CN103099778A - 一种氟轻松及其酯的外用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种氟轻松及其酯的外用药物组合物，由作为活性成分的氟轻松或其酯，与一种或多种的适用于皮肤用的辅料共同组成，其特征是所述的皮肤用的辅料中含有依地酸钙钠或依地酸二钠。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟轻松及其酯的乳膏。
背景技术
氟轻松的化学名为11β，21-双羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)] -6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，CAS No为67-73-2，醋酸氟轻松的化学名为11β-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-21-(乙酰氧基)-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，CAS No为356-12-7，醋酸氟轻松是氟轻松的21位醋酸酯，均属于肾上腺皮质激素类药，外用可使真皮毛细血管收缩，抑制表皮细胞增殖或再生，抑制结缔组织内纤维细胞的新生，稳定细胞内溶酶体膜，防止溶酶体酶释放所引起的组织损伤，具有较强的抗炎及抗过敏作用。用于过敏性皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病、神经性皮炎等。但是长期或大面积应用，可引起皮肤萎缩及毛细血管扩张，发生痤疮样皮炎和毛囊炎，口周皮炎，增加对感染的易感染性等。偶可引起变态反应性接触性皮炎。更为重要的是长期使用还可以造成色素沉着，即皮肤变黑，这种变化往往是不可逆的。李立程等人报道（醋酸氟轻松搽剂治疗神经性皮炎的临床观察，天津药学， 2006年4月第18卷第2期，28页）对75名患者用醋酸氟轻松搽剂进行治疗，主要的不良反应就是5名患者出现色素沉着。
氟轻松作为一种历久弥新的皮肤外用药，其成分组成较为常规，李捷玮等人编著的
由于醋酸氟轻松本身的作用和不良反应，造成了其主要用于皮肤外用，按照国家食品药品监督管理局的规定，已经不能使用塑料管作为膏剂直接接触的药品的包装，目前在皮肤外用制剂中的与药物制剂直接接触的包装以膏剂为例，国家批准使用直接接触药品的包材仅为铝管或药用聚乙烯/铝/聚乙烯复合软膏管（下简称复合铝管），铝质软管、复合铝管都含有铝，虽然复合软管内、外壁为塑料，中间为铝，但是复合软管不同材料焊接拼接处泄漏的可能性，管身焊接的纵向焊缝，管身与管肩两种不同材料的注接，其中的铝非常有可能与药品直接接触。由于氟轻松及其酯分子结构上存在较多的基团，例如醋酸氟轻松存在酯键、缩酮、酮基、羟基、双键等基团，所以造成氟轻松及其酯在酸性、碱性中均存在降解的可能，从而造成含量的下降。尤其是在使用铝管直接进行包装后，微量铝颗粒就会成为氟轻松及其酯分解的催化剂，进行储存就会造成产品含量的下降。
依地酸二钠（EDTA2Na）作重金属解毒药、络合剂、抗氧增效剂、稳定剂及软化剂等，同时在药物辅料中广泛作为药物制剂的金属离子螯合剂使用，如在《药剂学》（第5版，崔德福主编，人民卫生出版社出版，2006年）61页表3-4注射剂常规附加剂中螯合剂一栏仅列入了依地酸二钠。
依地酸钙钠（Disodium Edetate（Ethylenediaminetetra aceticAcidDisodium Calcium Salt，乙二胺四乙酸钙二钠盐，EDTA钙钠）能与多种金属结合成为稳定而可溶的络合物，由尿中排泄，故主要用于一些金属的中毒，主要用于治疗铅中毒，亦可治疗镉、锰、铬、镍、钴和铜中毒，以及作诊断用的铅移动试验。在药物辅料中极少使用。
依地酸钙钠 依地酸二钠
依地酸二钠与依地酸钙钠两者名称近似，作用也类似，但是由于依地酸钙钠中由于钙离子的存在，其效果产生了较大的差异。
依地酸二钠与依地酸钙钠在使用中存在混淆陷现象，某些人认为两者结构近似，作用近似，可以交换使用。但是《误用依地酸二钠可能致死》（《药物不良反应杂志》 2008年01期）中指出2008年1月16日，美国FDA发布关于依地酸二钠的重要安全信息，警示患者和医生误将依地酸二钠替代依地酸钙钠用于螯合疗法及其他未被FDA批准的用法可能致死。依地酸二钠(edetate disodium,Na2EDTA)和依地酸钙钠(edetate calcium disodium,CaNa2EDTA)药品名称相似,通常缩写均以EDTA表示。因此,在处方、发药及服药过程中极易弄混。现两药均被用于络合体内重金属或矿物质,以形成可溶性复合物,随尿排出体外。实际上，FDA当初批准这两种药物是出于不同的治疗目的,且两药的作用极为不同。依地酸二钠因能降低血钙水平，而被批准用于治疗高钙血症和洋地黄中毒所致心律失常，为循环系统用药；依地酸钙钠可与铅离子强力结合,被批准用于严重铅中毒患者的驱铅治疗，为重金属解毒剂。随着时间延续，两药逐渐衍生出许多其他的用法，如:驱除体内其他重金属，或用于治疗冠心病，而大量在临床中使用。但这种被称为“螯合疗法”的治疗，其安全性和有效性尚未被FDA认可。特别需要指出的是，应给予依地酸钙钠治疗的铅中毒患者，特别是儿童,由于误用依地酸二钠，可能会导致血钙严重降低引起抽搐甚至死亡。
发明内容：
我们发现，在制备氟轻松或其酯外用组合物时，加入依地酸钙钠或二钠，与单用糖皮质激素相比，能起到金属离子的螯合剂的作用，提高制剂的稳定性，特别的，当加入依地酸钙钠是，除了能够提高制剂稳定性外，还能够抑制氟轻松及其酯造成的色素沉着，促进皮肤的恢复。
本发明提供了一种药物组合物，由作为活性成分的氟轻松或其酯，与一种或多种的适用于皮肤用的辅料共同组成，其特征是所述的皮肤用的辅料中含有依地酸钙钠或依地酸二钠。
所述活性成分为醋酸氟轻松。所述醋酸氟轻松的含量为0.01％-0.1％
所述依地酸钙钠或依地酸二钠的含量为0.001-3%。优选为0.025-1%。
所述药物组合物，可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂中的一种。
所述的适用于皮肤用的辅料包括pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、基质、保湿剂、透皮吸收促进剂、水，中的一种或几种。
所述的pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等中的一种或几种，优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
所述的渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。优选氯化钠。
所述粘度调节剂选自羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种。
所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种。优选甘油、丙二醇中的一种或几种。
所述的抗菌防腐剂选自苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯。所述的抗菌防腐剂优选对羟基苯甲酸酯。所述对羟基苯甲酸酯选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种。
所述的表面活性剂选自吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油 60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种。
所述透皮吸收促进剂选自薄荷醇、冰片、精油类、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油醇、环十五烷酮、脱水山梨酸糖醇单油酸酯、丙三醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环、2-（N，N-二甲基氨基）-丙酸-十二烷基酯或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基异山梨醇、4-癸基恶唑烷-2-酮、3-甲基-4-癸基恶唑烷-2酮、二甲基-对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、月桂氮卓酮中的一种或几种。
所述的基质是凡士林、羊毛脂、二甲基硅油、液体石蜡、蜂蜡、鲸蜡、硬脂酸、植物油、十八醇、十六醇、卡波姆中的一种或几种。
药物辅料中优选含有依地酸钙钠而不含有依地酸二钠。
所述的药物组合物，制成凝胶剂时，所述的适用于皮肤用的辅料含有水和作为流变调节剂的卡波姆树脂，用量为药物组合物重量的0.1％～1％。所述卡波姆树脂，用量为优选药物组合物重量的0.2％～5％。所述卡波姆树脂特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941。
所述的药物组合物，制成乳膏剂时，所述的适用于皮肤用的药物辅料含有保湿剂1%～15%、油相成分20％～30％。
所述保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种。优选甘油。
所述油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。
所述油相成分中的固体选自硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，所述油相成分固体用量为1％～15％，所述油相成分中的固体优选十六醇和/或十八醇。
所述的稠度调节剂选自凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，所述的稠度调节剂的用量为5％～20％。所述的稠度调节剂优选凡士林和/或液状石蜡。所述凡士林优选白凡士林。
所述的乳化剂，选自单硬脂酸甘油酯、平平加A-20、十二烷基硫酸钠中的一种或几种，所述乳化剂的总用量为0.5％～5％。
所述的药物组合物，制成乳膏时，优选配方为
| 醋酸氟轻松 0.01％-0.1％ |
| 二甲亚砜 0.5-3％ |
| 十二烷基硫酸钠0.5-2％ |
| 十八醇6-12％ |
| 白凡士林8-12％ |
| 液状石蜡4-6％ |
| 对羟基苯甲酸乙酯0.05-0.2％ |
| 甘油4-6％ |
| 依地酸二钠或依地酸钙钠0.025-1％ |
| 纯化水至100％ |
配方更优选为：醋酸氟轻松 0.01％-0.1％，二甲亚砜 0.5-3％，十二烷基硫酸钠0.5-2％，十八醇6-12％，白凡士林8-12％，液状石蜡4-6％，对羟基苯甲酸乙酯0.05-0.2％，甘油4-6％，依地酸钙钠0.025-1％，纯化水至100％。
制法：
1）将十二烷基硫酸钠、依地酸盐、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃；
2）处方量的醋酸氟轻松溶于处方量的二甲基亚砜中；
3）处方量的十八醇、白凡士林、液体石蜡加热至75℃，缓慢加入步骤1）得到的混合物快速搅拌均匀后，加入步骤3）的醋酸氟轻松二甲亚砜溶液，混匀、冷凝成膏。
本发明所述的百分比均为相对药物组合物的重量百分比。
所述活性成分在所述药用组合物中的分散可以采用将活性成分制备成微粉并分散于组合物中，或将活性溶解于有机溶剂中并分散于组合物中的方法，也可以制备成环糊精包合物并分散于组合物中的方法等公知方法，所述的将活性成制备成微粉的方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。
所述的药物组合物，直接接触药物组合物的包装材料含有金属。优选为铝。
本发明所述的粒径为质量平均粒径（mass mean diameter）。
具体实施方式
所制得的各种药物组合物均需灭菌。醋酸氟轻松在配制前均须要用机械粉碎或其他形式粉碎成10μm的微粉。
实施例1-1
醋酸氟轻松0.25g， 二甲亚砜15g，白凡士林 100g，十八醇90g，液体石蜡 50g，
十二烷基硫酸钠50g，甘油 50g，对羟基苯甲酸乙酯1g，
依地酸二钠 0.1g 注射用水加至1000g，
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
1）将十二烷基硫酸钠、依地酸盐、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃；
2）处方量的醋酸氟轻松溶于处方量的二甲基亚砜中；
3）处方量的十八醇、白凡士林、液体石蜡加热至80℃，缓慢加入步骤1）得到的混合物快速搅拌均匀后，加入步骤3）的醋酸氟轻松二甲亚砜溶液，混匀、冷凝成膏。乳膏醋酸氟轻松含量0.025%
实施例1-2
按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸二钠的量变为0.25g。
实施例1-3
按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸二钠的量变为1g。
实施例1-4
按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸二钠的量变为5g。
实施例1-5
按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸二钠的量变为10g。
实施例1-6
按照实施例1-1的配方和工艺，将依地酸二钠的量变为25g。
实施例1-7
按照实施例1-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠。
实施例2-1至实施例2-6
按照实施例1-1至实施例1-6的配方和工艺，将相应的依地酸二钠替换为依地酸钙钠，量不变。
实施例3-1
醋酸氟轻松0.5g，白凡士林120g，十八醇60g，液体石蜡 60g，
十二烷基硫酸钠20g，甘油 60g，二甲亚砜30g，对羟基苯甲酸乙酯2g，
依地酸二钠 1g 注射用水 至1000g
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
1）将十二烷基硫酸钠、依地酸盐、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃；
2）处方量的醋酸氟轻松溶于处方量的二甲基亚砜中；
3）处方量的十八醇、白凡士林、液体石蜡加热至75℃，缓慢加入步骤1）得到的混合物快速搅拌均匀后，加入步骤3）的醋酸氟轻松二甲亚砜溶液，混匀、冷凝成膏。乳膏醋酸氟轻松含量0.05%
实施例3-2
按照实施例3-1的配方和工艺，将依地酸二钠替换为依地酸钙钠。
实施例3-3
按照实施例3-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠。
实施例4-1
醋酸氟轻松0.1g，白凡士林 80g，十八醇120g，液体石蜡 40g，
十二烷基硫酸钠5g，甘油 40g，对羟基苯甲酸乙酯0.5g，
依地酸二钠 2g
注射用水 至1000g
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
（1）将十二烷基硫酸钠、依地酸盐、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃；
（2）处方量的醋酸氟轻松溶于处方量的二甲基亚砜中；
（3）处方量的十八醇、白凡士林、液体石蜡加热至75℃，缓慢加入步骤1）得到的混合物快速搅拌均匀后，加入步骤3）的醋酸氟轻松二甲亚砜溶液，混匀、冷凝成膏。乳膏醋酸氟轻松含量0.01%
实施例4-2
按照实施例4-1的配方和工艺，将依地酸二钠替换为依地酸钙钠。
实施例4-3
按照实施例4-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠。
实施例5-1
醋酸氟轻松 1g，白凡士林 100g，十八醇60g，液体石蜡 60g，
十二烷基硫酸钠10g 10g，甘油40g，二甲亚砜30g，对羟基苯甲酸乙酯1g， 依地酸二钠 1g
注射用水 至1000g
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
1）将十二烷基硫酸钠、依地酸盐、对羟基苯甲酸乙酯、甘油及蒸馏水混合加热至70℃；
2）处方量的醋酸氟轻松溶于处方量的二甲基亚砜中；
3）处方量的十八醇、白凡士林、液体石蜡加热至75℃，缓慢加入步骤1）得到的混合物快速搅拌均匀后，加入步骤3）的醋酸氟轻松二甲亚砜溶液，混匀、冷凝成膏。乳膏醋酸氟轻松含量0.1%
实施例5-2
按照实施例5-1的配方和工艺，将依地酸二钠替换为依地酸钙钠。
实施例5-3
按照实施例5-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠。
实施例6-1 混悬剂
配方如下：醋酸氟轻松 0.25g，醋酸钠1g，羟丙基甲基纤维素2g，氯化钠8g，
苯索氯铵 0.05g，盐酸调节pH至6.0，依地酸二钠 1g 依地酸二钠1g加纯化水至1000ml。
配制方法：
将处方量80%纯化水加热至约 70 ℃ ，再加人羟丙基甲基纤维素。经分散后，将混合物冷却至约30℃，。然后，加人醋酸钠、依地酸二钠和苯索氯铵并溶解．用盐酸将pH调至5.0，再过滤消毒混合物。加人醋酸氟轻松使完全悬浮．补足纯化水量 ，这样便得到眼悬浮液。醋酸氟轻松微粉平均粒径为5.2μm。
实施例6-2
按照实施例6-1的配方和工艺，将依地酸二钠替换为依地酸钙钠。
实施例6-3
按照实施例6-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠。
实施例7-1凝胶剂的配制
醋酸氟轻松0.5 g平均粒径8.9μm，卡波姆940 2g ，甘油50g，吐温-80 2g
苯扎氯铵1g依地酸二钠 1g 蒸馏水 加至 1000ml
0.1M氢氧化钠溶液，调pH至5.5
将卡波姆与吐温-80、苯扎氯铵、依地酸二钠 及300ml 蒸馏水混合，加热至50-60℃，醋酸氟轻松微粉用水分散后逐渐加入搅匀，用，0.1M氢氧化钠溶液，调pH至5.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例7-2
按照实施例7-1的配方和工艺，将依地酸二钠替换为依地酸钙钠。
实施例7-3
按照实施例7-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠。
实施例8-1 凝胶剂的配制
凝胶剂的制备
氟轻松1g平均粒径6.8μm，卡波姆934 5g，甘油50g，吐温-80 5g
苯扎氯铵1g 氢氧化钠 4g 蒸馏水 依地酸二钠 1g 加至 1000g
将卡波姆与吐温-80、苯扎氯铵、依地酸二钠及300ml 蒸馏水混合，加热至50-60℃，氟轻松微粉用水分散后逐渐加入搅匀，用，0.1M氢氧化钠溶液，调pH至5.5，补足余量的水搅匀即得透明凝胶。
实施例8-2
按照实施例8-1的配方和工艺，将依地酸二钠替换为依地酸钙钠。
实施例8-3
按照实施例8-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠。
实施例9-1
氟轻松0.25g，白凡士林 100g，十八醇30g，液体石蜡 30g，
平平加A-20 50g，甘油 50g，丙二醇 20g，尼泊金乙酯1g，
依地酸二钠 1g 注射用水加至1000g，
按以上配比精确称量，乳膏配制过程如下：
（1）油相配制：取白凡士林，十八醇，液体石蜡，平平加A-20置于容器中，加热至熔融，温度保持在90℃；
（2）水相配制：将依地酸二钠溶于注射用水中，将主药均匀分散于甘油、丙二醇中，加入依地酸二钠的水溶液，尼泊金乙酯，加热，搅拌均匀温度保持在90℃；
（3）合相：将步骤（1）配制的油相缓缓加入步骤（2）配制的水相中，搅拌，保持温度在80℃，搅拌30min，冷却成膏，得到1000g乳膏，含量0.025％。
实施例9-2
按照实施例9-1的配方和工艺，将依地酸二钠替换为依地酸钙钠。
实施例9-3
按照实施例9-1的配方和工艺，不加入依地酸二钠。
药理实施例1 稳定性试验
将上述实施例除了6-1、6-2号外保存均采用铝管、复合铝管两种直接接触药品的包装材料，进行包装，而6-1、6-2号实施例采取铝管、复合铝管、低硼硅玻璃安瓿保存。铝管采用常州百扬包装有限公司的产品，复合铝管采用上海三樱包装材料有限公司的产品，低硼硅玻璃安瓿采用沧州明洁药用包装有限公司的产品。
上述实施例，按照下表的包装材料进行10g/支（瓶）包装，包装前测定含量，包装后取各取20支（瓶）在高温高湿条件下储存，存储条件为相对湿度75%±5%，温度40℃±5℃，1个月后取10支（瓶）测定含量，3个月后再取10支（瓶）测定含量，检测方法按照2010版中国药典醋酸氟轻松乳膏的检测方法进行测定，为了便于体现产品状况，将保存后的1个月、3个月的药物含量与包装前药物含量相比（即以包装前药物含量为100%）得到相应时间的药物保留比，得出结果并进行数学统计。
实验结果：（
，n=10）
通过上述实验证明，不含有依地酸钠或依地酸钙钠的外用组合物在铝管、复合铝管、低硼硅玻璃安瓿的包装中降解的速度都快于使用依地酸钠或依地酸钙钠的外用组合物，也就是说使用依地酸钠或依地酸钙钠的外用组合物更加稳定。
药理实施例2 疗效实验
实验动物：英国种白色豚鼠，一级，雌雄各半，体重200-250g
感染真菌：须癣毛癣菌(菌号T5c，T.men-tagrophyte，毛癣菌属),由中国微生物菌种保藏管理委员会医学真菌中心提供，实验前恢复其致病力接种于沙堡琼脂(Sabrouraud dextrose agar SDA)斜面试管，26℃培养，10d后小心刮取菌落，用生理盐水制成含孢子数105/ml混悬液
取豚鼠，用电推在其背部一侧脱毛3cm×8cm面积，24h后，用无菌细砂纸檫破脱毛面中央皮肤，以轻度渗血为度，造成面积为2cm×6cm长方形创伤面，再在创伤面上均匀接种上述菌株混悬液，每1cm2接种1ml。室温保持30℃，10d后动物接种真菌出皮肤出现皮疹、鳞屑或或痂皮，刮取皮疹、鳞屑或痂皮镜检可见到须癣毛癣菌菌丝和孢子。，用“0、1、2、3、4”分级表示病变程度，判断标准为：0分表示无皮肤损害，1分为点状红斑，2分为全范围红斑，3分为红肿、鳞屑，4分为超过范围的红斑、结痂。取评分为3、4分的豚鼠，随机分组，每组10只给予实施例得到的药物，结果见下表：
实验方法，各实验组每天给药一次，每次在实验动物患处均匀涂抹实验药物一次，各组每次给药乳膏量相同，于给药后3d、7d，分别对实验动物患处进行评分
通过药理实验表明，以依地酸二钠为螯合剂的药物组合物与没采用依地酸二钠为螯合剂的药物组合物的疗效近似，而采用依地酸钙钠作为螯合剂的药物组合物的疗效要好于上述药物组合物，尤其是在当依地酸钙钠的含量超过0.1%以上时，效果更加明显，而当其含量更低至0.025%时，效果一般。并且当含量超过1%后，继续增加依地酸钙钠用量，疗效增加并不明显。
药理实施例3 色素沉着实验
实验材料和方法：取2.5月龄的香猪12只，重量在12±0.3kg之间，每组2只，每只猪取腿、腹部白色皮毛的6个部位作为目标部位，取左右对称两侧的前腿、后腿、腹部5cmX5cm剃毛，每天2次，每次涂药0.1g，左侧部位给实施例1-1至1-6得到的药物，右侧部位给实施例2-1至2-6得到的药物，60天后进行组织病理切片做苏木精-伊红染色 ( hematoxylin-eosin staining )和免疫组化染色。
结果：香猪左侧部位皮肤区域均出现黑素细胞增多上移现象，程度近似，而右侧区域黑素细胞增多上移现象不明显，并且与依地酸钙钠含量相关，其中2-1组黑素细胞增多上移比例大约是左侧部位皮肤的70-80%，而2-2、2-3、2-4、2-5、2-6黑素细胞增多上移现象大约是左侧部位皮肤的50-60%。这证明依地酸钙钠与依地酸钠相比在保证疗效的同时不容易产生色素沉着。
Claims (10)
1.一种药物组合物，由作为活性成分的氟轻松或其酯，与一种或多种的适用于皮肤用的辅料共同组成，其特征是所述的皮肤用的辅料中含有依地酸二钠或依地酸钙钠。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述活性成分为醋酸氟轻松，所述醋酸氟轻松的含量为0.01％～0.1％。
3.如权利要求1-2任一所述的药物组合物，其特征是所述依地酸二钠或依地酸钙钠的含量为0.001-3%。
4.如权利要求1所述药物组合物，其特征是配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂中的一种。
5.如权利要求4所述药物组合物，其特征是所述的适用于皮肤用的辅料包括pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、基质、保湿剂、透皮吸收促进剂、水中的一种或几种。
6.如权利要求4所述药物组合物，其特征是制成凝胶剂，所述的适用于皮肤用的辅料含有水和作为流变调节剂的卡波姆树脂，所述用量卡波姆树脂为药物组合物重量的0.1％～1％。
7.如权利要求4所述药物组合物所述的药物组合物，其特征是制成乳膏剂，所述的适用于皮肤用的药物辅料含有保湿剂1%～15%、油相成分20％～30％。
8.如权利要求1所述药物组合物，其特征是配方为醋酸氟轻松 0.01％-0.1％，二甲亚砜 0.5-3％，十二烷基硫酸钠0.5-2％，十八醇6-12％，白凡士林8-12％，液状石蜡4-6％，对羟基苯甲酸乙酯0.05-0.2％，甘油4-6％，依地酸二钠或依地酸钙钠0.025-1％，纯化水至100％。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于直接接触药物组合物的包装材料含有金属。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是药物辅料中含有依地酸钙钠而不含有依地酸二钠。
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