RU2373937C2 - Лечение бактериальных заболеваний органов дыхания путем местного применения фторхинолонов - Google Patents
Лечение бактериальных заболеваний органов дыхания путем местного применения фторхинолонов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2373937C2 RU2373937C2 RU2005128132/14A RU2005128132A RU2373937C2 RU 2373937 C2 RU2373937 C2 RU 2373937C2 RU 2005128132/14 A RU2005128132/14 A RU 2005128132/14A RU 2005128132 A RU2005128132 A RU 2005128132A RU 2373937 C2 RU2373937 C2 RU 2373937C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diseases
- betaine
- solid
- ciprofloxacin
- iii
- Prior art date
Links
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 title description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 13
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 11
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 19
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 15
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 4
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 4
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- -1 embonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010060921 Abdominal abscess Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024652 Liver abscess Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010034649 Peritoneal abscess Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001214 frontal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано при лечении пациентов с заболеваниями органов дыхания бактериальной этиологии. Для этого предлагается использовать эффективное количество твердого бетаина таких антибиотиков, как ципрофлоксацин или энрофлоксацин и/или их труднорастворимых солей. Данные соединения вводят в дыхательные пути пациента в виде ингаляций. Изобретения позволяют обеспечить достижение высокой и длительно сохраняющейся локальной концентрации антибиотика за счет возможности использования этих соединений в виде частиц микронного размера. 3 н. и 6 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к применению лекарственных препаратов, содержащих производные хинолонкарбоновой кислоты, которые могут использоваться для местного лечения заболеваний органов дыхания, в частности легочных болезней.
Несмотря на огромный прогресс в сфере борьбы с бактериальными инфекционными болезнями, достигнутый в течение последних семидесяти лет благодаря внедрению антибиотиков самых разных классов, тяжелые легочные инфекции и сегодня остаются серьезной проблемой, в частности, если речь идет о таких легочных болезнях, как кистозные фиброзы, расширение бронхов, а также все чаще встречающиеся хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, которые сопровождаются трудно излечимыми или вообще неизлечимыми инфекциями. Для лечения подобных заболеваний нередко используют биологически активные вещества из класса фторхинолонов, в частности моксифлоксацин и ципрофлоксацин, поскольку они имеют относительно широкий спектр антибактериального действия и высокую бактерицидную эффективность.
Гидрохлорид моксифлоксацина (I)
представляет собой антибактериальное биологически активное вещество из класса производных хинолонкарбоновой кислоты, используемое для лечения и предотвращения отита, фарингита, пневмонии, перитонита, пиелонефрита, цистита, эндокардита, системных инфекций, острого и хронического бронхита, септических инфекций, заболеваний верхних дыхательных путей, диффузного панбронхиолита, легочной эмфиземы, дизентерии, энтерита, абсцессов печени, уретрита, простатита, эпидимита, желудочно-кишечных инфекций, костных и суставных инфекций, кистозных фиброзов, кожных инфекций, послеоперационных раневых инфекций, абсцессов, флегмон, раневых инфекций, инфицированных ожогов, ожоговых ран, инфекций полости рта, инфекций после стоматологических операций, остеомиелита, септического артрита, холецистита, сопровождающего аппендицит перитонита, холангита, внутрибрюшных абсцессов, панкреатита, синусита, мастоидита, мастита, тонзилита, тифа, менингита, инфекций нервной системы, сальпингита, эндометрита, половых инфекций, пельвиоперитонита и глазных инфекций (европейская заявка на патент ЕР 350733 В1, патенты США US 4990517, US 5607942, международная заявка WO 01/45679). Наиболее важными показаниями для применения моксифлоксацина являются заболевания дыхательных путей, в частности легких.
В качестве форм применения моксифлоксацина в европейской заявке на патент ЕР-В 350733 указывают таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, примочки, присыпки и аэрозоли. Насколько известно, на фармацевтическом рынке имеются лишь соответствующие таблетки и предназначенные для внутривенного применения растворы.
Сегодня моксифлоксацин применяют на практике для лечения любых заболеваний, для которых он предписан (в том числе легочных болезней), исключительно системно. Причиной этого является высокая оральная биоготовность препарата и оптимальное распределение биологически активного вещества. Хотя концентрация биологически активного вещества в сыворотке и легких крыс после местного (интратрахеального) применения гидрохлорида моксифлоксацина возрастает сильнее по сравнению с систематическим (оральным) применением аналогичного количества этого препарата, однако она и падает относительно быстро (примерно в течение часа) до уровня достигаемой при оральном применении концентрации, а следовательно, в опытах на крысах интратрахеальное местное применение не дает никаких преимуществ по сравнению с оральным применением.
Гидрохлориды ципрофлоксацина и энрофлоксацина (II) уже свыше двадцати лет известны в качестве антибактериальных производных хинолонкарбоновой кислоты (европейская заявка на патент ЕР-В 49355, патент США US-PS 4670444), которые можно чрезвычайно успешно использовать как для профилактики, так и для лечения системных и местных бактериальных инфекций, в частности инфекций мочевыводящих путей, а ципрофлоксацин наряду с этим эффективен и при борьбе с возбудителями сибирской язвы.
Указанными в европейской заявке на патент ЕР-В 49355 формами применения ципрофлоксацина / энрофлоксацина являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, примочки, присыпки и аэрозоли. В настоящее время ципрофлоксацин поставляют на фармацевтический рынок в виде таблеток, суспензий, глазных и ушных капель, а также пригодных для внутривенного вливания растворов.
Неожиданно было обнаружено, что борьба с заболеваниями органов дыхания, в частности бактериальными легочными болезнями, протекает чрезвычайно успешно в случае местного применения ципрофлоксацина или энрофлоксацина в виде твердого бетаина и/или твердой труднорастворимой бетаиновой соли. Такая форма применения позволяет в течение длительного времени поддерживать концентрацию биологически активного вещества в легких на уровне, желательном для оптимальной с точки зрения лечащего врача, терапии. Одновременно с высокой и длительно сохраняемой концентрацией биологически активного вещества в месте инфекции обеспечивается его сравнительно низкая систематическая концентрация, и, следовательно, происходит, по меньшей мере, радикальное снижение или полное устранение побочных воздействий применения этого лекарства и развития опасной резистентности вследствие систематического давления отбора.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ борьбы с заболеваниями органов дыхания у людей и животных, в частности бактериально обусловленными болезнями легких, путем местного применения антибактериально эффективного количества твердого бетаина формулы (III)
и/или соответствующей твердой труднорастворимой соли, и применение указанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для местной борьбы с заболеваниями органов дыхания у людей и животных, в частности, бактериально обусловленными легочными болезнями, причем соединения применяют в твердой форме.
«Труднорастворимыми солями» в контексте настоящего изобретения являются соли бетаина, растворимость которых в воде при 25°С и значении рН, равном 7, составляет менее 0,1% мас., предпочтительно менее 0,01% мас. Такими труднорастворимыми солями являются соли бетаина (III) с жирными кислотами с 16-18 атомами углерода и такие соли бетаина (III) с кислотами, как, например, эмбонаты, а также соли бетаина (III) с основаниями, например, N,N'-дибензилэтилендиамин.
Объектом настоящего изобретения в предпочтительном варианте его осуществления является способ борьбы с заболеваниями органов дыхания у людей и животных, в частности, бактериально обусловленными легочными болезнями, путем местного применения антибактериально эффективного количества твердого бетаина формулы (III) и/или его эмбоната и применение указанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для местной борьбы с заболеваниями органов дыхания у людей и животных, в частности, бактериально обусловленными легочными болезнями, причем соединения применяют в твердой форме.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения под заболеванием или заболеваниями органов дыхания и обусловленными бактериями заболеваниями дыхательных путей или легких, подразумеваются, в частности, бактериально обусловленные легочные болезни.
Эмбонатами (называемыми также памоатами) являются соли эмбоновой кислоты формул (IVа) и/или (IVb):
В контексте настоящего изобретения термином «эмбонат» обозначают эмбонат, гемиэмбонат и их смеси.
В контексте настоящего изобретения термином «органы дыхания» обозначают нос, полость рта и глотку, а также гортань, трахею и легкие, включая дыхательные пути, а также придаточные пазухи носа и лобную пазуху, причем под дыхательными путями подразумевают полость носа, полость рта, глотку, гортань, трахею и бронхи.
В контексте настоящего изобретения термином «местное применение» или «местная борьба» в связи с заболеваниями органов дыхания, в частности легочными болезнями, в отличие от орального применения лекарственных препаратов, предназначенных для приема через желудочно-кишечный тракт, и в отличие от их внутривенного применения, обозначают ингаляционное применение биологически активного вещества, находящегося в пригодной для ингаляции форме. Под порошкообразными лекарственными препаратами согласно изобретению подразумеваются лекарственные препараты, которые распыляют, а затем вдыхают.
При этом терминами «ингаляционный» и «ингаляционное применение» обозначают введение лекарственных препаратов в органы дыхания, в частности в дыхательные пути и/или посредством дыхательных путей, предпочтительно в полость носа и полость рта и/или посредством полости носа или полости рта.
В контексте настоящего изобретения терминами «интратрахеальный» и «интратрахеальное применение» обозначают неингаляционное введение лекарственных препаратов в трахею, в частности, с целью борьбы с легочными болезнями подопытных животных, в частности крыс, используемых в качестве модели для исследования ингаляционного применения.
Другим объектом настоящего изобретения являются устройства, которые включают лекарственные препараты, содержащие бетаин (III) и/или его твердую труднорастворимую соль, в частности соответствующий эмбонат, и которые пригодны для ингаляционного применения таких лекарственных препаратов в твердой форме, то есть речь идет о распылителях (ингаляторах порошков), которые содержат лекарственные препараты, в состав которых входит бетаин (III) и/или его твердая труднорастворимая соль, в частности соответствующий эмбонат, и которые позволяют применять эти лекарственные препараты в твердом состоянии путем ингаляции.
Твердые лекарственные препараты в виде предназначенных для ингаляции сухих порошков в общем случае содержат максимально возможное количество биологически активного вещества (то есть бетаина (III) и/или его твердой труднорастворимой соли, в частности соответствующего эмбоната). Содержание биологически активного вещества в твердых лекарственных препаратах, как правило, составляет, по меньшей клере, 60% мас., предпочтительно, по меньшей мере, 70% мас., в частности, по меньшей мере, 80% мас. и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 90% мас. в расчете на готовый к применению лекарственный препарат. Если отсутствует необходимость в использовании каких-либо вспомогательных средств, биологически активное вещество может быть единственным компонентом указанных лекарственных препаратов. Однако, исходя из практических соображений, под лекарственными препаратами согласно изобретению нередко подразумевают лекарства, которые наряду с биологически активным веществом содержат одно или несколько вспомогательных средств, использование которых не вызывает опасений с фармакологической точки зрения. Обзор различных пригодных лекарственных препаратов и соответствующих вспомогательных средств представлен, например, в R. Stangl, „An Overview of Innovative Inhalation Devices", European Pharmaceutical Review, Seiten 50-55, (2002) и цитированной там литературе. К вспомогательным средствам, использование которых не вызывает опасений с фармакологической точки зрения, относятся, в частности, связующие материалы (например, кукурузный крахмал, желатин), стабилизаторы (например, такие антиоксиданты, как аскорбиновая кислота), наполнители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, фосфат кальция, кукурузный крахмал), предназначенные для улучшения переработки технологические добавки (например, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, кальция или цинка), ароматические и/или душистые вещества. При правильном выборе типа и количества вспомогательных веществ получение пригодных лекарственных препаратов не связано с какими-либо проблемами.
Лекарственные препараты согласно изобретению могут быть получены путем преобразования биологически активного вещества в частицы микронного размера или путем распылительной сушки соответствующих растворов или суспензий, то есть обычными методами получения пригодных для ингаляции, свободно текущих порошкообразных лекарственных средств.
Диаметр частиц, используемый в общем случае в качестве среднего объемного показателя дисперсности твердых лекарственных форм (определен на приборе для дифракции лазерных лучей), составляет от 0,2 до 15 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм. Средний объемный показатель дисперсности порошков означает диаметр, меньше и больше которого, соответственно, имеют 50% об. частиц.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения 50%-ному объемному показателю твердых лекарственных препаратов соответствует диаметр частиц от 2 до 5 мкм, а 90%-ной объемной доле соответствует диаметр частиц от 6 до 10 мкм. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения твердые лекарственные препараты содержат биологически активное вещество, в частности ципрофлоксацин-бетаин, с 50%-ным объемным показателем, составляющим от 2 до 5 мкм, и 90%-ной объемной долей, составляющей от 6 до 10 мкм. Диаметр, определенный, соответственно, в качестве 50%-ной и 90%-ной объемной доли (на приборе для дифракции лазерных лучей), является показателем, меньше которого имеют, соответственно, 50 и 90% об. частиц. Так, например, в твердом лекарственном препарате с определенным в качестве 50%-ного среднего объемного показателя диаметром частиц 2 мкм и определенным в качестве 90%-ной объемной доли диаметром частиц 6 мкм (50% менее 2 мкм; 90% менее 6 мкм) 50% об. частиц имеет диаметр менее 2 мкм и 90% об. - диаметр менее 6 мкм.
В общем случае для получения эффективного результата предпочтительным оказалось ингаляционное применение лекарственного препарата в количестве от 0,1 до 20 мг/кг, предпочтительно от 0,5 до 7,5 мг/кг массы тела.
Несмотря на указанные выше дозировки, при необходимости, а именно в зависимости от массы тела, индивидуального отношения к биологически активному веществу, типа лекарственного препарата и момента его применения или интервала между применениями, может потребоваться отклонение от этих дозировок, Так, например, в некоторых случаях вполне достаточными могут оказаться дозировки ниже указанных минимальных значений, а в иных ситуациях может возникнуть необходимость в превышении рекомендуемых верхних предельных значений. В случае применения увеличенных количеств лекарственного препарата рекомендуется разделить их на дозы, принимаемые в течение нескольких дней.
Примеры
Получение эмбоната ципрофлоксацина
a) Эмбонат ципрофлоксацина (IVa: R означает Н)
33,1 г (0,1 моль) ципрофлоксацин-бетаина и 38,8 г (0,1 моль) эмбоновой кислоты в течение 1 часа нагревают в 500 мл монометилового эфира этиленгликоля с обратным холодильником. После охлаждения осадок отсасывают на фильтре, тщательно смешивают с этанолом и сушат в высоком вакууме при 120°С.
b) Гемиэмбонат ципрофлоксацина (IVb: R означает Н)
66,2 г (0,2 моль) ципрофлоксацин-бетаина и 38,8 г (0,1 моль) эмбоновой кислоты в течение 1 часа нагревают в 500 мл монометилового эфира этиленгликоля с обратным холодильником. После охлаждения осадок отсасывают на фильтре, тщательно смешивают с этанолом и сушат в высоком вакууме при 120°С.
Определение концентрации биологически активного вещества в легких крыс
Женские особи крыс Wistar (от 80 до 100 г) подвергали лечению, применяя
А1 - 7,5 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина (лабораторный образец) интратрахеально в виде суспензии;
А2 - 7,5 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина (микронизированного, 50% менее 3 мкм; 90% менее 7 мкм) интратрахеально в виде суспензии;
В - 7,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально в виде раствора;
С - 7,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно в виде раствора.
По истечении 0,25, 0,5, 1, 3 и 5 часов умерщвляли, соответственно, по три крысы из каждой группы и извлекали легкие. Легкие подвергали гомогенизации при помощи графопостроителя фирмы Braun. Методом биологического анализа определяли содержание биологически активного вещества в продуктах гомогенизации.
| Таблица 1 Фармакокинетические показатели легких |
|||
| Группа применения | AUC [мг·ч/л] | Смакс [мг/л] | t1/2 [часы] |
| А1 | 124 | 49,1 | 1,96 |
| А2 | 304 | 76 | 13,47 |
| В | 3,20 | 6,65 | 0,847 |
| С | 0,497 | 0,610 | 0,758 |
| Таблица 2 Концентрация в легких в мкг/мл (средние значения для трех животных) |
|||||
| Группа применения | 0,25 часа | 0,5 часа | 1 час | 3 часа | 5 часов |
| А1 | 49,1 | 44,3 | 40,1 | 12,6 | 7,21 |
| А2 | 76 | 76 | 76 | 54 | 54 |
| В | 6,65 | 1,67 | 0,63 | 0,10 | 0 |
| С | 0,61 | 0,35 | 0,14 | 0 | 0 |
Показатели AUC, Смакс и t1/2 являются важными фармакокинетическими параметрами, предназначенными для описания фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий (смотри, например, W.A.Craig, "Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men", Clin. Infect. Dis. 26, 1-12 (1998).
Интратрахеальное применение ципрофлоксацин-бетаина (лабораторного образца) способствует 40-кратному возрастанию AUC и 8-кратному увеличению Смакс, по сравнению с интратрахеальным применением гидрохлорида ципрофлоксацина. Соответствующее кинетическое преимущество является еще более существенным по сравнению с внутривенным применением гидрохлорида ципрофлоксацина (AUC возрастает в 250, Смакс в 80 раз). Интратрахеальное применение ципрофлоксацин-бетаина с дисперсностью, которой соответствует диаметр частиц 50% менее 3 мкм; 90% менее 7 мкм, обеспечивает дальнейшее улучшение комплекса фармако-кинетических характеристик (возрастание AUC в 612, Смакс в 125 раз по сравнению с внутривенным применением гидрохлорида ципрофлоксацина).
Эффективность в модели инфицированных посредством Р. Aeruginosa легких
Женские особи крыс Wistar (от 80 до 100 г) подвергали интратрахеальному инфицированию посредством Р. aeruginosa DSM 12055 и по истечении 1 и 4 часов после инфицирования лечили интратрахеально посредством ципрофлоксацин-бетаина (лабораторного образца) и гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально и внутривенно. В экспериментах использовали разные группы применения, в состав каждой из которых входило по пять крыс. Спустя 24 часа после инфицирования животных умерщвляли, извлекали легкие и гомогенизировали их при помощи графопостроителя фирмы Braun. Для определения численности микроорганизмов в легких гомогенизаты подвергали плакированию.
В нижеследующей таблице показано снижение количества микроорганизмов в легких (в логарифмических единицах) через 24 часа по сравнению с инфицированием без лечения (соответствующие средние показатели для пяти животных).
| Таблица 3 Снижение количества микроорганизмов в легких |
|
| Группа применения | Снижение количества микроорганизмов (в логарифмических единицах) |
| А - 0,8 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина интратрахеально | -4,0 |
| В - 2,5 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина интратрахеально | -5,8 |
| С - 7,5 мг/кг ципрофлоксацин-бетаина интратрахеально | -10 |
| D - 0,8 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально | -1,8 |
| Е - 2,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально | -1,1 |
| F - 7,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина интратрахеально | -2,8 |
| G - 2,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно | -2,8 |
| Н - 7,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно | -3,5 |
| I - 22,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно | -5,4 |
| J - 67,5 мг/кг гидрохлорида ципрофлоксацина внутривенно | -8,8 |
Интратрахеальное применение ципрофлоксацин-бетаина во всех трех группах приводит к 4-10-кратному снижению измеренной в логарифмических единицах концентрации микроорганизмов в легких, в то время как интратрахеальное применение гидрохлорида ципрофлоксацина в аналогичных дозировках обусловливает значительно меньшее снижение концентрации микроорганизмов (от 1,1 до 2,8 логарифмических единиц). Внутривенное применение гидрохлорида ципрофлоксацина в соответствии с современным уровнем техники также приводит к значительному уменьшению количества микроорганизмов в легких (2,8-8,8 логарифмических единиц), однако лишь при использовании десятикратно увеличенных дозировок. Таким образом, лечение согласно изобретению обусловливает гораздо меньшую систематическую нагрузку на организм.
В другом опыте с инфицированием посредством P.aeruginosa DSM 12055 выполняли однократное (через 1 час после инфицирования) интратрахеальное лечение микронизированным ципрофлоксацин-бетаином, применяемым в виде сухого порошка. Дозу, составлявшую 10 мг/кг, применяли при помощи инсуффлятора сухих порошков DP-3 фирмы PENN-CENTURY, INC. В контрольных экспериментах было установлено, что легких достигает от 5 до 20% применяемой дозы. В соответствии с результатами этого эксперимента было обнаружено более чем шестикратное снижение количества микроорганизмов в легких (в логарифмических единицах) по сравнению с не подвергнутой лечению контрольной группой животных.
Claims (9)
1. Способ борьбы с бактериальными заболеваниями органов дыхания
людей и животных путем местного применения антибактериально эффективного количества твердого бетаина формулы (III)
и/или его твердой труднорастворимой соли.
людей и животных путем местного применения антибактериально эффективного количества твердого бетаина формулы (III)
и/или его твердой труднорастворимой соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что бактериальными заболеваниями органов дыхания являются бактериально обусловленные легочные болезни.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что бактериально обусловленными легочными болезнями являются кистозные фиброзы и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве твердой труднорастворимой соли твердого бетаина формулы (III) используют эмбонат.
5. Применение твердого бетаина формулы (III)
и/или его твердой труднорастворимой соли, в частности эмбоната, для получения лекарственных средств, предназначенных для местной борьбы с бактериальными заболеваниями органов дыхания людей и животных, причем указанные соединения применяют в твердом состоянии.
и/или его твердой труднорастворимой соли, в частности эмбоната, для получения лекарственных средств, предназначенных для местной борьбы с бактериальными заболеваниями органов дыхания людей и животных, причем указанные соединения применяют в твердом состоянии.
6. Применение по п.5 для получения лекарственных средств, предназначенных для местной борьбы с бактериально обусловленными легочными болезнями.
7. Применение по п.6, отличающийся тем, что бактериально обусловленными легочными болезнями являются кистозные фиброзы и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей.
8. Применение лекарственных препаратов, содержащих твердый бетаин формулы (III)
и/или его твердой труднорастворимой соли, в частности эмбоната, в устройствах, пригодных для ингаляционного применения твердого биологически активного вещества.
и/или его твердой труднорастворимой соли, в частности эмбоната, в устройствах, пригодных для ингаляционного применения твердого биологически активного вещества.
9. Применение по п.8, причем устройства представляют собой ингаляторы порошков.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10305318A DE10305318A1 (de) | 2003-02-10 | 2003-02-10 | Behandlung bakteriell verursachter Lungenkrankheiten |
| DE10305319A DE10305319A1 (de) | 2003-02-10 | 2003-02-10 | Behandlung bakteriell verursachter Lungenkrankheiten |
| DE10305319.0 | 2003-02-10 | ||
| DE10305318.2 | 2003-02-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005128132A RU2005128132A (ru) | 2006-02-10 |
| RU2373937C2 true RU2373937C2 (ru) | 2009-11-27 |
| RU2373937C9 RU2373937C9 (ru) | 2010-07-27 |
Family
ID=32851853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005128132/14A RU2373937C9 (ru) | 2003-02-10 | 2004-01-28 | Лечение бактериальных заболеваний органов дыхания путем местного применения фторхинолонов |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8034817B2 (ru) |
| EP (1) | EP1594500B1 (ru) |
| JP (2) | JP4828405B2 (ru) |
| KR (1) | KR101173696B1 (ru) |
| AR (1) | AR043117A1 (ru) |
| AT (1) | ATE482706T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004210399B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0407368A (ru) |
| CA (1) | CA2515262C (ru) |
| CY (1) | CY1110998T1 (ru) |
| DE (1) | DE502004011696D1 (ru) |
| DK (1) | DK1594500T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP055959A (ru) |
| HK (1) | HK1089380A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050786B1 (ru) |
| IL (1) | IL170027A (ru) |
| MA (1) | MA27632A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05008407A (ru) |
| MY (1) | MY144714A (ru) |
| NO (1) | NO331524B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ541681A (ru) |
| PE (1) | PE20050189A1 (ru) |
| PT (1) | PT1594500E (ru) |
| RU (1) | RU2373937C9 (ru) |
| SI (1) | SI1594500T1 (ru) |
| TW (1) | TWI347843B (ru) |
| UY (1) | UY28179A1 (ru) |
| WO (1) | WO2004069253A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0407368A (pt) * | 2003-02-10 | 2006-02-14 | Bayer Healthcare Ag | tratamento de doenças bacterianas dos órgãos respiratórios mediante aplicação local e fluor-quinolonas. |
| US7157455B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-01-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives |
| WO2006033713A2 (en) * | 2004-08-09 | 2006-03-30 | Chiron Corporation | Methods for ciprofloxacin inhalation |
| EP1809252A2 (en) * | 2004-10-29 | 2007-07-25 | Presidents and Fellows of Harvard College | Particles for treatment of pulmonary infection |
| US8546423B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-10-01 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| PT1901749T (pt) * | 2005-05-18 | 2016-11-04 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Fluoroquinolonas aerossolizadas e suas utilizações |
| MX2010012452A (es) | 2008-05-15 | 2011-03-15 | Novartis Ag Star | Suministro pulmonar de una fluoro-quinolona. |
| MX345158B (es) | 2008-10-07 | 2017-01-18 | Raptor Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de fluoroquinolona en aerosol para farmacocinetica mejorada. |
| HUE050147T2 (hu) | 2008-10-07 | 2020-11-30 | Horizon Orphan Llc | Tüdõgyulladás csökkentése levofloxacin belélegzése útján |
| US8168597B2 (en) | 2008-10-22 | 2012-05-01 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating cystic fibrosis |
| AU2010289326B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-09-24 | Horizon Therapeutics U.S. Holding Llc | Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis |
| US9393243B1 (en) | 2015-07-14 | 2016-07-19 | Nilesh Parikh | Topical Ciprofloxacin compositions |
| WO2018074880A2 (ko) * | 2016-10-20 | 2018-04-26 | 한국화학연구원 | 퀴놀린 4-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033157A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
| DE3525335A1 (de) * | 1985-07-16 | 1987-01-22 | Bayer Ag | Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten |
| DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| FR2655545B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones. |
| EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| DE4200821A1 (de) * | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
| DE19633480A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Bayer Ag | Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren |
| DE19812160C1 (de) * | 1998-03-20 | 1999-07-08 | Bayer Ag | Formkörper aus wirkstoffhaltigen thermoplastischen Polyurethanen |
| WO2000015207A2 (en) * | 1998-09-15 | 2000-03-23 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Combination for the treatment of inflammation using elastine inhibitor(s) and antibacterial agent(s) |
| WO2001032144A1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dry powder compositions having improved dispersivity |
| DE19962470A1 (de) | 1999-12-22 | 2001-07-12 | Schulz Hans Herrmann | Verwendung von Chemotherapeutika |
| DE10031043A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20030224039A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-12-04 | Transave, Inc. | Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex |
| AU2003226567A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-10 | Nektar Therapeutics Uk Ltd | Particulate materials |
| BRPI0407368A (pt) * | 2003-02-10 | 2006-02-14 | Bayer Healthcare Ag | tratamento de doenças bacterianas dos órgãos respiratórios mediante aplicação local e fluor-quinolonas. |
-
2004
- 2004-01-28 BR BRPI0407368-1A patent/BRPI0407368A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-01-28 JP JP2006501628A patent/JP4828405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-28 WO PCT/EP2004/000710 patent/WO2004069253A1/de active Application Filing
- 2004-01-28 CA CA2515262A patent/CA2515262C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-28 DE DE502004011696T patent/DE502004011696D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-28 PT PT04705765T patent/PT1594500E/pt unknown
- 2004-01-28 AU AU2004210399A patent/AU2004210399B2/en not_active Ceased
- 2004-01-28 AT AT04705765T patent/ATE482706T1/de active
- 2004-01-28 KR KR1020057014646A patent/KR101173696B1/ko active IP Right Grant
- 2004-01-28 NZ NZ541681A patent/NZ541681A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-28 DK DK04705765.8T patent/DK1594500T3/da active
- 2004-01-28 MX MXPA05008407A patent/MXPA05008407A/es active IP Right Grant
- 2004-01-28 SI SI200431572T patent/SI1594500T1/sl unknown
- 2004-01-28 RU RU2005128132/14A patent/RU2373937C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-28 EP EP04705765A patent/EP1594500B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-06 MY MYPI20040367A patent/MY144714A/en unknown
- 2004-02-06 UY UY28179A patent/UY28179A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-06 AR ARP040100382A patent/AR043117A1/es unknown
- 2004-02-09 PE PE2004000145A patent/PE20050189A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-09 TW TW093102878A patent/TWI347843B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-10 US US10/775,888 patent/US8034817B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-02 IL IL170027A patent/IL170027A/en active IP Right Grant
- 2005-08-10 EC EC2005005959A patent/ECSP055959A/es unknown
- 2005-09-08 NO NO20054180A patent/NO331524B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-09-08 HR HRP20050786AA patent/HRP20050786B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-09-09 MA MA28491A patent/MA27632A1/fr unknown
-
2006
- 2006-09-07 HK HK06109963.8A patent/HK1089380A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-17 CY CY20101101161T patent/CY1110998T1/el unknown
-
2011
- 2011-06-08 JP JP2011128600A patent/JP2011173929A/ja active Pending
- 2011-07-28 US US13/192,893 patent/US20120010215A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| описание. * |
| формула, описание. * |
| формула. KEELY T. INGREY. et al., A Fluoroquinolone Induces a Novel Mitogen-Encoding Bacteriophage in Streptococcus canis., Infection and Immunity, June 2003, p.3028-3033, Vol.71, No. 6. BOSQUILLON С et al., Influence of formulation excipients and physical characteristics of inhalation dry powders on their aerosolization performance., J Control Release. 2001 Feb 23; 70(3):329-39, реферат. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20120010215A1 (en) | Treatment of bacterial diseases of the respiratory organs | |
| KR100958235B1 (ko) | 아미노글리코시드의 폐 전달 | |
| RU2497524C2 (ru) | Внутрилегочное введение флуорохинолона | |
| Sakagami et al. | Enhanced pulmonary absorption following aerosol administration of mucoadhesive powder microspheres | |
| EP1273292A1 (en) | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization | |
| EP1309332A2 (en) | Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections | |
| WO2006033713A2 (en) | Methods for ciprofloxacin inhalation | |
| RU2691658C2 (ru) | Комбинированные препараты аминогликозидов и фосфомицина, обладающие улучшенными химическими свойствами | |
| JP2002532405A (ja) | オピオイド吸入製剤 | |
| EP2313114B1 (en) | A drug powder for inhalation administration and a process thereof | |
| ZA200506287B (en) | Treatment of bacterial of the respiratory organs by locally applying fluoroquinolones | |
| US11110085B2 (en) | Co-spray drying of ciprofloxacin and colistin and the uses thereof | |
| CN111789827A (zh) | 一种硫酸依替米星雾化吸入用制剂及其制备方法 | |
| CN112569211A (zh) | 一种吸入用加替沙星溶液及其制备方法 | |
| ES2352729T3 (es) | Tratamiento de enfermedades bacterianas de los órganos respiratorios mediante administración local de fluoroquinolonas. | |
| CN113940925B (zh) | 一种雾化吸入用甲磺酸阿比多尔冻干剂 | |
| WO2012154483A1 (en) | Dry powder fosfomycin/tobramycin formulation for inhalation | |
| CN115137713A (zh) | 一种两性霉素b雾化吸入制剂及其制备方法 | |
| Raytthatha et al. | WORLD JOURNAL OF CURRENT MEDICAL AND PHARMACEUTICAL RESEARCH | |
| Raytthatha et al. | Pulmonary delivery of sirna for the treatment of cystic fibrosis and pulmonary delivery platforms | |
| WO2022166724A1 (zh) | 一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途 | |
| MXPA06004135A (en) | Liquid preparation containing tobramycin | |
| JPWO2017177966A5 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130806 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190129 |