CN104706570B - 一种卤米松乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种卤米松乳膏，其特征是每克含有：卤米松一水合物0.0005克，抗坏血酸棕榈酸酯0.00045～0.00055克，十六烷醇0.0405～0.0495克，十六醇棕榈酸酯0.036～0.044克，十二烷基硫酸钠0.009～0.011克，EDTA二钠0.0009～0.0011克，甘油0.054～0.066克，2‑苯氧基乙醇0.009～0.011克，丙二醇0.0495～0.0605克，十八烷酸0.036～0.044克，十八烷基醇0.0405～0.0495克，白凡士林0.045～0.055克，水适量。

Description

一种卤米松乳膏及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种质量稳定的卤米松乳膏配方。

背景技术

卤米松（卤米松，Halometasone），是局部用肾上腺皮质激素类药物，有显著且快速的抗炎、抗过敏、抗瘙痒、抗渗出及抗增生的作用,适用于湿疹性皮肤病及各类轻度湿疹性和亚急性皮炎。卤米松药用产品主要是外用膏剂，已上市的单方产品是诺华公司的“适确得”和香港澳美公司生产的“澳能”，还有其复方产品“新适确得”（每克乳膏中含卤米松单水化合物0.5毫克，三氯生10毫克）。这些产品已经在中国、德国、澳大利亚、瑞士、南非等多个国家上市多年，在临床上有重要的应用。

卤米松化学结构如下图所示：

目前已报道的关于卤米松乳膏处方及制备方法的文献不多。

中国专利文献CN101474189公开的卤米松凝胶剂，组方中含有卤米松、吐温80、乙醇、羧甲基纤维素钠、氮酮、甘油、丙二醇等。

中国专利文献CN201110392044提到现有技术的卤米松制剂存在含量不稳定、易产生杂质等问题，产生上述问题的原因是其中活性成分卤米松的化学性质非常活泼，易变质。一方面，卤米松自身易发生水解或降解，另一方面，卤米松还会与制剂中的辅料发生化学反应。因此，即使在新制备的卤米松制剂中，杂质的含量也通常较高；经过长期存放后，更会持续甚至加速其变质过程，从而导致制剂中杂质含量的明显增长，使得制剂的稳定性差。此发明通过在处方中加入聚乙二醇脂肪酸酯、高级脂肪醇硫酸盐或高级脂肪醇葡萄糖苷作为保护剂，明显提高了卤米松制剂的稳定性。

另外，在高温高湿的条件下，乳膏剂稳定性差不易贮存，很多乳膏剂都需要在阴凉条件下贮存，例如：澳能（卤米松乳膏）、艾洛松（糠酸莫米松乳膏）、尤卓尔（丁酸氢化可的松乳膏）、丁克(盐酸特比萘芬乳膏)等等，但是在高温高湿地区的人们相对易患皮肤疾病，因此，迫切需要研制出质量更好、更稳定，尤其是在高温高湿条件下更稳定的卤米松乳膏剂。

除了药物稳定性，药物安全性也是需要考虑的问题之一。虽然糖皮质激素具有抗炎、止痒的功效，常外用于治疗皮炎湿疹类疾病或其他皮肤病，但外用糖皮质激素会透皮吸收，因此可能会产生皮肤萎缩、毛细血管扩张、高血压、骨质疏松等一系列的外在或内在的不良反应，因此减少外用糖皮质激素的透皮吸收也非常重要。

发明内容：

本发明的目的是改善现有卤米松制剂的安全性和稳定性，提供一种质量更好、更稳定、更安全（透皮吸收更少）的卤米松制剂，该制剂在高温高湿环境下也很稳定。

本发明提供了一种卤米松乳膏，其特征是每克含有：

卤米松一水合物0.0005克，抗坏血酸棕榈酸酯0.00045～0.00055克，十六烷醇0.0405～0.0495克，十六醇棕榈酸酯0.036～0.044克，十二烷基硫酸钠0.009～0.011克，EDTA二钠0.0009～0.0011克，甘油0.054～0.066克，2-苯氧基乙醇0.009～0.011克，丙二醇0.0495～0.0605克，十八烷酸0.036～0.044克，十八烷基醇0.0405～0.0495克，白凡士林0.045～0.055克，水适量。

所述的一种卤米松乳膏，其特征是每克含有：

卤米松一水合物0.0005克，抗坏血酸棕榈酸酯0.0005克，十六烷醇0.045克，十六醇棕榈酸酯0.04克，十二烷基硫酸钠0.01克，EDTA二钠0.001克，甘油0.06克，2-苯氧基乙醇0.01克，丙二醇0.055克，十八烷酸0.04克，十八烷基醇0.045克，白凡士林0.05克，水适量。

所述的一种卤米松乳膏的制备方法，其特征是步骤如下：

1、将丙二醇加热至45℃保温备用；

2.称取处方量的卤米松水合物、2-苯氧基乙醇，溶解于丙二醇中保温备用；

3.称取处方量的十六烷醇、十六醇棕榈酸酯、十八烷酸、十八烷基醇、白凡士林、抗坏血酸棕榈酸酯混合，边搅拌边加热至98℃，使融化，得油相，保温备用；

4.称取十二烷基硫酸钠、EDTA二钠、甘油溶解于水中，边搅拌边加热至95℃，得水相，保温备用；

5.将油相加入水相中；

6.当基质的温度为70℃时，边搅拌边加入主药溶液，搅拌至冷凝。

本发明制备了一种质量稳定的卤米松乳膏，此乳膏在40℃高湿(相对湿度92.5%±5%)条件下长期放置，仍保持了很好的稳定性。另外，本发明制备的卤米松乳膏也符合软膏剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录I R）。

与澳能相比，本乳膏显示出更高的稳定性，粒度也小（具体见实施例二）。体外透皮实验显示本发明制备的卤米松乳膏的48小时累积经皮渗透百分率（%）与澳能相比明显更低（具体见实施例三），提示本发明制备的卤米松乳膏比市售品澳能显示出更高的安全性。外用抗炎实验显示在治疗DNCB（二硝基甲苯）诱发的鼠耳的肿胀时本发明制备的卤米松乳膏与澳能均无显著差异。

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

所有实施例制得的乳膏均用10g/支的铝管分包装备用。

实施例一

实施例1-1

处方：卤米松一水合物0.5克，抗坏血酸棕榈酸酯0.5克，十六烷醇45克，十六醇棕榈酸酯40克，十二烷基硫酸钠10克，EDTA二钠1克，甘油60克，2-苯氧基乙醇10克，丙二醇55克，十八烷酸40克，十八烷基醇45克，白凡士林50克，注射用水适量，全量至1000克。

制备：

1、将丙二醇加热至45℃保温备用；

2.称取处方量的卤米松水合物、2-苯氧基乙醇，溶解于丙二醇中保温备用；

3.称取处方量的十六烷醇、十六醇棕榈酸酯、十八烷酸、十八烷基醇、白凡士林、抗坏血酸棕榈酸酯混合，边搅拌边加热至98℃，使融化，得油相，保温备用；

4.称取十二烷基硫酸钠、EDTA二钠、甘油溶解于水中，边搅拌边加热至95℃，得水相，保温备用；

5.将油相加入水相中；

6.当基质的温度为70℃时，边搅拌边加入主药溶液，搅拌至冷凝。

实施例1-2

处方：

卤米松一水合物0.5克，抗坏血酸棕榈酸酯0.45克，十六烷醇40.5克，十六醇棕榈酸酯36克，十二烷基硫酸钠9克，EDTA二钠0.9克，甘油54克，2-苯氧基乙醇9克，丙二醇49.5克，十八烷酸36克，十八烷基醇40.5克，白凡士林45克，注射用水适量，全量至1000克。

制备：制备方法同实施例1-1。

实施例1-3

处方：卤米松一水合物0.5克，抗坏血酸棕榈酸酯0.55克，十六烷醇49.5克，十六醇棕榈酸酯44克，十二烷基硫酸钠11克，EDTA二钠1.1克，甘油66克，2-苯氧基乙醇11克，丙二醇60.5克，十八烷酸44克，十八烷基醇49.5克，白凡士林55克，注射用水适量，全量至1000克。

制备：制备方法同实施例1-1。

实施例二40℃高湿留样长期稳定性试验

2.1评价指标

含量和有关物质的测定：高效液相色谱法，色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，水：乙腈：冰醋酸（60:40:0.1）为流动相；检测波长为240nm。含量应为标示量的95.0%～105.0%。

粒度取本品适量，涂成薄层，薄层面积相当于盖玻片面积，共涂三片，照粒度测定法（中国药典2010版附录XI B第一法）检查，均不得检出大于20μm的粒子。

其他符合软膏剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录I R）。

取实施例1～3样品以及市售品，按市售包装在温度40℃±2℃相对湿度92.5%±5%的条件下放置24个月。分别于第1、2、3、6、12、18、24月取样进行检测，结果见表1。

表140℃高湿留样长期稳定性试验

实施例三体外透皮实验

体外透皮吸收试验方法：

乳猪皮处理：选择同性别、同周龄、同喂养条件乳猪，清洗、去毛、取背部皮肤，全厚皮去脂肪层处理成试验用皮，按照规格4cm x4cm规格分割成单片皮肤，无破损，无针孔。试验用单皮用生理盐水低温冻存，保证试验用皮活性，备用，临用前，乳猪皮用生理盐水自然解冻后使用。

透皮扩散实验操作：将处理好的乳猪用皮表皮朝上，真皮层朝扩散池接受液方向固定于样品池与接受池之间，精密称重样品0.3g，分别均匀涂布与表皮上，其涂布面积不得大于扩散池面积，接受池中加满扩散介质生理盐水：乙醇（7:3），其中含0.1新洁尔灭。每个样品平行5-6组。分别于0、1、2、4、6、8、10、24、48小时从接受池中吸尽样品液，加入经过脱气处理的新鲜的保温的扩散介质继续试验。

经皮渗透率的测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。

色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水：乙腈：冰醋酸（60:40:0.1）为流动相；检测波长为240nm。理论板数按卤米松计算应不低于1500。

测定法取经皮渗透接受液，经0.45μm滤膜过滤，取续滤液20μm注入液相色谱仪，记录色谱图。另取卤米松对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，并定量稀释制成每1毫升中约含0.1μg、0.25μg、0.5μg、1μg的溶液，摇匀，同法测定，绘制标准曲线，供试品浓度按标准曲线法以峰面积计算。并依据如下公式计算累计渗透率Q（%），结果见表2。

Q（%）=V*(C1+C2+C4+C6+C8+C10+C24+C48)M

V=6.5ml；Ci为个取样时间点浓度；M=150μg

表2自制样品与市售品累计经皮渗透率Q（%）的对比

*ND为未检出。

体外透皮实验显示本发明制备的卤米松乳膏的48小时累积经皮渗透百分率（%）与澳能相比明显更低，提示本发明制备的卤米松乳膏比市售样品显示出更高的安全性。

实施例四药理实验：外用抗炎实验

实验动物：CXA-1重组近交系小白鼠50只（蚌埠医学院动物中心提供），体重18～22g，对照组1（市售卤米松乳膏澳能）、对照组2（生理盐水）、实验组1（发明实施例1-1卤米松乳膏）、实验组2（发明实施例1-2卤米松乳膏）和实验组3（发明实施例1-3卤米松乳膏）每组10只。给药时将药物涂布实验小鼠右耳内侧，各组涂药量相同，并同时在左耳涂布生理盐水作为对照。

慢性皮炎湿疹动物模型的制作：采用7％DNCB（二硝基甲苯）丙酮溶液100μL外涂小鼠背部致敏，5天后外涂0.1％DNCB丙酮溶液5μL于小鼠右耳内侧激发，每隔72h激发一次。在首次激发后24h开始涂药，每天涂药两次，每次涂药量相同。于第5次激发后72h处死小鼠，测量小鼠右耳的肿胀度及结痂率。肿胀度＝（右耳重量-左耳重量）/（左耳重量）×100％。

实验数据采用spss处理并进行t检验

实验数据见下表

（X平均±s，n＝10）

组别	肿胀度％	结痂率％
			对照组1	103.4±8.1	5
对照组2	156.2±10.3	72
			实验组1	102.1±10.4	5
实验组2	103.1±9.4	5
			实验组3	102.9±10.1	5

经过实验表明，对照组1、实验组1、实验组2和实验组3与对照组2相比，在治疗鼠耳的肿胀时均有显著的差异（P＜0.01）；实验组1、实验组2和实验组3与对照组1相比，在治疗鼠耳的肿胀时均无显著差异（P>0.05）。

Claims (3)

1.一种卤米松乳膏，其特征是每克含有 ：卤米松一水合物 0.0005 克，抗坏血酸棕榈酸酯 0.00045 ～ 0.00055 克，十六烷醇 0.0405 ～ 0.0495 克，十六醇棕榈酸酯 0.036～ 0.044克，十二烷基硫酸钠 0.009 ～ 0.011 克，EDTA 二钠 0.0009 ～ 0.0011 克，甘油 0.054 ～ 0.066克，2- 苯氧基乙醇 0.009 ～ 0.011 克，丙二醇 0.0495 ～ 0.0605克，十八烷酸 0.036 ～ 0.044克，十八烷基醇 0.0405 ～ 0.0495 克，白凡士林 0.045 ～0.055 克，水适量。

2.如权利要求 1 所述的一种卤米松乳膏，其特征是每克含有 ：卤米松一水合物0.0005克，抗坏血酸棕榈酸酯 0.0005 克，十六烷醇 0.045 克，十六醇棕榈酸酯 0.04 克，十二烷基硫酸钠 0.01 克，EDTA 二钠 0.001 克，甘油 0.06 克，2- 苯氧基乙醇 0.01 克，丙二醇 0.055 克，十八烷酸 0.04 克，十八烷基醇 0.045 克，白凡士林 0.05 克，水适量。

3.一种如权利要求 1 或权利要求 2 所述的一种卤米松乳膏的制备方法，其特征是步骤如下 ：

(1) 将丙二醇加热至 45℃保温备用；

(2) 称取处方量的卤米松水合物、2- 苯氧基乙醇，溶解于丙二醇中保温备用；

(3) 称取处方量的十六烷醇、十六醇棕榈酸酯、十八烷酸、十八烷基醇、白凡士林、抗坏血酸棕榈酸酯混合，边搅拌边加热至 98℃，使融化，得油相，保温备用；

(4) 称取十二烷基硫酸钠、EDTA 二钠、甘油溶解于水中，边搅拌边加热至 95℃，得水相，保温备用；

(5) 将油相加入水相中；

(6) 当基质的温度为 70℃时，边搅拌边加入主药溶液，搅拌至冷凝。