CN113940925A - 一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂及制备方法和应用，所述冻干剂的单剂量中包含20‑180mg甲磺酸阿比多尔或其水合物，还可以包括缓冲剂，冻干粉的含水量在2.5％以下；所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5‑4.5；所述甲磺酸阿比多尔冻干剂复溶后的溶液结合使用液体雾化器可提供一种使用方便，安全有效，且稳定性好的甲磺酸阿比多尔的药物剂型及给药系统。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干制剂及其制备方法。
背景技术
阿比多尔是前苏联药物化学研究中心研制的具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，常用于治疗甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染。阿比多尔胶囊剂于1993年在俄罗斯首次上市，在俄罗斯用于治疗流行性感冒已有多年，其疗效也得到国际专家的认可和青睐，并在日本和欧洲一些国家上市，2006年在中国获准上市。
阿比多尔现有上市的制剂有片剂、颗粒剂及胶囊剂，均为口服固体制剂，固体制剂制备工艺复杂，技术要求高，主要用于改善甲型H1N1流感病毒感染引起的肺炎症状，但剂型给药限制不能直达病变部位导致起效慢，且已上市的制剂多为水溶性低的阿比多尔盐酸盐，绝对生物利用度低。
现有技术中公开的阿比多尔制剂除口服固体制剂外，还有注射剂及冻干粉针剂，但未进入临床使用，如中国专利CN102836134A公开了一种冻干粉针剂，其由选自甲磺酸阿比多尔的主成分、选自注射用水的溶剂、选自甘露醇的支撑剂、选自酒石酸的pH值调节剂等成分组成。注射剂因需根据医嘱由技术熟练的人注射以保证安全，一般不能自己使用，且注射的给药方式会引起疼痛。为克服上述缺点，现有技术中采用注射液雾化后吸入给药，但注射液制剂中的部分辅料，会对呼吸道产生刺激，导致吸入给药时只能耐受较小的量或不能耐受，如中国专利CN102836134A中所用的甘露醇为支气管痉挛的激发剂，易导致气管痉挛引发不良反应；另上述专利中用到活性炭，活性炭因其原材料来源和生产工艺多样，导致其含有不同的元素杂质，部分元素杂质具有毒性，包括神经毒性和肾毒性；另外，活性炭也是注射剂中潜在的不溶性微粒风险源，当炭微粒较小时，不易被过滤器截留而存在于产品中，吸入给药后沉积在肺上，不能被体内代谢，成为潜在的风险。
综上所述，现有技术中公开的阿比多尔制剂为注射给药制剂，存在不同程度的各种缺陷，不适合吸入给药，因此为满足市场安全有效的用药需求，开发一种新的安全有效且质量稳定可控的甲磺酸阿比多尔新剂型，是阿比多尔制剂应用中亟待解决的问题。
发明内容
本发明旨在一定程度上解决上述相关技术中的不足，本发明在不采用甘露醇作冻干支撑剂、不采用活性炭的基础上，进行了雾化吸入用阿比多尔的冻干工艺研究，提供如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂，所述冻干剂的单剂量中包含20-180mg甲磺酸阿比多尔或其水合物，所述冻干粉的含水量在2.5％以下。
所述冻干剂还可以包括pH调节剂，pH调节剂不宜采用常规的盐酸、磷酸、硫酸等，可采用水通过控制药液浓度使pH值至3.0-4.0，或采用酒石酸-酒石酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠等有机酸碱缓冲剂来控制药液pH值至2.5-4.5。
优选地，所述缓冲剂由弱酸-弱碱组成。
优选地，所述冻干剂的单剂量中包含60-120mg甲磺酸阿比多尔或其水合物。
优选地，所述缓冲剂用量为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-4.5的用量。
优选地，所述冻干粉的含水量在1.5％以下。
更优选地，所述缓冲剂用量为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-3.5的用量。
更优选地，所述缓冲剂选自枸橼酸-枸橼酸钠。
第二方面，本发明提供一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)向配液器中加入溶剂，缓慢加入处方量的甲磺酸阿比多尔，搅拌至其全部溶解；
(2)加入处方量的缓冲剂调节体系的pH值至2.5-4.5，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀；
(3)步骤(1)和(2)中所用溶剂为无菌制剂用水，且配置过程温度控制在25±10℃。
(4)用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装，移入冷冻干燥机；
(5)预冻：-45℃预冻4-6h；
(6)一次升华：边升温边开始抽真空，升温至-5℃，时间共计18-20h；
(7)解析干燥：持续抽真空，升温至25℃，解析4-6h；
(8)真空落塞，轧盖，结束冻干。
优选地，所述雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)向配液器中加入溶剂，缓慢加入处方量的甲磺酸阿比多尔，搅拌至其全部溶解；
(2)加入处方量的缓冲剂调节体系的pH值至2.5-3.5，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀；
(3)步骤(1)和(2)中所用溶剂为无菌制剂用水，且配置过程温度控制在25±10℃。
(4)用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装，移入冷冻干燥机；
(5)预冻：-45℃预冻6h；
(6)一次升华：边升温边开始抽真空，升温至-5℃，时间共计18-20h；
(7)解析干燥：持续抽真空，升温至25℃，解析6h；
(8)真空落塞，轧盖，结束冻干。
第三方面：本发明提供一种甲磺酸阿比多尔溶液雾化给予人呼吸道的吸入系统，包括1ml-5ml如本发明第一方面所述的冻干剂复溶后的吸入用甲磺酸阿比多尔溶液及液体雾化器，所述复溶后的吸入用甲磺酸阿比多尔溶液雾化后，其空气动力学质量中直径在1-5μm，微细粒子百分比为30％-70％。
所述复溶后的吸入用甲磺酸阿比多尔溶液使用液体雾化器雾化后的给药时间为5-120min，优选为5-60min，更优选为5-30min。
优选地，所述空气动力学质量中直径在2-4μm。
优选地，所述微细粒子百分比40％-70％。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供的雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂不含支撑剂、防腐剂及抗氧剂，通过增加一定比例的缓冲剂即能达到良好的稳定性及雾化效果，工艺简单，重现性好，易于大规模工业化生产。
2、本发明的甲磺酸阿比多尔冻干剂雾化给予人呼吸道的吸入系统，为无自主吸入能力的婴幼儿童和主动呼吸困难患者提供了一种甲磺酸阿比多尔新型安全有效的药物制剂及给药系统。
3、本发明的制备方法采用除菌过滤工艺，在保障产品无菌水平的同时，进一步提高制剂的稳定性，质量可靠。
4、中国专利CN102836134A中没有提到冻干后的水分控制要求，经试验研究我们发现甲磺酸阿比多尔在液态下极不稳定，而冻干后的含水量的情况，直接影响其贮存后的稳定性，当含水量超过3％以上时，甲磺酸阿比多尔极易发生降解，导致有关物质增加、出现不溶性沉淀，本发明的冻干粉的含水量在2.5％以下，具有较好的稳定性。
5、中国专利CN102836134A中没有研究冻干剂复溶后的pH值控制要求，经试验研究我们发现甲磺酸阿比多尔在液态条件下pH 4.5以上，有加速降解趋势，有关物质会显著增加，本发明冻干剂复溶后的吸入用甲磺酸阿比多尔溶液在pH值在2.5-4.5范围，稳定性较好，pH值在2.5-3.5范围内稳定性更优。
具体实施方式：
为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。
实施例1雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 甲磺酸阿比多尔 | 24g |
| 枸橼酸 | 3.26g |
| 枸橼酸钠 | 0.09g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备工艺：
控制水温25℃，将处方量枸橼酸、枸橼酸钠加入处方量80％注射用水中，搅拌，溶解后加入处方量甲磺酸阿比多尔，搅拌溶解后补加水至足量，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，将过滤后药液灌装于15ml西林瓶中，-45℃以下预冻6h，然后开始抽真空，同时升温至-5℃升华18h，然后升温至25℃解析6h，真空落塞，轧盖，结束冻干。
实施例2雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 甲磺酸阿比多尔 | 12g |
| 枸橼酸 | 1.28g |
| 枸橼酸钠 | 0.14g |
| 加注射用水至 | 400ml |
制备工艺：
控制水温30℃，将处方量枸橼酸、枸橼酸钠加入处方量50％注射用水中，搅拌，溶解后加入处方量甲磺酸阿比多尔，搅拌溶解后补加水至足量，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，将过滤后药液灌装于15ml西林瓶中，-45℃预冻4h，然后开始抽真空，同时升温至-5℃升华18h，然后升温至25℃解析4h，真空落塞，轧盖，结束冻干。
实施例3雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 甲磺酸阿比多尔 | 4g |
| 枸橼酸 | 0.71g |
| 枸橼酸钠 | 0.18g |
| 加注射用水至 | 200ml |
制备工艺：
控制水温35℃，将处方量枸橼酸、枸橼酸钠加入处方量70％注射用水中，搅拌，溶解后加入处方量甲磺酸阿比多尔，搅拌溶解后补加水至足量，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，将过滤后药液灌装于15ml西林瓶中，-45℃预冻4h，然后开始抽真空，同时升温至-5℃升华18h，然后升温至25℃解析4h，真空落塞，轧盖，结束冻干。
实施例4雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 甲磺酸阿比多尔 | 36g |
| 枸橼酸 | 3.21g |
| 枸橼酸钠 | 0.35g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备工艺：
控制水温25℃，将处方量枸橼酸、枸橼酸钠加入处方量90％注射用水中，搅拌，溶解后加入处方量甲磺酸阿比多尔，搅拌溶解后补加水至足量，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，将过滤后药液灌装于15ml西林瓶中，-45℃预冻6h，然后开始抽真空，同时升温至-5℃升华20h，然后升温至25℃解析6h，真空落塞，轧盖，结束冻干。
实施例5雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂200支
处方组成：
| 名称 | 用量 |
| 甲磺酸阿比多尔 | 36g |
| 加注射用水至 | 1000ml |
制备工艺：
控制水温25℃，将处方量甲磺酸阿比多尔加入处方量90％注射用水中搅拌，溶解后补加水至足量，将所得溶液通过无菌过滤器过滤，将过滤后药液灌装于15ml西林瓶中，-45℃预冻6h，然后开始抽真空，同时升温至-5℃升华20h，然后升温至25℃解析6h，真空落塞，轧盖，结束冻干。
将实施例5制备的冻干制剂加水复溶形成不同浓度的溶液，测定其pH结果如下：
上表结果可知本发明所述冻干剂加不同体积水复溶后吸入用溶液pH值不同，溶液浓度在5mg/ml-72mg/ml时pH值范围约为3.0-4.0。
实施例6：以实施例1为基础处方制备样品，调节枸橼酸钠用量，考察不同pH值条件下制剂稳定性，结果见表1。
表1pH值筛选试验10天影响素测定结果
由表1可知，甲磺酸阿比多尔冻干制剂的雾化吸入用溶液的pH值在2.5-4.5时，制剂的稳定性较好；pH值在2.5-3.5时，制剂的稳定性更优；pH值超过4.5，制剂不稳定。
实施例7：以实施例5为基础处方制备样品，调节冻干曲线，考察不同冻干曲线条件下制剂的性状、水分及复溶情况，结果见表2。
表2冻干曲线考察样品测定结果
由表2可知，甲磺酸阿比多尔冻干制剂时制备过程中，-45℃预冻4-6h；-5℃升华18-20h；25℃解析4-6h，制得的冻干剂水分在2.5％以下，复溶效果较好；-45℃预冻6h；-5℃升华18-20h；25℃解析6h，制得的冻干剂水分在1.5％以下，复溶效果更优。
实施例8稳定性考察
按照本申请的实施例1、实施例2、实施例3制备的雾化吸入用冻干剂复溶后，进行稳定性测定，结果见表3。
表3实施例1-3稳定性影响因素测定结果
由表3可知，按照实施例1、实施例2、实施例3制备的制剂的单个最大杂质含量及总杂质含量均增长较小，即制剂的稳定性较好。
实施例9：空气动力学雾化粒径测定
采用新帕泰克粒径测定仪，对实施例1、实施例5中样品雾化粒径进行测定，测定结果如下：
表4
结果显示本发明实施例的雾化粒径X50均在2～4μm之间，X84<6μm。
实施例10：冻干制剂的雾化吸入用溶液雾化性能测定
分别采用德国百瑞PARI BOY SX型雾化器、NEU22型欧姆龙雾化器(压缩空气雾化)、英华融泰(压缩空气式雾化器)雾化器，取实施例1、实施例2、实施例3中5ml、2ml、1ml雾化吸入用溶液进行雾化，记录微细粒子百分比FPF(％)及空气动力学质量中直径MMAD(μm)，结果见表5。
表5：冻干制剂的雾化吸入用溶液雾化性能测定结果2
表5结果可知，采用本申请制备的雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂复溶后的溶液具有较好的雾化特性，其空气动力学质量中直径在1-5μm，微细粒子百分比为30％-70％，能够满足雾化吸入的要求。
实施例11：冻干制剂的雾化时间测定
分别采用德国百瑞PARI BOY SX型雾化器、NEU22型欧姆龙雾化器(压缩空气雾化)、英华融泰(压缩空气式雾化器)雾化器，取实施例1、实施例2、实施例3中5ml、2ml、1ml雾化吸入用溶液进行雾化，记录雾化结束时间(以无白色雾状喷出为准)，结果见表6。
表6：冻干制剂的雾化时间测定结果
由表6结果可知采用本发明制备的冻干剂复溶后的吸入用甲磺酸阿比多尔溶液的雾化吸入给药时间在5-30min之间。
以上对本发明进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含20-180mg甲磺酸阿比多尔或其水合物，所述冻干粉的含水量在2.5％以下。
2.根据权利要求1所述的雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂，其特征在于，所述冻干剂还可以包括缓冲剂。
3.根据权利要求1所述的雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含60-120mg甲磺酸阿比多尔或其水合物。
4.根据权利要求1所述的雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂，其特征在于，所述冻干粉的含水量在1.5％以下。
5.根据权利要求2所述雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂，其特征在于，冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-4.5的用量。
6.根据权利要求5所述雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂，其特征在于，冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-3.5。
7.根据权利要求6所述的雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂，其特征在于，所述pH调节剂可采用水控制药液浓度使pH值到2.5-3.5，或采用枸橼酸-枸橼酸钠等缓冲体系使pH值到2.5-3.5。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向配液器中加入溶剂，缓慢加入处方量的甲磺酸阿比多尔，搅拌至其全部溶解，
(2)加入处方量的缓冲剂调节体系的pH值至2.5-4.5，优选地，pH值至2.5-3.5，补加溶剂定容至处方总量，搅拌使其混合均匀，
(3)步骤(1)和(2)中所用溶剂为无菌制剂用水，且配置过程温度控制在25±10℃，
(4)用0.45μm滤膜进行初滤，0.22μm滤膜进行精滤，无菌过滤后，灌装，移入冷冻干燥机，
(5)预冻：-45℃预冻4-6h，优选地，-45℃预冻6h，
(6)一次升华：边升温边开始抽真空，升温至-5℃，时间共计18-20h，
(7)解析干燥：持续抽真空，升温至25℃，解析4-6h，优选地，解析6h，
(8)真空落塞，轧盖，结束冻干。
9.一种甲磺酸阿比多尔溶液雾化给予人呼吸道的吸入系统，其特征在于：包括1ml-5ml权利要求1-7任一项所述的冻干剂复溶后的吸入用甲磺酸阿比多尔溶液及液体雾化器，所述复溶后的吸入用甲磺酸阿比多尔溶液使用液体雾化器雾化后，其空气动力学质量中直径在1-5μm，优选地，所述空气动力学质量中直径在2-4μm，微细粒子百分比为30％-70％，优选地，所述微细粒子百分比为40％-70％。
10.根据9所述的甲磺酸阿比多尔溶液雾化给予人呼吸道的吸入系统，其特征在于：所述复溶后的吸入用甲磺酸阿比多尔溶液使用液体雾化器雾化后的给药时间为5-120min，优选为5-60min，更优选为5-30min。
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