirali in napolnili v trdo želatinasto kapsulo.
Primer 2: priprava trde kapsule
Trdo kapsulo smo pripravilo po postopku iz primera 1 ob uporabi naslednjih sestavin:
količina (mg/kapsulo)
itrakonazol 100
fosforna kislina 85% 100
Poloxamer® 407 30
Tween® 80 10
hidroksipropil metilceluloza 20
hidrotalcit 70
silicijev dioksid 20
Primer 3: priprava trde kapsule
Trdo kapsulo smo pripravilo po postopku iz primera 1 ob uporabi naslednjih sestavin:
količina (mg/kapsulo)
itrakonazol 100
fosforna kislina 85% 100
Poloxamer® 407 30
Cremophor® RH40 10
hidrotalcit 100
silicijev dioksid 20
Primer 4: priprava trde kapsule
Trdo kapsulo smo pripravilo po postopku iz primera 1 ob uporabi naslednjih sestavin:
količina (mg/kapsulo) itrakonazol 100 fosforna kislina 85% 150
-7Ί
Tween® 80 20
Cremophor® RH40 10
hidrotalcit 70
silicijev dioksid 20
Primer 5: priprava trde kapsule
Trdo kapsulo smo pripravilo po postopku iz primera 1 ob uporabi naslednjih sestavin:
količina (mg/kapsulo)
itrakonazol 100
fosforna kislina 85% 50
Poloxamer® 407 40
Cremophor® RH40 20
hidrotalcit 70
silicijev dioksid 20
Primer 6: priprava trde kapsule
Trdo kapsulo smo pripravilo po postopku iz primera 1 ob uporabi naslednjih sestavin:
količina (mg/kapsulo)
itrakonazol 100
fosforna kislina 85% 150
Poloxamer® 407 30
Cremophor® RH40 10
polietilen glikol (PEG) 20000 150
silicijev dioksid 20
Primer 7: priprava trde kapsule
Trdo kapsulo smo pripravili ob uporabi naslednjih sestavin:
količina (mg/kapsulo) itrakonazol 100 fosforna kislina 85% 100 etanol 500
Poloxamer® 407 100
Cremophor® RH40 50 polietilen glikol (PEG) 20000 200
Itrakonazol in fosforno kislino smo zmešali, dodali etanol in dobili raztopino. Raztopini smo dodali druge sestavine, dobljeno mešanico segreli na 100°C, da smo uparili etanol, in jo potem ohladili na sobno temperaturo, da smo dobili trdno snov. Trdno snov smo pulverizirali in napolnili v trdo želatinasto kapsulo.
Primer 8: priprava trde kapsule, ki vsebuje prevlečene bisere
Trdo kapsulo s prevlečenimi biseri smo pripravili ob uporabi naslednjih sestavin:
količina (mg/kapsulo) itrakonazol 100 fosforna kislina 85% 200 etanol 500 polietilen glikol (PEG) 20000 100
Cremophor® RH40 20 sladkorni biseri 400
Mešanico, ki je vsebovala vse sestavine razen etanola, smo pripravili po postopku iz primera 7, pri čemer je vsebovala polovični delež PEG 20000. Mešanico smo enakomerno prevlekli na sladkornih biserih, sledilo je prevlečenje s preostalim deležem PEG 20000. Tako dobljene prevlečene sladkorne bisere smo napolnili v trdo želatinasto kapsulo.
Primerjalni primer: priprava trde kapsule
Trdo kapsulo smo pripravili po postopku iz primera 1, samo da nismo uporabili fosforne kisline, uporabili pa naslednje sestavine količina (mg/kapsulo)
itrakonazol 100
Poloxamer® 407 30
Cremophor® RH40 10
hidroksipropil metilceluloza 20
hidrotalcit 70
silicijev dioksid 20
Testni primer 1: test raztapljanja
Stopnje raztapljanja itrakonazola smo določali za pripravke po izumu iz primerov 1 do 3; pripravek primerjalnega primera: Sporanox® kapsulo; in Sporanox® tableto (Janssen Korea) v skladu s testno metodo raztapljanja II (metoda z lopaticami), ki je opisana v poglavju o splošnih testih v Korean Pharmacopoeia pod spodaj navedenimi pogoji:
Testni aparat: Ervveka DT80 (Erweka, Nemčija)
Testne raztopine: 900 ml 0,1 N Hcl
Temperatura testnih raztopin: 37 + 0,5
Hitrost vrtenja: 100 + 4 obr/min
Analitična metoda: tekoča kromatografija
- kolona: Cosmosil C18 (150 mm x 4,6 mm; Nacalai tesque, Japonska)
- mobilna faza: acetonitril/fosfatni pufer (Ph 7,0)=60:40
- hitrost pretoka: 1,2 ml/min
- detektor: UV 255 nm
- vbrizgana količina: 10 pl
-1010
Količino raztopljenega itrakonazola predstavlja kumulativna količina itrakonazola eluiranega v 45 min, rezultati pa so prikazani v tabeli 1.
Tabela 1
Vzorec Primer 1 Primer 2 Primer 3 Primerjalni primer Sporanox® kapsula Sporanox® tableta
Raztopljena količina (45 min) 94% 91% 96% 15% 50% 92%
Kot lahko vidimo v tabeli 1, prikazujejo primeri 1 do 3 občutno večje količine raztopljenega itrakonazola kot v primerjalnem primeru in pri Sporanox® kapsuli. Ta rezultat dokazuje, da je topnost itrakonazola v vodi močno izboljšana, če uporabimo taljeno mešanico itrakonazola in fosforne kisline po izumu.
Čeprav preparat Sporanox® tablete kaže visoko stopnjo raztopljenega itrakonazola, ki je podobna stopnjam primerov 1 do 3, je postopek izdelave preparatov po izumu mnogo preprostejši in ima boljšo produktivnost kot Sporanox® tableta. Poleg tega je in vivo biorazpoložljivost itrakonazola v Sporanox® tableti bistveno nižja v primerjavi s preparatom po izumu, kot kaže testni primer 2.
Testni primer 2: absorbcijski test in vivo
Da bi proučili biorazpoložljivost itrakonazola v pripravkih po izumu, smo izvedli in vivo absorbcijske teste, kot je opisano v nadaljevanju.
Trideset 14 do 15 tednov starih podganjih samcev Sprague-Dawly, od katerih je vsak tehtal okrog 300 g, smo postili 48 ur, medtem pa so imeli prost dostop do vode, potem smo jih razdelili v dve skupini po 10 podgan.
Dvema skupinama podgan smo peroralno dajali preparat po izumu iz primera 1 oz. Sporanox® tableto v odmerku 20 mg itrakonazola/kg telesne teže
-1111 podgane. Vzorce krvi smo odvzeli neposredno iz src podgan pred dajanjem preparata in 2, 4, 6, 8 in 24 ur po dajanju, iz njih smo ločili serume.
K 500 pl vsakega vzorca seruma smo dodali 50μΙ internalne standardne raztopine (raztopina metanola, ki je vsebovala 500 pg/ml nitratnega ekonazola) in 200 pl 1 M karbonatnega pufra (Ph 10,0). K temu smo dodali 7 ml ekstrakcijskega topila (n-heptanizoamilalkohol=9:1) in dobljeno mešanico stresali pri 80 obr/min 5 minut, da smo dobili ekstrakt. Ekstrakt smo centrifugirali pri 3.000 obr/min 10 minut, topilo izparili pri 50°C v dušikovi atmosferi. K dobljenemu ostanku smo dodali 200 pl 0,05% raztopine trietilamina 65% vodnega acetonitrila, in mešanico podvrgli HPLC pod naslednjimi pogoji:
- kolona: Inertsil ODS2 (250 x 4,6 mm, 5pm; GL Science, Japonska)
- mobilna faza: 65% raztopina vodnega acetonitrila, ki vsebuje 0,05% trietilamina
- detektor: UV 258 nm
- hitrost pretoka: 1,2 ml/min
- vbrizgana količina: 100 μΙ
Rezultat na sliki 1 kaže, da je biorazpoložljivost itrakonazola, ki smo jo spremljali za preparat po izumu, veliko višja v primerjavi s Sporanox® tableto.
Medtem ko smo izum opisali glede na gornje izvedbene primere, je treba priznati, da lahko strokovnjak na izumu opravi številne modifikacije in spremembe, kar tudi šteje v obseg izuma, ki ga določajo naslednji zahtevki.

Claims (5)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Protiglivični preparat za peroralno dajanje, ki vsebuje taljeno mešanico itrakonazola in fosforne kisline, farmacevtsko sprejemljivo nosilno učinkovino in surfaktant.
  2. 2. Protiglivični preparat po zahtevku 1, pri čemer je masno razmerje itrakonazola in fosforne kisline v taljeni mešanici med 1:0,1 do 1:10.
  3. 3. Protiglivični preparat po zahtevku 1, pri čemer farmacevtsko sprejemljivo učinkovino izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo: laktoza, dekstrin, škrob, mikrokristalin celuloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, etil celuloza, metil celuloza, polietilen glikol, silicijev dioksid, hidrotalcit, aluminijev magnezijev silikat, aluminijev hidroksid, aluminijev silikat, magnezijev aluminijev metasilikat, bentonit in njihova mešanica.
  4. 4. Protiglivični preparat po zahtevku 1, pri čemer surfaktant izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo: polioksietilen glikolirana naravna ali hidrogenirana rastlinska olja, polioksietilen-sorbitan estri maščobne kisline, polioksietilen-estri maščobne kisline, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimer, natrijev dioktil sulfosukcinat, natrijev lavril sulfat, fosfolipidi, estri propilen glikola in mono- ali dimaščobne kisline, transesterifikacijski produkti trigliceridov naravnega rastlinskega olja in polialkilen poliolov, monogliceridi, digliceridi, mono/digliceridi in sorbitan-estri maščobne kisline.
  5. 5. Postopek za pripravo protiglivičnega preparata po zahtevku 1, ki vsebuje:
    (a) mešanje itrakonazola in fosforne kisline, (b) segrevanje mešanice na temperaturo med 100 in 170°C, da dobimo homogeno taljeno mešanico, (c) dodajanje farmacevtsko sprejemljive nosilne učinkovine in surfaktanta (d) ohlajanje taljene mešanice, da dobimo trdno snov in (e) pulverizacija trdne snovi.
SI200020024A 1999-06-16 2000-06-16 Protiglivični peroralni preparat, ki vsebuje itrakonazol in postopek za njegovo pripravo SI20677A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990022472A KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 1999-06-16 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
PCT/KR2000/000637 WO2000076520A1 (en) 1999-06-16 2000-06-16 Antifungal oral composition containing itraconazole and process for preparing same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20677A true SI20677A (sl) 2002-04-30

Family

ID=36441999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200020024A SI20677A (sl) 1999-06-16 2000-06-16 Protiglivični peroralni preparat, ki vsebuje itrakonazol in postopek za njegovo pripravo

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6039981A (sl)
EP (1) EP1185273B1 (sl)
JP (1) JP3717849B2 (sl)
KR (1) KR100331529B1 (sl)
CN (1) CN1170539C (sl)
AT (1) ATE324893T1 (sl)
AU (1) AU754300B2 (sl)
CA (1) CA2376706C (sl)
CZ (1) CZ292146B6 (sl)
DE (1) DE60027717T2 (sl)
ES (1) ES2262517T3 (sl)
HU (1) HUP0201533A3 (sl)
MX (1) MXPA01012739A (sl)
RS (1) RS50008B (sl)
RU (1) RU2216323C2 (sl)
SI (1) SI20677A (sl)
TR (1) TR200103681T2 (sl)
WO (1) WO2000076520A1 (sl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ322907A (en) 1995-11-23 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
CA2291346A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-26 Bernard Charles Sherman Antifungal solutions
GB0015239D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-16 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
AU2002249836B2 (en) * 2000-12-22 2006-12-14 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US7037528B2 (en) * 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
KR100435141B1 (ko) * 2000-12-28 2004-06-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6673373B2 (en) * 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
US6663897B2 (en) * 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
EP1842532A3 (en) * 2001-02-06 2009-04-22 Stiefel Laboratories, Inc. Oral sparingly water-soluble antifungal formulations and methods of making the same
KR100455216B1 (ko) * 2001-06-27 2004-11-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
US8071133B2 (en) * 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
KR100425755B1 (ko) * 2001-08-27 2004-04-03 주식회사 원진신약 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
MXPA04002446A (es) * 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
KR100441745B1 (ko) * 2001-11-30 2004-07-27 환인제약 주식회사 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법
US20040115266A1 (en) * 2002-02-01 2004-06-17 Namburi Ranga Raju Oral itraconazole formulations and methods of making the same
US20040266776A1 (en) 2003-06-25 2004-12-30 Gil Daniel W. Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
EP1542728A4 (en) * 2002-07-22 2005-09-21 Nanohybrid Co Ltd HYBRID OF ITRACONAZOLE, CYCLOSPORINE OR CARVEDILOL WITH A LAYERED SILICATE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
US20050058670A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Jong-Soo Woo Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
US9173847B2 (en) * 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
EP1680086A2 (en) * 2003-10-10 2006-07-19 LifeCycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate and a statin
CA2540984C (en) 2003-10-10 2011-02-08 Lifecycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
JP2005239696A (ja) * 2004-01-30 2005-09-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
KR20050119397A (ko) * 2004-06-16 2005-12-21 보람제약주식회사 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물
KR100663079B1 (ko) * 2004-06-24 2007-01-02 주식회사 씨티씨바이오 이트라코나졸 함유 고체분산체의 제조방법
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
BRPI0618661A2 (pt) * 2005-11-15 2011-09-06 Baxter Int composições de inibidores de lipoxigenase
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
GB0714670D0 (en) * 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) * 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0720716D0 (en) * 2007-10-23 2007-12-05 York Pharma Plc Novel formulation
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
US10736891B2 (en) 2016-01-07 2020-08-11 Roy MADIGAN Composition and method for treating chagas disease
CN110755369A (zh) * 2019-10-30 2020-02-07 天津市保灵动物保健品有限公司 一种伊曲康唑软膏及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE138561T1 (de) * 1992-02-12 1996-06-15 Janssen Cilag S P A Liposomale itraconazol formulierungen
JPH08509464A (ja) * 1993-01-27 1996-10-08 セプラコア，インコーポレイテッド （２ｒ，４ｓ）イトラコナゾールを使用する方法および組成物
AU6098094A (en) * 1993-01-27 1994-08-15 Georgetown University Methods and compositions of (2s,4r) itraconazole for treating fungal yeast and dermatophyte infections
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
TR199801225T2 (xx) * 1996-05-20 1998-11-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Geli�tirilmi� biyolojik kullan�l�rl��a sahip antifungal bile�imler.
KR100321617B1 (ko) * 1997-06-16 2002-07-27 동아제약 주식회사 항진균제와 유기산류의 공융혼합물 및 이를 함유하는 약학적 제제
KR100367483B1 (ko) * 1997-12-19 2003-03-26 동아제약 주식회사 당류를이용하여용해도및용해속도를증가시킨이트라코나졸경구용조성물및그제조방법
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP1185273A4 (en) 2004-03-10
US6039981A (en) 2000-03-21
JP3717849B2 (ja) 2005-11-16
KR100331529B1 (ko) 2002-04-06
AU754300B2 (en) 2002-11-14
RS50008B (sr) 2008-09-29
CN1170539C (zh) 2004-10-13
ATE324893T1 (de) 2006-06-15
RU2216323C2 (ru) 2003-11-20
EP1185273B1 (en) 2006-05-03
AU5114400A (en) 2001-01-02
JP2003501475A (ja) 2003-01-14
KR20010002590A (ko) 2001-01-15
EP1185273A1 (en) 2002-03-13
HUP0201533A2 (en) 2002-09-28
DE60027717T2 (de) 2007-05-10
CA2376706C (en) 2006-06-06
ES2262517T3 (es) 2006-12-01
CA2376706A1 (en) 2000-12-21
MXPA01012739A (es) 2002-07-02
CZ20014508A3 (cs) 2003-03-12
TR200103681T2 (tr) 2002-05-21
WO2000076520A1 (en) 2000-12-21
DE60027717D1 (de) 2006-06-08
YU88601A (sh) 2004-07-15
HUP0201533A3 (en) 2006-07-28
CZ292146B6 (cs) 2003-08-13
CN1390127A (zh) 2003-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20677A (sl) Protiglivični peroralni preparat, ki vsebuje itrakonazol in postopek za njegovo pripravo
KR100425755B1 (ko) 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
US8722664B2 (en) Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions
AT391806B (de) Verfahren zur herstellung einer festen dispersion eines pharmakologischen wirkstoffes in einer polymeren matrix
TW201114766A (en) Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor
EP2468262A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dutasteride
DE3420283A1 (de) Nifedipin-trockenpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
KR100425226B1 (ko) 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
US20070098843A1 (en) Medicament sustained-release particles and method for preparing the same
EP3854384A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising abiraterone acetate
KR20000018902A (ko) 생체이용률이 증가된 이트라코나졸 함유 항진균용 조성물
US20050058670A1 (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
KR100455216B1 (ko) 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
CA2538019C (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
CH670201A5 (en) Solid dispersions of water-insol. drugs - comprising coherent crystals of drug in water-soluble matrix
KR20050121497A (ko) 이트라코나졸의 경구투여용 조성물 및 그 제조방법
NZ545768A (en) Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20101104