CN103127147A - 用于治疗鼻部炎症的含有布地奈德和nos抑制剂的药物组合物 - Google Patents

Abstract

用于治疗鼻部炎症的含有布地奈德和NOS抑制剂的药物组合物，含有作为活性成分的布地奈德和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于鼻部给药的药物辅料和余量的水。

Description

用于治疗鼻部炎症的含有布地奈德和NOS抑制剂的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，一种含有皮质激素和NOS抑制剂的鼻用药物组合物。

背景技术

布地奈德有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。

现有治疗方法中，变应性鼻炎首选采用局部糖皮质激素进行治疗，对于病毒性或产生了继发感染的急、慢性鼻炎，在治疗时往往要采用抗病毒或抗生素治疗，此外部分变应性鼻炎本身的变应原也是病毒、真菌、细菌等微生物。许庚(非变应持续性鼻炎(慢性鼻炎)局部糖皮质激素治疗新概念，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年7月第21卷第14期，636-638)认为糖皮质激素也可以用于慢性鼻炎、鼻窦炎等鼻部炎症，但由于糖皮质激素本身作为一种免疫抑制剂会造成局部免疫力的降低，有可能造成局部的真菌感染，因此殷明德(鼻用皮质类固醇正确使用方法，临床耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年1月第21卷第2期，49-50)认为鼻用糖皮质激素在使用时，，对于呼吸道结核感染，未经处理的真菌、细菌、全身性病毒感染及眼单纯疱疹的患者应慎用，长期用药患者应定期检查鼻黏膜以及鼻咽部有否并发真菌感染，因此局部糖皮质激素在治疗鼻炎时的应用范围有很大限制，对于存在着病原微生物感染的鼻炎都存在着使用禁忌，此外由于慢性鼻炎病原微生物的多样性，一般的抗生素在局部给药治疗效果并不明显，并且错误的使用抗生素更容易带来许多潜在的副作用。

NO是一种生物功能广泛的无机小分子，参与循环、神经、免疫等系统及骨的代谢，在体内由NOS(一氧化氮合酶)合成，NO代谢异常可导致风湿性关节炎、哮喘、中风、早老性痴呆等疾病，一氧化氮合酶(NOS)抑制剂是一类可以抑制一氧化氮合酶活性，从而降低体内NO含量的物质。在多项研究证明NOS抑制剂可以通过抑制NOS活性降低体内的NO含量从而用于治疗上述疾病如关节炎等炎症性疾病。但是其减少NO的合成可能产生血管内皮功能失调、痛觉敏化等副反应的主要机制，同时也有报道将国外公司非甾体抗炎药与一氧化氮相结合可以更好的镇痛消炎作用(CN200880004081.5)，所以一氧化氮、一氧化氮合酶抑制剂两者哪种在体内可以起到更好的消炎作用还存在较大的分歧，由于药理作用含混、副反应较大，所以NOS抑制剂现在还没有作为药物施用。现有的用于研究实验的NOS抑制剂主要氨基酸衍生物如L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸以及S-甲基异硫脲、氨基胍等。但我们发现S-甲基异硫脲以及氨基胍等药物，由于其本身化学性质的原因，当用于鼻用组合物时，在治疗时存在着较大的刺激性，造成顺应性不佳。

发明内容：

在不断地科学研究中，我们惊奇的发现，作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物与布地奈德联合使用作为鼻用制剂，与单用布地奈德相比，能够显著提高布地奈德的治疗效果，并且，我们意外的发现，这两种药物的联用还能够抑制由于布地奈德的应用造成的局部免疫力降低而引起加重感染等副作用，同时我们还发现优选的作为吸收促进剂的占组合物重量0.3-1.6％的2-羟丙基-β-环糊精与占组合物重量0.4-1.5％的苯甲酰壳聚糖，与其他用量与种类的吸收促进剂相比，能够显著提高布地奈德的透皮吸收率。从而能够产生更好的治疗效果。

本发明提供了一种鼻用药物组合物，含有作为活性成分的布地奈德和作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物，以及一种或多种适用于鼻部给药的药物辅料和余量的水。

所述的鼻用药物组合物，其特征在于。所述的作为NOS抑制剂的氨基酸衍生物为L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、N-硝基-L-精氨酸、N-单甲基-L-精氨酸、Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸及其酯或盐的一种或几种。

所述的鼻用药物组合物，其特征在于布地奈德和NOS抑制剂的重量配比为1∶0.1-10。优选为1∶0.5-5，更优选为1∶0.5-2。所述的鼻用药物组合物，所述活性成分含量以布地奈德计为0.02-0.2％，优选0.1-0.2％。

本发明提供的鼻用药物组合物可以配制成滴鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用凝胶剂等适用于鼻用的制剂。所述的适用于鼻部给药的辅料包括但不仅限于pH调节剂、抗氧化剂、助溶剂、抗菌防腐剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、稳定剂、吸收促进剂中的一种或几种。

所述药用辅料中的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。优选盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。

所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等，优选氯化钠。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。

所述的表面活性剂可选非离子表面活性剂，可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊。

所述吸收促进剂包括而不仅限于，β-环糊精及其衍生物类、壳聚糖及其衍生物类中的一种或几种，所述β环糊精及其衍生物类优选二甲基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精；所述壳聚糖衍生物类优选水溶性壳聚糖、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖戊二酸酯、壳聚糖乙酸酯、壳聚糖丙酸酯、壳聚糖丁二酸酯、羧甲基壳聚糖、壳聚糖己二酸酯、N-琥珀酰化壳聚糖、N-马来酰化壳聚糖、苯甲酰壳聚糖、对苯甲酰氨基苯甲酰壳聚糖中的一种或几种。优选β环糊精及其衍生物类中的一种与壳聚糖及其衍生物类中的一种联合使用，更优选占组合物重量0.3-1.6％的2-羟丙基-β-环糊精与占组合物重量0.4-1.5％的苯甲酰壳聚糖。

本发明提供的鼻用药物组合物的pH选自5-7。

本发明提供的鼻用药物组合物可以配制成为不同的剂型，可以按照“药剂学(第五版)”(崔福德，人民卫生出版社，2005年11月)中公开的配方和工艺制备。

当本发明所述鼻用药物组合物制成凝胶剂时，所述的辅料含有水和作为流变调节剂为卡波姆树脂，所述卡波姆树脂优选为卡波姆934和/或卡波姆940和/或卡波姆941，用量为鼻用药物组合物重量的0.1％～1％，优选0.2％至0.5％。

以上百分比含量均为所述鼻用药物组合物的重量百分比。

所述活性成分在所述鼻用药用组合物中的分散可以采用将活性成分制备成微粉并分散于组合物中，或将活性成分溶解于有机溶剂中并分散于组合物中的方法或直接将能溶于水的活性成分溶于水并分散于组合物中的方法，也可以制备成环糊精包合物并分散于组合物中的方法等公知方法，优选活性成分制备成微粉并分散于组合物中，采用的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选采用喷雾干燥法。

所述的活性成分制备成的微粉，所述微粉的粒径为0.5～50μm，优选1-30μm，特别优选为1～10μm。

本发明所述的粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。

所述药用组合物的活性成分还可以含有但不仅限于公知的适用于鼻腔内部局部给药的减充血剂、抗组胺剂，肥大细胞稳定剂，所述的减充血剂可以是但不仅限于麻黄素、丁苄唑啉、萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉，优选羟甲唑啉；所述的抗组胺剂可以是但不仅限于苯海拉明、氯苯那敏、西替利嗪、特非那定、非诺芬丁(fenofexadine)、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、左旋卡巴斯汀，氮卓斯汀和阿扎替丁(azatidine)；肥大细胞稳定剂可以是但不仅限于色甘酸钠、萘多罗米。适用于局部经鼻给药的粘液溶解剂为乙酸半胱氨酸、愈创甘油醚和羧甲半胱氨酸(mucocysteine)。所述的非糖皮质激素的活性成分的用量为根据这些药剂的已知用途，并考虑给药方法和受治疗者的年龄、体重和状况，治疗有效量的上述药剂可由普通技术人员决定。

本发明提供的鼻用药物组合物，能够用于变应性鼻炎的治疗，特别是对于变应性鼻炎并发细菌感染的鼻部炎症，能够抑制因布地奈德的副作用引起的局部免疫力降低而造成的感染加重，能够显著的减轻实验动物的症状。产生意想不到的治疗效果。同时优选的作为吸收促进剂的占组合物重量0.3-1.6％的2-羟丙基-β-环糊精与占组合物重量0.4-1.5％的苯甲酰壳聚糖，与其他用量与种类的吸收促进剂相比，能够显著提高布地奈德的透皮吸收率。从而能够产生更好的治疗效果。

具体实施方式

为了便于鼻内吸收起效，本发明所用的不溶于水的固体活性成分在配制前均须要用机械粉碎或其他形式粉碎成1μm至30μm的细碎粉末。所有实施例中使用的卡波姆934均购自北京市海淀会友精细化工厂，所制得的鼻喷剂使用江苏雪豹喷雾罐业有限公司生产的鼻喷剂喷头，采用本发明所有实施例配制的组合物均为100ml。所制得的各种药物组合物均需灭菌。

实施例1

活性成分：

布地奈德        20mg

L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸200mg

辅料：

丙三醇          5ml

卡波姆934       300mg

5％尼泊金乙酯乙醇溶液  600μL

取处方量的卡波姆934加入甘油润湿研磨，在加入50ml纯化水溶胀作为凝胶基质，将处方量的L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸、布地奈德、5％尼泊金乙酯乙醇溶液，以20ml纯化水分散，缓缓加入到凝胶基质中搅匀，用适量1mol/L的氢氧化钠调pH值至6.0至7.0，加纯化水至100ml即得，布地奈德含量0.02％，L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸0.2％。

实施例2

实施例1所述的方案，活性成分改为：

布地奈德            50mg

N-硝基-L-精氨酸     250mg

将卡波姆934的用量调整至200mg，其他成分和配制方法与实施例1相同，将配制好的药物组合物分装，装好喷头即得鼻喷雾凝胶剂。

实施例3

活性成分：

布地奈德            100mg

N-单甲基-L-精氨酸   200mg

辅料：

尼泊金甲酯          30mg

丙三醇              5ml

取羧甲基纤维素钠0.2g，处方量丙三醇加入20ml纯化水中搅匀过滤，将处方量的尼泊金甲酯、加入50ml纯化水中，加热至70℃至全溶，放冷将两份溶液混合加入处方量的活性成分，搅匀，将pH值调至5.5至7.0，加入剩余的注射用水。即得滴鼻液。

实施例4

按照实施例3的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为

布地奈德            200mg

Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸            100mg

实施例5

按照实施例3的配制方法、辅料的配方不变，将活性成分改为

布地奈德           200mg

N-硝基-L-精氨酸    20mg

实施例6

活性成分：

布地奈德           100mg

N-单甲基-L-精氨酸  100mg

辅料：

取处方量的羟丙基纤维素、苯扎氯铵、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、吐温-80，加入50ml纯化水中搅匀过滤，将加入处方量的活性成分，搅匀，将pH值调至5.5至7.0，加入剩余的注射用水。即得滴鼻液。

实施例6-1

按照实施例7的配制方法，将处方中的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠改为醋酸钠1.0g

配制后用1mol/L的醋酸将pH值调至5.5～7.0

实施例6-2

按照实施例7的配制方法，在处方中加入抗坏血酸10mg，其他均不变。

实施例7

活性成分：

布地奈德  20mg

Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸200mg

辅料：

卡波姆934        10mg

氯化钠           0.9g

苯扎氯铵         10mg

取处方量的卡波姆934，加入10ml注射用水溶胀，另取处方量的氯化钠、苯扎氯铵溶于50ml注射用水中，过滤，加入处方量的活性成分，和溶胀后的卡波姆934，用1mol/L的氢氧化钠溶液调pH值至5.5至7.0，搅匀即得。

制剂实施例8布地奈德喷雾剂

处方：

活性成分

布地奈德0.256g，L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸0.2g

辅料

吐温800.6g、氯化钠1.6g、羟丙基甲基纤维素1g，吸收促进剂(见下表)，加水至200ml。

制备方法

(1)取布地奈德、L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸，微粉化，90％颗粒应小于10μm，平均粒度控制在4μm左右，最大粒径不得超过20μm，备用；

(2)取羟丙基甲基纤维素，加入适量蒸馏水，浸泡24小时，同时搅拌，使膨胀溶解，过滤后备用；

(3)取吐温80和氯化钠，以适量水溶解，过滤后备用；

(4)将(2)、(3)备用溶液混合，加入微粉化布地奈德、N-单甲基-L-精氨酸，搅拌12小时，使药物充分分散，加入吸收促进剂，并加水至处方量；

(5)取配制好的混悬液，搅拌均匀，50目过滤，保持分散均匀，灌装，装配阀门，检验合格后包装，即得。

渗透试验

实施例号	吸收促进剂
		8-1	2-羟丙基-β-环糊精0.6g，苯甲酰壳聚糖3g
8-2	2-羟丙基-β-环糊精3.2g，苯甲酰壳聚糖0.8g
		8-3	2-羟丙基-β-环糊精0.6g，苯甲酰壳聚糖0.8g
8-4	2-羟丙基-β-环糊精3.3g，苯甲酰壳聚糖3g
		8-5	2-羟丙基-β-环糊精2g，苯甲酰壳聚糖2g
8-6	2-羟丙基-β-环糊精0.5g，苯甲酰壳聚糖0.5g
		8-7	2-羟丙基-β-环糊精4g，苯甲酰壳聚糖4g
8-8	二甲基-β-环糊精2g，苯甲酰壳聚糖2g
		8-9	β-环糊精2g，苯甲酰壳聚糖2g
8-10	2-羟丙基-β-环糊精2g，水溶性壳聚糖2g

8-11	2-羟丙基-β-环糊精2g，壳聚糖乳酸盐2g
		8-12	2-羟丙基-β-环糊精2g，N-琥珀酰壳聚糖2g
8-13	2-羟丙基-β-环糊精2g，壳聚糖乙酸酯2g
		8-14	二甲基-β-环糊精4g
8-15	β-环糊精4g
		8-16	2-羟丙基-β-环糊精4g
8-17	苯甲酰壳聚糖4g
		8-18	壳聚糖乙酸酯4g
8-19	N-琥珀酰壳聚糖4g
		8-20	壳聚糖乳酸盐4g
8-21	水溶性壳聚糖4g

渗透率实验1

试验用品：

Ringer液配方：20％氯化钠(ml)32.5，10％氯化钾(ml)1.4，10％氯化钙(ml)1.2，5％碳酸氢钠(ml)4.0，1％磷酸二氢钠(ml)1.0，葡萄糖(g)2(可不加)，蒸馏水加至(ml)1000。

羊鼻粘膜的剥制

将宰杀2h的绵羊的鼻子取下，切开鼻腔，暴露出鼻中隔及两侧鼻甲骨，用一个圆头的细玻璃棒及镊子将覆盖在其上的鼻腔薄膜非常小心地慢慢剥离，用生理盐水洗净薄膜上残留的血迹，再将薄膜放在一片铝箔上，铺开，然后置入低温冰箱中冷冻、储藏。

2、实验设备

实验采用自制的水平式扩散池，将羊鼻粘膜固定在的两个扩散池间，夹紧，浆膜面向接受池，粘膜面向给药池。

3、试验方法：

扩散池的接受池中加入体积为2ml的Ringer液(加入20％丙二醇)，同时，放置一只小型搅拌子，以50转/分的速度转动，计算有效扩散面积，给药池中加入1ml实施例15中制备的药物，置于37度恒温水浴中。分别在0.5、1、3小时各规定时间点，从接受池中取样0.2ml，同时补充等体积的Ringer液，样品经0.45微米滤膜过滤，用HPLC法测定样品中药物的含量，计算布地奈德的累积透过量，再用累积透过量/有效扩散面积，得出布地奈德累积透过率。

4、实验结果

通过上述实验，证明使用作为吸收促进剂的β-环糊精及其衍生物与可以明显增加药物的吸收，尤其当吸收促进剂采用本发明提供的优选含量范围内的2-羟丙基-β-环糊精与苯甲酰壳聚糖联用时，其吸收促进作用既明显高于单独使用β-环糊精及其衍生物或壳聚糖及其衍生物的实施例8-14～8-21，也明显高于采用其他的吸收促进剂组合方式的实施例8-8～8-13。同时在采用2-羟丙基-β-环糊精与苯甲酰壳聚糖的实施例中8-1～8-7，优选的含量范围的实施例8-1～8-4的吸收促进效果，也明显高于在此含量范围之外的实施例8-6、8-7。说明本发明优选的吸收促进剂组合及其剂量，与布地奈德配伍，能够产生意想不到的吸收促进效果。

药理实施例1实验动物：清洁级C57BL6/J小鼠，4-5周龄，体重16-18g，雌雄不限实验药物：鸡卵白蛋白(OVA，美国Sigma公司，V级)、组胺(美国Sigma公司)。佐剂氢氧化铝的制备：根据反应式(AlCl+NaOH(OH)+NaCl)进行制备。反应产物经过反复混匀、水分抽吸和洗涤可得到新鲜配制胶溶状态的氢氧化铝佐剂。3型荚膜型肺炎链球菌ATCC49619，购于北京医院临床检验中心细菌室。造模方法：按照中国文献“小鼠变应性鼻炎合并急性细菌性鼻窦炎的初步研究”(安云芳等，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志2007年2月第42卷第2期，138-142)中公开的A组的方法，采用鸡卵蛋白(OVA)致敏小鼠建立变应性鼻炎(AR)模型，并在此基础上鼻腔接种肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae，SP)从而建立变应性鼻炎合并急性细菌性鼻窦炎模型，取造模成功小鼠，每组10只，分组与给药情况见下表，对照组1-5给药采用相应组号的实验组用组合物，配制时不加入NOS抑制剂而得到的组合物，对照组6-9采用实施例6的配方，不加入布地奈德，活性成分改为不同的NOS抑制剂。

编号	给药
		实验组1	实施例1制得组合物，布地奈德含量0.02％，NOS抑制剂0.2％
实验组2	实施例2制得组合物，布地奈德含量0.05％，NOS抑制剂0.25％
		实验组3	实施例3制得组合物，布地奈德含量0.1％，NOS抑制剂0.2％
实验组4	实施例4制得组合物，布地奈德含量0.2％，NOS抑制剂0.1％
		实验组5	实施例5制得组合物，布地奈德含量0.2％，NOS抑制剂0.02％
实验组6	实施例6制得组合物，布地奈德含量0.1％，NOS抑制剂0.1％
		对照组1	布地奈德含量0.02％，
对照组2	布地奈德含量0.05％
		对照组3	布地奈德含量0.1％，
对照组4	布地奈德含量0.2％，
		对照组5	N-单甲基-L-精氨酸含量0.2％
对照组6	L-N6-(1-亚氨乙基)-赖氨酸含量0.2％
		对照组7	N-硝基-L-精氨酸含量0.2％
对照组8	Nω，Nω-非对称性二甲基精氨酸含量0.2％
		阳性对照	生理盐水

实验方法：造模成功后第二天给药，采用微量进样器对小鼠两侧鼻孔给药，每个鼻孔给药10μL，每天一次，连续给药，于给药前和给药后第3天第7天后纪录小鼠症状体征进行对比。症状体征分级：喷嚏计数个/10分钟。激发或给药后开始计数20分钟。抓鼻等级评分：3分，双前肢剧烈抓鼻间歇期短；1分，单腿偶尔抓鼻，间歇期长；2分，介乎二者之问；0分，无抓鼻动作。湿鼻等级：鼻前庭未见分泌物(-)；鼻前庭湿润(+)；鼻前庭分泌物溢至上唇(++)。1.6统计学处理：，采用spss分析t检验喷嚏计数(

n＝10)

抓鼻等级

湿鼻等级

以上动物症状体征表明，采用本发明提供技术方案的实验组与相应的布地奈德对照组1-4相比，在治疗小鼠变应性鼻炎合并急性细菌性鼻窦炎模型动物时产生了显著的效果，而采用布地奈德的对照组，由于单纯使用皮质激素在治疗细菌感染时的缺陷，在给药3天时产生了一定疗效的同时，在给药7d后症状反而出现了恶化。单独采用NOS抑制剂的对照组5-8，在抑制小鼠症状时基本没有产生治疗效果。而采用本发明提供的复方制剂，在给药3天时能够产生一定疗效的同时，在持续给药时显著抑制住了单用布地奈德时产生的副作用，能够用于治疗发生了细菌感染的鼻部炎症。

Claims (10)

1.一种鼻用药物组合物，含有作为活性成分的布地奈德与L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸，作为吸收促进剂的占组合物重量0.3-1.6％的2-羟丙基-β-环糊精与占组合物重量0.4-1.5％的苯甲酰壳聚糖。以及一种或多种适用于鼻部给药的药物辅料和余量的水。

2.如权利要求1所述鼻用药物组合物，其特征在于所述布地奈德和L-N⁶-(1-亚氨乙基)-赖氨酸的质量比为1∶0.1-10。

3.如权利要求1所述的鼻用药物组合物，其特征在于所述活性成分含量以布地奈德计为0.02-0.2％。

4.如权利要求1-3任一所述鼻用药物组合物，其特征在于可以配制成滴鼻剂、鼻用喷雾剂、鼻用凝胶剂。

5.如权利要求5所述鼻用药物组合物，其特征在于所述的适用于鼻部给药的辅料包括但不仅限于pH调节剂、抗氧化剂、助溶剂、抗菌防腐剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂、流变调节剂、稳定剂、吸收促进剂中的一种或几种。

6.如权利要求5所述鼻用药物组合物，其特征在于pH选自5-7。

7.如权利要求5所述鼻用药物组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。

8.如权利要求5所述鼻用药物组合物，其特征在于所述表面活性剂选自吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊。

9.如权利要求1所述的鼻用药物组合物，其特征在于所述活性成分在所述鼻用药用组合物中的分散采用将活性成分制备成微粉并分散于组合物中。

10.如权利要求9所述的鼻用药物组合物，其特征在于所述微粉粒径为0.5～50μm。