CN102949723A - 用于治疗皮肤炎症的含有糖皮质激素和nos抑制剂的药物组合物 - Google Patents

Abstract

用于治疗皮肤炎症的含有糖皮质激素和NOS抑制剂的药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于皮肤用的药物辅料和余量的水。

Description

用于治疗皮肤炎症的含有糖皮质激素和NOS抑制剂的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和NOS抑制剂的皮肤用药物组合物。

背景技术

糖皮质激素有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。

皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)荨麻疹(Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症，引起皮肤变态反应的变应原有多种，其中病毒、真菌、细菌等感染引起皮肤炎症的重要原因之一，袁伟等(变态反应性皮炎患者血清真菌特异性IgE的检测及其临床意义，遵义医学院学报，2004年2月，24-25)公开了在136例过敏性皮炎患者中有96例被诊断为合并真菌感染，该文献认为真菌感染是变应性皮炎等多种皮肤炎症中重要的致敏因素。糖皮质激素广泛用于治疗皮肤炎症，但是由于糖皮质激素的免疫抑制作用，使得糖皮质激素在用于治疗皮肤表面真菌感染造成的炎症时不但不能达到抗炎的效果，反而会使炎症加剧。影响了糖皮质激素在治疗皮肤炎症时的应用。况且由于真菌等感染造成的变应性皮炎与非感染性的变应性皮炎在表面症状上十分相似，如不采用显微镜检验很难分辨，因此在临床上容易造成误诊，从而延误治疗。而对于皮肤真菌等感染造成的皮肤病，虽然在治疗上不使用糖皮质激素，但由于真菌等微生物的致敏性，往往伴随有变应性皮肤炎症的发生，贾冬梅等(皮质类固醇对真菌的影响，国外医学皮肤性病学分册，2003年第29卷第4期，201-203)公开了在皮肤真菌感染实验中，在采用抗真菌药物治疗至感染消除后，动物往往还有炎性痂存在，说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗。

NO是一种生物功能广泛的无机小分子，参与循环、神经、免疫等系统及骨的代谢，在体内由NOS(一氧化氮合酶)合成，NO代谢异常可导致风湿性关节炎、哮喘、中风、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性，从而降低体内NO含量的物质。在多项研究证明NOS抑制剂可以通过抑制NOS活性降低体内的NO含量从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少NO的合成可能产生血管内皮功能失调、痛觉敏化等副反应的主要机制，同时也有报道将国外公司非甾体抗炎药与一氧化氮相结合可以更好的镇痛消炎作用(CN200880004081.5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制剂两者哪种在体内可以起到更好的消炎作用还存在较大的分歧，由于药理作用含混、副反应较大，所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。现有的用于研究实验的NOS抑制剂主要氨基酸衍生物如L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸以及S-甲基异硫脲、氨基胍等。但我们发现S-甲基异硫脲以及氨基胍等药物，由于其本身化学性质的原因，当用于外用时，在治疗时存在着较大的刺激性，造成顺应性不佳。

发明内容：

在不断地科学研究中，我们惊奇的发现，作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物与糖皮质激素联合使用作为皮肤用制剂，与单用糖皮质激素相比，能够显著提高糖皮质激素的治疗效果，并且，我们意外的发现，这两种药物的联用还能够抑制由于糖皮质激素的应用造成的局部免疫力降低而引起加重感染等副作用。

本发明提供了一种皮肤用药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于皮肤用的药物辅料和余量的水。

所述糖皮质激素优选甲泼尼龙、曲安奈德、环索奈德、地塞米松、布地奈德、氢化可的松、莫米松、氟替卡松或其酯的一种或几种。优选醋丙甲泼尼龙、醋酸曲安奈德、环索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丁酸氢化可的松、醋酸地塞米松、丙酸氟替卡松中的一种或几种。

所述的皮肤用药物组合物，其特征在于。所述的作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物为L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。

所述的皮肤用药物组合物，其特征在于糖皮质激素和NOS抑制剂的重量配比为1∶0.1-10。优选为1∶0.5-5，更优选为1∶0.5-2。所述的皮肤用药物组合物，所述活性成分含量以糖皮质激素计为0.01-1％，优选为0.02-0.5％，更优选0.05-0.1％。

本发明提供的皮肤用药物组合物可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂等所有适用于皮肤用的制剂。所述的皮肤用药物组合物的适用于皮肤用的辅料包括但不仅限于pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂中的一种或几种。

所述辅料中的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等中的一种或几种，优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。

所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于丙三醇、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种，优选氯化钠。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种。

所述保湿剂选自丙三醇、丙二醇、山梨醇中的一种或几种，优选丙三醇。

所述的抗菌防腐剂选自苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或几种，特别优选对羟基苯甲酸酯(尼泊金)。

所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种。

当本发明所述皮肤用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。

本发明所述的皮肤药物组合物制成乳膏剂时，所述的适用于皮肤用的药物辅料含有保湿剂1％～15％、油相成分20％～30％，所述保湿剂包括但不仅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇，优选丙三醇，所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。

所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述油相成分固体用量为1％～15％。

所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的稠度调节剂的用量为5％～20％。

所述的乳化剂，优选单硬脂酸甘油酯和/或平平加A-20，优选单硬脂酸甘油酯用量为0.5％～10％，平平加A-20用量为0.5％～8％。

所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。本发明所述的百分比均为相对药物组合物的重量百分比。

以上百分比含量均为所述皮肤用药物组合物的重量百分比。

本发明提供的皮肤用药物组合物的pH选自4-7

所述活性成分在所述皮肤用药用组合物中的分散可以采用将活性成分制备成微粉并分散于组合物中，或将活性溶解于有机溶剂中并分散于组合物中的方法，也可以制备成环糊精包合物并分散于组合物中的方法等公知方法，优选活性成分制备成微粉并分散于组合物中，采用的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。

所述的糖皮质激素优选制备成的微粉，所述微粉的粒径为0.5～50μm，优选5-30μm。

所述的NOS抑制剂在配制时优选溶于水中。

所述的皮肤用药物组合物，优选，

还加入透皮吸收促进剂，所述透皮吸收促进剂选自薄荷醇、冰片、精油类、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油醇、环十五烷酮、脱水山梨酸糖醇单油酸酯、丙三醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸-十二烷基酯或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基异山梨醇、4-癸基恶唑烷-2-酮、3-甲基-4-癸基恶唑烷-2酮、二甲基-对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、月桂氮卓酮。优选为水杨酸辛酯或肉豆蔻酸异丙酯。

本发明所述的粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。

本发明提供的皮肤用药物组合物，能够用于皮肤疾病特别是皮肤炎症的的治疗，特别是对于并发细菌感染的皮肤炎症，能够抑制因糖皮质激素的副作用引起的局部免疫力降低而造成的感染加重，能够显著的减轻实验动物的症状，产生意想不到的治疗效果。此外特别时当将活性成分中的糖皮质激素制备成微粉，NOS抑制剂选溶于水中时，加入透皮吸收促进剂，可以更好的促进NOS抑制的吸收和作用，但却不会增加糖皮质激素的全身吸收，从而能够更好的发挥NOS抑制剂抑制糖皮质激素副作用的效果，产生更好的治疗效果，特别适用于对存在着如真菌感染的皮肤炎症的治疗。

具体实施方式

所制得的各种药物组合物均需灭菌。糖皮质激素在配制前均须要用机械粉碎或其他形式粉碎成5μm至30μm的微粉，本发明实施例中所提供的皮肤用组合物均以1000ml计。配制过程优选在氮气保护下进行。实施例所配制的药物组合物可以分装成溶液剂，也可以分装到喷雾剂瓶中制成喷雾剂。

实施例1

L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸5g，氯化钠适量，羧甲基纤维素钠2.5g，泊洛沙姆0.5g，醋酸地塞米松0.5g，余量的注射用水

配制方法：将处方量的羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸，调pH至5.5。加入处方量的醋酸地塞米松微粉，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.5％，醋酸地塞米松％＝0.05％。

实施例2凝胶剂

N-单甲基-L-精氨酸10g，丙三醇50ml，卡波姆9342g，丁酸氢化可的松1g，

取处方量的卡波姆934加入丙三醇润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，将处方量的丁酸氢化可的松加入到凝胶基质中搅匀，再将处方量的聚维酮碘、溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅匀，用适量1mol/L的氢氧化钠调pH值至5.5，加入余量的水即得。所得组合物NOS抑制剂％＝1％，丁酸氢化可的松％＝0.1％。

实施例2-1

配方与实施例2相同，另取薄荷醇10g，溶于处方量丙三醇中，其他配制方法与实施例2相同。

实施例3乳膏剂

Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸1g，丙三醇50g

丙酸氟替卡松，0.5g

油相的配方：

白凡士林60g 十八醇30g 液状石蜡30g 单硬脂酸甘油酯50g 平平加a-2010g

配制：

1.油相的配制

取处方量的油相成分加热至70℃，加入溶解在适量有机溶剂中的，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均匀即得。

乳膏的配制

将Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸溶于适量水中，加入分散于水中的丙酸氟替卡松微粉，补充水至处方量，加热到65℃，，再将加热到70℃的油相成分加入，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，丙酸氟替卡松％＝0.05％。

实施例3-1

配方与实施例3相同，另取对甲氧基肉桂酸辛酯10g，溶于处方量丙三醇中，配制方法与实施例3相同。

实施例3-2乳膏剂1∶10

将丙酸氟替卡松用量改为0.1g，其他处方不变，制得组合物，所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，丙酸氟替卡松％＝0.01％。

实施例4

N-硝基-L-精氨酸1g，氯化钠适量，羟丙基纤维素2.5g，泰洛沙泊1.0g氢化可的松10g，余量的注射用水

配制方法：将处方量的、羟丙基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的N-硝基-L-精氨酸，调pH至5.0。将处方量氢化可的松微粉用水润湿分散后加入，再加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，氢化可的松％＝1％

实施例4-1

配方与实施例4相同，另取月桂氮卓酮10g，溶于处方量丙三醇中，其他配制方法与实施例4相同。

实施例5

N-单甲基-L-精氨酸2.5g，丙三醇50ml，卡波姆9345g氢化可的松5g

取处方量的卡波姆934加入丙三醇润湿研磨，在加入500ml纯化水溶胀作为凝胶基质，将处方量的氢化可的松微粉用水润湿分散后缓缓加入到凝胶基质中搅匀，再将处方量的N-单甲基-L-精氨酸溶于适量水中，缓缓加入到凝胶基质中搅匀，用适量1mol/L的氢氧化钠调pH值至5.5，加入余量的水即得。所得组合物NOS抑制剂％＝0.25％，氢化可的松％＝0.5％。

实施例5-1

配方与实施例5相同，另取肉豆蔻酸异丙酯10g，溶于处方量丙三醇中，配制方法与实施例5相同。

实施例6

Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸2g

氢化可的松10g，丙三醇120g

油相的配方：

白凡士林30g 十八醇120g 液状石蜡10g 单硬脂酸甘油酯20g 平平加a-2050g

配制：

2.油相的配制

取处方量的油相成分加热至70℃，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均匀即得。

乳膏的配制

将Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸溶于适量水中，加入分散于水中的氢化可的松微粉，补充水至处方量，再加热到65℃，再将加热到70℃的油相成分加入，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。所得组合物NOS抑制剂％＝0.2％，氢化可的松％＝1％。

实施例6-1

配方与实施例6相同，另取水杨酸辛酯30g，溶于处方量丙三醇中，配制方法与实施例6相同。

实施例7

N-硝基-L-精氨酸1g，氯化钠适量，羟丙基甲基纤维素5g，泰洛沙泊2g  氢氧化钠适量糠酸莫米松0.5g，余量的注射用水

配制方法：将处方量的羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的N-硝基-L-精氨酸，用氢氧化钠调pH至5.5。将处方量糠酸莫米松微粉用水润湿分散后加入，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，糠酸莫米松％＝0.05％。

实施例8

L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸1g，丙三醇150g

糠酸莫米松0.2g

油相的配方：

白凡士林90g 十八醇60g 液状石蜡60g 单硬脂酸甘油酯10g 平平加a-2030g

配制：

1.油相的配制

取处方量的油相成分加热至70℃，再取处方量的丙三醇加热到同样温度缓缓加入到油相中，边加入边搅拌至均匀即得。

2.乳膏的配制

将L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸溶于适量水中，加入分散于水中的糠酸莫米松微粉，补充水至处方量，再加热到65℃，再将加热到70℃的油相成分加入，边加入边搅拌均匀至冷凝即得。所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，糠酸莫米松％＝0.02％。

实施例8-1

配方与实施例8相同，另取水杨酸辛酯20g、肉豆蔻酸异丙酯10g，溶于处方量丙三醇中，其他配制方法与实施例8相同。

实施例9

N-单甲基-L-精氨酸2g，氯化钠适量，羟丙基甲基纤维素2g，泰洛沙泊2g，布地奈德1g，余量的注射用水

配制方法：将处方量的、羟丙基甲基纤维素、泰洛沙泊溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的N-单甲基-L-精氨酸溶解，调pH至6.0。加入分散于水中的布地奈德微粉，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.2％，布地奈德％＝0.1％。

实施例10

Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸1g氯化钠适量，羧甲基纤维素2g，泊洛沙姆2g醋丙甲泼尼龙1g，余量的注射用水

配制方法：将处方量的羧甲基纤维素、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸，调pH至6.0。加入分散于水中的醋丙甲泼尼龙微粉，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.1％，醋丙甲泼尼龙％＝0.1％

实施例11

N-单甲基-L-精氨酸0.2g氯化钠适量，聚乙烯吡咯烷酮1g，泊洛沙姆2g，醋酸曲安奈德0.2g，余量的注射用水

配制方法：将处方量的聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆溶于500ml注射用水中，搅拌溶清，加入处方量的N-单甲基-L-精氨酸，用氢氧化钠调pH至6.0。加入处方量的醋酸曲安奈德，加入余量的注射用水。用氯化钠调至等渗，分装。所得组合物NOS抑制剂％＝0.02％，醋酸曲安奈德％＝0.02％

药理实施例

实验动物：英国种白色豚鼠，一级，雌雄各半，体重200-250g

感染真菌：须癣毛癣菌(菌号T_5c，T.men-tagrophyte，毛癣菌属)，由中国微生物菌种保藏管理委员会医学真菌中心提供，实验前恢复其致病力接种于沙堡琼脂(Sabrouraud dextrose agarSDA)斜面试管，26℃培养，10d后小心刮取菌落，用生理盐水制成含孢子数10⁵/ml混悬液

取豚鼠，用电推在其背部一侧脱毛3cm×8cm面积，24h后，用无菌细砂纸檫破脱毛面中央皮肤，以轻度渗血为度，造成面积为2cm×6cm长方形创伤面，再在创伤面上均匀接种上述菌株混悬液，每1cm²接种1ml。室温保持30℃，10d后动物接种真菌出皮肤出现皮疹、鳞屑或或痂皮，刮取皮疹、鳞屑或痂皮镜检可见到须癣毛癣菌菌丝和孢子。，用“0、1、2、3、4”分级表示病变程度，判断标准为：0分表示无皮肤损害，1分为点状红斑，2分为全范围红斑，3分为红肿、鳞屑，4分为超过范围的红斑、结痂。取评分为3分以上的豚鼠，随机分组，每组10只给药与分组见下表：

实验方法，各实验组每天给药一次，每次在实验动物患处均匀涂抹实验药物一次，各组每次给药乳膏量相同，于给药后3d、7d，分别对实验动物患处进行评分

通过药理实验表明，与作为阴性对照的对照组123相比，所以实验组的实验动物均产生的显著的治疗效果，而单纯使用糖皮质激素外用治疗的对照组1-11，以及加入了透皮吸收促进剂，但也单纯使用糖皮质激素的对照组12不但没有产生治疗效果，症状反而发生了恶化。说明本发明提供的药物组合物，通过加入NOS抑制剂，抑制了糖皮质激素在抗炎的同时，降低皮肤表面免疫力从而引起感染加重的副作用。特别是在各实验组中，使用了具有了透皮吸收促进剂的药物组合物的实验组2-1、3-1、4-1、5-1、6-1、8-1分别与实验组2-6、8相比，治疗效果也产生了明显提高，说明透皮吸收促进剂的加入能够提高NOS抑制剂的作用，更好的抑制糖皮质激素的副作用。

Claims (10)

1.一种皮肤用药物组合物，含有作为活性成分的糖皮质激素和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于皮肤用的药物辅料和余量的水。

2.如权利要求1所述皮肤用药物组合物，其特征在于所述的糖皮质激素选自甲泼尼龙、曲安奈德、环索奈德、地塞米松、布地奈德、氢化可的松、莫米松、氟替卡松或其酯的一种或几种。

3.如权利要求1所述皮肤用药物组合物，其特征在于所述的作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物为L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。

4.如权利要求1所述皮肤用药物组合物，其特征在于所述糖皮质激素和作为NOS抑制剂的质量比为1∶0.1-10。

5.如权利要求1所述的皮肤用药物组合物，其特征在于所述活性成分含量以糖皮质激素计为0.01-1％。

6.如权利要求1-5任一所述皮肤用药物组合物，其特征在于可以配制成膏剂、凝胶剂、溶液剂、喷雾剂、混悬剂。

7.如权利要求6所述皮肤用药物组合物，其特征在于所述的适用于皮肤用的辅料包括但不仅限于pH调节剂、抗菌防腐剂、抗氧化剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、油相成分、保湿剂、稳定剂中的一种或几种。

8.如权利要求1所述的皮肤用药物组合物，其特征在于所述糖皮质激素优选制备成的微粉，所述微粉的粒径为0.5～50μm。

9.如权利要求1所述的皮肤用药物组合物，其特征在于所述的NOS抑制剂在配制时优选溶于水中。

10.如权利要求1所述的皮肤用药物组合物，其特征是还加入透皮吸收促进剂，所述透皮吸收促进剂为薄荷醇、冰片、精油类、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油醇、环十五烷酮、脱水山梨酸糖醇单油酸酯、丙三醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、2-正壬基-1，3-二氧戊环、2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸-十二烷基酯或其盐衍生物、2-乙基己酸-2-乙基己基酯、二甲基异山梨醇、4-癸基恶唑烷-2酮、3-甲基-4-癸基恶唑烷-2酮、二甲基-对氨基苯甲酸辛酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、月桂氮卓酮。