CN111297838A - 一种抗病毒药物的吸入喷雾剂 - Google Patents

一种抗病毒药物的吸入喷雾剂 Download PDF

Info

Publication number
CN111297838A
CN111297838A CN202010270299.8A CN202010270299A CN111297838A CN 111297838 A CN111297838 A CN 111297838A CN 202010270299 A CN202010270299 A CN 202010270299A CN 111297838 A CN111297838 A CN 111297838A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antiviral
inhalation spray
drug
hydroxychloroquine sulfate
active agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010270299.8A
Other languages
English (en)
Inventor
施雄伟
王伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ningbo Hekang Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Ningbo Hekang Biomedical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ningbo Hekang Biomedical Technology Co ltd filed Critical Ningbo Hekang Biomedical Technology Co ltd
Priority to CN202010270299.8A priority Critical patent/CN111297838A/zh
Publication of CN111297838A publication Critical patent/CN111297838A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Abstract

本发明涉及一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，包括以下质量百分含量的组成：抗病毒活性剂0％～30％，辅助剂0％～30％，掩味剂0％～30％，余量为溶剂；所述抗病毒活性剂和辅助剂的含量不同时为0％。与现有技术相比，本申请的用途是在流行性冠状病毒和其它病毒爆发期间，人们无须占用紧缺医疗资源，自身通过吸入抗病毒药物到呼吸道内，精准靶向给药，达到预防病毒传染和传播的目的；此外通过抗病毒活性剂和辅助剂联合用药，同时吸入多种药物到患者呼吸道内，产生协同治疗作用，清除病毒的同时治疗由病毒引起的严重呼吸道和肺部感染；氯喹类抗病毒药物与大环抗生素喷雾吸入联合用药，可显著减少药物剂量，因此降低了药物引起的QT间期延长、Tdp和心源猝死副作用。

Description

一种抗病毒药物的吸入喷雾剂
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其是涉及一种抗病毒药物的吸入喷雾剂，尤其涉及一种抗新型冠状病毒COVID-19药物吸入喷雾剂。
背景技术
根据世界卫生组织公布的资料显示，全球每年流感病例有6-12亿人，其中重症流感有300-500万人，每年因流感死亡的病例25-50万人次。近年来，全球发生的甲型H1N1病毒，甲型H3N2病毒，乙型流感病毒蔓延，以及H7N9、H5N1、H5N8禽流感等流行性病毒感冒的频繁爆发，时刻威胁人类的健康和生命安全，影响了人们的日常生活，阻碍了国家经济发展。近期全球爆发的新型冠状病毒(COVID-19)肺炎，常见发热，咳嗽、呼吸困难，更严重时导致急性呼吸窘迫综合症，脓毒性休克等，可导致患者死亡。由于其高度的传染性、传播性和针对病原体有效药物的缺乏，医疗设备和设施远远无法满足需求，世界各国都陷入了恐慌和混乱之中，成了世纪性灾难。在开发疫苗的同时，世界各国都希望能够从现有的药物中找出对新冠病毒有效的药物，初步筛选后目前发现有效的药物如表1所示。
表1筛选出抗新冠病毒的有效药物
Figure BDA0002442889760000011
Figure BDA0002442889760000021
氯喹(Chloroquine)是一种抗疟疾类药物，治疗疟疾急性发作，控制疟疾症状。磷酸氯喹(消旋体)有口服(0.75g/天)和静脉滴注(0.5g/天)二个剂型，后者长时间占用医疗资源。作用机制为药物与核蛋白有较强的结合力，插入DNA的双螺旋股之间，与DNA形成复合物，从而阻止DNA辅助RNA转录。主要副作用：厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；各种皮疹；头痛、头晕、眼花；眼睛毒性。此外，氯喹类药物可导致QT间期延长和Tdp。
羟氯喹(Hydroxyl Chloriquine)是一种以口服形式摄取的抗疟疾类药物，是1944年科学家在人工合成抗疟疾氯喹基础上研究的新型抗疟疾药物，毒副作用比氯喹显著降低，1955年在美国上市，用于治疗疟疾、类风湿关节炎、红斑狼疮等疾病。硫酸羟氯喹(消旋体)为薄膜衣片(200-400mg/天)，机制为口服吸收后沉积与结缔组织，使纤维细胞和白细胞活力受抑制以及DNA核抗体合成障碍，抑制白介素释放，使自身抗原反应下调，起到抗光敏感，稳定溶酶体膜和保护软骨的作用。后来发现羟氯喹具有轻度免疫抑制和免疫调节作用，已被美国FDA于2020年3月29日紧急批准为治疗严重COVID-19病毒肺炎的“同情用药”。主要副作用：(1)多表现为厌食，胃烧灼感，恶心，呕吐，腹胀腹泻，肝功能受损，(2)各种皮疹；(3)头痛，头晕，失眠；(4)眼睛毒性；(5)可导致QT间期延长和Tdp。
阿奇霉素(Azithromycin)是一种抗生素，是大环内脂类抗生素的一种，与罗红霉素、克林霉素、红霉素、麦迪霉素等属于同一类别，用于治疗支气管炎、肺炎等下呼吸道感染、以及鼻窦炎，咽喉炎、扁桃体炎等上呼吸道感染的常用药。阿奇霉素的作用机制通过干扰细菌的蛋白质合成来防止细菌生长，它与细菌核糖体的50S亚基结合，从而抑制mRNA的转录。目前阿奇霉素有二个剂型：口服阿奇霉素(0.25g/片)和注射乳糖酸阿奇霉素(0.25g/瓶)，后者通常需要6小时的静脉滴注，占用医疗资源。主要副作用：(1)消化不良，胃炎，腹胀腹泻，(2)过敏，瘙痒；(3)头痛，头晕，瞌睡。(4)可导致QT间期延长、Tdp和心源猝死。
“羟氯喹+阿奇霉素”是世界著名的法国转染病专家Didir Raoulta博士发现一种能够有效治疗新冠病毒肺炎的药物组合。临床试验安排36位患者受试(6例无症状，22例上呼吸道感染症状，8例下呼吸道感染症状)，6天患者鼻咽拭子病毒转阴率为：(1)对照组转阴率12.5％(P<0.001)；(2)仅接受硫酸羟氯喹(200mg/天)单药治疗转阴率57％；(3)与阿奇霉素(500mg/天，250mg/天)联合用药后转阴100％。阿奇霉素联合用药显著提高了疗效，完全清除病毒的时间从20-37天缩短到3-6天；如图1所示。美国医生Vladimir Zelenko博士采用(羟氯喹+阿奇霉素+硫酸锌)组合，已经治愈699名患者，成功率100％。氯喹类抗病毒药物与大环内酯抗生素都具有QT间期延长、导致Tdp和心源猝死副作用，联合用药显著增加风险。
法匹拉韦也叫法维拉韦(Favipiravir或Avigan)，由日本富山化学公司开发，于2014年在日本被批准为储存药物，用于抗流感大流行。它是一种实验性抗流感药物，属于广谱抗RNA病毒药物，对许多RNA病毒具有活性。此前试验证明法匹拉韦对埃博拉病毒，基孔肯雅病毒、诺如病毒有一定疗效。最新的一项研究证明，在体外细胞系实验中，其对新冠病毒COVID-19的EC50达到61.88μM。2020年3月17日中国科技部联防联控机制科研攻关组新闻发布会公布了“法匹拉韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的安全性和有效性的临床研究(注册号CHiCTR2000029600)”。如图2所示，初步结果证实法匹拉韦可以通过加快病毒清除，达到缓解症状的疗效，安全有效，抗病毒疗效优于克力芝，副作用也明显低于克力芝，建议在临床应用上扩大规模。
瑞德西韦(Remdesivir)是美国吉利德科学(Gilead Sciences Inc.)公司正在研发的新药。最初吉利德科学是为了清除埃博拉病毒和马尔堡病毒感染而开发的药物，在HAE细胞中，EC50为74nM；对老鼠肝炎病毒的EC50值30nM。体外试验显示，瑞德西韦不仅对埃博拉病毒这类丝状病毒有效，而且还对呼吸道合胞病毒、冠状病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒也有效果，对非典型性肺炎(SARS-CoV)和中东呼吸综合症(MERS-CoV)的病毒病原体均有活性。目前瑞德西韦用于少数COVID-19感染者的急症治疗，初步显示效果良好，并正式开始用于治疗重症患者的临床试验，紧接着进行用于中度症状患者临床试验。瑞德西韦已被美国FDA批准为治疗严重COVID-19病毒肺炎的“同情用药”，并获FDA孤儿药认定，适应症为新冠状病毒引起的疾病。
其它的抗病毒药物克立芝、阿比朵儿、磷酸奥司他韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、盐酸金刚烷胺等也都具有一定抗新型冠状病毒COVID-19和其它流行性病毒的药效。
目前市场上可利用的抗病毒药物多是以口服固体制剂和注射剂为主，口服制剂通过消化道系统进入人体，注射剂也需要经过静脉注射进入人体，二者均无法直接到达肺部病灶，所需剂量相当大。因此幸运筛选到可用于预防和治疗新冠病毒引起的疾病的药物剂型也应该是口服固体制剂和注射剂，起效慢，用量大，毒副作用也大。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述表1药品存在的药物用量大、毒副作用大、生物利用度低、起效慢等缺陷而提供一种全新的抗病毒药物的吸入喷雾剂。本发明的用途是在流行性冠状病毒和其它病毒爆发期间，人们无须占用紧缺医疗资源，自身通过吸入抗病毒药物到呼吸道内，精准靶向给药，达到预防病毒传染和传播的目的。此外通过联合用药，同时吸入多个药物到患者呼吸道内，产生协同治疗作用，清除病毒和治疗由病毒引起的严重呼吸道和肺部感染。本发明涉及的氯喹类抗病毒药物与大环抗生素喷雾吸入联合用药，可显著减少药物剂量，因此降低药物引起的QT间期延长、Tdp和心源猝死副作用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种抗病毒药物吸入喷雾剂，包括以下质量百分含量的组成：抗病毒活性剂0％～30％，辅助剂0％～30％，掩味剂0％～30％，余量为溶剂；所述抗病毒活性剂和辅助剂的含量不同时为0％。
通过研究发现，在新冠肺炎患者出现症状初期，病毒早期主要是在鼻腔和上呼吸道复制繁殖活跃，病毒载量高，此后病毒扩展到整个肺部。研究结果显示，遏制新冠病毒蔓延，主要控制带病毒飞沫传播，而非排泄物、污染物的传播。新冠病毒繁殖达到峰值时间比SARS短，上呼吸道的峰值浓度是SARS的1000倍以上。
与气雾剂和粉雾剂相似，使用雾化吸入给药，不仅具有高效速效的特点，且不需经过肝脏的首过效应，可直达鼻口腔，上呼吸道和肺部病灶，增加局部药物浓度，加之肺部粘膜表面积大，可以迅速将药物吸收进入血液，进而发挥全身作用，起效快，用量小，毒副作用小。因此抗病毒药物的雾化剂对预防新冠病毒的早期传染和传播，中期和后期的治疗具有广泛应用前景。
进一步地，所述抗病毒活性剂的质量百分含量为0.1％-10％，优选为1％-5％；
所述辅助剂的质量百分含量为0.1％-10％，优选为1％-5％；
所述掩味剂的质量百分含量为0.1％-10％，优选为1％-5％。
与口服制剂和注射剂相比，喷雾剂药物浓度不需过大，特别是局部吸入给药的剂量可显著降低，因此节约药物同时降低毒副作用。
所述抗病毒活性剂为抗新型冠状病毒COVID-19的活性剂，选自硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦、克立芝、阿比朵儿、磷酸奥司他韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺或盐酸金刚烷胺中的一种或几种；优选为硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦、克立芝、阿比朵儿或磷酸奥司他韦中的一种或几种；进一步优选为硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦中或瑞德西韦中的一种或几种。
最终优选地，所述抗病毒活性剂为硫酸羟氯喹或磷酸氯喹。
所述硫酸羟氯喹选自(R/S)-硫酸羟氯喹、(R)-硫酸羟氯喹或(S)-硫酸羟氯喹中的一种或几种，优选为(R)-硫酸羟氯喹或(S)-硫酸羟氯喹中的一种或二种任何比例的混合物；
所述磷酸氯喹选自(R/S)-磷酸氯喹、(R)-磷酸氯喹或(S)-磷酸氯喹中的一种或几种，优选为(R)-磷酸氯喹或(S)-磷酸氯喹中的一种或二种任何比例的混合物。
抗病毒活性剂大多为广谱药物，即同时对多种流行性病毒引发的疾病产生药效。通过筛选现有的抗病毒活性剂，目前获得的初步数据显示，硫酸羟氯喹、磷酸氯喹，瑞德西韦和法匹拉韦的抗新型冠状病毒COVID-19潜力最大。
本发明优选地活性剂硫酸羟氯喹和磷酸氯喹均为消旋体，研究发现羟氯喹消旋体的活性比氯喹消旋体的活性高7倍以上；目前市售的硫酸羟氯喹和磷酸氯喹药品均没有光学活性。如果把它们二个光学活性对映体分离开来，它们的药效和毒副作用应该有所区别，优选药效更佳、副作用更小的对映体作为药物使用是更好的选择。此外，羟基氯喹和氯喹口服制剂导致消化系统的不良反应和视网膜的药物浓度过高，而吸入喷雾剂可以增加呼吸系统病灶的局部浓度，从而可以克服这些缺点。
所述辅助剂为抗菌素，选自青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、四环素类、氮霉素类、大环内脂类、喹诺酮类或磺胺类抗生素的一种或几种；
优选地，所述辅助剂为大环内脂类抗生素，该大环内脂类抗生素选自阿奇霉素、罗红霉素、克林霉素、红霉素或麦迪霉素中的一种或几种，优选为阿奇霉素、罗红霉素或克林霉素中的一种或几种，进一步优选为阿奇霉素。硫酸羟氯喹和磷酸氯喹的水溶液均为微酸性，阿奇霉素在酸性条件下的稳定性比其他抗生素更好，二者联合用药匹配度高。
辅助药物的选择取决于患者产生的并发症状，主要是炎症，理论上各种抗菌素都可能有效。法国研究人员初步临床研究显示，硫酸羟基氯喹与阿奇霉素联合用药，完全清除COVID-19病毒的时间从20-37天缩短到3-6天，治愈率从57％提高到100％；美国的医生也报道了硫酸羟基氯喹与阿奇霉素及硫酸锌联合用药，疗程仅需5天，治愈率达100％。本发明辅助剂以大环内脂类抗生素作为主，其它种类抗菌素和硫酸锌为辅。
所述掩味剂为糖醇类化合物，选自木糖醇、山梨醇或甘露醇中的一种或几种，优选木糖醇或甘露醇中的一种或几种，进一步优选为木糖醇。
由于抗病毒活性剂和辅助剂的药物口感普遍不好，吸入给药处方需要添加一些掩味剂和香精来弥补。
所述溶剂为羟基型极性溶剂，选自水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁醇或特戊醇的一种或几种，优选为水、丙二醇或丙三醇中的一种或几种，进一步优选为水或丙二醇中的一种或二者混合物。
选择可食用和/或药用的羟基型溶剂，其原因是大部分抗病毒药物都以盐的方式存在或分子结构中含极性基团如羟基和氨基，极性溶剂能够增加它们的溶解度。例如，调节水和丙二醇的配比，可调节药物在混合溶剂里的溶解度，达到完全溶解药物的目的。丙三醇在雾化剂溶液中比例过高可显著增加溶液的粘度，影响雾化效果。
所述药物吸入喷雾剂在室温(25℃)条件下的溶液黏度为1-100cps，优选为1-50cps，进一步优选为1-25cps。
气溶胶的形成和颗粒粒径的大小与所选的喷雾装置和喷雾剂的粘度相关，而气溶胶的粒度大小与气溶胶进入呼吸系统后沉积的部位相关。新冠病毒感染前期在鼻腔和上呼吸道为主，后期发展成肺炎，爆满整个呼吸系统。当15μm>雾化粒径>10μm，药物停留在口鼻腔内；当10μm>雾化粒径>5μm，药物可达下呼吸道前6级支气管内；当5μm>雾化粒径>1μm，药物可达肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。粒径太小0.1μm＜雾化粒径＜1μm，气溶胶呼出概率显著增大，沉积率急剧下降，生物利用度减少。本发明通过调节雾化装置参数和喷雾剂的黏度有利于保证药物达到病毒含量高的病灶部位，提高沉积率，因此提高治疗效果。
所述抗病毒活性剂和辅助剂的浓度规格为1mg～300mg/ml，优选为1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml，进一步优选为10mg/ml、50mg/ml、100mg/ml。
本发明中药物的给药剂量比口服和注射给药显著降低，实际摄入剂量取决于雾化剂的浓度和给药的频率，如果所需的剂量较高，可适当提高雾化剂的浓度和使用频率，反之亦然。
所述药物吸入喷雾剂灌装于雾化装置中，所述雾化装置优选为空气压缩式雾化器、加热雾化器，振动筛微孔雾化器或超声波雾化器。空气压缩式雾化器和振动筛微孔雾化器更适用本发明的雾化剂。
本发明为一种抗病毒药物的吸入给药，肺部因其特殊的生理功能而特别适用于药物治疗某些特殊疾病的靶向器官，肺部吸入给药具有许多独特优势。新型冠状病毒(COVID-19)通过空气和接触传播，导致呼吸道和肺部感染，常见发热，咳嗽、呼吸困难，更严重时导致急性呼吸窘迫综合症，脓毒性休克等，可导致患者死亡；利用吸入给药，可直达呼吸道的病灶，快速起效，可显著提高疗效，和减少毒副作用。
本申请的药物吸入喷雾剂以气溶胶的形式进入肺部，气溶胶是指固体或液体的小质点，分散并悬浮于气体介质中的一种胶体体系。一般分散的小质点粒径为0.001μm-100μm。空气中的云，雾，烟，雾霾，汽车尾气，咳嗽和打喷嚏带病毒的飞沫等都是气溶胶。医疗上，把药物雾化成气溶胶，供患者吸入到呼吸系统，达到局部和全身治疗疾病的目的。
本发明涉及的药物喷雾剂(液雾剂)系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、加热，超声波振动将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入的制剂。传统的喷射雾化器利用压缩空气流雾化封装在带有毛细管给液系统的储药室中的水溶液或混悬液，局限性是药物的雾化是连续的，而吸气循环的时间仅约占整个吸入和呼出循环时间的40％，许多药物被浪费。后来研发人员开发成功电子控制的吸气驱动系统，吸气时喷出雾化的药物，呼气时停止雾化，节约了60％药物。现代超声雾化器是利用超声波在药物溶液中产生的空化作用，使药物溶液变成颗粒细微的气溶胶，供患者吸入。超声波振动筛微孔雾化技术在药物递送领域，前景广阔。
本发明中抗病毒活性剂和抗生素类辅助剂为联合用药(相互用药)，为了达到更好的治疗效果，选用二种或二种以上的药品同时或依次运用，其结果是达到提升药品协同作用(提高疗效)，减少药品剂量(降低毒副作用)，缓解药品的抗(耐)药性发生等目的。选择吸入给药方式的目的之一是绕开“首过效应”，因此显著降低药物剂量和毒副作用。如果通过吸入方式联合用药，就更能降低单个药品剂量，加倍降低药品副作用。特别是氯喹类抗病毒药物与大环抗生素喷雾吸入联合用药，可显著减少药物剂量，因此降低药物引起的QT间期延长、Tdp和心源猝死副作用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明提供了一种抗病毒药物的新型喷雾剂吸入给药方式来预防和治疗病毒引起的呼吸系统疾病。与现有所述药物口服制剂和注射剂相比，吸入给药有如下优点：(1)肺泡表面积巨大(约200m2)、单层上皮细胞较薄、药物透过速度快、血液流速快、起效迅速；(2)给药途径无创、药物直达靶位、显著减少药量、减少毒副作用；(3)代谢酶活性低、避免“首过效应”、生物利用度高；(4)刺激性小、顺应性好。
2.本发明提供的喷雾剂不仅能够预防和治疗新型冠状病毒(COVID-19)等冠状病毒引起的呼吸道感染，而且能够预防和治疗其它流行性病毒如流感引起的呼吸道感染，应用范围更加广泛，属于一种广谱兼容的预防和治疗流行性病毒引起的呼吸系统疾病的给药方法。
3.本发明利用活性剂(抗病毒药物)和辅助剂(大环内脂抗生素)的协同治疗作用，可以显著地提高患者治愈率和缩短病毒完全清除的时间，防止进一步的细菌感染。氯喹类抗病毒药物与大环抗生素喷雾吸入联合用药，可显著减少药物剂量，因此降低药物引起的QT间期延长、Tdp和心源猝死副作用。
4.本发明为喷雾剂，组分简单，产品稳定，有效期更长；给药剂量准确，没有过量给药风险；
5.本发明为喷雾剂，样品和给药装置小巧，携带方便，患者可以在隔离时期自主给药，不占用医疗资源，不需与其他人接触，即隔离传染源，防止病毒进一步传播扩撒。
附图说明
图1为羟氯喹与阿奇霉素治疗新冠病毒的实验数据；
图2为法匹拉韦治疗时新冠病毒清除时间的生存曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
一种抗病毒药物吸入喷雾剂，主要用于预防和治疗流行性新型冠状病毒(COVID-19)和其它病毒引起的呼吸系统疾病，药物吸入喷雾剂由抗病毒活性剂(硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦、克立芝、阿比朵儿、磷酸奥司他韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、盐酸金刚烷胺)；辅助剂(阿奇霉素、罗红霉素、克林霉素、红霉素、麦迪霉素)；掩味剂(木糖醇、山梨醇、甘露醇)；溶剂(水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁醇、特戊醇)配制而成。本抗病毒药物吸入喷雾剂主要用途是在流行性冠状病毒和其它病毒爆发期间，人们无须占用紧缺医疗资源，自身通过吸入抗病毒药物到患者呼吸道内，精准靶向给药，达到预防病毒传染和传播的目的。此外通过联合用药，同时吸入多种药物到患者呼吸道内，产生协同治疗作用，清除病毒的同时治疗由病毒引起的严重呼吸道和肺部感染。
抗病毒药物吸入喷雾剂的配方组成为：抗病毒活性剂0％-30％，进一步优选为0.1％-10％，更进一步优选为1％-5％；辅助剂0％-30％，进一步优选为0.1％-10％，更进一步优选为1％-5％；掩味剂0％-30％，进一步优选为0.1％-10％，更进一步优选为1％-5％；余量为溶剂；所述抗病毒活性剂和辅助剂的含量不同时为0％。与口服制剂和注射剂相比，喷雾剂药物浓度不需过大，特别是吸入局部给药的剂量可显著降低，因此节约药物同时降低了毒副作用。氯喹类抗病毒药物与大环抗生素喷雾吸入联合用药，可显著减少药物剂量，因此降低药物引起的QT间期延长、Tdp和心源猝死副作用。
抗病毒活性剂包括但不限于硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦、克立芝、阿比朵儿、磷酸奥司他韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、盐酸金刚烷胺，上述抗病毒药物大多为广谱药物，同时对多种流行性病毒引发的疾病产生药效。目前获得的初步数据显示，硫酸羟氯喹、磷酸氯喹，瑞德西韦和法匹拉韦的抗新型冠状病毒COVID-19病毒潜力最大。
其中，硫酸羟氯喹和硫酸羟氯喹均为消旋体，硫酸羟氯喹包括(R/S)-硫酸羟氯喹、(R)-硫酸羟氯喹、(S)-硫酸羟氯喹中的至少一种；磷酸氯喹包括(R/S)-磷酸氯喹、(R)-磷酸氯喹、(S)-磷酸氯喹中至少一种。优选硫酸羟氯喹为(R)-硫酸羟氯喹,、(S)-硫酸羟氯喹中至少一种；磷酸氯喹为(R)-磷酸氯喹、(S)-磷酸氯喹中至少一种。本发明的活性剂硫酸羟氯喹和硫酸羟氯喹均为消旋体，研究发现羟氯喹消旋体的活性比氯喹消旋体的活性高7倍以上。目前市售的硫酸羟氯喹和硫酸羟氯喹药品均没有光学活性。如果把它们二个光学活性对映体分离开来，它们的药效和毒副作用应该有所区别，优选药效更佳、副作用更小的对映体作为药物使用是更好的选择。此外，羟基氯喹和氯喹口服制剂导致QT间期延长、Tdp、消化系统的不良反应和视网膜的药物浓度过高，吸入喷雾剂除增加病灶的局部药物浓度外，还可以克服这些缺点。
辅助剂是用于治疗病毒感染并发症的药物，包括青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、四环素类、氮霉素类、大环内脂类、喹诺酮类、磺胺类；优选为大环内脂抗生素药物阿奇霉素、罗红霉素、克林霉素、红霉素、麦迪霉素中至少一种；优选为阿奇霉素，罗红霉素、克林霉素中至少一种；更优选阿奇霉素。辅助药物的选择取决于患者产生的并发症状，主要是炎症，理论上各种抗菌素都可能有效。法国研究人员初步临床研究显示，硫酸羟基氯喹与阿奇霉素联合用药，完全清除COVID-19病毒的时间从20-37天缩短到3-6天，治愈率从57％提高到100％。美国医生Vladimir Zelenko博士采用(羟氯喹+阿奇霉素+酸酸锌)组合，已经治愈699名患者，疗程5天，成功率100％。阿奇霉素也导致QT间期延长和Tdp，吸入联合用药喷雾剂除增加病灶的局部药物浓度外，还可以克服共同的副作用。
本发明辅助剂以大环内脂类作为主，其它种类抗菌素和硫酸锌为辅。
掩味剂包括但不限于所述糖醇：木糖醇、山梨醇、甘露醇中至少一种；优选木糖醇、甘露醇中的至少一种；更优选木糖醇。有些药物口感不好，吸入给药剂型需要添加一些掩味剂和香精来弥补。
溶剂包括但不限于所述羟基型极性溶剂：水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁醇、特戊醇中至少一种；优选水、丙二醇，丙三醇中的至少一种；更优选水、丙二醇中至少一种。选择羟基型可食用和/或药用的溶剂的主要原因是所述的大部分抗病毒药物都以盐的方式存在或分子中含极性基团如羟基和氨基，极性溶剂能够增加它们的溶解度。选用丙二醇和其他醇是因为有的抗病毒药物难溶于水，调节水和有机溶剂的配比，可调节药物和辅助剂在混合溶剂里的溶解度，达到完全溶解的目的。丙三醇在溶液中比例过高可显著增加溶液的粘度，影响雾化效果。
抗病毒药物吸入喷雾剂的溶液黏度十分关键，喷雾剂在室温(25℃)条件下，溶液粘度为1-100cps，进一步优选为1-50cps，更进一步优选1-25cps。气溶胶的形成和颗粒粒径的大小与喷雾剂的粘度相关，而气溶胶的粒度大小与气溶胶进入呼吸系统后沉积的部位相关。病毒感染前期在鼻腔和上呼吸道为主，后期发展成肺炎，爆满整个呼吸系统。研究发现15μm>雾化粒径>10μm停留在口鼻腔内；10μm>雾化粒径>5μm可达下呼吸道前6级支气管内(上呼吸道)；5μm>雾化粒径>1μm；可达肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
喷雾剂的规格，以药物量计(即抗病毒活性剂和辅助剂的量)，喷雾剂的规格为浓度规格为1mg～300mg/ml，优选为1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml，更优选为10mg/ml、50mg/ml、100mg/ml。
药物的摄入剂量取决于雾化剂的浓度和给药频率。如果所需的剂量较高，可适当提高雾化剂的浓度和使用频率，反之亦然。
上述喷雾剂的制备方法为：在GMP生产条件下按处方量比例称取活性剂、辅助剂和掩味剂，并缓慢分别加入溶剂或混合溶剂中，搅拌至完全溶解，过滤后灌装于所述的喷雾装置中，包装即得。
喷雾剂的使用方法为：喷雾剂可灌装于空气压缩式雾化器、加热雾化器、振动筛微孔雾化器、超声波雾化器和其它雾化装置中。采用何种给药装置和何种方式吸入喷雾剂，根据实际需要而定。
以下为本发明的具体实施过程：
实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用包材、雾化装置或仪器未注明生产厂商者均为可以通过市购获得，常规香精和药用的溶剂、硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦、克立芝、阿比朵儿、磷酸奥司他韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、盐酸金刚烷胺、阿奇霉素、红霉素、罗红霉素、乳酸左氧氟沙星、硫酸锌均从市场和生产厂家取得。阿奇霉素(结晶水)可以用纯原料药计量，也可用溶解性更好的注射用乳糖酸阿奇霉素替代(按活性成分含量计)。
实施例1
一种抗新型性冠状病毒的药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒和其它流行性病毒感染。
处方：
Figure BDA0002442889760000121
制备方法：
(1)取处方量的水、甘露醇、丙二醇、硫酸羟氯喹、香精；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000122
将该药物喷雾剂装入合适雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm，药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例2
一种抗新型性冠状病毒的药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒和其它冠状病毒感染
处方：
Figure BDA0002442889760000131
制备方法：
(1)取处方量的水、木糖醇、丙二醇、硫酸羟氯喹、乳糖酸阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000132
将该药物喷雾剂装入合适雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm，物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例3
一种抗新型性冠状病毒的药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒和其它流行性病毒感染
处方：
Figure BDA0002442889760000133
制备方法：
(1)取处方量的水，溶解处方量的木糖醇、丙二醇、磷酸氯喹；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000134
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm。药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例4
一种抗新型性冠状病毒的药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒感染。
处方：
Figure BDA0002442889760000141
制备方法：
(1)取处方量的水，溶解处方量的山梨醇、丙二醇、磷酸氯喹，乳糖酸阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000142
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm。药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例5
一种抗新型性冠状病毒的药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗流行性感冒病毒感染和呼吸道炎症
处方：
Figure BDA0002442889760000143
制备方法：
(1)取处方量的水、甘露醇、丙二醇、磷酸奥司他韦、乳糖酸阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000151
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管。
实施例6
一种抗新型性冠状病毒药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒(COVID-19)、其它冠状病毒、合胞病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒感染、非典型性肺炎(SARS-CoV)、中东呼吸综合症(MERS-CoV)和流感。
处方：
Figure BDA0002442889760000152
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、瑞德西韦、香精；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000153
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管。
实施例7
一种抗新型性冠状病毒药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒(COVID-19)、其它冠状病毒、合胞病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒感染、非典型性肺炎(SARS-CoV)、中东呼吸综合症(MERS-CoV)、流感。
处方：
Figure BDA0002442889760000161
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、瑞德西韦、阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000162
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的气溶胶粒径为5-10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管。
实施例8
一种抗新型性冠状病毒药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒、其它冠状病毒、流行性感冒病毒。
处方：
Figure BDA0002442889760000163
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、法匹拉韦、红霉素；(2)完全溶解后；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000171
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管。
实施例9
一种抗新型性冠状病毒药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒、其它冠状病毒、流行性感冒病毒
处方：
Figure BDA0002442889760000172
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、丙三醇、硫酸羟氯喹、罗红霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000173
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为10～15μm。药物主要沉积与鼻腔，口腔和上呼吸道。
实施例10
一种抗新型性冠状病毒药物吸入喷雾剂
用途：预防和治疗新型冠状病毒、其它冠状病毒、流行性感冒。
处方：
Figure BDA0002442889760000174
Figure BDA0002442889760000181
制备方法：
(1)取处方量的水、甘露糖醇、丙二醇、硫酸羟氯喹、红霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000182
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管。
实施例11
一种抗新型性冠状病毒药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒和流行性感冒。
处方：
Figure BDA0002442889760000183
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、阿比朵儿、阿奇霉素、香精；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000184
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管。
实施例12
一种抗新型性冠状病毒药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒和流行性感冒。
处方：
Figure BDA0002442889760000191
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、法匹拉韦、香精；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000192
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积下呼吸道前6级支气管内。
实施例13
一种抗新型性冠状药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒(COVID-19)、非典型性肺炎(SARS-CoV)、中东呼吸综合症(MERS-CoV)和流行性感冒。
处方：
Figure BDA0002442889760000193
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、克立芝、香精；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000201
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积下呼吸道前6级支气管内。
实施例14
一种抗病毒药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒和甲型和乙型流行性感冒。
处方：
Figure BDA0002442889760000202
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、利巴韦林、香精；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000203
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm。药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例15
一种抗病毒药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗甲型和乙型流行性感冒。
处方：
Figure BDA0002442889760000204
Figure BDA0002442889760000211
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、盐酸金刚乙胺、香精；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000212
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm。药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例16
一种抗病毒药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗甲型和乙型流行性感冒等。
处方：
Figure BDA0002442889760000213
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、盐酸金刚烷胺、香精；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000214
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，雾化形成的雾化粒径为1～5μm。药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例17
一种抗病毒药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒(COVID-19)和其它流行性病毒感染。
处方：
Figure BDA0002442889760000221
制备方法：
(1)取处方量的甘露醇、丙二醇、(R)-硫酸羟氯喹、乳糖酸阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000222
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm。药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内。
实施例18
一种抗新型性冠状药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒和其它流行性病毒感染。
处方：
Figure BDA0002442889760000223
制备方法：
(1)取处方量的甘露醇、丙二醇、(S)-硫酸羟氯喹、乳糖酸阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000231
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm。药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例19
一种药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒(COVID-19)病毒感染
处方：
Figure BDA0002442889760000232
制备方法：
(1)取处方量的山梨醇、丙二醇、(R)-磷酸氯喹，阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000233
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管内。
实施例20
一种抗新型性冠状药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒和其它病毒感染。
处方：
Figure BDA0002442889760000234
Figure BDA0002442889760000241
制备方法：
(1)取处方量的山梨醇、丙二醇、(S)-磷酸氯喹，阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000242
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管内
实施例21
一种抗新型性冠状药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒和其它病毒感染
处方：
Figure BDA0002442889760000243
制备方法：
(1)取处方量的水、木糖醇、丙二醇、硫酸羟氯喹、乳糖酸阿奇霉素、硫酸锌；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000244
将该药物喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管内。
实施例22
一种抗新型性冠状药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒(COVID-19)、其它冠状病毒、合胞病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒感染，和非典型性肺炎(SARS-CoV)和中东呼吸综合症(MERS-CoV。
处方：
Figure BDA0002442889760000251
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、瑞德西韦、乳酸左氧氟沙星；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000252
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管内。
实施例23
一种抗新型性冠状药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒(COVID-19)、其它冠状病毒、流行性感冒病毒。
处方：
Figure BDA0002442889760000253
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、法匹拉韦、红霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000261
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为5～10μm。药物主要沉积于下呼吸道前6级支气管内。
实施例24
一种药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒(COVID-19)病毒感染。
处方：
Figure BDA0002442889760000262
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、硫酸羟氯喹、瑞德西韦，阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000263
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为10～15μm。药物主要沉积于鼻口腔，上呼吸道。
实施例25
一种抗新型性冠状药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒(COVID-19)和其它病毒感染。
处方：
Figure BDA0002442889760000264
Figure BDA0002442889760000271
制备方法：
(1)取处方量的木糖醇、丙二醇、硫酸羟氯喹、瑞德西韦，法匹拉韦、阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000272
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为10～15μm。药物主要沉积于鼻口腔，上呼吸道。
实施例26
一种抗新型性冠状病毒的药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒和其它流行性病毒感染。
处方：
Figure BDA0002442889760000273
制备方法：
(1)取处方量的水、甘露醇、丙二醇、硫酸羟氯喹、香精；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000274
Figure BDA0002442889760000281
将该药物喷雾剂装入合适雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm，药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例27
一种抗新型性冠状病毒的药物吸入喷雾剂。
用途：预防和治疗新型冠状病毒和其它冠状病毒感染
处方：
Figure BDA0002442889760000282
制备方法：
(1)取处方量的水、木糖醇、丙二醇、硫酸羟氯喹、乳糖酸阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000283
将该药物喷雾剂装入合适雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为1～5μm，药物主要沉积于肺部末端肺泡(终末5～6级支气管内)。
实施例28
一种抗病毒药物吸入喷雾剂。
用途：治疗新型冠状病毒(COVID-19)和其它病毒感染。
处方：
Figure BDA0002442889760000284
Figure BDA0002442889760000291
制备方法：
(1)取处方量的水、硫酸羟氯喹、利巴韦林、硫酸锌、乳糖酸阿奇霉素；(2)完全溶解后，过滤；(3)定量灌装；(4)包装。
质量评价：
Figure BDA0002442889760000292
将该药物吸入喷雾剂装入雾化装置，使雾化形成的雾化粒径为10～15μm。药物主要沉积于鼻口腔，上呼吸道。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，包括以下质量百分含量的组成：抗病毒活性剂0％～30％，辅助剂0％～30％，掩味剂0％～30％，余量为溶剂；所述抗病毒活性剂和辅助剂的含量不同时为0％。
2.根据权利要求1所述的一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，
所述抗病毒活性剂的质量百分含量为0.1-10％，优选为1-5％；
所述辅助剂的质量百分含量为0.1-10％，优选为1-5％；
所述掩味剂的质量百分含量为0.1-10％，优选为1-5％。
3.根据权利要求1所述的一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，所述抗病毒活性剂为抗新型冠状病毒COVID-19的活性剂，选自硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦、克立芝、阿比朵儿、磷酸奥司他韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺或盐酸金刚烷胺中的一种或几种；优选为硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦、瑞德西韦、克立芝、阿比朵儿或磷酸奥司他韦中的一种或几种；进一步优选为硫酸羟氯喹、磷酸氯喹、法匹拉韦中或瑞德西韦中的一种或几种；最终优选地，所述抗病毒活性剂为硫酸羟氯喹或磷酸氯喹。
4.根据权利要求3所述的一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，
所述硫酸羟氯喹选自(R/S)-硫酸羟氯喹、(R)-硫酸羟氯喹或(S)-硫酸羟氯喹中的一种或几种，优选为(R)-硫酸羟氯喹或(S)-硫酸羟氯喹中的一种或二者任何比例的混合物；
所述磷酸氯喹选自(R/S)-磷酸氯喹、(R)-磷酸氯喹或(S)-磷酸氯喹中的一种或几种，优选为(R)-磷酸氯喹或(S)-磷酸氯喹中的一种或二者任何比例的混合物。
5.根据权利要求3所述的一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，所述辅助剂为抗菌素，选自选自青霉素类、头孢类、氨基糖苷类、四环素类、氮霉素类、大环内脂类、喹诺酮类或磺胺类抗生素的一种或几种；
优选地，所述辅助剂为大环内脂类抗生素，该大环内脂类抗生素选自阿奇霉素、罗红霉素、克林霉素、红霉素或麦迪霉素中的一种或几种，优选为阿奇霉素、罗红霉素或克林霉素中的一种或几种，进一步优选为阿奇霉素。
6.根据权利要求1所述的一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，所述掩味剂为糖醇类化合物，选自木糖醇、山梨醇或甘露醇中的一种或几种，优选木糖醇或甘露醇中的一种或几种，进一步优选为木糖醇。
7.根据权利要求1所述的一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，所述溶剂为羟基型极性溶剂，选自水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁醇或特戊醇的一种或几种，优选为水、丙二醇或丙三醇中的一种或几种，进一步优选为水或丙二醇中的一种或二者的混合物。
8.根据权利要求1所述的一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，所述药物吸入喷雾剂在室温条件下的溶液黏度为1-100cps，优选为1-50cps，进一步优选为1-25cps。
9.根据权利要求1所述的一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，所述抗病毒活性剂和辅助剂的浓度规格为1mg～300mg/ml，优选为1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml，进一步优选为10mg/ml、50mg/ml、100mg/ml。
10.根据权利要求1所述的一种抗病毒的药物吸入喷雾剂，其特征在于，所述药物吸入喷雾剂灌装于雾化装置中，所述雾化装置优选为空气压缩式雾化器、加热雾化器，振动筛微孔雾化器或超声波雾化器。
CN202010270299.8A 2020-04-08 2020-04-08 一种抗病毒药物的吸入喷雾剂 Pending CN111297838A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010270299.8A CN111297838A (zh) 2020-04-08 2020-04-08 一种抗病毒药物的吸入喷雾剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010270299.8A CN111297838A (zh) 2020-04-08 2020-04-08 一种抗病毒药物的吸入喷雾剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111297838A true CN111297838A (zh) 2020-06-19

Family

ID=71146155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010270299.8A Pending CN111297838A (zh) 2020-04-08 2020-04-08 一种抗病毒药物的吸入喷雾剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111297838A (zh)

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111956630A (zh) * 2020-08-20 2020-11-20 大连理工大学 一种瑞德西韦供雾化器用的液体制剂、制备方法及其应用
CN111991374A (zh) * 2020-08-20 2020-11-27 大连理工大学 一种瑞德西韦吸入气雾剂及其制备方法
CN112057438A (zh) * 2020-09-15 2020-12-11 沈阳达善医药科技有限公司 一种吸入用利巴韦林溶液及其制备方法和应用
CN112168956A (zh) * 2020-09-30 2021-01-05 合肥天太科技有限公司 一种活性肽杀菌抗病毒喷雾剂制作方法
CN112206225A (zh) * 2020-07-16 2021-01-12 郑鉴忠 君臣佐使配伍的抗新冠病毒西药生产方法
CN112546061A (zh) * 2021-02-25 2021-03-26 中南大学湘雅医院 一种肝素类药物组合物、喷鼻剂及其制备方法及应用
CN113413365A (zh) * 2021-07-30 2021-09-21 合肥医工医药股份有限公司 一种稳定的法维拉韦口服溶液制剂及其制备方法
WO2021198908A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Minas Theodore Coroneo Ophthalmic compositions for treating coronaviruses
EP3892275A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Aerosolization of hcq or its metabolites for the treatment of lung infections
WO2021212183A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 Centre For Digestive Diseases Pty Limited Products of manufacture and methods for treating, ameliorating or preventing microbial infections
WO2021239346A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 Softhale Nv Methods of treatment of viral diseases
EP3932409A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-05 Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Compounds for the treatment and prevention of viral infections caused by coronaviruses
CN113940925A (zh) * 2020-07-16 2022-01-18 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂
WO2022018085A1 (en) * 2020-07-20 2022-01-27 Breakthrough Medical Research B.V. Pde3 inhibitors for treating viral infections
CN114053289A (zh) * 2020-08-06 2022-02-18 北京箭牧科技有限公司 瑞德西韦在制备预防和治疗神经系统退行性疾病药物中的应用
WO2022049382A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
WO2022053694A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Philip Morris Products S.A. Pharmaceutical composition comprising hydroxychloroquine and uses thereof
WO2022053693A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Philip Morris Products S.A. Pharmaceutical composition comprising chloroquine and uses thereof
WO2022055449A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Istanbul Universitesi Rektorlugu Use of active substances with antiviral, anti malarial, and/or mucolytic properties in the treatment of viral lung diseases including covid-19 by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route
CN114272232A (zh) * 2020-09-28 2022-04-05 山东大学 一种抑制呼吸道病毒的组合物及呼吸道病毒防治方法
WO2022081093A1 (en) * 2020-10-15 2022-04-21 National University Hospital (Singapore) Pte Ltd Composition and methods for the prevention and treatment of covid-19 and respiratory illnesses
CN114425048A (zh) * 2020-10-29 2022-05-03 珠海润都制药股份有限公司 一种羟氯喹脂质体吸入剂及其制备方法
EP4005565A1 (en) * 2020-11-30 2022-06-01 Merz Pharmaceuticals GmbH Novel uses of adamantane derivatives
CN114796116A (zh) * 2022-05-17 2022-07-29 中山大学附属第六医院 一种阿奇霉素吸入剂及其制备方法
US20220354877A1 (en) * 2020-08-17 2022-11-10 Suntrap Life Technologies Ltd. Application of tannic acid in preparation of medicament against respiratory viruses
RU2794315C1 (ru) * 2022-07-28 2023-04-14 Борис Игоревич Круглый Способ профилактики или лечения коронавирусной и других острых респираторных вирусных инфекций
WO2023177366A1 (en) * 2022-03-18 2023-09-21 Pulmocures Ilac Egitim Danismanlik A.S. Use of active ingredient used against viral diseases with pressurized metered dose inhaler in the treatment of covid-19 and other viral lung diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108348470A (zh) * 2015-11-18 2018-07-31 葛兰素史克知识产权第二有限公司 利巴韦林的药物组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108348470A (zh) * 2015-11-18 2018-07-31 葛兰素史克知识产权第二有限公司 利巴韦林的药物组合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王建新: "姜还是老的辣 氯喹夺魁记", 《医药经济报》 *
葛洪等: "《新编临床药物学》", 31 March 2018, 吉林科学技术出版社 *
龙晓英: "《流程药剂学 第2版》", 31 August 2012, 中国医药科技出版社 *

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021198908A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Minas Theodore Coroneo Ophthalmic compositions for treating coronaviruses
EP3892275A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Aerosolization of hcq or its metabolites for the treatment of lung infections
WO2021212183A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 Centre For Digestive Diseases Pty Limited Products of manufacture and methods for treating, ameliorating or preventing microbial infections
WO2021239346A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 Softhale Nv Methods of treatment of viral diseases
WO2022002789A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-06 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Compounds selected from clarithromycin and lexithromycin for the treatment and prevention of viral infections caused by coronaviruses
EP3932409A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-05 Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Compounds for the treatment and prevention of viral infections caused by coronaviruses
CN113940925A (zh) * 2020-07-16 2022-01-18 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂
CN112206225A (zh) * 2020-07-16 2021-01-12 郑鉴忠 君臣佐使配伍的抗新冠病毒西药生产方法
WO2022018085A1 (en) * 2020-07-20 2022-01-27 Breakthrough Medical Research B.V. Pde3 inhibitors for treating viral infections
CN114053289A (zh) * 2020-08-06 2022-02-18 北京箭牧科技有限公司 瑞德西韦在制备预防和治疗神经系统退行性疾病药物中的应用
US20220354877A1 (en) * 2020-08-17 2022-11-10 Suntrap Life Technologies Ltd. Application of tannic acid in preparation of medicament against respiratory viruses
CN111956630A (zh) * 2020-08-20 2020-11-20 大连理工大学 一种瑞德西韦供雾化器用的液体制剂、制备方法及其应用
CN111991374A (zh) * 2020-08-20 2020-11-27 大连理工大学 一种瑞德西韦吸入气雾剂及其制备方法
WO2022049382A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition
WO2022053694A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Philip Morris Products S.A. Pharmaceutical composition comprising hydroxychloroquine and uses thereof
WO2022053693A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Philip Morris Products S.A. Pharmaceutical composition comprising chloroquine and uses thereof
WO2022055449A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Istanbul Universitesi Rektorlugu Use of active substances with antiviral, anti malarial, and/or mucolytic properties in the treatment of viral lung diseases including covid-19 by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route
CN112057438A (zh) * 2020-09-15 2020-12-11 沈阳达善医药科技有限公司 一种吸入用利巴韦林溶液及其制备方法和应用
CN114272232A (zh) * 2020-09-28 2022-04-05 山东大学 一种抑制呼吸道病毒的组合物及呼吸道病毒防治方法
CN112168956A (zh) * 2020-09-30 2021-01-05 合肥天太科技有限公司 一种活性肽杀菌抗病毒喷雾剂制作方法
WO2022081093A1 (en) * 2020-10-15 2022-04-21 National University Hospital (Singapore) Pte Ltd Composition and methods for the prevention and treatment of covid-19 and respiratory illnesses
CN114425048A (zh) * 2020-10-29 2022-05-03 珠海润都制药股份有限公司 一种羟氯喹脂质体吸入剂及其制备方法
EP4005565A1 (en) * 2020-11-30 2022-06-01 Merz Pharmaceuticals GmbH Novel uses of adamantane derivatives
CN112546061A (zh) * 2021-02-25 2021-03-26 中南大学湘雅医院 一种肝素类药物组合物、喷鼻剂及其制备方法及应用
CN113413365A (zh) * 2021-07-30 2021-09-21 合肥医工医药股份有限公司 一种稳定的法维拉韦口服溶液制剂及其制备方法
WO2023177366A1 (en) * 2022-03-18 2023-09-21 Pulmocures Ilac Egitim Danismanlik A.S. Use of active ingredient used against viral diseases with pressurized metered dose inhaler in the treatment of covid-19 and other viral lung diseases
CN114796116A (zh) * 2022-05-17 2022-07-29 中山大学附属第六医院 一种阿奇霉素吸入剂及其制备方法
RU2794315C1 (ru) * 2022-07-28 2023-04-14 Борис Игоревич Круглый Способ профилактики или лечения коронавирусной и других острых респираторных вирусных инфекций

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111297838A (zh) 一种抗病毒药物的吸入喷雾剂
US9707206B2 (en) Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
US10596146B2 (en) Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
US10391078B2 (en) Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
KR100910888B1 (ko) 에어로졸화 이송을 위한 적절한 토브라마이싱의 조성물
JP2008513444A (ja) リドカイン及び他の局所麻酔剤の標的運搬並びに咳そう及び咳の発作の処置のための方法
JP2002532520A (ja) 気道病治療および気道用薬剤送達のための化合物および方法
CN112386595A (zh) 一种治疗呼吸系统病毒性感染的药物组合物
WO2023040467A1 (zh) 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途
RU2373937C9 (ru) Лечение бактериальных заболеваний органов дыхания путем местного применения фторхинолонов
US20080260863A1 (en) Compositions for mucociliary clearance and methods for administering same
US20210046258A1 (en) Method and apparatus for producing fine concentrated aerosol
JPH10500966A (ja) 経口吸入もしくは吹き込みにより投与する為の化合物、及び組成物
MX2013004030A (es) Composicion farmaceutica a base de denufosol para tratar fibrosis quistica.
CN115666569A (zh) 用于预防和/或治疗病毒感染或其相关病状的组成物和方法
WO2017157265A1 (zh) 喷雾剂、喷雾装置以及喷雾组件
US20230144186A1 (en) Quinine and its use to generate innate immune response
US20220168297A1 (en) Methods and compositions for treating chronic obstructive pulmonary disease, asthma, pneumonia, bronchitis, cystic fibrosis, pulmonary edema, interstitial lung disease, sarcoidosis, idiopathic pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome, and pulmonary arterial hypertension
WO2023206444A1 (zh) 一种曲前列尼尔软雾吸入剂
CN102000089A (zh) 一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂
RU2190422C1 (ru) Аэрозоль для ингаляций фармацевтической композиции глутовент и способ лечения с его использованием
WO2023068287A1 (ja) 新規医薬
CN115666510A (zh) 用于治疗或预防病毒感染的氯法齐明组合物和方法
CN109953946A (zh) 一种洗鼻液及其装置

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination