CN110755369A - 一种伊曲康唑软膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽药技术领域，具体地说，涉及一种伊曲康唑软膏及其制备方法。所述的伊曲康唑软膏包括如下组分：伊曲康唑10‑30重量份、醋酸氯己定2‑10重量份、聚乙二醇960‑982重量份和苯甲酸钠0.01‑0.1重量份，其中所述的聚乙二醇由聚乙二醇400和聚乙二醇4000组成，聚乙二醇400和聚乙二醇4000的质量比为1‑3：1，优选2‑2.5：1，更优选2.25：1。本发明制得的伊曲康唑软膏质地均匀、细腻，色泽光洁，伸展性好，性质稳定，含量均匀，且具有较好的透皮效果。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体地说，涉及一种伊曲康唑软膏及其制备方法。
背景技术
随着人们生活水平的不断提高，犬、猫等宠物饲养逐渐增加。在喂养的过程中，由于接触传染或间接传染以及宠物主人对宠物的照顾不当，很容易导致宠物患有皮肤疾病。皮肤疾病是指被皮结构的炎症损伤，是犬、猫等宠物的一种常见病。发病率很高，在临床就诊病例中该病占10-30％，而且皮肤病病因多，症状复杂，病程较长，确诊及治疗都有难度。
宠物皮肤疾病以真菌感染为主，症状主要是脱毛、宠物情绪不稳定，而且长期感染真菌后，易感染螨虫和继发细菌感染，造成全身瘙痒和脱毛，严重影响宠物的健康，甚至导致死亡。易感染螨虫和继发细菌感染，造成全身瘙痒和脱毛，严重影响宠物的健康，甚至导致死亡。
目前，针对宠物皮肤病的治疗方式主要以外用药剂为主，辅以注射真菌针剂。临床上多采用克霉唑、酮康唑、癣净、盐酸特比萘酚溶液等抗真菌药物，这些抗真菌药物都有一定毒性，且容易引发抗药性，一般用药时间长达一月甚至数月，长期给药对宠物的健康造成损害。
伊曲康唑是一种合成的三氮唑类广谱抗真菌药，1992年上市。其药理作用为：通过影响甾醇14α-去甲基酶而有效抑制真菌胞膜的主要成分(麦角甾醇)的生物合成影响细胞膜的通透性，导致真菌细胞死亡，来发挥强大的抗真菌效应，它对皮肤真菌、酵母菌和一些深部真菌都有效。伊曲康唑是一种亲脂以及亲角蛋白的高效广谱抗真菌药，在中国经过近20年的大范围应用，其疗效和安全性都得到了肯定。
CN103083277A公开了一种犬、猫用抗真菌胶囊，为由伊曲康唑5％-10％、淀粉5％-10％、乳糖40％-60％、甘露醇5％-10％、微晶纤维素1％-5％和无水乙醇2％-5％制成。
然而，伊曲康唑既不溶于油相，也不溶于水相，其理化性质大大限制了制剂的发展。CN105687196A公开了一种犬猫用伊曲康唑-特比奈芬复方注射液，所述的复方注射液包括了伊曲康唑1.0g、特比奈芬1.0g、羟丙基-β-环糊精35g、无水乙醇3.0mL、丙二醇5mL、12mol/L浓盐酸370μL和双蒸水42mL。PCTWO85/02767和美国专利4,764,604报道了一种通过将伊曲康唑与环糊精包合来增加伊曲康唑溶解度的方法。但是，由伊曲康唑的环糊精包合物制备的注射液，制备工艺复杂，且由于其大量使用羟丙基倍他环糊精作为增溶剂，不仅加剧了不良反应和毒副作用，同时也增大了制剂成本。
此外，用于浅表真菌感染的抗真菌药物，通常采用软膏等外用剂型，具有不良反应轻、临床应用范围广等优点，而伊曲康唑在外用制剂中难于吸收、对皮肤的穿透性不高、透皮效果不理想。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种伊曲康唑软膏，该软膏具有质量稳定、透皮效果较佳的优点。
本发明的第二目的在于提供所述的伊曲康唑软膏的制备方法。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种伊曲康唑软膏，其中，所述的伊曲康唑软膏包括如下组分：
所述的聚乙二醇由聚乙二醇400和聚乙二醇4000组成，聚乙二醇400和聚乙二醇4000的质量比为1-3：1，优选2-2.5：1，更优选2.25：1。
伊曲康唑为抑制真菌的三唑类化合物，抑制真菌中依赖细胞色素P450酶系，从而抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成，改变膜通透性，导致真菌死亡。伊曲康唑的抗真菌效果远高于酮康唑(5-100倍)，而且副作用小。醋酸氯己定为阳离子表面活性剂，抗菌作用较强，作用迅速持久，毒性低，对皮肤无刺激。
适当的PEG混合物作为软膏的基质，具有一定的膏状稠度(如PEG400和PEG4000混合)，这些性质使伊曲康唑和醋酸氯己定有比较好的溶解性和良好的药物相容性。但由于伊曲康唑和醋酸氯己定的溶解度差异较大，即使采用PEG400和PEG4000的混合物作为软膏的基质，能够一定程度上改善两者的溶解度，但亦不同。虽然选择合适配比的PEG400和PEG4000的混合物作为软膏的基质，可暂时制得外观上符合要求的软膏。但制得的软膏在随后的离心试验、耐寒和耐热试验中却出现了沉淀现象，软膏在外观上表现得质地粗糙、不匀，质量稳定性也不好，并且由于伊曲康唑在外用制剂中难于吸收、对皮肤的穿透性不高、透皮效果不理想。本发明人在经过大量的试验后，惊喜地发现添加少量的苯甲酸钠后不仅能克服上述缺陷，且制得的伊曲康唑软膏还具有较好的透皮效果。
优选，所述的伊曲康唑软膏包括如下组分：
更优选，所述的伊曲康唑软膏包括如下组分：
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
1)分别对伊曲康唑和醋酸氯己定进行粉碎，过筛，备用；
2)称取处方量的PEG400和PEG4000，搅拌加热，待体系熔化至透明，得透明体系；
3)搅拌下向透明体系中加入处方量的备用的伊曲康唑、醋酸氯己定和苯甲酸钠，高速均质，在高速搅拌下，体系自然冷却至室温；然后进行灌封、包装即得。
进一步的，步骤1)中所述的过筛为过100目筛。
进一步的，步骤2)中所述的加热为加热至75℃。
进一步的，步骤3)中所述的高速均质的时间为20min,所述的高速搅拌为搅拌速度为300-500r/min。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明制得的伊曲康唑软膏质地均匀、细腻，色泽光洁，伸展性好，性质稳定，含量均匀，且具有较好的透皮效果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
处方：
制备方法：
1)分别对伊曲康唑和醋酸氯己定进行粉碎，过100目筛，备用；
2)称取处方量的PEG400和PEG4000，搅拌加热至75℃，待体系熔化至透明，得透明体系；
3)搅拌下向透明体系中加入备用的伊曲康唑20g、醋酸氯己定5g和苯甲酸钠0.05g，高速均质20min，然后高速搅拌下，体系自然冷却至室温；然后进行灌封、包装即得。
实施例2
处方：
制备方法：
1)分别对伊曲康唑和醋酸氯己定进行粉碎，过筛，备用；
2)称取处方量的PEG400和PEG4000，搅拌加热至75℃，待体系熔化至透明，得透明体系；
3)搅拌下向透明体系中加入备用的伊曲康唑10g、醋酸氯己定8g和苯甲酸钠0.01g，高速均质20min，然后在300r/min的高速搅拌下，体系自然冷却至室温；然后进行灌封、包装即得。
实施例3
处方：
制备方法：
1)分别对伊曲康唑和醋酸氯己定进行粉碎，过筛，备用；
2)称取处方量的PEG400和PEG4000，搅拌加热至75℃，待体系熔化至透明，得透明体系；
3)搅拌下向透明体系中加入备用的伊曲康唑30g、醋酸氯己定2g和苯甲酸钠0.1g，高速均质20min，然后在500r/min的高速搅拌下，体系自然冷却至室温；然后进行灌封、包装即得。
实施例4
处方：
制备方法：同实施例1。
实施例5
处方：
制备方法：同实施例1。
实施例6
处方：
制备方法：同实施例1。
实施例7
处方：
制备方法：同实施例1。
对比例、不添加苯甲酸钠制得的伊曲康唑软膏
处方：
制备方法：
1)分别对伊曲康唑和醋酸氯己定进行粉碎，过100目筛，备用；
2)称取处方量的PEG400和PEG4000，搅拌加热至75℃，待体系熔化至透明，得透明体系；
3)搅拌下向透明体系中加入备用的伊曲康唑20g和醋酸氯己定5g，高速均质20min，然后高速搅拌下，体系自然冷却至室温；然后进行灌封、包装即得。
试验例1、不同比例PEG对伊曲康唑软膏外观的影响
本试验例在其他条件相同的情况下考察了不同比例PEG对伊曲康唑软膏外观的影响，其试验结果见表1所示：
表1、不同比例PEG对复方伊曲康唑软膏外观的影响
| PEG400:PEG4000 | 软膏外观 |
| 0.5：1 | 类白色软膏、色泽一般、黏度过大 |
| 1：1 | 类白色软膏、色泽一般、稠度适宜 |
| 2：1 | 类白色软膏、色泽较好、稠度适宜 |
| 2.25：1 | 类白色软膏、色泽光洁、稠度适宜 |
| 2.5：1 | 类白色软膏、色泽较好、稠度适宜 |
| 3：1 | 类白色软膏、色泽一般、稠度适宜 |
| 3.5：1 | 类白色软膏、色泽一般、稠度过稀 |
从上述试验结果可以看出，聚乙二醇400和聚乙二醇4000的质量比为1-3：1时制得的软膏色泽一般、稠度适宜；当聚乙二醇400和聚乙二醇4000的质量比为2-2.5：1时制得的软膏色泽较好、稠度适宜；而当聚乙二醇400和聚乙二醇4000的质量比为2.25：1时制得的软膏色泽光洁、稠度适宜。因此，本发明中聚乙二醇400和聚乙二醇4000的质量比为1-3：1，优选2-2.5：1，更优选2.25：1。
试验例2、软膏性能检测
本试验例对本发明和对比例制得的软膏的性能进行了检测，检测方法和结果如下：
1、外观性状
观察色泽是否均匀一致，质地是否细腻、有无粗糙感，是否有污物。
2、伸展性测定
取2块平行且相同大小的玻璃板，上面一块重125g(若质量不够加砝码补重)。称取软膏1g，置于两玻璃板之间，于1min后测定延展后的软膏直径，测3次，取3次平均值。伸展直径＞70mm时，软膏较稀，并出现渗液现象；伸展直径＜50mm时，软膏较稠，不易涂抹展开；伸展直径约60mm时，软膏稠度适中，伸展性较好，易于涂抹。
3、离心试验
取软膏10g，装入离心试管内，每个处方取3支试管，置于转速3000r/min的离心机内离心30min,观察软膏分层情况。
4、耐寒、耐热试验
取软膏10g，装入试管中，并用胶布封口，分别置于0℃冰箱及50℃烘箱内进行试验，并于6、8、12、24h进行观察，于24h后取出，将样品放冷至室温，与在室温中保存的试管里的样品进行比较，观察样品外观性状，若无油水分离、变色、沉淀等现象，则说明软膏剂稳定，处方合理。
5、含量测定
照高效液相色谱法(2015版兽药典一部附录0512。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(pH2.5)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表程序进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为262nm。理论板数按伊曲康唑峰与醋酸氯己定峰计均不低于3000，伊曲康唑峰与醋酸氯己定峰的分离度均应符合要求。
测定法：精密称取本品适量(约相当于伊曲康唑10mg和醋酸氯己定2.5mg)，置100ml量瓶中，加甲醇-四氢呋喃(4:1)超声使伊曲康唑与醋酸氯己定溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取伊曲康唑与醋酸氯己定对照品适量，精密称定，加甲醇-四氢呋喃(4:1)适量，超声溶解并定量稀释制成每1ml中含伊曲康唑0.1mg与醋酸氯己定0.025mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
检测结果见表2：
表2、软膏性能检测结果
试验例3、稳定性试验
稳定性试验主要包括高温试验和光照试验两个部分。高温试验：在标准包装条件下，放置10天，于第5天和第10天取样，进行相关检测；光照试验：标准包装条件下，在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，进行相关检测。试验结果见表3，其中伊曲康唑、醋酸氯己定的含量测定方法同试验例1：
表3、加速稳定性测试结果
从上述试验结果可以看出，本发明制得的伊曲康唑软膏具有较好的稳定性。同时对本发明其它实施例制得的伊曲康唑软膏也进行了该稳定性试验，其获得的结果相似。而由于对比例制得的伊曲康唑软膏的性能检测结果不好，因此未对其进行稳定性试验。
试验例4、透皮吸收效果测定
采用体外经皮渗透法(参照吴培诚，吴园园，卢安根.伊曲康唑醇质体的制备及体外经皮渗透研究，临床医学工程,2009,16(7)：17-18)，以猫腹部皮作离体动物供试皮肤，用生理盐水洗净后，将皮肤固定在改良的Franz扩散池上，角质层朝上，用20％的PEG400生理盐水为接受液，在供给室加入适量制备好的样品，密封。于设定的时间点取样，并补充等量新鲜接受液。样品经0.45μm微孔滤膜过滤。1、3、6、12、24h时，取下皮肤，用水清洗擦拭，并用乙醇棉球擦拭皮肤表面数次，热板法分离表皮层和真皮层，捣碎，用甲醇提取24h，测定其中药物含量。结果如下表4所示：
表4、伊曲康唑乳膏的透皮吸收试验结果
| 时间 | 实施例1(Q) | 对比例(Q) |
| 1h | 1.5346 | 0.8562 |
| 4h | 1.5523 | 1.2789 |
| 8h | 2.3596 | 1.7432 |
| 12h | 10.5791 | 5.2132 |
| 24h | 43.3675 | 25.3290 |
由表4的试验结果可以看出，本发明实施例1制得的伊曲康唑软膏36小时的透皮渗透量优于对比例，表明通过添加苯甲酸钠，能够促进伊曲康唑乳膏的透皮吸收。
对本发明其他实施例制得的伊曲康唑软膏也进行了上述试验，其获得的结果相似。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种伊曲康唑软膏，其特征在于，所述的伊曲康唑软膏包括如下组分：
所述的聚乙二醇由聚乙二醇400和聚乙二醇4000组成，聚乙二醇400和聚乙二醇4000的质量比为1-3：1。
2.根据权利要求1所述的伊曲康唑软膏，其特征在于，所述的聚乙二醇400和聚乙二醇4000的质量比为2-2.5：1。
3.根据权利要求2所述的伊曲康唑软膏，其特征在于，所述的聚乙二醇400和聚乙二醇4000的质量比为2.25：1。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的伊曲康唑软膏，其特征在于，所述的伊曲康唑软膏包括如下组分：
5.根据权利要求4所述的伊曲康唑软膏，其特征在于，所述的伊曲康唑软膏包括如下组分：
6.一种权利要求1-5任意一项所述的伊曲康唑软膏的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)分别对伊曲康唑和醋酸氯己定进行粉碎，过筛，备用；
2)称取处方量的PEG400和PEG4000，搅拌加热，待体系熔化至透明，得透明体系；
3)搅拌下向透明体系中加入处方量的备用的伊曲康唑、醋酸氯己定和苯甲酸钠，高速均质，在高速搅拌下，体系自然冷却至室温；然后进行灌封、包装即得。
7.根据权利要求6所述的伊曲康唑软膏的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的过筛为过100目筛。
8.根据权利要求6所述的伊曲康唑软膏的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的加热为加热至75℃。
9.根据权利要求6所述的伊曲康唑软膏的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的高速均质的时间为20min。
10.根据权利要求9所述的伊曲康唑软膏的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的高速搅拌为搅拌速度为300-500r/min。
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| PB01 | Publication | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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