JP2002532405A - オピオイド吸入製剤 - Google Patents

オピオイド吸入製剤

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JP2002532405A JP2000587738A JP2000587738A JP2002532405A JP 2002532405 A JP2002532405 A JP 2002532405A JP 2000587738 A JP2000587738 A JP 2000587738A JP 2000587738 A JP2000587738 A JP 2000587738A JP 2002532405 A JP2002532405 A JP 2002532405A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、乾燥粉末として投与される、モルヒネ等のオピオイドの吸入剤に関する。吸入用乾燥粉末として投与されるオピオイドは、気道の局所的な治療や、肺や気道における吸入を通じて全身の治療を目的に使用される。吸入剤としてのオピオイド乾燥粉末の適応症には呼吸困難や痛みの治療が含まれる。吸入用乾燥粉末としてのオピオイドは吸入器を用いて投与することができる。これらは、Cyclovent （登録商標）のような多数回投与のリザーバーシステム、或いはCyclohaler （登録商標）のような投与量を予め規定した１回投与システム、或いはDisphaler （登録商標）のような投与量を予め規定した使い捨てシステムと称されうる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、乾燥粉末として投与されるオピオイド、例えばモルヒネなど、の吸
入剤に関する。
【０００２】 オピオイドの薬理特性には中枢神経や腸への作用、無痛覚症、嗜眠状態、気分
の変動、呼吸機能の低下、胃腸運動性の低下、吐気、嘔吐、縮瞳に対する効果が
含まれる。
【０００３】 （発明の背景） オピオイドは主に、中程度から重度の痛みを軽減するために用いられる。さら
に、呼吸困難、及び、神経介在性の粘液分泌の治療における、オピオイドの使用
に関する報告が発表されている。
【０００４】 痛み及び呼吸困難の治療において、オピオイドは、非経口的にまたは経口的に
投与される。噴霧化したオピオイド溶液の吸入は、非経口および経口による投与
に比べ、より少ない投与量で効果があり、副作用がより少ないことが報告されて
いる。臨床診療で噴霧器が広く使われるにつれ、しばしばモルヒネが噴霧により
投与されている。この点についての参照文献としては、Farncombe M. 、Chater
S.と、Gillin A.による“呼吸困難への噴霧化オピオイドの使用；症例研究”（P
alliative Medicine 1994; 8; 306-312）及び、Farncombe M.と、Chater S.
による“悪性疾患患者の呼吸困難の治療のための噴霧化オピオイドの臨床適用
”（Support Care Cancer 1994; 2; 184-187）がある。
【０００５】 噴霧器により投与される吸入のための溶液を使用することには幾つかの欠点、
例えば息を吐くときにマスクから蒸気が逃げてしまったり、噴霧液が噴霧器にト
ラップされてしまうことなど、がある。さらに、噴霧器での吸入にはかなり時間
がかかるので、末期症状の患者を悪化させることもあり得る。
【０００６】 （発明の要約） 本発明の目的は簡便かつ信頼性の高い方法でオピオイドを投与する方法を提供
することである。より具体的には、吸入による投与についてである。
【０００７】 したがって、本発明は微粒子を少なくとも１０％有するオピオイドの微細化粒
子からなる吸入製剤に関する。
【０００８】 吸入による投与のために、本発明に係る組成物は一般的な手段、例えばカート
リッジを使ったCyclohaler （登録商標）のような投与量を予め規定した１回投
与システム、或いはDisphaler （登録商標）のような投与量を予め規定した使い
捨ての吸入器、或いはCyclovent （登録商標）のような多数回投与のリザーバー
システム、により簡便に取り込まれる。
【０００９】 オピオイドと一般に呼ばれる薬理活性物質の例としては、モルヒネ、ヒドロモ
ルホン、オキシモルホンおよびコデインが挙げられる。モルヒネが好ましい物質
である。これらの物質は活性、薬効 及び／又は 安定性を最適化するために、塩
、例えばアルカリ金属塩、アミン塩または酸付加塩；或いは低級アルキルエステ
ルのようなエステル、或いは溶媒和物（水和物）の形で使用することができる。
本発明においては、モルヒネサルフェート及びモルヒネ塩酸塩が好適に使用され
る塩である。
【００１０】 粉末吸入剤の性質を最適化または制御するためには、製薬上適した、生理上無
害な賦形剤を添加することがしばしば有用である。このような賦与剤としては、
単糖類（グルコース、アラビノースなど）；二糖類（ラクトース、サッカロース
、マルトースなど）；多糖類（デキストランなど）；ポリアルコール（ソルビト
ール、マンニトール、キシリトールなど）；塩（塩化ナトリウム、炭酸カルシウ
ムなど）やこれらの賦形剤混合物が例示される。中でも、ラクトースが好ましい
賦形剤である。
【００１１】 （実験の部） 乾燥粉末の吸入システムでは、患者が装置を通して吸入に努めることが、製剤
を取り込んでエアロゾル化する原動力となる。吸息によって、プロセス中で生成
した凝塊物や凝集物は分散して、薬は多少細かく分かれた粒子になって肺に吸入
され得る。
【００１２】 吸気の流速の作用下での分散特性を明らかにするためには、インビトロで衝撃
式塵埃測定器を用いた試験が行われる。本実験の基本的なメカニズムは衝撃であ
り、本装置は幾つかのステージから成り立っている。各ステージは気道の各部に
相当する。このようにして粉末エアロゾルは、粒子の空気力学的挙動に基いて、
粒径分布の点で特徴づけられる。吸い込むことのできる粉末の割合は直径６．８
μｍより小さい粒子の重量として規定される。この吸い込むことのできる割合は
、微粒子の投与量（in mg）或いは、微粒子の割合（投与量に対する％、なお投
与量は衝撃式塵埃測定器の全てのステージ及び投入口の総量によって決められる
）の決定に反映される。
【００１３】 上述の、製剤の評価は、“Inhalanda” Monograph of the European Pharmaco
peia （Pharmeuropa刊１９９６年）、の２４５〜２５８ページに記載の基準に準
拠している。
【００１４】 （実施例） 混合物の調製 モルヒネサルフェートBPを空気式ジェットミル（LS 100、GfM）を用い、４bar
の圧力下、５g／minの供給速度において微細化した。粒子径分布はレーザー回折
式粒度分布計（Malvern Mastersizer X）で測定した。ラクトース１水和物との
混合物を高せん断攪拌機（Robot Coupe R2）を５分間使用して得た。得られた混
合物のモルヒネサルフェート：ラクトースの比は１：１７だった。この混合物を
Cyclohaler（実施例１）用のカートリッジ、Cyclovent （実施例３）およびDisp
haler （実施例５）に満たした。投与量は全て２５ｍｇとした。さらに、純粋な
微細化モルヒネサルフェートをCyclohaler（実施例２）用のカートリッジ、Cycl
ovent （実施例４）およびDisphaler （実施例６）に満たした。これらの投与量
は１０ｍｇとした。
【００１５】 エアロゾル製剤の評価 微粒子の割合を決めるために、４つの衝撃ステージと１つのフィルター（PA/P
H/Eｘｐ. 12/T（96）11 ANP）を有するガラス・金属製の多ステージ液体衝撃機（
Copley、UK）を用いて全ての吸入手段の評価を行った。空気流量を1分当たり60
±５リットルに設定するとき、各ステージの見かけ上の直径のしきい値は13μｍ
、6.8μｍ、3.1μｍ、1.7μｍである。総容量４リットルの空気を適用した。Cyc
lohalerの試験では10投与分をサンプリングした。しかし、DisphalerおよびCycl
oventの試験では５投与分をサンプリングした。フィルター、投入口を含む全て
のステージにつき、モルヒネサルフェートを高性能液体クロマトグラフィー（HP
LC）法により分析した。HPLC法はSymmetry C18 250×4.6ｍｍ IDカラム（Wate
rs, Milford, Massachusettes, USA）、移動相としてアセトニトリル：水（50：
50）、但し0.1Mラウリル硫酸ナトリウムと0.04Mリン酸水素カルシウムを水に溶
解してある、及び287nmにセットした紫外線検出器を用いて行った。全てのサン
プルはアセトニトリル：水（50：50）に溶解した。モルヒネが遊離塩基であると
して全ての計算を行った。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】
【表３】
【００１９】
【表４】
【００２０】
【表５】
【００２１】
【表６】
【００２２】 前記手段により投与される本発明に係る製剤は、適切な微粒子の投与量に反映
されるように、よい分散性を示している。このことは、気道の各部に到達し得る
ことを示している。それ故、気道各部の疾病、病気は好適に治療され得る。さら
に、肺機能の弱い患者も上述のように投与される本発明に係る製剤を吸入するこ
とができる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年５月１７日（２００１．５．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/12 11/12 25/04 25/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ファン ドルト、カリン オランダ国、エンエル−1421 テーカー オイツォールン、ザイデルヴェルト 51 (72)発明者 デ フォス、ディク オランダ国、エンエル−2341 エルペー ウーストギースト、ホフブロウケルラーン 36 Ｆターム(参考） 4C076 AA26 BB27 CC01 CC15 DD38A DD67A EE30A FF02 FF68 4C086 AA01 AA02 CB23 MA02 MA05 MA43 MA56 NA10 ZA08 ZA59

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 微粒子を少なくとも１０％有するオピオイドの微細化粒子から
    なる、吸入に適した乾燥粉末医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記オピオイドがモルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン
    およびコデインからなる群より選ばれたものである請求項１記載の乾燥粉末医薬
    組成物。
  3. 【請求項３】 前記オピオイドが塩、エステルまたは溶媒和物の形態である請
    求項１または２のいずれかに記載の乾燥粉末医薬組成物。
  4. 【請求項４】 前記塩がアルカリ金属塩、アミン塩または酸付加塩であり、前
    記エステルが低級アルキルエステルであり、前記溶媒和物が水和物である請求項
    ３記載の乾燥粉末医薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の乾燥粉末医薬組成物及び製薬
    上許容される担体。
  6. 【請求項６】 前記担体が単糖類、二糖類および多糖類；ポリアルコール；塩
    およびそれらの混合物からなる群より選ばれたもの、好ましくはラクトースであ
    る請求項５記載の乾燥粉末医薬組成物。
  7. 【請求項７】 微粒子を少なくとも１０％有するオピオイドの、呼吸困難およ
    び痛みの治療用吸入薬の製造のための使用。
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